CH381707A - Procédé de préparation d'une lactone bicyclique - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une     lactone        bicyclique       L'objet de la présente invention est un procédé  de préparation de la     lactone    de l'acide     8S-hydroxy-2a-          méthoxy-3p,5S-époxy-1,2,3,4,4aa,    5, 8,     8aa-octahydro-          naphtalène-15-carboxylique    de formule II, à partir des  eaux     mères    de cristallisation de la     1,8-lactone    de  l'acide     6a-bromo-7p,80-dihydroxy-2a-méthoxy-3e,50-          époxy-4aa,8aa-décahydro-naphtalène-1        P-carboxylique     lévogyre,

   dextrogyre ou énantiomorphe de formule I.  
EMI0001.0013     
    Dans le brevet français No 1199218, la titulaire  décrit un procédé de préparation de la réserpine au       départ    de l'énantiomorphe dextrogyre de l'acide     5p-          hydroxy-8-oxo-1,4,        4a ,    5,     8,8,8aa-hexahydro        naphta-          lène-1        S-carboxylique    dont l'un des termes intermédiai  res est le composé de formule I préparé par la suite  des opérations suivantes au départ du produit ci-des  sus mentionné  a)

       Lactonisation    par     l'anhydride    acétique en présence  d'acétate de sodium.  



  b) Réduction de la     lactone    formée par     l'isopropylate     d'aluminium.  



  c) Traitement au N     bromo-succinimide    de la     lactone     réduite avec formation de la     lactone    dextrogyre  de l'acide     8p-hydroxy-2a-bromo-3p,55-époxy-1,2,          3,4,4aa,5,8,8aa-octahydro-naphtalène-1        [3-carboxy-          lique.       d) Transformation de ce dernier composé par l'ac  tion du     méthylate    de     sodium    en     lactone    de l'acide       85-hydroxy-2(x-méthoxy-3(3,        5(3-époxy-1,2,3,4,4aa,          5,8,8a -octahydro-naphtalène-1(3-carboxylique.     



  e) Action du     N-bromo-succinimide    sur ce     produit     avec     formation    du composé de formule I. Les  eaux mères du composé de     formule    I sont     cons-          tituées    essentiellement par un mélange de deux       bromhydrines        isomères    dont la constitution exacte  n'a     pas    pu être précisée au     point    de vue configu  ration ou position et qui ne se prêtent pas à la  suite des réactions aboutissant à la réserpine.

    L'une d'elles fond à 158-160 C,     [à]2O    = -     45o    à  -50 (c = 0,5 %,     dioxane)    l'autre fond à  1840 C, [a] D = -190   3 (c = 0,5 %,     dioxane).     Bien que la     littérature    cite un     certain    nombre  d'exemples de passage de     bromhydrines    aux     éthyléni-          ques        correspondants    par l'action du zinc en présence       d'alcool    ou d'acide acétique,

   ce procédé ne permet  pas la régénération de la     lactone    de     formule        II    à       partir        des    eaux     mènes    du composé de formule I.  



  Il a été trouvé par contre, et c'est ce qui fait  l'objet de la présente invention, qu'on peut revenir en  arrière au stade précédent de la synthèse,     c'est-à-dire     au composé de formule II avec de très bons rende  ments, si l'on traite les eaux mères avec     un    solvant  organique, extrait la     lactone    de la phase organique,  la     transforme    en     tosylate    par action du chlorure de       tosyle    en     présence    d'une base tertiaire et soumet le       tosylate.    obtenu à l'action prolongée du zinc et d'un  acide aliphatique inférieur en présence d'un solvant.  



  La base tertiaire utilisée peut être la     pyridine    ou  la     méthyl-éthylpyridine.    De préférence, on traite le  mélange de     tosylates    pendant     un    temps assez long  par le     zinc    et un acide     aliphatique        inférieur,    tel que      par exemple l'acide acétique, l'acide formique ou  l'acide     propionique,    en présence d'un tiers solvant       inerte    vis-à-vis de l'agent de réduction,

   comme l'acé  tone ou la     méthyléthylcétone.    Cette possibilité de ré  cupération     s'applique    aussi bien au mélange de     brom-          hydrines    mentionnées ci-dessus provenant du     composé     lévogyre     (dioxane)    de formule I qu'à celles provenant  de son     énantiomorphe    ou au racémique correspon  dant, le procédé selon l'invention ne produisant ni       racémisation,    ni inversion ou changement de struc  ture autre que celui qui lui est assigné.  



  L'exemple suivant illustre l'invention sans toute  fois la     limiter.    On peut notamment faire varier la na  ture de la base tertiaire employée pour effectuer la       tosylation,    ou traiter par le zinc en présence d'un  autre acide que ceux mentionnés, sans s'éloigner pour  cela du cadre de l'invention.

      Exemple    <I>Retour à la</I>     lactone   <I>de l'acide 8p-hydroxy-2a-mé-</I>       thoxy-3[p,5p-époxy-1,2,3,4,4aa,5,8,8aa-octahydro-          naphtalène-1(3-carboxylique   <I>de formule II, à partir</I>  <I>des eaux mères de cristallisation de la</I>     1,8-lactone     <I>de l'acide</I>     6a-bromo-7p,8p-dihydroxy        2a-méthoxy-          3(3,        5P-époxy-4aa,        8aa-décahydro-naphtalène-1        @-          carboxylique   <I>de formule 1.</I>    <I>a)

   Isolement des eaux mères du produit de formule 1.</I>    Dans un mélange de 1 litre d'eau et 5     cm3    d'acide  sulfurique à     66,1        Bé    on     introduit    sous agitation 100 g  de composé de formule II dextrogyre et chauffe à       50c-    C     pendant    quelques minutes. Le produit se dis  sout en     grande        partie,    et sans arrêter l'agitation on  introduit 90 g de     N-bromo-succinimide.    Il y a disso  lution passagère suivie de cristallisation du dérivé  bromé de formule I.

   On essore sans refroidissement  préalable au bout d'environ 20 minutes d'agitation et  lave le composé de formule I formé par     empâtage    à  l'eau. Le rendement en produit sec atteint 70-79 %,  F. =     203o    C,     [a]D    = -<B>1250</B> (c = 0,5 %,     dioxane).     



  Le mélange des eaux mères et des eaux     d'empâ-          tage    est refroidi à     20,,    C et traité par une solution de  bisulfite de sodium à     35o        Bé    jusqu'à     ce    que le papier       iodoamidonné    ne bleuisse plus     (destruction    de l'excès  de N     bromo-succinimide    mis en     aeuvre).    On sature  ensuite de chlorure de sodium, filtre et extrait au  chlorure de méthylène. L'entrait organique séché sur       sulfate    de sodium et filtré est évaporé à sec sous  vide.

   Le résidu séché d'un poids variant généralement  entre 36 et 40 g est essentiellement constitué par le  mélange de     bromhydrines    susmentionnées et une fai  ble proportion de composé de formule I.    <I>b)</I>     Tosylation   <I>des eaux mères du produit de for-</I>  <I>mule I.</I>  



  25 g de     ce    résidu sont     introduits    dans 50     cm3    de       pyridine    anhydre et sous agitation, on ajoute à la    suspension     formée    25 g de chlorure de     tosyle.    La  réaction exothermique s'accompagne d'une dissolution  du mélange     réactionnel.    On abandonne 24 heures au  repos et verse dans l'eau. Le mélange de     tosylates     précipite. On l'essore et lave par     empâtage    jusqu'à dis  parition des chlorures des eaux de lavage.

   Après  séchage, on obtient 35 g (soit un rendement de 94 %  de     tosylates),        renfermant    17,1 % de brome     (théorie     <B>16,92%).</B>  



  <I>c) Traitement du</I>     tosylate   <I>brut par la poudre de</I>  <I>zinc.</I>  



  Dans une suspension bien agitée de 20 g de ces       tosylates    et 80     cm3    d'acétone, on introduit d'un seul  coup 10 g de zinc en poudre et porte au     reflux    sans  interrompre l'agitation. Dès que l'ébullition est at  teinte, on ajoute petit à petit 20     cm3    d'acide acétique  et maintient l'ébullition à reflux 2 heures. On refroi  dit, essore le zinc qu'on lave à l'acétone. Les     acétones     de lavage sont jointes au filtrat et l'on distille l'acé  tone sous vide. A la solution acétique résiduaire on  ajoute 100     cm3    de     dichloréthane    et 50     cm3    d'eau et  neutralise par addition de bicarbonate de soude.

   On  décante et lave la phase     dichloréthanique    à l'eau, sè  che sur sulfate de sodium, filtre et distille le solvant  complètement. Le résidu est repris au méthanol bouil  lant, puis glacé. La     lactone    de formule II cherchée  cristallise. On l'essore, la lave par     empâtage    au mé  thanol et obtient après séchage 7 g de composé II,  F. =     100o    C,     [a]20    =     -f-    500   2 (c = 0,5 % étha  nol) soit un rendement de 70 % par     rapport    au mé  lange de     bromhydrines    isolées des eaux mères de dé  part.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de traitement des eaux mères de cristalli sation de la 1,8-lactone de l'acide 6a-bromo-7p,8p- dihydroxy-2a-méthoxy-3p, 5p-époxy-4a , 8aa-décahy- dro-naphtalène-lp-carboxylique lévogyre, dextrogyre ou énantiomorphe pour transformer cette dernière substance en 1,8-lactone de l'acide 8p-hydroxy-2a-mé- thoxy-3(3, 5(3-époxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8,

   8aa -octahydro- naphtalène-1(3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on traite les eaux mères avec un solvant organique, ex trait la lactone de la phase organique, la transforme en tosylate par action du chlorure de tosyle en pré sence d'une base tertiaire et soumet le tosylate obtenu à l'action prolongée du zinc et d'un acide aliphatique inférieur en présence d'un solvant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la base tertiaire est une base pyridinique. 2.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'acide aliphatique est l'acide acétique. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant est l'acétone.