CH489466A

CH489466A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins

Info

Publication number: CH489466A
Application number: CH403370A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-07-09
Filing date: 1965-07-09
Publication date: 1970-04-30
Also published as: CH489465A

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl- oxy-phenoxy)-propans der Formel
EMI0001.0005
und seiner Salze.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmako logische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer /3-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an@der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blut drucksenkun2en in Dosen von 0,01-1 mg/kg i. v. oder 2-3 mg, kg p. o. Sie ist in der Lage. Digitalis-induzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experi menten mit einer Dosis von 0,3-1 mg//kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht.

Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl- oxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspalt- baren Rest aufweist, diesen abspaltet.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind z. B. Acyl- reste von Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest oder Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonyl- rest.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenom men werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die Salze des Endstoffes können in an sich b. kann ter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder an organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bil dung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seiet: beispiels weise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder hetero- cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malgin-,

Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure: Phenylessig-, Benzoe-, p- Aminobenzoe-, Anthranil-. p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsiiure. Niethansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-. Aihylsulfonsäure:

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- säure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pik-rate, können auch zur Reinigung der er haltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen B: ziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegan genen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen man dieAusgangs- stoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die neue Verbindung kann als @Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat 1µsst sich in üblicher 'eise in die Antipoden zerlegen.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate rial enthalten.

Verbindungen, die an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhält man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
EMI0002.0005
mit einer Vcrbindunul der Formel
EMI0002.0007
wobei X, für einen durch Hydrolyse abspaltbarcii Rest und einer der Reste X, und '', für eine reak tionsfähig veresterte Hydroxylgrupp;: steht, und der an dere eine Aminogruppe bedeutet.

Ferner sind diese an der 2-Hydroxylgruppe sub stituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich, da'i man ein o-Allyloxyphenol oder ein Salz davon mit einer Verbindunu der Formel
EMI0002.0017
umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hy- droxylgruppe und X_.,' ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in CelsiusLraden an\eaeben.

Beispiel I 12,0 g 1-(IsopropyJamino)-2-acetoxy-3-(o-allyloxy- phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml 2n Natronlauge während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um.

Man erhält so das 1-(Isopropylamino)- 2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI0002.0031
das nach Umkristallisation aus Hexan bei 78-8U und dessen Hydrochlorid bei 107-109 ' schmilzt. Beispiel 2 26 g racemisches 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- allyloxy-phenoxy)-propan und 14,8 g L(+)-Glutamin- säure werden in 50 ml Wasser bei 60-70' gelöst.

Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertempe ratur abgekühlt worden ist, gibt man 200 ml absolutes Äthanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Nieder schlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene Glutaminat des (+)-1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10n Natron lauge alkalisch gestellt.

Es scheidet sich das (+)-1-Iso- propylamino - 2 -hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan aus, das nach Umkristallisation aus Petroläther bei 60-62 schmilzt und eine spezifische Drehung von _ + 6,2 0,5'' (Äthanol, c = 2,1(,') zeigt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 80-82-' und hat ein: spezifische Drehung von [a] p = -=- 13 - -1- 0,5 (Wasser. c = 2,',*).

In analoger Weise kann aus racemischem 1-Isopro- pylaniino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phetioxy)-propan mit D-(-)-Glutaminsäure der linksdrehende Antipode abge trennt werden. Das 1-I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- allyloxv-phenoxy)-propan-hydrochlorid schmilzt bei 80 bis 82, und hat eine spezifische Drehung von [(:] ö _ -13@ 0,5" (Äthanol, c = 2'J).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen I-Isopropyl- amitio - 2 - hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans der Formel EMI0002.0070 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-pheri- oxy)-propan oder in einem Salz davon, das an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist. diesen durch Hydrolyse , bspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, da G' man in einem 1-Isopropylamino-2- hydroxy - 3 - (o - allyloxy - pherioxy)-propan. das an der 2-Hydroxylgruppe einen Acylrest enthält, dies:n ab- hydrolysiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, da ss man erhaltene Racemate aufspaltet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhalten,- Salze in die freie Base umwandelt. 4, Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man die erhal tene freie Base in ihre Salze umwandelt.