CH376919A - Procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 aryl méthanols - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 aryl méthanolsInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 aryl méthanols La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 aryl méthanol et de leurs sels.
Ces esters répondent à la formule générale
EMI0001.0005
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et Ar un radical phé nyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogè nes ou radicaux alcoyles, alcoyloxy, aralcoyloxy, mé- thylènedioxy, cyano, thiocyano, acyles, acyloxy, al- coyloxycarbonyles, alcoylthio, alcoylsulfonyles, sulfa- mido, nitro,
amino ou acylamino.
Les pipéridyl-2 aryl méthanols de formule géné rale
EMI0001.0023
possèdent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous deux formes stéréoisomè- res erythro et thréo. La forme erythro est générale ment obtenue en quantité prépondérante par réduc tion catalytique des benzoyl-2 pyridines convenable ment substituées sur le noyau benzénique.
Lorsqu'on traite l'une ou l'autre des deux formes ou leur mé lange par du chlorure de thionyle à froid et qu'on hydrolyse le dérivé chloré ainsi formé, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou de nitrate d'argent, on n'obtient que la forme thréo. Ces deux formes des pipéridyl-2 phényl métha nols se distinguent également par des différences systématiques dans leurs spectres infrarouge.
L'invention concerne uniquement la préparation des esters de la forme thréo à l'état de produits ra cémiques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense un composé de forme thréo répondant à la formule générale
EMI0001.0041
ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un com posé de formule Q<B>-CO</B> - R , les restes T et Q s'éliminant à l'exception d'un atome d'oxygène con tenu dans l'un d'eux.
Ce procédé comprend les deux formes d'exécutions suivantes 1) Estérification selon les méthodes classiques des pipéridyl-2 aryl méthanols de forme thréo répon dant à la formule ci-dessus dans laquelle T est un groupe OH, en particulier par action d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide R-COOH sur un halohydrate de l'aminoalcool.
Les pipéridyl-2 aryl méthanols de forme thréo peuvent être obtenus par transformation d'un pipé- ridyl-2 aryl méthanol correspondant de forme éry- thro, ou d'un mélange des formes érythro et thréo, en dérivé chloré de formule
EMI0001.0063
par traitement avec un agent de chloruration. Le dérivé chloré est ensuite hydrolysé,
par exemple au moyen de nitrate d'argent en solution aqueuse ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en solution aqueuse ou alcoolique.
2) Le dérivé chloré de formule ci-dessus, forme thréo, peut conduire directement à l'ester désiré par condensation avec un sel métallique, en par ticulier le sel d'argent, de l'acide de formule R - COOH.
Les produits obtenus par mise en oeuvre du pro cédé selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en d'autres produits du même groupe par modification du ou des substituants du noyau phényle, par exemple par acylation d'un reste hy droxyle ou amino.
Les esters racémiques obtenus peuvent éventuel lement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Les esters obtenus par le procédé selon l'inven tion possèdent des propriétés stimulantes centrales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de l'aptitude psychique à exé cuter certains tests.
Les composés optiquement actifs possèdent qua litativement des propriétés analogues à celles des produits racémiques ; ils en diffèrent quantitative ment toutefois par l'intensité de leur activité qui, liée à des différences notables de leurs actions secondai res, peut en rendre l'emploi plus avantageux.
Du fait de leur activité particulière, les esters de la forme thréo sont donc utilisables en thérapeu tique dans le traitement des états de fatigue et de dépression.
<I>Exemple 1</I> On mélange 22,4 g de chlorhydrate de (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 144-1450, avec 50 cm3 d'anhydride acétique et 200 cm3 de chlorure d'acétyle. On chauffe à reflux pendant une demi-heure. On observe une dissolution et une précipitation consécutives dès le début du chauffage. On essore le précipité, le lave à l'éther, le sèche sous vide et le recristallise dans l'éthanol.
On obtient 18,1 g de chlorhydrate d'acétoxy (méthyl- 4 phényl) (pipéridyl-2') méthane, forme thréo, fon dant à 221-223().
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol à une solution éthanolique de (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol forme thréo, évapo ration à sec, et traitement par la méthyléthylcétone.
Le (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo de P. F. = 156,5-158,5 peut être ob tenu par hydrolyse au nitrate d'argent du chlorhy- drate de (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2@-chloro mé thane, P.
F. = 200-2010 lui-même obtenu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur le (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, mélange des formes érythro et thréo, résultant de l'hydrogé nation en présence de Platine Adams dans l'acide acétique de la (méthyl-4' benzoyl)-2 pyridine (pi crate P. F. = 171-173).
<I>Exemple 2</I> En opérant, comme à l'exemple 1, à partir de 21,7 g de chlorhydrate de (méthyl-3 phényl)-(pipé- ridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 187 1890, en limitant le temps de reflux à un quart d'heure et sans observer de dissolution on obtient, avec un rendement de 86%, le chlorhydrate d'acé- toxy-(méthyl-3 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo, qui fond à 206,5-208 après recristallisation dans l'éthanol.
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution éthanolique de (méthyl-3 phé- nyl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, évapora tion à sec et traitement à l'éther.
Comme dans l'exemple 1, le (méthyl-3 phényl)- (pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P.F. = 1450, est obtenu à partir du chlorhydrate de (méthyl-3 phé- nyl)-(pipéridyl-2')-chloro méthane de P. F. = 201 2020 ; celui-ci résulte de l'hydrogénation et de la chloruration consécutives de la (méthyl-3' benzoyl)-2 pyridine (picrate P. F. = l40-142 ).
<I>Exemple 3</I> En opérant, comme à l'exemple 2, à partir de <B>19,9</B> g de chlorhydrate de (méthyl-2 phényl)-(pipéri- dyl-2') méthanol, forme thréo de P. F. = 208-209, on obtient 22,1 g de chlorhydrate d'acétoxy-(méthyl- 2 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo qui, recristallisé dans le mélange méthanol-éther (3/1), fond à 229-231,).
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution acétonique de (méthyl-2 phé- nyl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo.
Comme dans les exemples précédents, le (méthyl- 2 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol forme thréo, de P. F. = 118-120 est obtenu à partir du chlorhy- drate de (méthyl-2 phényl)-(pipéridyl-2') chloromé- thane de P. F. = 205-207. Celui-ci résulte de l'hy drogénation et de la chloruration consécutives de la (méthyl-2' benzoyl)-2 pyridine (P.
F. = 69-71). <I>Exemple 4</I> On chauffe à l'ébullition une solution de<B>18,2g</B> de chlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P.F. = 153-155 , 135 em3 de chlorure d'acétyle et 45 cm3 d'anhydride acétique dans 130 ce, de chloroforme pendant 1 heure et demie ;
on obtient 10,7 g de chlorhydrate d'acétoxy- (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo, qui recristallisé dans un mélange méthanol- éther (1/1) fond à 191o. Le chlorhydrate qui sert de matière première peut être préparé par l'une des méthodes décrites dans les exemples précédents.
Le (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 1800 est obtenu à partir du chlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')- chloro méthane, de P. F. = 206-208, lequel résulte de l'hydrogénation et de la chloruration consécutives de la (méthoxy-4' benzoyl)-2 pyridine (P. F. = 960).
<I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple précédent mais en partant de chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-(pi- péridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 2540 (base P. F. 1550) et en ne maintenant l'ébullition que pendant 30 minutes, on obtient avec un rende ment de 93% le chlorhydrate de l'acétoxy-(chloro-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo, qui fond à 222-223 après recristallisation dans l'eau.
Le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-(pipéridyl- 2') méthanol, forme thréo, employé comme matière première précipite directement des liqueurs d'hydro lyse par l'acide chlorhydrique bouillant du chlorhy- drate de (chloro-4 phényl)-(pipéridyl-2')-chloro mé thane.
Celui-ci est lui-même obtenu par action du chlorure de thionyle sur le mélange des alcools de formes érythro et thréo résultant de la réduction catalytique de la (chloro-4' benzoyl)-pyridine.
<I>Exemple 6</I> On porte à l'ébullition pendant 3 heures un mé lange de 31<I>ce</I> d'anhydride acétique, 155 ce de chlorure d'acétyle et 15,5 g de chlorhydrate de (nitro- 4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. 254a. On obtient 7 g chlorhydrate d'acétoxy- (nitro-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo fondant à 252 après recristallisation dans l'eau.
Le chlorhydrate de (nitro-4 phényl)-(pipéridyl- 2') méthanol, forme thréo, est obtenu par cristallisa tion fractionnée dans l'éthanol à 95o des chlorhydra- tes de nitrophényl-(pipéridyl-2) méthanols, forme thréo, obtenus par nitration directe du phényl-acé- toxy-(acétyl-1 pipéridyl-2)
méthane suivie de l'hydro lyse acide des groupements acétylés. <I>Exemple 7</I> On met en suspension 14 g de chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 179-180 , dans un mélange de 120 ce de chlorure d'acétyle et 24 cm3 d'anhydride acétique. On chauffe au bain-marie à reflux. La dis solution se fait en 5 minutes, puis, aussitôt après, commence la précipitation du produit de la réaction.
On prolonge le chauffage pendant 25 minutes, puis on refroidit, essore le précipité obtenu et le lave d'abord avec 3 fois 30 cm- d'acétone anhydre puis avec 3 fois 30 cm1 d'éther anhydre. Après séchage à 800 sous une pression de 0,5 mm de mercure, on obtient 12,7 g de chlorhydrate d'acétoxy-(chloro-3 phényl)-(pipéridyl-2') méthane fondant à 224-225 qui après recristallisation dans l'eau fond à 2260.
Le chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-(pipéridyl- 2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 179-180o a été obtenu à partir de la base correspondante de P.
F. = 1460, elle-même préparée à partir du (chloro-3 phényl)-(pipéridyl-2')-chloro méthane dont le chlorhydrate fond à 214-216o. Ce dérivé chloré provient de l'action du chlorure de thionyle sur les carbinols résultant de l'hydrogénation catalytique de la (chloro-3' benzoyl)-2 pyridine de P. F. = 810 (Picrate : P. F. = 124o. Phénylhydrazone : P. F. = 153-).
<I>Exemple 8</I> On dissout 13,4g de (bromo-4 phényl)-(pipéri- dyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 1571), dans 134 cm3 de chloroforme anhydre. On ajoute peu à peu, en refroidissant au-dessous de 200, 13,4 cm3 d'une solution à 20% d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther anhydre. On obtient une solution lim pide à laquelle on ajoute peu à peu, en agitant, 28 cm3 d'anhydride acétique puis 115 ce de chlo rure d'acétyle.
Après 5 minutes de contact, la solu tion se trouble et il commence à se former un préci pité cristallin incolore que l'on essore après 2 heures de contact à 20,1. Le produit essoré est lavé d'abord avec 2 fois 50 ce d'acétone anhydre puis avec 3 fois 50 ce d'éther anhydre. On sèche à 400 sous une pression de 0,5 mm de mercure.
On obtient 16,2 g de chlorhydrate d'acétoxy (bromo-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo, fondant à 218-2190.
Le chlorhydrate de (bromo-4 phényl)-(pipéridyl- 2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 242-2440, pré cipite directement des liqueurs d'hydrolyse du (bro- mo-4 phényl)-(pipéridyl-2')-chloro méthane de P. F. = 248-249 par l'acide chlorhydrique 2 N bouillant.
Ce dérivé chloré est obtenu par action du chlorure de thionyle sur le produit de la réduction catalytique de la (bromo-4' benzoyl)-2 pyridine qui bout à 140 145 sous une pression de 0,2 mm de mercure, et fond à 30-31 ;son picrate fond à 149-150 et la phénylhydrazone à 194-195. <I>Exemple 9</I> On dissout 17,5 g de chlorhydrate de (diméthyl- 3,4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 1620, dans 30 ce d'anhydride acétique, en tiédissant.
On ajoute 150 ce de chlorure d'acétyle et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. Il se sé pare peu à peu un solide cristallin incolore dont on achève la précipitation après refroidissement par ad dition de 250 cm' d'acétone anhydre.
On essore le précipité, lave avec de l'acétone puis de l'éther anhydres et sèche à 500 sous une pression de 0,5 mm de mercure. Le chlorhydrate de l'acétoxy (diméthyl-3,4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane ainsi obtenu (17,7 g) fond à 218-220. Le (diméthyl-3,4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 118-1190 (chlorhydrate P.
F. 1620) servant de matière première provient de l'action du nitrate d'argent en solution aqueuse sur le chlorhydrate du (diméthyl-3,4 phényl)-(pipéridyl- 2')-chloro méthane, forme thréo, de P. F. = 221 2220, lui-même obtenu par action du chlorure de thionyle sur le produit de la réduction catalytique de la (diméthyl-3',4' benzoyl)-2 pyridine de P. F. = 641) (Picrate : P. F. = 188 . Phénylhydrazone P. F. = 1800.
<I>Exemple 10</I> On mélange 16 g de chlorhydrate de (benzyloxy- 4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 242-2430, avec 260 cm- de chlorure d'acé tyle, 40 cm3 d'anhydride acétique et 200 cm3 de chloroforme. On chauffe à ébullition le mélange hé térogène des réactifs. On observe la dissolution après 1/4 d'heure de chauffage ; celui-ci est poursuivi pen dant 3/4 d'heure après dissolution.
On obtient ainsi 15,1 g de chlorhydrate d'acétoxy (benzyloxy-4 phé- nyl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo qui, recris- tallisé dans l'éthanol, fond à 191-1920.
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par hydrolyse en milieu acide aqueux du chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')-chloro mé thane, lui-même obtenu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur le (benzyloxy-4 phé- nyl)-(pipéridyl-2') méthanol, mélange des formes éry- thro et thréo résultant de l'hydrogénation en présence de Pt Adams dans l'acide acétique de la (benzyloxy- 4' benzoyl)
-2 pyridine, P. F. = 90-91. <I>Exemple 11</I> On chauffe à l'ébullition pendant 8 heures le mélange homogène de 9,5 g du produit de débenzy- lation (acide acétique en présence de palladium sur noir) du chlorhydrate d'acétoxy (benzyloxy-4 phé- nyl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo, de P. F. = 191-1920 avec 95 ce de chlorure d'acétyle et 25 cm3 d'anhydride acétique.
On obtient avec un ren dement de 55% le chlorhydrate d'acétoxy (acétoxy- 4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, forme thréo qui, recristallisé dans le mélange éthanol-éther, fond à 198-199. <I>Exemple 12</I> On chauffe à ébullition pendant une demi-heure en présence d'acétone le mélange homogène de 115 cm-' de chlorure d'acétyle, 30 cm3 d'anhydride acétique et de 11,5 g de chlorhydrate de (méthylène- dioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P.
F. = 190-192, on obtient 14 g de chlorhydrate d'acétoxy (méthylènedioxy-3,4 phényl)- (pipéridyl-2') méthane, de forme thréo qui, recristal- lisé dans le méthanol, fond à 212-213e.
Le (méthylènedioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 1450, qui sert à préparer le chlorhydrate correspondant, est obtenu à partir du (méthylènedioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl- 2')-chloro méthane dont le chlorhydrate fond à 160,5-161,5o, lui-même obtenu par action du chlo rure de thionyle dans le chloroforme sur le (méthy- lènedioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol,
mé lange de formes érythro et thréo résultant de l'hydro génation de la (méthylènedioxy-3',4' benzoyl)-2 py- ridine de P. F. = 139o (picrate P. F. = 177-178) ou du (méthylènedioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2') métha nol de P. F. = 70-71 (picrate P. F. = 158-159).
<I>Exemple 13</I> On chauffe à ébullition pendant<B>1</B> 1/2 h le mélange homogène de 50 cm3 de chlorure d'acétyle, 18 cm," d'anhydride acétique, 25 cm3 de chloroforme et de 5 g de chlorhydrate d'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl- 2') méthanol, forme thréo, dont la base fond à 157 158o.
On obtient 3,6 g de chlorhydrate d'acétoxy (éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, de forme thréo qui, recristallisé dans le mélange isopropanol- éther isopropylique fond à 199-201.
L'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, dont le chlorhydrate sert de matière première, est obtenu à partir de l'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl- 2')-chloro méthane dont le chlorhydrate est lui-même obtenu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur l'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, mélange des formes érythro et thréo,
ré sultant de l'hydrogénation catalytique en présence de platine Adams de l'(éthoxy-4' benzoyl)-2 pyridine de P. F. = 90o.
<I>Exemple 14</I> En chauffant à l'ébullition pendant 1 heure un mélange de 7,8 g de chlorhydrate d'(amino-4 phényl)- pipéridyl-2') méthanol, de forme thréo, 50 cm3 de chlorure d'acétyle et 100 cm-3 de chloroforme, on obtient 8,05 g de chlorhydrate d'acétoxy (acétamido-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthane, de forme thréo qui, recristallisé dans le mélange méthanol-éther, fond à 192-194.
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution chloroformique d'(amino-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, de P. F. = 148o, lui-même obtenu par réduction catalytique en présence de platine Adams du (nitro-4 phényl)- (pipéridyl-2') méthanol, de forme thréo, de P. F. = 134 .
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des esters racémiques ou optiquement actifs des pipéridyl-2 aryl méthanols de forme thréo de formule générale EMI0004.0152 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et Ar un radical phé nyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogè- nes ou radicaux alcoyles, alcoyloxy, aralcoyloxy, méthylènedioxy, cyano, thiocyano, acyles, acyloxy,alcoyloxycarbonyles, alcoylthio, alcoylsulfonyles, sul- famido, nitro, amino ou acylamino, caractérisé en ce que l'on condense un composé de forme thréo répon dant à la formule générale EMI0005.0017 ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un composé de formule Q - CO - R , les restes T et Q s'éliminant à l'exception d'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que T est un groupe OH et Q est un atome d'ha logène ou un groupe de formule - O<B>-CO</B> - R . 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que T est un atome de chlore et Q est un groupe de formule - OMe dans laquelle Me représente un atome d'un métal. 3. Procédé selon la revendication, dans lequel on aboutit à un ester racémique, caractérisé en ce que l'on effectue la résolution optique dudit ester.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR743022 | 1957-07-11 | ||
| CH373379T | 1958-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH376919A true CH376919A (fr) | 1964-04-30 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6145758A CH376919A (fr) | 1957-07-11 | 1958-07-07 | Procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 aryl méthanols |
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-
1958
- 1958-07-07 CH CH6145758A patent/CH376919A/fr unknown
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