CH477418A

CH477418A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH477418A
Application number: CH756869A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-12-22
Filing date: 1966-12-22
Publication date: 1969-08-31
Also published as: GR37788B; BE708379A; FR1550594A; IL29194A; DK123978B; AT277276B; SE336128B; FI44394C; FR7309M; ES348554A1; NL6717485A; GB1203105A; ES348510A1; ES348509A1; NO121271B; CH477420A; CH477419A; ES348508A1; CH475216A; US3557163A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharn- stoffen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Ri Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe,
R2 Wasserstoff oder RiRa die Trimethylen-oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung am Säugetier ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri die o-, m-oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Gruppen bedeuten : die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isibutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-, 2,2-Dimethyl-propoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek. Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, Acetyl-, Propionyl-, 2 Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl-sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man ein reaktions fähiges, funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher Ri Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, Rz Wasserstoff oder Ri'Ra die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, mit dem Octahydro-1, 2,4-metheno-pentalen-5amin oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung um, hydrolysiert, reduziert oder hydrogenolysiert ein erhaltenes Reaktionsprodukt, in dem Ri'einen durch Hydrolyse,

Reduktion oder Hydrogenolyse in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet zur Umwandlung des Restes Ri'in die freie Aminogruppe und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chlori de, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl-oder Athylester, ferner die Phenylester in Betracht.

Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N Methylamide, N, N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z. B. Acetylamide, Benzoylamide und 2-Oxoderivate von Polymethylenimiden, wie z. B. die 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide, Hexamethylenimide oder der Octamethylenimide.

Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III seien genannt : das N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-chlorid, der N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-methylester,-äthyl- ester und-phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Nitro-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Methyl N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N, N-Dimethyl-N'-phe nylsulfonylharnstoff, der N, N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Benzoyl-N'-phenylsulfonylharnstoff, der N, N'-Bis-phenylsulfonyl-harnstoff, das N-Phenylsulfonyl-2-oxopyrrolidin-1-carboxamid, das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin-1-carboxamid,

N Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-lH-azepin-l-carbox- amid sowie das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-octahydro-lH- azonin-1-carboxamid oder analoge Verbindungen, deren Phenylsulfonylrest bzw. Phenylsulfonylreste einen Substituenten Ri'oder Ri'Ra tragen, der mit den Gruppen übereinstimmt, die anschliessend an Formel I für den Rest Ri bzw. RiRa aufgezählt sind.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Losungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Di äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel ; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden.

Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit dem Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxyd, -acetat,-hydrogencarbonat,-carbonat und-phosphat, wie Natrium-hydroxyd,-acetat,-hydrogencarbonat, -carbonat und-phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxyd, -carbonat sowie-phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B.

Pyridin, Trimethyl-oder Triäthylamin, N, N-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Oberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z. B. ein Natrium-, Kalium-oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.

Die Umwandlung einer Gruppe Ri des Reak. tions- produktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe Ri' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe über führbare Reste Rl'sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy-oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Athoxycarbonylamino-oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino-oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls Rt'einen Alkoxy-oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels 1-n. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest Ri'zist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo-oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen.

Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nik- kel, Palladium-oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Athanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Das als Ausgangsstoff verwendete Octahydro-1,2,4methenopentalen-5-amin kann aus dem Isocyansäure- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-ylester) hergestellt werden. Beide Verbindungen sind bis jetzt nicht bekannt geworden. Sie werden erhalten, indem man funktionelle reaktionsfähige Derivate der Octahydro-1,2,4methenopentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.

Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius.

Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird ; oder einer der Alkylester, wie der Methyl-oder Athylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die tuber- führung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhersiedenden Athem, wie Dioxan. Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-180 .

Zur tÇberführung in das Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin wird der Isocyansäureester zunächst (a) mit Eisessig und Essigsäureanhydrid oder (b) einem Alkanol umgesetzt. Im ersten Fall (a) erhält man als Reaktionsprodukt das Acetamid, das durch alkalische Verseifung in das freie Amin übergeführt wird. Im Fall (b) erhält man die den verwendeten Alkanolen entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure Hydrolyse kommen bei spielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Gemische solcher Säuren untereinander in Betracht ; für die basische Hydrolyse sind zum Beispiel Alkalimetall-und Erdalkalimetallhydroxyde geeignet.

Die Hydrolyse kann sowohl in Wasser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Athanol, oder in Diäthylenglykol durchgeführt werden.

Das obengenannte Amin kann ferner durch den Säureamidabbau nach Hofmann erhalten werden. Hierzu wird das Säureamid beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels in Gegenwart eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroyds oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen, in denen der Abbau in einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Athanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxide die entsprechenden Alkoholate verwendet.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate, Triätha- nolamin, Cholin, N1-Dimethyl-oder N1-(ss-Phenyläthyl)- biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsnormen, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80 /o einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.

B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylengly- kolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen kön- nen Farbstoffe zugeführt werden, z.

B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern. a) 1000 g 1- (p-Tolylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4 methenopvntalen-5-yl)-harnstoff werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g 1- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-3- (octa- hydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist.

Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
24,3 g (p-Tolylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden mit 13,5 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen5-amin in 400 ml abs. Dioxan 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene 1- (p-Tolylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-methe nopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 207209 und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung.

Die Ausgangssubstanz, das Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin, wird wie folgt erhalten : b) 164 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-carbonsäure [vgl. H. K. Hall, J. Org. Chem. 25,42 (1960)], 1 Liter Benzol und 4 ml Pyridin werden auf dem Dampfbad schwach erwärmt. Dann tropft man innerhalb 15 Minuten 250 g Thionylchlorid so zu, dass die Reaktion von selbst unter Schwefeldioxydentwicklung fortschreitet. Nach beendeter Zugabe des Thionylchlorids erhitzt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad, dampft es anschliessend im Vakuum ein, fügt zum Rückstand 200 ml Petroläther, lässt das Gemisch 30 Minuten stehen und filtriert vom ausgefallenen Niederschlag.

Das erhaltene Octahydro-1, 2,4-me thenopentalen-5-carbonylchlorid wird destilliert ; es siedet bei 63-65 /2 Torr. c) 93 g Natriumazid werden in 860 ml Aceton und in der gleichen Menge Wasser gelöst. Dann gibt man innerhalb 5-10 Minuten 90 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-carbonylchlorid zu. Dabei wird die Temperatur im Reaktionsgefäss durch Aussenkühlung auf 0-2 eingestellt. Nach beendeter Zugabe des Chlorids rührt man das Reaktionsgemisch weitere 50 Minu- ten, wonach man dieses zunächst mit einem Liter und dann mit 300 ml eiskaltem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit fein pulverisiertem Calciumchlorid bei 05 getrocknet und die vom Calciumchlorid abfiltrierte Lösung auf dem Dampfbad 2,5 Stunden erhitzt.

Dabei entwickelt sich Stickstoff und die Lösung schäumt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch ab und destilliert den Rückstand. Der erhaltene Isocyansäure- (octahydro-1, 2, 4-methenopentalen-5-ylester) hat den Kp. 70-75 /3 Torr. d) 16,1 g des nach Beispiel lc) hergestellten Isocyansäureesters werden in einem Gemisch von 25 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid 100 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung destilliert man 35 ml des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch ab, giesst den Rückstand in 100 ml Wasser und rührt anschliessend 3 Stunden. Das ausgefallene kristalline Rohprodukt wird in 175 ml Ather aufgenommen, die ätherische Lösung mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Ather abgedampft.

Man destilliert das zurückbleibende Rohprodukt, wonach man das N- (Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl)-acetamid vom Kp. 120-125 /0, 05 Torr und vom Smp. 77-80 erhält. e) 26,5 g des nach Beispiel ld) erhaltenen Amids werden in einer Lösung von 200 ml Diäthylenglykol- monomethyläther und 42 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser zum Sieden erhitzt. Aus diesem Reaktionsgemisch destilliert man 35 ml Wasser ab und erhitzt den Rückstand bei einer Innentemperatur von 120 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Rohprodukt in 600 ml Wasser gegossen und die Lösung fünfmal mit je 80 ml Äther extrahiert.

Man wäscht die vereinigten Atherextrakte zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Das zurückbleibende rohe Amin wird destilliert ; es siedet bei 82-84 unter einem Druck von 12 Torr. Man reinigt das erhaltene Destillat, das noch Diäthylenglykolmonomethyläther enthält, wie folgt über das Hydrochlorid : die erhaltene rohe Base wird in 1,5 Liter trockenem Ather gelöst ; in diese Lösung leitet man bei 0 Chlorwasserstoff ein, bis kein Hydrochlorid mehr ausfällt ; das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Ather gewaschen und im Vakuum getrocknet ; 117 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 200 ml 4-n.

Natronlauge durchgeschüttelt ; man extrahiert das freigesetzte Amin viermal mit je 150 ml Ather, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, dampft den Ather ab und destilliert den Rückstand. Das erhaltene Octahydro 1, 2,4-methenopentalen-5-amin ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 81-83 /12 Torr ; n D : 1,5160.

Dieselbe Verbindung kann ferner gemäss Beispiel I f-g) und h-k) hergestellt werden. f) Eine Lösung von 48,3 g Isocyansäure-(octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-ylester) in 200 ml Methanol werden 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft ; der kristalline Rückstand schmilzt bei 81-83 .

Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther hat der erhaltene (Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) carbaminsäuremethylester den Smp. 84-86 . g) 29 g des nach Beispiel lf) erhaltenen Carbaminsäureesters werden mit 42 g Kaliumhydroxyd in einer Lösung von 50 ml Wasser und 200 ml Diäthylengly- kolmonomethyläther zum Sieden erhitzt. Dabei destillieren langsam 35 ml Wasser ab und der Siedepunkt der Lösung steigt auf 125 an. Dann erhitzt man das Gemisch 8 Stunden zum Sieden, giesst es auf 600 ml Wasser und extrahiert die Lösung fünfmal mit je 80 ml Ather. Man wäscht die vereinigten Atherauszüge zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie dann über Natriumsulfat.

Abdestillieren des Athers liefert das rohe Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin, das wie in Beispiel 1 e) über das Hydrochlorid gereinigt wird. h) 10 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-carbon säureäthylester, 40 ml einer 26 /oigen, wässerigen Ammoniaklösung und 5 ml Methanol werden im Autoklaven 10 Stunden auf 140 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird unter Wasserstrahlvakuum von den flüchtigen Anteilen befreit und der Rückstand mit 25 ml Aceton versetzt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert.

Das Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carboxamid hat den Smp. 160-169 . i) 16,3 g des nach Beispiel lh) bereiteten Amids werden in 500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 11 g Natriummethylat zum Reaktionsgemisch und kühlt die Lösung auf 5 . Man fügt 16 g Brom hinzu, lässt 30 Minuten stehen, erhitzt das Gemisch anschliessend 45 Minuten auf dem Dampfbad, versetzt mit Essigsäure bis zur neutralen Reaktion und entfernt alle flüchtigen Produkte unter Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser durchgeschüttelt. Das Wasser wird abdekantiert.

Den unlöslichen Rückstand versetzt man mit 250 ml Petroläther, lässt einige Stunden stehen und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand bei 97-101 /0, 02 Torr destilliert. Der (Octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-yl)-carbaminsäuremethylester kristallisiert und hat nach dem Umkristallisieren aus-Petrol äther den Smp. 84-86 . k) 29 g des nach Beispiel li) hergestellten Carbaminsäureesters werden mit 42 g Kaliumhydroxyd in einer Lösung von 50 ml Wasser und 200 ml Diäthylen- glykolmonomethyläther zum Sieden erhitzt.

Dabei destilliert langsam 35 ml Wasser ab, wonach der Siedepunkt der Lösung auf 125 ansteigt. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Sieden, giesst es auf 600 ml Wasser und extrahiert das Gemisch fünfmal mit je 80 ml Ather. Man wäscht die vereinigten Atherauszüge zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Athers liefert die Destillation bei 82 bis 84 /12 Torr rohes Octahydro-1, 2,4-methenopentalen5-amin, das wie in Beispiel le) über das Hydrochlorid gereinigt wird.

Beispiel 2
Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 13,5 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin folgende Endprodukte : a) mit 25,9 g (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester den 1- (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 184-186 und b) mit 27,3 g (p-Athoxy-phenylsulfonyl)-carbamin- säureäthylester den 1- (p-Athoxy-phenylsulfonyl)-3- (oc- tahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp.

121-123 (aus verdünntem Methanol).

Beispiel 3
23 g (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff werden mit 13,5 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin in 800 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Der 1- (p-Methoxy-phenylsul- fonyl)-3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 184-186 und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung.

Beispiel 4
Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 13,5 g Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin folgende Endprodukte : a) mit 24,4 g (p-Athoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff den 1- (p-Athoxy-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 121-123 , der nach der nach Beispiel 2b) erhaltenen Verbindung nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch ist ; b) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff den 1- (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 163-165 ; c) mit 21,5 g p-Sulfanilyl-harnstoff den 2- (p-Sulfa- nilyl)-3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harn stoff vom Smp. 199-201' ;

d) mit 24,6 g (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-harn- stoff den 1- (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-3- (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 160 bis 162 ; e) mit 23,7 g p-Chlor-phenylsulfonyl-harnstoff den 1- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4imetheno- pentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 222-223 ;

f) mit 21,8 g (p-Fluor-phenylsulfonyl)-harnstoff den
1- (p-Fluor-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-metheno pentalen-5-yl)-harnstoff und g) mit 24 g (5-Indanylsulfonyl)-harnstoff den 1- (5- Indanylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5 yl)-harnstoff vom Smp. 150-152 .

Beispiel S
13,5 g Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin werden mit 1-Acetyl-3-(p-methoxy-phenylsulfonyl)-harn- stoff eine Stunde in 500 ml abs. Dioxan unter energi schem Rühren unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Der reine 1- (p- Methoxy-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-metheno pentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 184-186 .

Beispiel 6
13,5 g Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin werden mit 28,2 g N- (p-Tolylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin- 1-carboxamid (Smp. 145-147 ) in 500 ml abs. Dioxan 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das reine 1- (p-Tolylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-methenopenta len-5-yl)-harnstoff schmilzt, aus Athanol umkristallisiert, bei 207-209 .

Beispiel 7
Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 13,5 g Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-amin folgende Endprodukte : a) mit 33,1 g N- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo- hexahydro-lH-azepin-1-carboxamid (Smp. 120-121,5 ) den 1- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2,4-me thenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 222223 und b) mit 29,6 g N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro- 1H-azepin-1-carboxamid (Smp. 107-108, 5 ) den 1- Phenylsulfonyl-3- (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5 yl)-harnstoff vom Smp. 200 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher Ri Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe, R2 Wasserstoff oder RiRa die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel II, EMI5.2 in welcher Ri'Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse,

Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R2 Wasserstoff oder Ri'R2 die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, mit dem Octahydro-1, 2,4-metheno-pentalen5-amin oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung, umsetzt, ein erhaltenes Reaktionsprodukt in dem Rt'einen durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet zur Umwandlung des Restes Rt'in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

UNTERANSPRt7CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbaminsäurechloride in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.