CH490324A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des   I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-    phenoxy) propans der Formel
EMI1.1     
 und seiner Salze.



   Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung   adrenergischer-Rezeptoren.    So hemmt sie zum Beispiel an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch   Isoproterenol    hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0, 01 bis 1 mg/kg i. v. oder   2 bis    3   mg/kp    p. o. Sie ist in der Lage   Digitalis-induzierte      Extrasystolen    zu unterdrücken, wie   z.    B. aus Experimenten mit einer Dosis von 0,3 bis   I    mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht. Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz-und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-    -phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen abspaltet.



   Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind z. B. Acylreste von Carbonsäure, wie niedere Alkanoylreste, zum Beispiel der Acetylrest oder Oxycarbonylreste, wie der   Benzyloxycarbonylrest    oder der   tert.-Butoxycarbonylrest.   



   Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenommen werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,   Äpfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-,    Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-,   p-Hydroxy-benzoe-,    Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,   Äthansulfon-,    Hy  droxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure    ;   Halogenbenzol-      sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure    oder Sul  fanilsäure    ;

   Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die   Pirate,    können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im   vorausgeaaneenen    und nachfolgend unter der freien Base sinn-und   zweckmäs-    sig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen   Ausführungs-    formen des Verfahrens bei denen man die   Ausgangs-    stoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.



   Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das   Racemat    lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden   zerfegen.   



   Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Verbindungen, die am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhält man zum  Beispiel durch Kondensation einer Verbindung der Formel
EMI2.1     
 oder einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3     
 wobei bei der Kondensation von b) mit d) einer der Reste V, und Yl für eine   reaktionsfähig    veresterte Hy  droxylgruppe    steht, und der andere eine Aminogruppe bedeutet, die durch einen abspaltbaren Rest substituiert ist, und beide r Kondensation von Verbindungen c) und d) Y1 eine durch einen abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet.



   Ferner sind diese am Stickstoff substituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich, dass man ein o-Allyl  oxyphenol    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gestellt. Es kristallisiert das   1- (Isopropylamino)-2-hydroxy-3- (o-allyl-    oxyphenoxy)-propan der Formel
EMI2.4     
 das nach Umkristallisation aus Hexan bei 78 bis   81     und dessen Hydrochlorid bei 107 bis   109     schmilzt.



      Beaspzel 2       26 g    racemisches   I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-     -allyloxy-phenoxy)-propan und   14, 8g L- (+)-G) utamin-    säure werden in   50 ml    Wasser bei 60 bis   70     gelöst.



   Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertempera tur abgekühlt worden ist, gibt man 200 ml absolutes  Äthanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Nieder schlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene Glutaminat des (+)-1-Isopropylamino-2-hy  droxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propans    wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10-n Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich das   (+)-I-Iso-       propylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan    aus, das nach Umkristallisation aus   Petroläther    bei 60 bis   62     schmilzt und eine spezifische Drehung von    M"'n    2  ¯ 0,5  (Äthanol, c = 2%) zeigt.

   Das Hydrochlorid schmilzt bei 80 bis   82     und hat eine spe zifische Drehung von   [α]20D = + 13  ¯    0,5  (Wasser,    c = 2%).   



   In analoger Weise kann aus racemischem   1-Isopropyl-      -amino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan    mit D  - (--Glutaminsäure    der linksdrehende Antipode abgetrennt werden. Das   f-l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-    -allyloxy-phenoxy)-propanhydrochlorid schmilzt bei 80 bis   82     und hat eine spezifische Drehung   [α]20D =\       -13           0,   5     (Äthanol,   c = 2%).   
EMI2.5     
 umsetzt, worin X eine   reaktionsfähig    veresterte Hydro  xylgruppe    und   X,    ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beis piel I
10, 0   g      N-Acetyl-l- (isopropylamino)-2-hydroxy-3- (o-      -allyloxy-phenoxy)-propan    werden in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml   5-n    Salzsäure kocht man 3 Stunden   unter Rückfluss    und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen I-Isopropyl- amino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propans der Formel EMI2.6 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phen- oxy)-propan oder in einem Salz davon, das am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen durch Hydrolyse abspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-Isopropylamino-2-hydroxy- -3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom einen Acylrest enthält, diesen abhydrolysiert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspaltet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base in ihre Salze umwandelt.