CH389637A - Procédé de préparation de composés à activité antilipémique - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de composés à activité antilipémique
 Dans le brevet français   No    1333703, la titulaire a déjà décrit un procédé de préparation de dérivés
N-acylés de la N-désulfo-héparine, dénommée    héparamine ,    ces dérivés étant doués d'activité antilipémique.



   Ledit procédé consistait à soumettre l'acide héparinique à l'action d'un alcool inférieur pour obtenir, après clivage alcalin, l'héparamine qu'on traitait ensuite par les agents acylants classiques capables d'acyler un groupe amine, tels que les halogénures d'acides et, en particulier, les chlorures ou les anhydrides simples et mixtes.



   La titulaire a également décrit le procédé d'obtention de la   N-3, 5-diméthyl-benzoyl      héparamme    ainsi que le procédé d'obtention de la   N-ss-naphtoyl      héparamine    et le passage de l'héparine à l'héparamine par alcoolyse et clivage alcalin effectués à la température ambiante.



   La présente invention a pour objet un perfectionnement apporté au premier stade de préparation des dérivés N-acylés de   l'héparamine.   



   Dans l'ancien procédé, on soumettait l'héparine sous forme d'acide libre à   l'aicoolyse,    ce qui provoquait une estérification partielle des carboxyles et nécessitait par la suite un traitement alcalin pour saponifier les esters formés.



   La présente invention a pour objet un procédé simplifié de préparation d'héparamine qui permet d'éviter la saponification complémentaire.



   A cet effet, on soumet l'héparine sous forme de sel d'un ammonium quaternaire à longue chaîne à l'action à chaud d'un alcool tertiaire à faible vitesse d'estérification en présence   d'un    acide fort et isole   l'héparamine    sel de sodium par précipitation avec un solvant organique dans lequel elle est insoluble.



   Un mode préféré d'exécution du procédé de l'invention consiste à employer des ammoniums quaternaires à longue chaîne tels que le benzyldiméthyl-2  [2-(p-1, 1, 3, 3-tétraméthylbutylphénoxy)-éthoxy]-éthyl-    ammonium de formule brute   C27H2VClNO2,      H,O    et de formule développée:
EMI1.1     
   désigné ci-après par le terme commercial  < x hyamine    1622  , l'hyamine 2389 décrite à   l'index des huiles sulfonées et détergents modernes        de J. P. Sisley,
II, p. 737, le   Cequartyl BE  figurant p. 287 de l'index susmentionné,   1'     Arquad 2 C  , p. 261 ou le   45      Zéphirol   p. 286 du même Index.  



     L'alcoolyse    est avantageusement effectuée dans du t-butanol en présence d'acide p-toluène sulfonique.



   Exemple
Préparation de   l'héparamine    à partir d'héparinate
 de sodium: a) Héparinate d'hyamine
 10 g   d'héparinate    de sodium (S   O/o    = 13,2, solva  tation /o    = 11,6) sont transformés en sel d'hyamine 1622 en suivant le mode opératoire décrit par la titulaire dans son brevet suisse No 380878 d'après laquelle on ajoute 2,7 g d'hyamine 1622 par gramme d'héparinate de sodium en solution aqueuse diluée et abandonne une nuit au repos. L'insoluble est ensuite séparé par centrifugation, lavé par empâtage avec 3 fois 50 cm3 d'eau et séché. b) Alcoolyse
 On dissout 10g d'héparinate d'hyamine obtenu comme   ciaessus    dans 200 cm3 de t-butanol anhydre.



  La solution est additionnée de 3 g d'acide p-toluènesulfonique en solution dans 100 cm3 d'un mélange à parties égales de benzène et de t-butanol anhydre.



  L'addition se fait en 15 minutes, au reflux de la solution du sel d'héparine. Le mélange réactionnel est maintenu à   l'ébullition    encore pendant les 15 minutes suivantes, puis refroidi. L'héparamine précipite ; après un abandon d'une nuit, on filtre, lave au t-butanol et redissout par agitation dans un mélange constitué par   100 cm3    de t-butanol,   20 cl5    d'une    solution aqueuse à 20  /o d'acétate de sodium et    10cm3 d'une solution aqueuse d'hyamine à   100/o.   



  Après décantation de la phase aqueuse, la phase organique est extraite 3 fois par 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à   20  /o.    Les phases aqueuses réunies sont précipitées par addition de 5 volumes de méthanol et, après essorage et lavage au méthanol, on recueille   l'héparariine    brute qu'on purifie par précipitation sous forme de sel d'hyamine reprise au t-butanol, transfert en phase aqueuse et reprécipitation après avoir ajusté le pH à 9,5.



   Rendement:   3,2 g    de produit pur (soit environ 75   O/o).   



  Analyse:
Caloulé: Amine libre par potentiométrie (en N)
 2,6   O/o    Soufre 10,43
Trouvé: 2,65   65 /o    Soufre 10,1
 Sur ce produit la réaction des esters à l'acide hydroxamique est négative.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'héparamine à partir d'héparine sous forme de sel d'un ammonium quaternaire à longue chaîne, caractérisé en ce qu'on soumet ledit sel d'héparine à l'action à chaud d'un alcool tertiaire à faible vitesse d'estérification en présence d'un acide fort et isole l'héparamine sel de sodium par précipitation avec un solvant organique dans lequel elle est insoluble.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie comme ammonium quaternaire à longue chaîne l'hyamine 1622.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'alcoolyse d'héparinate d'hyamine est effectuée au reflux du t-butanol en présence d'acide p-toluène sulfonique.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'héparamine sel de sodium est précipitée par addition de méthanol.