BE569598A - - Google Patents

Description

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   L'objet de la présente invention est un procédé de préparation d' acides aldéhydes, de formule générale III : 
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 dans laquelle a et b   représentent:deux   atomes de carbone, primitivement voisins et provenant d'une ouverture particulière des noyaux A, B, C ou D d'un stérol- de des séries normale ou allo dont   le' cycle   D peut appartenir à la série homo aus- si bien qu'à la série normale (noyau D pentagonal). Ces acides présentent un in- térêt comme produits intermédiaires dans la synthèse de dérivés stéroides physio- logiquement,actifs et font également partie de l'invention à titre de produits industriels nouveaux et non à titre de produits pharmaceutiques ou remèdes. 



   'Dans sa demande de brevet français intitulée "Procédé de préparation de nouveaux dérivés des   cétostéroides"   du 15 juin 1956 et dans les deux certifi- cats d'addition à ladite demande du 19 juillet 1956 et du 22 janvier 1957 la So- ciété demanderesse a décrit la préparation de'bis-hydroperoxydes germinés, de   f ,   formule générale : 
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 ainsi que leurs esters, lesdits bis-hydroperoxydes pouvant être obtenus par 1'    action de l'eau oxygénée anhydre.dans un solvant anhydre comme l'alcool butylique tertiaire, l'éther et 1 acétate,d'éthyle sur un cétostéroïde.   



   Il a été trouvé maintenant que si l'on soumet un bis-hydroperoxyde, .I, provenant de la transformation d'une cétone stéroïde   [alpha] ss   non saturée à 1' action d'agents d'acylation et notamment des anhydrides d'acides en présence de bases pyridiniqués comme la pyridine ou la   méthyléthylpyridine,   on obtient, à la place du diester attendu, la lactone énolique, II, par insertion d'un oxygène entre le carbonyle de départ et   la   double liaison. Par saponification, ces lac- -tones s'ouvrent en acide aldéhydique III cherché.

   La structure de la lactone II et de l'acide aldéhydique III est confirmée par l'oxydation de III au permangana- te de potassium   alcalin   qui fournit le diacide,   IV,   et d'autre part, par l'ob- tention d'un acide cétonique, V, qui résulte de la coupure par oxydation parman- ganique de la double liaison de II avec élimination du carbone   0< du   cycle primi- tif. 



   Pour obtenir les acides aldéhydiques, III, selon l'invention, on fait réagir, à basse température, de préférence au voisinage de 0 ,un anhydre d'acide comme   1'anhydride   benzoïque, acétique, propionique ou succinique en pré- sence d'une base'pyridinique et isole la lactone II cherchée, directement en ver- sant le mélange réactionnel dans l'eau. Après recristallisation éventuelle, on saponifie la lactone II en acide aldéhydique III cherché par action de la soude ou de la potasse hydroalcoolique ou   hydromthanolique.   On peut également effec- tuer cette saponification par les alcoolates des métaux alcalins. La saponifi- cation terminée, on acidifie poux séparer l'acide III cherché, facile à purifier par cristallisation. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limi- ter. On peut notamment utiliser comme produits de départ les bis-hydroperoxydes d'autres cétones stéroïdes que celles mentionnées, employer d'autres anhydrides d'acides que ceux indiqués, faire varier la nature de la base pyridinique ou la température sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention. Les points de q .fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. 

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  Les formules des composés mentionnés   figqrent   sur le schéma annexé à la fin de la description, EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide   3,4-séco-prégnane   4-al 20-one 3-oique,   IIIao   
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 a-Prépar,tion de la lactone de 1 acide 3,4-séoô 4-prégnène 4-ol   20-one 3-oique, IIao    
10 g de   bis-hydroperoxyde-3   de la progestérone (obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 de la demande de brevet français du 15 juin 
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 1956 intitulée "Procédé de préparation de nouveaux dérivés des oétostér0ides  , séparé par cristallisation fractionnée du mélange de 3- et 20-bis-hydroperoxydes de la progestérone auquel on accède par traitement de la progestérone par une solution éthérée anhydre d'eau oxygénée à   100%)

     mélangés à 10 g d'anhydride succinique sont dissoas dans 100   cm   de pyridine et la solution est abandonnée au repos pendant quarante heures à 0 . On verse ensuite dans 500 cm3 d'eau et laisse cristalliser le précipité une heure, essore et sèche. Le rendement en lactone cherchée est de 85%. On recristallise en acétate d'éthyle puis en méthanol. 
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  F. 126  C, [Q(. ] D = + 59  * 2 (c = 1%, acétone), indice de saponification : cal- culé 169, trouvé :   168,la   
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 Analyse : C21H3003 r 330,4 Calculé : C% 76,3 H % 9,1 0 % 14,5 Trouvé : 76,3 9,1 14,9     
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. 
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 b- saponification de la lactone de 1 acide 3,4-co 4-prégnène 
4-ol   20-one     3-oiqueo     A une suspension de 0,5 g de lactone obtenue selon a) dans 2,5 cm3 de méthanol on ajoute en atmosphère d'azote et sous agitation 1,5 cm de soude   normale. Après une heure, on ajoute de nouveau 0,2 cm3 de soude normale puis, 
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 après quinze minutes, 10 cm d'eau. On neutralise la solution par 0,2 cm d acide é- tique. L'acide aldéhydique, IIIa, cherché, cristallise aussitôt. On essore, lave à l'eau et sèche.

   Le rendement est de 97 % de la théorie. On   recristal-   
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 lise en acétone, Fa.80-184  Cg [c,] 20 m + 670 +- 3 (c - 0,5 %, acétone). 



  Analyse : C 21 E3204 m 348,5 Calculé: C % 72,4 H % 9,3 0   %   18,4 Trouvé 72,4 9,2 18,3
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 
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  En traitant une solution de 0,5 g de cet acide aldéhyd:i.t:p3 dan.s..lpcm3 de soude diluée par une solution aqueuse saturée de permanganate de potassium    ajoutée goutte à goutte jusqu'à coloration rose persistante de la solution et en ajoutant, après trente minutes d'abandon, 25 cm d'acide sulfurique 7 N, on   obtient, après avoir fait passer un courantd'anhydride sulfureux jusqu'à déco- loration, un précipité incolore que l'on filtre, redissout dans l'acide acétique,   repréoipite   à l'eau et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, 
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 séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à seq. Le résidu est reoristallisé en éther et l'on obtient ainsi 0,3 g d'acide 34-séco prégnane 20-one 3,4- dioique, IVa, Fe197-19$  C,C 0 + 50" 1 3 (± "" 1%, acétone). 



  Analyse :   C21H3205 = 364,5   Calculé : C % 69,2 H % 8,85 0   %   22,0 Trouvé : 69,4 8,8 21,8 Indice d'acidité : calculé : 307,7 
Trouvé : 305 

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 Par traitement à l'hydroxylamine, on obtient une oxime-20 F. 248 C. 



  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 



   Par ailleurs, on peut fournir la preuve de la structure de la lacto- 
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 ne II obtenue selon a) par oxydation permanganique en acide 3,5-séqo 4-nor-prég- nane 5,20-dione 3-oique, Va, identique au produit obtenu par oxydation permanga-    nique directe de la progestérone. Pour cela, on fait bouillir pendant deux heures 0,5 g de cette lactone avec$.$ de permanganate de potassium dans 20 cm d'acétone. Après refroidissement, on essore le précipité, le lave à l'acétone et le met en suspension dans 12,5 cm d'acide sulfurique 7 N, puis fait passer un   courant d'anhydride sulfureux jusqu'à dissolution. On extrait à l'éther l'huile qui se sépare et lave l'extrait éthéré avec 10 cm3 de soude N.

   En acidifiant à l'acide chlorhydrique la phase aqueuse décantée, on provoque la séparation de l'acide cétonique,   Va.   Après filtration, lavage à l'eau, essorage et recristal- lisation en acétone aqueuse à 50 puis dans l'alcool, on obtient l'acide cher- 
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 ché, F. 172  C,LdQ = + 110  t 3 ( = 1 %, acétone) identique au composé décrit par REICHSTEIN et- FU¯CHS (,T-. REICHSTEIN et H. G. FUCHS, Helv. Chim. Acta, 1940, 23, 682) et obtenu par ces auteurs par oxydation de la progestérone par l'ozone. 



   En oxydant la progestérone dans les mêmes conditions, on obtient le même produit, F. du mélange sans dépression. 



  EXEMPLE 2 : Préparation de   1 acide     3,4-séco     prégnane     21-01   4-al 20-one 3-oique. 



    (IIIb).   
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 a- Préparation de la lactone de 1'acide21-acétoxy 3!4-séooA4-prég- nène 4-ol   20-one   3-oique, IIb. 



   On traite, selon les conditions opératoires décrites à l'exemple la, 5 g de bis-hydroperoxyde d'acétate de désoxyoorticostérone (préparé selon l'exem- ple 3 de la. demande de brevet relative aux bis-hydroperoxydes, précédemment men- tionnée) par l'anhydride succinique en pyridine. La lactone IIb, précipitée à l'eau et séchée est recristallisée en acétate d'éthyle puis en méthanol. Après 
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 séchage, le rendement atteint 70% de la théorie, F. lô2o,[JDO = + 72g5 (c = 1 %, acétone). 



   On obtient le même produit avec un rendement un peu plus faible en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride acétique. 
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  Analyse : C23H3205 = 388,5 Calculé : C % 71,1   H %   8,3 0 % 20,5 Trouvé :   71,1     8, 3     20,5   
Ce com osé n'est pas décrit dans la littérature. 
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 b- Saponification de la lactone de l'acide 21-acétoxy 3,°-séco q.- Èréanène q.-ol 20-one, 3-oique, IIb. 



   On saponifie, selon les conditions décrites dans l'exemple 1 b, 1 g de lactone IIb et isole, après acidification, l'acide aldéhydique, IIIb, formé 
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 avec saponification simultanée de l'acétoxyle en 21. 



   Le produit obtenu, non décrit jusqu'ici, purifié par cristallisa- tion en éthanol, se présente sous forme de petits prismes blancs dont on peut caractériser la fonction aldéhyde par formation' d'une combinaison bisulfitique 
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 ou par condensation avec le 1.2-dianilinoéthane (C6H5-NH-CH2-CH2 NH-C6H5). 



  EXEMPLE 3 : Préparation de l'acide 13 ç , 17-séco androstane 3 s - ol 18-al 17- oique, IIIc. 
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 a- Préparaim de la lactone de l'acide 3 -formyl-oxy, 13, 17-séco L1 LÔl18 androstène l8-ol 17-cigue, Ic. 



  On prépare, selon le mode opératoire décrit dans la demande de bre- 

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 vet français intitulée   "   Procédé de préparation de nouveaux dérivés des cétosté- roides " du 15 juin 1956 et dans ses certificats d'addition, le bis-hydroperoxy- de 17 du 3 ss -formyloxy 18-nor D-homo   #     13(17a)   -androstène 17-one obtenu selon K.   MIESCEER   et H. KAGI   (HelvoChimoActa,     1949,   32, 761). 



   1 g de ce bis-hydroperoxyde est lactonisé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par l'action de l'anhydride succinique en présence de pyri-   dine   Après précipitation par   l'eau;   on isole la lactone cherchée, IIc, que l'on utilise brute pour la saponification en acide   aldéhidique,   IIIc, après l'avoir   séchéeo   b- Saponification de la lactone de   l'acide'3   formyloxy 13,17-   séco #  13,(18)-androstène   18-01   17-oique. 



   0,700 g de lactone, 11c, obtenue selon a-sont saponifiés dans les conditions décrites dans l'exemple 1b par la soude méthanolique à la température   ambiante, ce qui libère en même temps l'hydroxyle en 3 ss. o Après acidification   par l'acide acétique, l'acide aldéhydique cristallise., On l'essore, lave à 1' eau, sèche et recristallise en acétone ou méthanol. Le composé cherché,   1110,   se présente sous forme de petits cristaux blancs et donne une combinaison avec le 1.2-dianilinoéthane ainsi qu'une semicarbazoneo Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.

Claims (1)

1. REVENDICATION Se 'la Procédé d'obtention d'acides aldéhydiques de la série stéroïde, de formule générale : a COOH b CHO @ dans laquelle a et b représentent deux atomes de carbone primitivement voisins et provenant d'une ouverture particulière des noyaux A, B, C ou D d'un stéroïde des séries normale ou allo dont le cycle D peut appartenir à la série homo aus- si'bien qu'à la série normale (noyau D pentagonal), procédé dans lequel on fait réagir sur le bis-hydroperoxyde d'un cétostéroide [alpha], ss non saturé, un ahydride d'acide en présence d'une base pyridinique et on saponifie la lactone énolique formée par l'action de la soude ou potasse alcoolique.

   ou méthanolique, ou par l'action d'un alcoolate de sodium ou de potassium, on libère l'acide aldéhydique par acidification de son sel formé et on le purifie par recristallisation.

   2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'anhydride d' acide est l'anhydride benzoïque, acétique, propionique ou succinique.

   3. Procédé.suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel la base pyridinique est la pyridine ou la méthyléthylpyridine.

   4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la laotonisation est effectuée préférentiellement à des températures as- sez basses, aux environs de 0-10 0 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le bis-hydroperoxyde du cétostéroide utilisé est le 3-bis-hydroperoxyde de la progestérone et l'acide aldéhydique obtenu est l'acide 3,4-séco prégnane 4-al 20-one 3-oique.

   @ 6. procédé, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le bis-hydroperoxyde du cétostéroide utilisé est.le 3-bis-hydroperoxyde de l'acétate de désoxycorticostérone et l'acide aldéhydique obtenu'est l'acide 3,4-séco prégnane 21-ol 4-al 20-one 3-oique. <Desc/Clms Page number 5>

   7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le bis-hydroperoxyde utilisé est le bis-hydroperoxyde-17 de la 3 ss -formyloxy-18-nor D-homo # 13 (17a)-androstène 17-one et,l'acide obtenu est l'acide 13, 17-séco androstane 3 ss -ol 18-al 17 oique.

   8. A titre de produits industriels nouveaux, les acides aldéhydiques, de formule générale : EMI5.1 dans laquelle a et b représentent deux atomes de carbone primitivement voisins et provemant d'une ouverture particulière des noyaux A, B, C ou D d'un stéroide des séries normale ou allo dont le ,cycle D peut appartenir à la série homo aussi bien qu'à la série normale (npyau D pentagonal), et notamment :

   a- l'acide 3,4-séco prégnane 4-al 20-one 3-oique. b- L'acide 3,4-séco prégnane 21-ol 4-al 20-one-3 oique. c- L'acide 13,17-séco androstane 3 ss -ol 18-al 17-Bique. d- La lactone de l'acide 3,4-séco # 4-prégnène 4-ol 20-oné 3 oique. e- La lactone de l'acide 21-acétoxy 3,4-séco # 4-prégnène 4-ol 20one 3 oique. 13(18) f- La lactone de l'acide 3 ss -formyloxy 13,17-séco # -androstè- ne 18-01 17-oique.