CH498803A

CH498803A - Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropyl-amino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propans und seiner Salze

Info

Publication number: CH498803A
Application number: CH1232770A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-08-05
Filing date: 1965-08-05
Publication date: 1970-11-15
Also published as: AT266082B; CH497378A; CH498083A

Description

Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropyl-amino-2-hydroxy-3- (2'-isopropoxy- phenoxy)-propans und seiner Salze
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-iso- propoxy-phenoxy)-propans der Formel
EMI1.1

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer p-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01-1 mg/kg i. v. oder 2-3 mg/kg p. o. Sie ist in der Lage, Digitalis-induzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experimenten mit einer Dosis von 0,3-1 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht.

Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1 -I & propylamino-2-hydroy-3 -(2'-iso- propoxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diese durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet. Solche Reste sind z. B. a-Arylalkylreste, wie ein Benzylrest, Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonylrest, oder Acylreste von Carbonsäure, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest. Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren zweiwertigen Resten sind z. B. die der Formel a)
EMI1.2
worin X' für die Carbonylgruppe oder für eine Alkylidengruppe steht.

Die Hydrolyse und Hydrogenolyse werden in üblicher Weise, letztere besonders mit katalytischer Hydrierung, vorgenommen. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel a), worin X' für eine Alkylidengruppe steht, wird in saurer Lösung durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungeri und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogeliwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, P Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfons äure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinnund zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches oder in Form eines Salzes verwendet.

Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
10,0 g 3 -Isopropyl-5-(2'-isopropoxy-phenoxyme- thyl)-oxazolidinon-(2) werden mit 50 ml 10-n Natronlauge während 15 Minuten unter gutem Rühren auf 1200 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Äther-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'so propoxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.1
das nach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther bei 60-61 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 129-130 .

Beispiel 2
1 g 1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy-3-(2'- isopropoxy-phenexy)-propan wird in 7 ml absolutem Alkohol und 3,5 ml 5n Natronlauge während 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt mit Äther aus. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man als Rückstand das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'isopropoxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.2
dessen Hydrochlorid bei 129-1300 schmilzt.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5,0 g 3 -Isopropyl-5-(2'-iso- propoxy-phenoxymethyl)-oxazolidin in 50 ml Äthanol gibt man 25 ml 2n Salzsäure und erwärmt eine Stunde auf 700. Anschliessend wird der Alkohol abdestilliert und den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2n Natronlauge. Es scheidet sich ein Öl ab, das mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des äther bleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.3
dessen Hydrochlorid bei 129-130 schmilzt, zurück.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des neuen 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy- phenoxy)-propans der Formel I EMI2.4 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxyphenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diese durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Isopropylamino-2-hydroxy 3 -(2'-isopropoxy-phenoxy)-propan, das am Stickstoff und an der 2-Hydroxylgruppe einen a-Arylalkyl-rest enthält, hydrogenolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propan, das am Stickstoff und an der 2-Hydroxylgruppe einen Acylrest enthält, diese abhydrolysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.1 worin X' für die Carbonylgruppe oder für eine Alkylidengruppe steht, hydrolysiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspaltet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Verbindung in ihre Salze umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Verbindung umwandelt.