CH394231A - Procédé de préparation d'acétyl-tryptophanate d'amphétamine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'acétyl-tryptophanate d'amphétamine
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau composé : l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine, de formule brute :    CsHNOg    et de formule développée :
EMI1.1     

 Ce composé s'est avéré posséder d'intéressantes propriétés thérapeutiques ; il est utilisable comme stimulant et tonique, dans les états d'hypoglycémie et pour le traitement de l'obésité.



   Son poids moléculaire est de 381,4, sa teneur en azote total de   11, 01  /o    et sa composition, correspond à : -Amphétamine 35,4 /o   -Acétyl-tryptophanate    64,6 ouzo
 Il présente les propriétés physiques : -Poudre cristalline blanche.



  -Soluble dans l'eau distillée à   200    C (1 partie
 à   20"C) et à 100     C.



  -Peu soluble dans l'éthanol à   950.   



  -Insoluble dans   l'éther.   



   Il fond au bloc   Maquenne à    la température de   197  C.   



   Le pH de la solution aqueuse à   1 ()  /o    est de 6,25.



   Le procédé de préparation de   l'acétyl-trypto-    phanate d'amphétamine suivant l'invention est caractérisé en, ce qu'il consiste à faire réagir de   l'acétyl-    tryptophane et de l'amphétamine.



   La réaction est avantageusement opérée en milieu aqueux par chauffage modéré des réactifs, ceux-ci étant utilisés en proportions sensiblement   équimolé-    culaires.



   Un solvant organique miscible à l'eau peut tre ajouté au milieu réactionnel pour faciliter la mise en solution des réactifs. Ce solvant organique est   avantageusement l'éthanol.   



   On donnera ci-dessous un exemple de mise en oeuvre du procédé de préparation de l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine.



   Dans un ballon de   verre. de 1000 ml, résistant    à la chaleur, pouvant tre raccordé à un agitateur étanche et à un réfrigérant à reflux, peser : -Amphétamine 54,1 g
Ajouter :   -Ethanol    70 g
Dans la solution obtenue, : -Acétyltryptophane 98,4 g -Eau distillée. 100 g
Agiter et chauffer à reflux à   600      C,    jusqu'à dissolu
 tion complète.



  Refroidir à   400    C.



  Verser dans un bécher pourvu d'une fermeture
 étanche.



  Agiter jusqu'à début de cristallisation. 



  Ajouter alors : -Eau distillée..   100 g   
Agiter jusqu'à obtention d'une masse cristalline ho   mogène.   



  Laisser en repos, en vase clos, pendant vingt-quatre
 heures, à   200 C.   



  Filtrer. Essorer. Laver par 75 ml d'alcool à   20t.   



   Sécher dans le vide à   400 C.   



  Rendement : 134,40 g- (88,1"/o).



   Le produit ainsi obtenu doit répondre aux normes chimiques décrites (solubilité, point de fusion,   pH,    caractères   d'identité).   



   D'autre part, il doit également répondre aux déterminations quantitatives indiquées   ci-après.   



   Les caractères d'identité de   l'acétyl-tryptophanate    d'amphétamine peuvent tre déterminés sur une solution aqueuse saturée préparée en mettant en contact 3 grammes   d'acétyl-tryptophanate    d'amphétamine avec 40 ml d'eau, en agitant bien et filtrant.



   Sur cette solution saturée, on effectue les essais suivants : a) Prélever 2 ml de cette solution.



   Ajouter 1 ml de soude (R).



   Il se produit un trouble constitué par une agglo
 mération de gouttelettes huileuses qui sont
 solubles dans 5   ml      d'éthanol    à   95".    b) 2 ml de cette solution sont additionnés avec 2 ml
 d'acide chlorhydrique dilué (R) et 2 ml de réactif
 préparé suivant la formule :
 -paradiméthylaminobenzaldéhyde 5 g
 -acide sulfurique 10g
   -eau    q. s.   100 ml   
 Porter au bain marie.



   Il se produit une coloration rouge violette.



   Ajouter une goutte   d'eau    oxygénée officinale.



   La coloration s'intensifie en une teinte bleu
 violet très foncé. c)   2 ml    de cette solution sont additionnés de   2 ml   
 d'acide chlorhydrique dilué (R). Par séjour de
 quelques minutes au bain marie, il se produit
 un précipité cristallin. d)   2 ml    de cette solution sont additionnés de 2 ml
   d'acide chlorhydrique dilué (R)    et d'une solution
 aqueuse   d'acide phosphotungstique    (R).



   Il se produit un précipité dense abondant. e) 2 ml de cette solution sont mis en contact à froid
 avec 2ml de solution d'iode   N/10.    Au bout de
 quinze minutes, l'iode, est combiné, ce qui se tra
 duit par une décoloration de la solution.    f) Prélever 2ml d'acétyl-tryptophanate d'amphéta-   
 mine, les placer dans un creuset, ajouter 5 à 6
 gouttes de lessive de soude.



   Par chauffage, il se produit des vapeurs dans les
 quelles on reconnaît d'abord l'odeur d'ammo
 niac, puis une odeur complexe d'un mélange
 d'amines organiques.



   Les déterminations quantitatives suivantes peuvent tre effectuées sur   l'acétyl-tryptophanate d'amphéta-    mine pour vérifier sa pureté. a) Titrage de l'azote total par la méthode inscrite au
 Codex, page 1068. b) Titrage de l'azote aminé par la méthode poten
   tiométrique, décrite    par Monsieur Vigneron dans
 sa communication à l'Académie de Pharmacie, le
 3 février 1960   (Ann.    Pharm. Franc. 1960-sous
 presse).



     L'acétyl-tryptophanate    d'amphétamine réagit vis  ci-vis    de l'acide perchlorique, en milieu acétique anhydre, comme un composé contenant un seul atome d'azote basique.



   1 ml de   ClOH    N/10 correspond à : 0,03814 g   d'acétyl-tryptophanate    d'amphétamine.



   L'étude pharmacologique de   l'acétyl-trypto-      phanate d'amphétamine    met en évidence les résultats suivants :
 A. Toxicité
 Chez la souris, par voie veineuse, la dose léthale 50 est de 0,081 g/kg.



   Par voie orale, la   bL, f, est    de 0,280 g/kg.



   Dans des expériences effectuées dans des conditions rigoureusement semblables, la toxicité de l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine a été comparée, chez des souris, avec celle du phényl-l-amino-2propane.



   Un abaissement très sensible de la toxicité a été observé en faveur de   l'acétyl-tryptophanate      d'amphé-      tamine.   



   Le taux d'abaissement est de   36  /n    chez la souris par voie intra-veineuse.



   Ce chiffre est rapporté à un mme poids du   phényl-1-amino-2-propane.   



   B. Effets physiologiques a) Action sur la pression artérielle.



   Chez le chien, à la dose de 2 ml/kg, on note une
 hypertension de 12 cm de mercure accom
 pagnée d'une bradycardie accentuée. Le re
 tour à la normale se fait au bout de vingt
 minutes environ. La bradycardie observée se
 poursuit par la tachycardie. b) Action sur la   vaso-motricité    rénale.



   A la mme dose que ci-dessus, on observe une
 très faible chute du volume rénal, suivie d'une
 légère   vaso-dilatation.    c) Action sur la diurèse.



   Toujours à la mme dose, on note une   augmen-   
 tation intense de la diurèse en relation avec
 l'hypertension observée ci-dessus. d) Action sur la motricité intestinale.



   La motricité intestinale enregistrée au niveau du
 duodénum, à la dose de 2   mg/kg,    se trouve
 fortement diminuée. Cette dose arrive à pro
 voquer une   inhibition    presque totale de la
 motricité.



   Les indications thérapeutiques de   l'acétyl-trypto-    phanate d'amphétamine sont les suivantes : 
 Il est utilisable comme agent stimulant et tonique pour les états de dépression et de fatigue, ainsi que dans les états d'hypoglycémie.



   Ce produit est également utilisable avec avantage comme agent amaigrissant pour le traitement de   l'obésité.   



   Grâce au radical tryptophane qu'il contient, il est parfaitement supporté, sans rançon telle que   des-    équilibre nerveux engendré par le   phényl-l-amino-2-    propane.



   Dans ces indications, il est administré avantageusement sous forme de comprimés dont la formule est la suivante : -Acétyl-tryptophanate d'amphétamine. 0,010 g   -Talc    0,025 g -Amidon 0,135   g    -Fécule 0,030 g -Stéarate de magnésie 0,0006 g
 pour un comprimé terminé à 0,20 g
 diamètre 9 mm.



   Sous cette forme,   l'acétyl-tryptophanate    d'am  phétamine    peut tre absorbé à des doses variant entre 0,01 g et 0,02 g par jour.



   Ce produit peut tre administré également sous forme de solution injectable aqueuse à   10 0/o    ainsi que sous forme de suppositoires avec les excipients propres à cette formulation.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine, répondant à la formule : EMI3.1 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'acé- tyl-tryptophane et de l'amphétamine.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est opérée en milieu aqueux par chauffage modéré des réactifs, ceux-ci étant utilisés en proportions sensiblement équimoléculaires.

   2. Procédé selon la sousvrevendicatiorL i, carac- térisé en ce qu'un solvant organique miscible à l'eau est ajouté au milieu réactionnel pour faciliter la mise en solution des réactifs.

   3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que ledit solvant est l'éthanol.