BE722554A

BE722554A -

Info

Publication number: BE722554A
Authority: BE
Priority date: 1968-10-18
Filing date: 1968-10-18
Publication date: 1969-04-18

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Composé nouveau de la classe des éthers de propanediol dibasiques. BREVET BELGE 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention concerne des éthers de propanediol dibasiques de formule générale: 
 EMI2.1 
 dans laquelle R peut représenter un radical alcoyle inférieur ou arylalcoyle ainsi qu'un radical aromatique substitué ou non substitué. 



    Des éthers de propanediol dérivés de l'isoindoline à   activité en partie anticonvulsive, mais principalement anti-   inflammatoire, ont déjà été décrits ; a maintenant trouvé   que les activités anticonvulsives passent au premier plan si l'on introduit un groupement amino en position 5 dans la molécule d'isoindoline. Une partie de ces composés présente en outre des propriétés tranquillisantes prononcées,
On a, en outre, trouvé que ces composés peuvent être obtenus non seulement par réduction des dérivés   5-nitro   correspondants, de formule : 
 EMI2.2 
 mais aussi par réaction directe de 5-aminoisoindoline de formule: 
 EMI2.3 
 avec un dérivé d'époxypropane de formule : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 ou une chlorhydrine de formule: 
 EMI3.2 
 en présence d'un alcali.

   L'attaque des agents d'alcoylation s'effectue donc d'une façon surprenante, en respectant les      conditions indiquées ci-après, sélectivement dans la position 2 de la   5-aminoisoindoline,   sans qu'un grand excès d'amine   doive'être   utilisé. 



   En particulier, l'obtenticn des composés dé l'inven- tion de formule I s'effectue par l'un des trois modes opéra- tories suivants: a) hydrogénation d'un éther de 1-(5-nitroisoindolino)- propanediol de formule II, dans laquelle R a la signification donnée   c-dessus,   avec de l'hydrogène activé par catalyse, sous des conditions normales ;

   b) réaction à des températures comprises entre la température ambiante et 60 C d'un Éther d'époxypropyle de formule IV, dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, dans un solvant organique avec la quantité équivalente ou un faible excès de   5-aminoisoindoline,   c) réaction d'une chlorhydrine de formule V, dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, dans un solvant organique'avec la quantité équivalente ou un faible excès de 5-aminoisoindoline en présence d'un équivalent d'alcali, entre 25 et 35 C, 
Les progéniteurs de formules III à V nécessaires   et leurs modes d'obtention sont bien connus ; dérivés nitro   de formule II, ont été également décrits, comme mentionné, et ont fait l'objet d'un brevet particulier. 

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   Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif illustrent quelques modes opératoires permettant d'obtenir les composés de   l'invention.   



   Exemple 1
12 g de 1-(5-nitroisoindolino)-3-isobutoxy-isopro-   panol   sont dissous dans 200 ml de méthanol, additionnés de   0,4g   de charbon au palladium, puis   hydropénés   jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène, sous pression normale, dans un appareil d'agitation par secousses (durée de   l'opéra-   tion, environ 8 heures). Après que le catalyseur a été séparé par filtration et que le solyant a été chassé, le résidu est recristallisé dans la ligroïne ou le cyclohexane. 
 EMI4.1 
 lµ($-aminoisoindolino)-3-isobutoxy-isopropanoi; point de fusion: 74 à 76 C (après recristallisation dans le cyclohexane). 



  Analyse sur la base de C15H24N2O2   (264,33)   N % théorie 10,60 trouvé 10,88
Exemple 2 
 EMI4.2 
 8g de 1-(5-nitroisoindolino)-3.-a-naphtoxy-.isapropanol sont hydrogénés dans 200 ml de methanol comme à l'exemple 1 et la solution est traitée comme décrit; la recristallisation s'effectue dans le cyclohexane ou dans un peu d'éthanol. 
 EMI4.3 
 1-(5-aminoisoindolino)-3-cc-naphtoxy-isopropanol; point de fusion        117   à   118 C   (recristallisation dans l'éthanol). 



  Analyse sur la base de C21H22N2O2(334,39) N% 
Théorie 8,38 trouvé 8,28 
Exemple 
Dans la solution de 6,7g de 5-aminoisoindoline dans 20 ml de méthanol, on verse sous agitation à la température 
 EMI4.4 
 ambiante 8 g de 1,2-époxy-3-(3,4-dimêthylphénoxy)-propane par 

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   portions en une durée de 10 à 15 minutes ; ensuite,on agite   pendant; encore 2 à 3 heures entre 30 et 35 C et pendant 1 heure à 55 C, Une fois la réaction terminée, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau, on filtre à la trompe et on lave le produit brut à l'eau. La purification est effectuée par dissolution dans de l'acide chlorhydrique dilué, lavage à l'éther et alcalinisation. 
 EMI5.1 
 



  1-(5-aminoisoindolino)-3-(3,4-diméthylphénoxy)-isopropanol; point de fusion 108 à 109 C (après recristallisation dans le cyclohexane); 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> analyse <SEP> sur <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> C19H24N202 <SEP> (312,40) <SEP> N <SEP> % <SEP> 
<tb> théorie <SEP> 8,97
<tb> trouvé <SEP> 8,88
<tb> 
 
Exemple 4 
A la solution de 9,8 g de 5-aminoisoindoline dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte sous agitation à la température ambiante pendant 15 minutes une   solution   de 14,2 g de   1,2-époxy-3-(4-nitrophénoxy)-propane   dans 50 ml d'éthanol puis on agite pendant 3 heures à la température ambiante et pendant 1 heure à 50 C; le précipité déjà formé      pendant la réaction est filtré à la trompe et )est lavé sur verre fritté à l'éthanol et à l'éther. 
 EMI5.3 
 



  1-(5-aminoisoindolino)-3-(5-nltrophénoxy)-isopropanol; point de fusion   153 C   (après recristallisation   dans}   le butanol). 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> sur <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> C17H19N204 <SEP> : <SEP> (329,33). <SEP> N <SEP> % <SEP> 
<tb> théorie <SEP> 12,76
<tb> trouvé <SEP> 12,79
<tb> 
   Exemple 5      8,0 p;   de 5-aminoisoindoline sont amenas à   réagir   avec 
 EMI5.5 
 11,5 de 1,2-époxy-3-(2,6-diallylphénoxy)-propane dans 25 ml d'éthanol comme à l'exemple 4; une fois la réaction terminée, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 on agite la solution limpide avec 200 ml d'eau, on reprend l'huile séparée dans l'éther et on lave la phase d'éther plusieurs fois avec de l'eau.

   Par agitation par secousses de la solution dans l'éther avec un   mélange   de   4   ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau, on obtient le monochlorhydrate peu soluble, qui est lavé à l'eau et à l'éther après filtration à la trompe. Monochlorhydrate de 1-(5-amino- 
 EMI6.1 
 ,soindolino) 3(?.,6 dial7.ylphénaxy).iaopropano.; point de fu- sion 175 à 177 C (après recristallisation dans l'eau ou l'éthanol). 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> sur <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> C23H29CIN2O2 <SEP> (400,94): <SEP> N%
<tb> théorie <SEP> 6,99
<tb> trouvé <SEP> 7,09
<tb> 
   Exemple,6  
A un mélange convenablement agité de 11,6 g de sulfate de 5-aminoisoindoline, 10,7 g de 1-(2-phényléthoxy)-3chloroisopropanol et 20 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte la solution de 8,4 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau de manière que la température interne reste entre   25   et 30 C; on chauffe ensuite pendant encore 2,5 à 3 heures sous agitation dans un bain-marie de 30 à 35 C.

   Par délayage à l'eau, on précipite la base brute qui est reprise dans l'éther et réextraite avec un faible excès d'acide chlorhydrique dilué; en neutralisant avec précautions la solution chlorhydrique avec de l'hydroxyde de sodium, on obtient un précipité blanc du monochlorhydrate. Monochlorhydrate de   -(5-aminoisoindoli-   
 EMI6.3 
 no)-32-pliényl.éthoxy)-isopropanol; point de fusion 186 à 18700 (après recristallisation dans l'éthanol.). 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> sur <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> C19H25C1N2O2 <SEP> : <SEP> (348,86) <SEP> N <SEP> %
<tb> théorie <SEP> 8,03
<tb> trouvé <SEP> 8,20
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Exemple On fait réagir 4,8 g de 5-aminoisoindoline dans 
 EMI7.1 
 30 ml dlëthanol avec 6,4 r. de 1-ce-(phényléthoxy)-2,3-époxy- propane dans 20 ml d'éthanol comme à l'exemple 4;

   après élimination du solvant sous vide, on dissout dans l'éther et on agite par secousses avec un mélange de 10 ml d'eau et   3,5ml   d'acide chlorhydrique concentré., Par concentration de la phase aqueuse sous vide et trituration du résidu avec de l'acétone, on obtient le monochlorhydrate brut. 
 EMI7.2 
 



  Monochlorhydrate de 1-(waminaisoindo.3.no)-3-(c-phnyléthoxy)-. isopropanol ; point de fusion   170   à 171 C (après   recristallisa-:   tion'dans l'éthanol). 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> sur <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> C19H25C1N2O2 <SEP> (348,86) <SEP> N%
<tb> théorie <SEP> 8,03
<tb> trouvé <SEP> 8,26
<tb> 
 
Exemple Un mélange de   3,1   de 5-aminoisoindoline, 9 g de 
 EMI7.4 
 1-(2,1,6-tribromophnoxy)-2,3-êpoxyprop.ne et 20 ml de chloro- forme est agité pendant 2 heures entre 30 et 35 C et 2 heures   entre'45   et 50 C; le précipité obtenu après refroidissement est filtré à la trompe et lavé avec un peu de chloroforme et 
 EMI7.5 
 d'éther. 1-(5.-aminoisoindoline)-3-(?¯,4,6-tribromoph:noxy).-iso- propanol; point de fusion 163 à   164 C   (après recristallisation dans le benzène);

   
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> sur <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> C17H17Br3N2O2 <SEP> (521,07) <SEP> N <SEP> %
<tb> ' <SEP> théorie <SEP> 5,38
<tb> trouvé <SEP> 5,28
<tb> 
 Le tableau suivant donne d'autres exemples de produits de l'invention répondant à la formule 1: 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 Exem- -OR dans Forme Point de Formule brute Dosage de ple la for- fusion OC (poids mole" l'azote mule 1 (solvant) théorie/ trouve -.ocH3 (base) 94 à 95 CaII No2 12,60 (cyclohexane ( 22, F,d ) 12,57 z,0 OC2H5 (base) 76 à 77 Ci3I20I?0 lr 6 (li,r,roine) (2 f,,30) 12:

  09 il -0 n-C3H7 (base) 74 à 75 CItEI22N2t72 11,06 (lig,rolne) (250'3 ) .,3Q 12 -03-C3H7 (base) 63 à 65 C1H22N202 11,06 (lirroine) (250,33) ' 11,32 13 -0-n-0 4H 9 (base) 65 à 66 C'25H?t N202 10,60 (liprolrie) (bt+s3 ) 10,41 lut+. -0-CH 2-CH=Cll 159 CltrH21C1NrQ2 9,8+ monochlorhydrate (ethanol) (284,76) 10,00 15 -0-Cil 2-'<D> 175 Cg?-I23C1NQ? 8,37 monochlorhydrate ( É thanol ) (334,83) 8, 55 ' 16 -0-CH (-, ) 2 231 C2II27C1N2Q? 6,82 monochlorhydrate (eau) (410,g¯1) 6,95 17 -0 <0 (base) 104-107 C...H2QNr02 9,85 (benzène) (284,35) 10,04 18 .Q..,H3 112 - 115 CIgH2?N2Q3 8a91 (base) (cyclohexane) (311,37) 8,71 19 -0- 115 - 117 C,8H22N2o2 9,39 (base) (cyclohexane) (?98,36) 9,29 20 -0- -CH3 103 - 105 C18H< 2N2Q2 9,39 (base) (cyclohexane) (298,36) 9,!+3 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 21 -o-/7\ (base) 84 - 86 C17119C1N202 8,78 '(cyclohexane) (318,80) 9,06 01 22 -0-< O)

  -Cl 138 à 140 C17H19C.N202 8,78 '##' (base) (eau) (138,80) 8,59 23 -p- Û 210 à 212 c H ClN 0 7,43 U (,ono- (eau) 21 29 2 (mono- chlorhy- eau (376,92) 7,59 i.-C3H7 drate) 24 -o- CH3 207 à 209 C?,.H28C12N2t72 6,81 j ' ,)'###C # C (mono- (eau) (411,36) 7,11 ' C3H7 chlorhydrate) 25 -0-<0) (base) 81 à 83 célo il 24 N202 8,64 (cyclohexane) (324,47) 8,52 CH?-CH=CH2 liexane) 2,ë 47) 8,52 26 -0- <D-c-î(7 fi . 90 à 91 C24HZ4N20) 7,21 #0 (benzène) (388,45) 7,14 (base) "'ici"" , 6'M! -- 27 -0- -Br 135 à 136 C21H278rC1N30) 8,66 (eau) (484,8?) 8,50 ' CONH-i-C3H (czar) (484,82) 8,50 ( rno no chlorhydrate) 8It 28 -O-r()rê)r 156 160 c21H22 N202 8p38 0: ID(ti se) 212222 , 8,35 (base) (étano1,) (334,39) 8,35 CHZCH=CH2 29 -0- ,,^. :C., 140 à 141 C.

   H, C1 N.0 6,26 (propanol) (447,37) 6,15 (dichlorhydrate) 30 C112=CH-CH (base) 123 à 124 C?4H26N2()2 7,48 méthanol (374.46) 7",,25 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 31 -O-@-@ 141 àl143 CZ3H24NZOZ 7,77 (base) (thanol) (360,44) 7,93 )in-jt. n#i\-r-###rrL - - ---L#)!. ##rn -)!;¯. -j-'---i'r'r-T-Lt##r-rM#)rr--rr-mif-r-mrr)L[M)-TM!r.nr.f-.-- iT-r-*#u-Tjrr# 32 TO--0 i C 103 à 305 CZ3H24N203 bzz (base) (éther) (376,44) 7,28 
REVENDICATIONS
Composé nouveau de la classe des éthers de propanediol dibasiques, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons: 
 EMI10.2 
 1 - 1-(5-aminoisoindolino')-3-alcoyloxypropanedîol et un 1-(5minoisoindo3.ino3-aryloxy-.propanedioi de formule générale:

   
 EMI10.3 
 dans laquelle R est un radical alccyle inférieur,   arylalcoyle   ou un résidu aromatique substitué ou'non substitué; 
 EMI10.4 
 2 - ifs-aminoisoindoiino)-3-isobutoxy-isopro anoi; 3 - 1-(5-aminoisoindolino)-3-a-naphtoxy-isopropanol; 4 - 1-(5.-amino3soindaï.ina)-3-(3F4-d.mÉtkaylphênaxyj-à.suprapanol; 5 - 1-(5-aminaisoindolino)-3-(1-nitraphénoxy)-isopropanal; 6 monochlorhydrate de 1=(5-aminoisoinfioiino)-3-(?,6- iailyi- phénoxy)-isopropanol ; 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

EMI10.5 7 -' monochlorhydrate de 1-(5-aminoisoindoiino)-3-(2-ph±nyl- éthoxy)-isopropanal; 8 - monochlorhydrate de 1-(5-aminoisoindolino)-3-(a-phnyl,- éthoxy)-isopropanoi; 9 - 1-( 5-aminoisoindolino )-3 (? r,-tribromopx:É noxy )-.isopropanol; 10 - 1-( 5-aminoisoindolino )-3-mÉ thoxy-isopxopanol; 11 - 1-(5-arfli.noîsoindolino)-3-éthoxy-isopropanoi; <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 -.1(-aminoisoidolinQ)--n-propaxy-sopropnQ; ¯lu .1+(-amnoisoinolino)3 isoproaxyisopropanql; 14 - 1-( -amnoisiridolinp )-3-nbutocyiqopropaal 15 - Monochlorhydrate de .(5-aminoisoindalira)-3-allyloxyioopropanol; 16 - monoçhlorhydrate de 1.-(5-amino,soindolinol-3-benzyloxy. EMI11.2 isopropanol; EMI11.3 -17 - monochlorhydrate de 1-(5-aminoisoindalino)-3 benhydryloxy- EMI11.4 isopropanol; EMI11.5 18 - 1-(5-aminoisoindoling)-3-phénoxy-isopropanol;

19 - 1-(5-aminoisoindolino)-3-p-méthoxyphénoxy-isopropanql; 20 - l.-(5-aminoisoindolino) 3-m-mthyl.-phénoxy-isopropanol; 21 - lf(5-aminoisoindolino}-3-p-!Nethylphé-noxy-isopropanol; 22 - 1-(-aminoisoindolino)-3.-a-chlorophénoxy-isopropano.; 23 - 1-(5-aminoisoindolino)-3-p-chlorophénoxy-isopropànol; 24 - monochlorhydrate de- 1-(5-aminoisoindolino)-3-(2-isopropyl-5-méthylphénoxy)-isopropanol; 25 - monochlorhydrate de l-(5-aminoisoindolino)-3-(2-'isopropyl"4-ch2.oro-5-n!éthyl-phnoxy)-isopropanol; 26 - 1(5-amino.sQindolino) -o-allylphnoxy-isapropanol; 27 - 1(5-aminoisaindolino?-3-(.¯benzoylphnoxy)-isopropanol; 28 - monochlorhydrate delsopropylamide de l'acide 2-(3-5-amînoisoindolino-2-hydroxyprépoxy)=5-bromo-benzoique;

29 - l..(5-aminoisoindoliro)-3--naphtoxy-isopropano3 30 - dichlorhydrate de 1-(5-aminoisoindolino)-3-11-pllyl- EMI11.6 naphtoxy)-isopropanol;.- EMI11.7 31 - 1-(5-am3noisoindolino)-3-(2..a11ylnvphtaxy)-isopropanol; 32 K 1-(5-aminoisoindolino)-3-diphéroxy -isopropanol; 33 - l-(5-aminoisoindolino)-3-(4-phënoxyphênoxy)-isopropanol; 34. - Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'inpré- EMI11.8 dient actif, au moins un composé suivant l'une et/ou l'autre es revendications précédentes.