CH384572A - Procédé de préparation de la 3a-acétoxy-17a-hydroxy-étiocholane-11-one - Google Patents

Procédé de préparation de la 3a-acétoxy-17a-hydroxy-étiocholane-11-one

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CH384572A
CH384572A CH6037358A CH6037358A CH384572A CH 384572 A CH384572 A CH 384572A CH 6037358 A CH6037358 A CH 6037358A CH 6037358 A CH6037358 A CH 6037358A CH 384572 A CH384572 A CH 384572A
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Muller Georges
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Roussel Uclaf
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    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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    • C07JSTEROIDS
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Description


  Procédé de     préparation    de la     3a-acétoxy-17a-hydroxy-étiocholane-11-one       Dans son brevet français No 1168577, la titu  laire a décrit une voie     d'accès    à la     3a-acétoxy-17a-          hydroxy-étiocholane-11-one,    de     formule        III    et à son  stéréo-isomère, la     3a-acétoxy-17p-hydroxy-étiocho-          lane-11-one,    de formule II,

   par     décomposition    ther  mique ou irradiation aux rayons ultraviolets du     20-          dihydroperoxyde    de la     3a-acétoxy-pregnane-11,20-          dione.     



  L'objet de la présente invention est un procédé  de     préparation    de la     3a-acétoxy-17a-hydroxy-étio-          cholane-11-one    à     partir    de la     3a-acétoxy-étiocholane-          11,17-dione,    de formule I, facilement accessible par       oxydation    du     3a,17a,21-trihydroxy-11,20-dicéto-          pregnane    (W.     Klyne    and     Sheila        Ridley,    J.     Chem.     Soc., 1956, 4825), puis     acétylation.     



  Le procédé suivant la présente invention est  caractérisé en ce qu'on soumet la     3a-acétoxy-étiocho-          lane-11,17-dione    à la     réduction    sélective en 17 au  moyen d'un     borohydrure    de métal alcalin ou     alcalino     terreux, isole la     3a-acétoxy-170-hydroxy-étiocholane-          11-one,    fait réagir celle-ci avec un dérivé     fonctionnel     de l'acide     p-toluène-sulfonique,

          isomérise    le     17-tosy-          late        ainsi    formé par     acétolyse,    saponifie la     3a,17a-          diacétoxy-étiocholane-11-one    obtenue en     3a,17a-          dihydroxy-étiocholane-11-one    et soumet ce     diol    à       l'acétylation    partielle en     position    3.  



  On peut effectuer la     réduction    dans un solvant  miscible à l'eau employé tel quel ou en mélange avec  l'eau, comme le     tétrahydrofuran,        l'éthanol    ou le mé  thanol. On obtient avec un rendement de 52 % envi  ron la     3a-acétoxy-17(3-hydroxy-étiocholane-11-one,     formule II, sans réduire la fonction en 11 tandis  que le restant du composé de formule I de départ  est réduit avec     saponification    simultanée de     l'acé-          toxyle    en 3 fournissant ainsi la     3a,17p-dihydroxy-          étiocholane-11-one    déjà décrite dans la littérature  (L.

       Sarett,    J. Am.     Chem.    Soc., 1947, 69, 2899).  Le     composé    de formule     II    se laisse facilement sépa-         rer    du     3a,17s-dihydroxy-étiocholane-11-one    par  chromatographie ou     cristallisation        fractionnée        dans     le chloroforme.

   Par     tosylation    du composé de for  mule     II,    on     obtient    la     3a-acétoxy-17(3-tosyloxy-étio-          cholane-11-one    de formule     IV.        L'acétolyse    de ce  composé, selon les procédés connus, est accompagnée  d'une inversion en 17 et     fournit    le     diacétate    de for  mule V déjà décrit dans la     littérature    que l'on sapo  nifie en 3a,     17a-dihydroxy-étiocholane-11-one,    for  mule VI,

   dont     racétylation        préférentielle    de l'hy  droxyde en 3     par    l'acide acétique conduit à la     3a-          acétoxy-17a-hydroxy-étiocholane-11-one,    formule III.  



  L'exemple suivant illustre     l'invention    sans toute  fois la     limiter.    On peut     notamment    faire varier la  nature du métal alcalin du     borohydrure    employé-ou  les     solvants        utilisés.    Les formules     développées    des  composés     figurent    au schéma     annexé    à la fin de la       description.    Les points de     fusion    sont des points de       fusion        instantanée    et     déterminés    sur bloc de Ma  quenne.  



  Exemple  Stade A :<I>Préparation de</I>     la        3a-acétoxy-170-hydroxy-          étiocholane-11-orce   <I>de formule 11,à partir de la</I>       3a-acétoxy-étiocholane-11,17-dione,   <I>formule 1</I>  600 mg de composé de formule I (L.     Sarett,    J.  



       Biol.        Chem.    1946, 162, 601) sont dissous dans  15     cm3        d'éthanol    absolu et l'on ajoute. sous     agitation     150 mg de     borohydrure    de sodium technique, aban  donne quelques heures au repos, glace et ajoute avec  précaution de l'acide     acétique    jusqu'à     réaction    acide  du papier tournesol et verse cette     solution    sur de la  glace.

   Lorsque la température du mélange est supé  rieure à 00 C, on extrait par le     chloroforme,    lave les  extraits réunis avec une     solution    saturée de bicar  bonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur     sulfate    de  sodium anhydre et distille à sec.

   Le résidu pesant  600 mg est     chromatographié    sur     alumine        dans    l'éther           anhydre.    On obtient, après évaporation de l'éther,  380 mg de résidu     cristallisant    par trituration avec  l'éther avec lequel il forme un     solvat,    F.<B>1500C.</B>  Le produit     désolvaté    fond à     172o    C,     [a]D    = +     69      (c=0,5 %, acétone) et est identique au     composé     décrit dans le brevet français No 1168577.  



  Par     élution    de la colonne avec le mélange     éther-          méthanol    à 2 % de méthanol, on obtient 167 mg  de     3a,17p-dihydroxy-étiocholane-11-one,    identique  au produit décrit par     Sarett    (1. c.).  



  Stade B :<I>Préparation de la</I>     3a-acétoxy-17p-tosyloxy-          étiocholane-11-one,   <I>formule IV</I>  4,55 g de composé de formule II obtenu selon  le stade A sont abandonnés pendant quarante heures  avec 5 g de     chlorure    de l'acide     p-toluène-sulfonique     et 35 ce de     pyridine.    On ajoute de l'eau,     laisse     reposer une demi-heure, extrait au chloroforme, lave  les     extraits        chloroformiques    à l'acide chlorhydrique  jusqu'à pH 1, puis à l'eau jusqu'à neutralité, sèche  sur     sulfate    de magnésium     anhydre,    filtre et évapore  à sec.

   On obtient le     composé    de formule IV     brut,     résineux, suffisamment pur pour     être    utilisé pour  l'inversion de l'hydroxyle en 17 par     acétolyse.       Stade C :

  <I>Préparation de la</I>     3a-acétoxy-17a-hydroxy-          étiocholane-11-one,   <I>formule 111, à partir de la</I>       3a-acétoxy-17(3-tosyloxy-étiocholane-I1-one,   <I>for-</I>  <I>mule IV</I>  La     totalité    du produit de formule IV obtenu selon  le stade B est dissoute dans 190 c<I>e</I> de     diméthyl-          formamide    et on ajoute 12 g d'acétate de potassium  fondu, puis 20 ce d'eau et     porte    au reflux pendant  six heures. Après     refroidissement,    on verse sur la  glace et     extrait    au chloroforme.

   Les extraits     chloro-          formiques        réunis    sont lavés très     abondamment    à  l'eau de façon à les débarrasser complètement du       diméthyl-formamide.    On sèche sur     sulfate    de magné  sium anhydre, filtre et évapore à sec. Le résidu  pesant environ 6 g est dissous dans 70 ce de métha  nol, on fait     bouillir    à reflux, ajoute 30 ce de soude  normale aqueuse et maintient     l'ébullition    à     reflux     encore une heure.

   On verse dans l'eau, extrait au       chloroforme    et lave les extraits     chloroformiques    à  l'eau. Après séchage et évaporation du chloroforme,  on obtient 8 g de résine que l'on soumet après l'avoir  dissoute dans l'éther     anhydre    à la chromatographie  sur     alumine    lavée à l'acide chlorhydrique. A partir  du premier     litre    qui passe, on obtient, après évapo  ration du     solvant,    une résine     pesant    environ     800    mg.

    Les cinq     litres    suivants fournissent, après évapora  tion du     solvant,    2,8 g de substance     cristallisable        dans     l'éther. Ce produit est constitué par la     3a-hydroxy-          17[i-tosyloxy-étiocholane-11-one    ayant échappé à       l'acétolyse    et à la saponification     consécutive.    Le pro  duit montre un point de fusion imprécis, F. lente  108-116C dû à une solvatation,     [ ]D        =-20    (c  = 0,5 %, éthanol).  



  La colonne retient encore 1,8 g de résine     incris-          tallisable    constituée par la 3a,17a-dihydroxy-étio-         cholane-11-one,        formule    VI. On l'élue par le mé  lange éther-méthanol à 2 % de méthanol. Cet     éluat     est évaporé à sec. On ajoute 27 ce d'acide     acétique     et     porte    à     reflux    pendant une heure 1/4,     glace,    verse  dans l'eau et extrait à plusieurs reprises au chloro  forme.

   Les extraits     choroformiques    réunis sont lavés  à l'eau jusqu'à neutralité, on filtre après séchage sur  sulfate de magnésium et évapore à sec. Le résidu  est repris par l'éther     anhydre    et     chromatographié     sur     alumine    lavée à l'acide chlorhydrique. Comme  pour l'isomère de position     l7(3,    le     diacétate    n'est pas  retenu. II est aussitôt suivi par le composé de for  mule III cherché que l'on fait cristalliser dans l'éther.

    Le produit     solvaté    fond vers 1400 C, cristallise et  fond à nouveau à 169-172 C sans donner de dépres  sion du point de fusion avec le composé de formule  III préparé à partir du     20-dihydroperoxyde    de la       3a-acétoxy-pregnane-11,20-dione.  

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de la 3a-acétoxy-17a- hydroxy-étiocholane-11-one, caractérisé en ce que l'on soumet la 3a-acétoxy-étiochalane-11,17-dione à la réduction sélective en 17 au moyen d'un borohy- drure de métal alcalin ou alcalino-terreux, isole la 3a- acétoxy-17(3-hydroxy-étiocholane-11-one, fait réagir celle-ci avec un dérivé fonctionnel de l'acide p- toluène-sulfonique,
    isomérise le 17-tosylate ainsi formé par acétolyse, saponifie la 3a,17a-diacétoxy- étiocholane-11-one obtenue en 3a,17a-dihydroxy- étiocholane-11-one et soumet ce diol à l'acétylation partielle en position 3. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le borohydrure employé est le borohydrure de sodium ou de potassium. 2.
    Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que le solvant employé pour la réduction est l'éthanol. 3. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la 3a- acétoxy-17[P-hydroxy-étiocholane-11-one est isolée par cristallisation fractionnée du produit de la réduc tion dans le chloroforme. 4.
    Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la 3a acétoxy-17p-hydroxy-étiocholane-11-one est isolée par chromatographie à l'aide d'éther. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la tosylation de la 3a-acétoxy-hydroxy- étiocholane-11-one est effectuée par le chlorure de tosyle en présence de pyridine. 6.
    Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'acétolyse du dérivé tosylé est effectuée par l'acétate de potassium en présence de diméthyl- formamide.
CH6037358A 1957-06-28 1958-06-09 Procédé de préparation de la 3a-acétoxy-17a-hydroxy-étiocholane-11-one CH384572A (fr)

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