Procédé de préparation de nouvelles bases azotées contenant un radical naphtyle ou naphtyl-méthyle
La présente invention est relative Åa de nouvelles bases azotées contenant un radical naphtyle ou naphtyl méthyle.
Il a été découvert certains nouveaux aminoétheroxydes, doués de propriétés antispasmodiques très intéressantes. Ces composts sont les bases libres représentées par la formule:
EMI1.1
leurs sels d'acides et leurs dérivés d'ammonium quaternaires.
Dans la formule I: n représente un nombre égal à 1 ou 2,
R1 est un radical aliphatique non sature contenant de 3 ou 4 atomes de carbone quand n = 1, ou un radical tétrahydrofurfuryle quand n = 2,
R2 forme avec R8 et l'atome d'azote adjacent radical pipéridinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle, ou est un radical allyle inférieur, et R8 est un radical alkyle inférieur lorsqu'il ne forme pas d'hétérocycle avec Rs.
Les nouveaux composés sont préparés conformément au procédé selon l'invention, par condensation d'un dérivé de formule:
EMI1.2
avec un dérivé halogénoéthylaminé de formule
EMI1.3
dans laquelle Y est un halogène, le dérivé de formule II étant obtenu de préférence par action de l'amidure de sodium sur l'alcool correspondant.
Les alcools disubstitués de formule
EMI1.4
dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus, utilisés comme produits de départ dans l'obtention des nouveaux étheroxydes, sont des composés nouveaux pouvant être obtenus par un procédé consistant en la réduction d'un ester correspondant à l'alcool désiré. De préférence toutefois, les alcools ci-dessus se préparent par réduction d'un ester méthylique par l'hydrure de lithium-aluminium, au sein d'un solvant inerte.
Les sels d'acides minéraux et organiques des composés obtenus par le procédé selon l'invention, tels que les sels des acides phosphorique, oxalique et fumarique s'obtiennent par neutralisation de ceux-ci. Cesdits composés peuvent être utilisés pour la préparation des dérivés d'ammonium quaternaire par réaction d'un halogénure d'alkyle, en particulier de l'iodure de méthyle.
Les nouveaux composés résultant du procédé selon l'invention, possèdent, dans le test de Magnus sur rintestin isolé du cobaye, une activité antispasmodique de 10 à 40 fois supérieure à celle de la papavérine.
Sous forme de sel d'addition, ces composés possèdent une activité vasodilatatrice coronarienne et périphérique comparable, d'une façon très avantageuse, à celle des meilleurs produits déjà employés dans cette indication.
D'autre part, il est à noter que l'activité anesthésique locale de ces dérivés est également très élevée, et celle-ci peut atteindre 5 à 10 fois celle du chlorhydrate de diéthylaminodiméthyl-2,6-acétanilide.
Exemple I a) N-diméthylaminoéthoxy-ss-(naphtyl-I) ss'-tétrahydrofuryl isobutane.
C22H3,NO2 M =341,47
EMI2.1
On place dans un appareil sec, 25- cm de benzène anhtydre, 4 g (0,10 mole = 3,9 g) d'amidure de sodium à 95 0/o, 27 g (0,10 mole) de ,8-(naphtyl-l) ss'-tétrahydro- furyl isobutanol-l. On chauffe à reflux pendant 1 heure, et on ajoute, après refroidissement 11 g (0,10 mole = 10,7 g) de N-[,B-chloroéthyl]-diméthylamine.
Après un nouveau chauffage à reflux pendant 16 heures, le mélange réactionnel est traité par l'eau et la couche organique extraite au benzène. La distillation de l'extrait fournit 25 g d'une huile assez claire, de point d'ébullition P.E. 0,49 mbar = 166-1680. Le rendement est de 73,5% (quantité théorique = 34,1 g).
b) lodométhylate de la base
C23H34INO2 M = 483,43
On dissout 7 g (0,0203 mole) du N-diméthylaminoéthoxy ,8-(naphtyl-l) ,ss'-tétrahydrofuryl isobutane obtenu selon a) ci-dessus, dans 7 cm d'alcool. On y ajoute goutte à goutte 3 g (0,021 mole) d'iodure de méthyle. On constate un léger échauffement du liquide, et l'addition d'éther provoque la précipitation d'une huile se solidifiant après 3 heures à la température ambiante. L'essorage du produit cristallin effectué après un séjour de 48 heures dans le réfrigérateur fournit 8 g de cristaux.
Le rendement est de 80 (quantité thérorique = 9,95 g). Après quatre recristallisations dans un gros excès d'alcool P.F. = 153-155 (tube).
Analyse pondérale:
Calculé: C 57,15 /o H 7,090/0 N 2,900/o Trouvé : C 56,780/o H 6,80% N 2,990/0 c) Oxalate acide de la base
C24H33NO6 M=431,31
On traite 10,5 g (0,034 mole) du N-diméthylaminoéthoxy-ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl-isobutane par la quantité stoechiométrique d'acide oxalique. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 minutes.
Après refroidissement, on y ajoute 33 cm3 d'hexane.
La cristallisation du mélange fournit 8g de cristaux blancs de point de fusion P.F. = 76-78 (tube capillaire).
Le rendement est de 60,6 % (quantité théorique = 13,2 g).
Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-alcool, on obtient un produit analytiquement pur qui possède les constantes suivantes:
Point de fusion P.F. = 77-790 (tube capillaire)
Indice d'acidité calculé 259 trouvé: 247
Analyse pondérale:
Calculé: C 66,80% H 7,710/0 N 3,240/0 Trouvé :
C 66,93 0/o H 7,36 /o N 3,43 0/o
Exemple 2 a) N-diéthylaminoéthoxy [ss-(naphtyl-I) p'-tétrahydrofuryl]- isobutane
C24H35NO2 M = 369,52
EMI3.1
On place dans un ballon sec, muni d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, 230 cm3 de benzène sec, 4 g (0,10 mole = 3,9 g) d'amidure de sodium à 95 /0. On y introduit 27 g (0,10 mole) de ,B-(naphtyl-l) ss'-tétrahydrofuryl isobutanol-l. On chauffe à reflux pendant une heure, le mélange devient brun. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte 13,5g (0,10 mole) de p -chloroéthyl N-diéthylamine.
On chauffe à reflux pendant 16 heures. L'excès d'amidure de sodium est détruit par addition d'un égal volume d'eau et la couche organique est extraite au benzène. Après séchage sur sulfate de sodium, la distillation de l'extrait fournit 28,5 g d'un produit huileux jaune, d'odeur aminée et de point d'ébullition P.E.057mbar = 169-1710. Le rendement est de 77 /o (quantité thérique = 36,9 g). Le produit redistillé possède les constantes suivantes:
Point d'ébullition P.E.0,408 mbar 1600 C
Indice de réfraction n25D = 1,5583
Densité d20 = 1,014
I1 est analysé sous forme d'iodométhylate.
b) lodométhylate de la base
C25H38NO2I M = 511,48
On dissout 7,4 g (0,02 mole) du N-diéthylamino éthoxy- [-(naphtyl- 1) ss'-tétrahydrofuryl] isobutane, dans 8 cm3 d'alcool, et on y ajoute, goutte à goutte 3 g (0,021 mole) d'iodure de méthyle. Après cessation de la réaction exothermique, on ajoute au mélange 100cm3 d'éther sec.
II précipite une huile qui se transforme rapidement après grattage avec une baguette de verre, en une masse cristalline blanche. Le solide est essoré après une nuit dans l'armoire frigorifique, il est lavé à l'éther et séché sur P205, sous vide. On obtient 9 g de cristaux blancs, de point de fusion P.F. = 66-700 (tube capillaire). Le rendement est de 88 /o (quantité théorique = 10,2g).
Après deux recrisallisations, (alcool-éther, puis alcool seul), le produit est analytiquement pur, il fond à 89910 (tube capillaire).
Le produit est légèrement hygroscopique. Après avoir été laissé à l'air quelque temps, il fond nettement à 72-740.
Analyse pondérale:
Calculé : C 58,71 % H 7,49 % I 24,82 %
Trouvé : C 58,63 % H 7,36 % I 24,93 %
Exemple 3 a) N-pipéridine éthoxy [ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl] isobutane
C25H35NO2 M = 381,53
EMI3.2
On traite suivant les conditions de l'exemple 2a, 27 g (0,10 mole) de ss-(naphtyl) ss'-tétrahydrofuryl isobutanol-1 par 15 g (0,10 mole = 14,8 g) de N- (ss-chloroéthyl) pipéridine.
La distillation fournit 28 g d'un liquide visqueux, de point d'ébullition P.E.0,68-0,816mbar = 190-1920 C. Le rendement est de 73,5 g (quantité théorique = 38,1 g).
Le produit redistillé possède les constantes suivantes:
Point d'ébullition P.E.0,545mbar = 191-1930 C.
Indice de réfraction n20,5@ = 1,564.
I1 est analysé sous la forme de son phosphate.
b) Phosphate de la base
C25H38NO6P M = 479,54
On dissout 3,8 g (0,01 mole) du N-pipéridinoéthoxy [ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl] isobutane, dans 10 cm d'isopropanol. On ajoute à la solution, goutte à goutte, 1,2 g (0,019 mole = 1,17 g) d'acide orthophosphorique à 85 /o. L'isopropanol est évaporé sous vide et le résidu visqueux est repris par 14 cm3 d'alcool chaud. La cristallisation a lieu au bout d'une nuit. Après lavage du solide à l'éther et séchage sous vide, on obtient 4 g de cristaux ayant un point P.F. = 1260 (tube capillaire).
Le rendement est de 83% (quantité théorique = 4,8 g).
Après recristallisation dans l'alcool, le produit est analytiquement pur. Point de fusion = 130-1320 (tube capillaire).
Analyse pondérale:
Calculé: C 62,62 0/o H 7,990/o N 2,920/o Trouvé : C 62,58 0/o H 7,?90/o N 3,000/o
Exemple 4 1) N-(ss-éthoxymorpholino)-ss-tétrahydrofuryl-ss'-(naphtyl-1) isobutane
C24H33NO3 M = 383,51
EMI4.1
On traite 27 g (0,10 mole) de ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl isobutanol-1 par 23 g (0,155 mole) de N-(sschloroéthyl) morpholine, en présence de toluène sec comme solvant. On obtient par distillation 25g d'une huile jaune, de faible odeur, de point d'ébullition
P.E.0.09mbar = 205-2070 et indice de réfraction n24d = 1,567. Le rendement est de 65,5 /o (quantité théorique 38,3g).
b) Oxalate acide de la base
C26H35NO7 M = 473,55
On traite suivant les conditions indiquées à l'exemple 1c 3,8 g (0,010 mole) du N-(ss-éthoxymorpholino) sstétrahydrofuryl ss'-(naphtyl-1) isobutane par 1,3 g (0,0103 mole) d'acide oxalique bihydraté. On obtient 3,9 de cristaux blancs, de point de fusion 84-860 (tube capillaire). Le rendement est de 83% (quantité théorique 4,7g).
Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle ne modifie pas le point de fusion.
L'indice d'acidité du produit est le suivant:
Indice d'acidité calculé = 236 trouvé = 231
Analyse pondérale:
Calculé : C 65,94 % H 7,45 % N 2,96 %
Trouvé : C 66,03 % H 7,29 % N 2,89 %
Exemple 5 a) N-diéthylaminoéthoxy-alpha-(naphtyl-1) hexane delta-4
C22H31NO M = 325,47
EMI4.2
On place dans un appareil sec 690 cm3 de benzène sec, 12 g (0,3 mole = 11,7 g) d'amidure de sodium, à 97 %. On y introduit goutte à goutte 69 g (0,3 mole) d'alpha-(naphtyl-l) hexène delta-4-ol-1. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. Dès le début du chauffage, on constate un dégagement d'ammoniac.
Après refroidissement à la température normale, on introduit, goutte à goutte, 40,5 g (0,3 mole) de 0-chloro- éthyl-N-diéthylamine. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures. Au bout de 5 minutes de chauffage, un précipité apparaît. La réaction terminée, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis la couche organique, préalablement séchée, est distillée. On obtient 71 g d'un liquide jaune clair, distillant sous 0,75 mbar à 158-160 . Le rendement est de 73 % (quantité théorique = 97,5 g).
Le produit redistillé est analytiquement pur et possède les constantes suivantes:
P.E.0,367 mbar = 145,5 - 146,5
Indice de réfraction n23d = 1,552 = = 0,957
Analyse pondérale:
Calculé: C 81,21 0/o H 9,60 /o N 4,30 % Trouvé : C 81,25 % H 9,51 0/o N 4,33 /o b) Iodométhylate de la buse
C23H34INO M = 467,42
On traite 16,2 g (0,05 mole) du N-diéthylamino éthoxy-alpha-(naphtyl-1) hexène-delta-4 par 7 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle. Le produit cristallise lentement dans le réfrigérateur et l'on obtient 16g de cristaux blancs un peu pâteux. Le rendement est de 690/o (quantité théorique = 23,2 g).
Après deux recristallisations (alcool-éther), le produit est analytiquement pur. I1 possède un point de fusion
P.F. = 80-820 (tube capillaire). Il est légèrement hygroscopique.
Analyse pondérale:
Calculé: C 59,10 /o H 7,330/0 N 2,99 /o Trouvé : C 59,67 0/o H 7,340/0 N 2,88 %
Exemple 6 a) N-diméthylaminoéthoxy-alpha-(naphtyl-1) hexène delta-4
C20H27NO M = 297,42
EMI5.1
On traite 23 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-l) hexène delta-4-ol-1, par 11 g (0,10 mole) de ss-chloroéthyl diméthylamine. La distillation fournit 22 g de liquide jaune visqueux de point d'ébullition P.E.0,816mbar = 147-1480. Le rendement est de 74 /0 (quantité théorique = 29,7 g).
Le produit redistillé, analytiquement pur, est à peine coloré, il possède les constantes suivantes:
P.E.0,65mbar = 143-143.5 = = 1,573 d224 = 0,989
I1 est identifié par l'analyse de son iodométhylate.
b) lodométhylate de la bare
C21H36INO M = 439,37
On traite 8 g (0,027 mole) du N-diméthylaminoéthoxy alpha-(naphtyl-l) hexène delta-4 par 4 g (0,028 mole) d'iodure de méthyle. On obtient 6,5 g de cristaux légèrement jaunes de point de fusion 69-71 (tube capillaire). Le rendement est de 540/0 (quantité théorique = 12 g).
Après deux recristallisations, dans l'alcool et l'éther, le produit est analytiquement pur.
P.F. = 80-820 (tube capillaire).
Analyse pandérale:
Calculé: C 57,41% H 6,88 /o N 3,18 0/o Trouvé : C S7,260/o H 6,68 0/o N 3,26 0/o
Exemple 7 a) N-ss (éthoxypipéridino) u-(naphtyl-l)-hexène-delta-4
C23N31NO M = 337,48
EMI5.2
On chauffe à reflux pendant 1 heure, 4 g (0,10 mole= 3,9 g) d'amidure de sodium à 95 /0, 230 cm3 de benzène sec, et 23 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-l) hexène delta4-01=1. Après refroidissement, on y ajoute, goutte à goutte, 15 g (0,10 mole = 14,7 g) de N-(ss-chloroéthyl) pi péridine.
Le mélange réactionnel traité de la manière usuelle fournit 21 g d'une huile jaune, d'odeur aminée, de point d'ébullition P.E.0544mbar = 168-1700.
Le produit redistillé est analytiquement pur, et possède les constantes suivantes:
P.E.0,544 mbar = 158-160 n213= 1,5688
Analyse pondérale:
Calculé: C 81,87 0/o H 9,26 0/o N 4,15 0/o
Trouvé: C 81,16 /o H 8,97o N 4,15 /o b) Phosphate de la base
C23H34NO5P M = 435,47
On ajoute à une solution de 21 g (0,062 mole) du N-(ss-éthoxypipéridine) a-(naphtyl-l) hexène-delta-4, dans 53 cm d'isopropanol, 7 g (0,062 mole = 6,1 g) d'acide ortho-phosphorique à 85 %.
Après une nuit dans le réfrigérateur, la masse blanche, semi-solide, est recouverte d'une couche d'éther. Le solide formé est essoré après plusieurs jours dans le réfrigérateur. Lorsque l'on dispose d'un cristal du produit pour amorcer la cristallisation, celle a lieu assez rapidement. On obtient 23,5g de cristaux blancs, de point de fusion P.F. - 108-110 (platine chauffante). Le rendement est de 84 % (quantité théorique = 28 g).
Après deux recristallisations dans l'alcool, suivies de précipitation à l'éther, on obtient des cristaux blancs, qui possèdent les constantes suivantes:
Point de fusion P.F. = 112-1140 (platine chauffante)
Indice d'acidité calculé = 257 (pour 2 fonctions acides) trouvé = 255
Analyse pondérale:
Calculé : C 63,45 % H 7,87 % N 3,21 %
Trouvé : C 62,77 % H 7,33 % N 3,29 %
Exemple 8 a) N-(ss-éthoxypyrrolidino)α-(naphtyl-1) hexne-delta-4
C22H29NO M = 323,45
EMI6.1
On chauffe à reflux pendant 1 heure, 230cm3 de
benzène sec, 4 g (0,10 mole = 3,9 g) d'amidure de sodium à 95% et 23 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-1)
hexène delta-4-01-1. Après refroidissement, on y ajoute
13,5 g (0,10 mole = 13,36 g) de N-(ss-chloroéthyl) pyrro
lidine.
On chauffe à reflux pendant 16 heures, et le
traitement habituel fournit 18g de liquide jaune, vis
queux, d'odeur aminée, ayant les constantes suivantes:
P.E.0,475 mbar = 162=164
n3 = 1,5695
Le rendement est de 56% environ (quantité théo
rique = 32,3 g).
b) Oxalate acide de la base
C24H31NO5 M = 413,49
On ajoute à une solution de 1,85g (0,0147 mole)
d'acide oxalique bihydraté, dans 12 cm3 d'acétone,
4,75 g (0,0147 mole) du N-(ss-éthoxypyrrolidino) c*-(naph-
tyl-l)-hexène-delta-4, et 2 cm3 d'acétone.
Le mélange réactionnel, recouvert d'une couche
d'hexane, cristallise rapidement dans le réfrigérateur.
On obtient 5,5 g de cristaux blancs, de point de fusion
100-103 (platine chauffante). Le rendement est de 84 %
(quantité théorique = 6,6 g).
Après recristallisation dans l'alcool, le point de fu
sion demeure inchangé, et le produit a pour indice
d'acidité:
Indice d'acidité calculé = 270 trouvé = 274
Analyse pondérale:
Calculé: C 69,72 0/o H 7,56 /o N 3,38 %
Trouvé C 69,61 0/o H 7,57 0/o N 3,570/0 c) lodométhylate de la base C2gH32INO M =465,41
On chauffe à reflux pendant 15 minutes, 8 g (0,0246 mole) du N-(ss-éthoxypyrrolidino) a-(naphtyl-l)-hexène delta-4, dans 8 cm3 d'alcool, avec 7,4 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle. On refroidit le liquide à la température ambiante, le recouvre d'éther et le laisse séjourner pendant la nuit dans le réfrigérateur. On obtient 9 g de cristaux, de point de fusion P.F. = 60-65 (platine chauffante).
Le rendement est de 78 % (quantité théorique = 11,5 g).
Après trois recristallisations dans l'alcool, le produit blanc est analytiquement pur, il fond à 81-830 (pla- tine chauffante).
Analyse pondérale :
Calculé : C 59,34 % H 6,93 % N 3,00 % I 27,27 %
Trouvé : C 59,22 % H 6,74 % N 2,96 % I 27,35 %
On remarquera que la quantité d'iodure de méthyle employée est en excès de 100 % par rapport à la quantité stoechiométrique ; autrement on n'obtient qu'un produit huileux ne cristallisant pas.
Exemple 9 a) N-diéthylaminoéthoxy α-(naphtyl-1) pentène delta-4
C21H29NO M = 311,44
EMI7.1
On fait réagir 21 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-l) pentène delta-4-ol-1, avec 13,5 g (0,10 mole) de p-chloro- éthyl-N-diéthylamine. La distillation fournit 18 g de liquide jaune à odeur aminée, de point d'ébullition
P.E.0,815 mbar = 138=140 .
Le rendement est de 58 % (quantité théorique = 31 g).
Le produit redistillé possède les constantes suivantes:
P.E.0,68 mbar = 132-1330 = 0,9916 n23 = 1,5672 b) Oxalate acide de la base
C23H31NO5 M = 401,48
On dissout en tiédissant, 4,1 g (0,032mole) d'acide oxalique bihydraté, dans 23 cm3 d'acétone. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, 10 g (0,032 mole) du Ndiéthylaminoéthoxy-(naphthyl-1) pentène delta-4. Dès la fin de l'addition, on chauffe la solution, à reflux, pendant S minutes. Encore chaude, on la transvase dans un bécher et y additionne 10 cma d'hexane.
On essore le solide formé, après une nuit au réfrigérateur, on le sèche sous vide et l'on obtient 9,5 g de produit blanc, pâteux. Le rendement est de 67 % (quantité théorique = 14,1 g).
Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle, le produit est pur et possède les constantes suivantes:
Point de fusion P.F. = 57-580 (platine chauffante)
Indice d'acidité calculé = 278 trouvé = 278
Analyse pondérale:
Calculé: C 68,84 0/o H 7,78 0/o N 3,49 % Trouvé : C 68,720/o H 7,920/o N 3,66 /o c) Phosphate de la base
C21H32NO5P M = 409,43
On dissout 30g (0,096mole) de l'alpha-(raphtyl-1) diéthylaminoéthoxy-pentène delta-4 dans 60cm3 d'isopropanol. On y ajoute 10g (0,098mole) d'acide orthophosphorique à 85 0/o. Le mélange est traité comme dans l'exemple 7b.
On obtient 24 g de cristaux blancs, fondant à 95-970 (platine chauffante). Le rendement est de 60 % (quantité théorique = 40 g).
Le produit obtenu est déjà pur, car après recristallisation (alcool-éther) le point de fusion demeure inchangé.
Analyse pondérale:
Calculé: C 61,62 % H 7,88 0/o N 3,42 /o
Trouvé : C 61,76 % H 8,01 % N 3,51 % REVENDICATION I
Procédé de préparation des composés représentés par la formule
EMI7.2
et de leurs sels d'acides, formule dans laquelle n est 1 ou 2, R1 est un radical aliphatique non saturé contenant 3 ou 4 atomes de carbone quand n = 1, ou un radical tétrahydrofurfuryle quand n = 2; R2 forme avec R3 et l'atome d'azote adjacent un radical pipéridinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle, ou est un radical alkyle inférieur, et R3 est un radical alkyle inférieur lorsqu'il ne forme pas d'hétérocycle avec R2, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé sodé de formule
EMI7.3
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.