CH509254A

CH509254A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH509254A
Application number: CH1167670A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Karl Dr Zeile; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- Phenoxy -2 - hydroxy - 3- tert. - butyl- aminopropanen der Formel I
EMI1.1
in der R eine Nitrilgruppe (-Cm N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Einführung des tertiären Butylrestes in primäre Amine der Formel II
EMI1.2
durch Umsetzung mit elektrophilen tert.-Butylverbindungen wie tert.-Butylhalogeniden, in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.

Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Epoxyden oder Halogenhydrinen der Formeln
EMI1.3
bzw.
EMI1.4

in denen Hal ein Halogen bedeutet, ausgeht und diese Substanzen mit Ammoniak umsetzt. Die Epoxyde gemäss der vorstehenden Formel können dadurch erhalten werden, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.5
in der Kt Wasserstoff oder ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, mit Epichlorhydrin um setzt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoff atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindun gen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche
Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluyl weinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispiels weise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure,
Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren phy siologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel
EMI2.1
herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol 1 (3',4'-Dihydroxyphenyl)
1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte 1 -( 1'-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropan.

Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das 1 (2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan dar.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25 bis 1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herzoder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I 1 -(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropanoxalat
9,6 g (0,05 Mol) 1 -(3'-Nitrilophenoxy)-3-amino- propanol-(2) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4,2 g (0,05 Mol) pulverisiertes Natriumbicarbonat eingetragen. Sodann werden 6,9 g (0,05 Mol) tert.-Butylbromid zugegeben und 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wird der anorganische Anteil abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter Erwärmen in Essigester gelöst. Die unlöslichen anorganischen Anteile werden abgesaugt und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Die Base fällt dabei in fester Form aus. Sie wird isoliert und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.

Fp.: 108 bis 1100 C.

Das Kristallisat wird nach Lösung in Ather mit einer ätherischen Oxalsäurelösung versetzt, wobei das Oxalat amorph ausfällt. Es wird isoliert, in wenig Äthanol gelöst und langsam Äther zugegeben. Das Oxalat kristallisiert farblos aus und schmilzt nach Absaugen und Trocknen bei 154 bis 1570 C unter Zersetzung. Ausbeute: 2,7 g.

Analog werden erhalten:
1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl aminopropan HCI,
Fp.: 163 bis 1650 C 1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
3 -tert.-butylaminopropanoxalat,
Fp.: 132 bis 1340 C
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropan HCl,
Fp.: 187 bis 1890 C.

Beispiel 2 (-) - 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan HC1 (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

Es werden 18,2 g (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung erhalten).

[a]D = -90,50 (in Methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HC1 zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp. 161 bis 1640 C gewonnen.

[a]20 = + 14,70 (in Methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCl aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven l-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyl- oxyphenoxy - 2 -hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen der Formel I EMI2.2 in der R eine Nitrilgruppe (-C=N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der Formel II EMI2.3 mit einer elektrophilen tert.-Butylverbindung umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als tert.-Butylverbindung ein tert. Butylhalogenid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die race mischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Dip-toluylweinsäure einsetzt.