CH509257A

CH509257A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH509257A
Application number: CH1167970A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Karl Dr Zeile; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy oder 1-Mkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- Phenoxy -2 - hydroxy - 3- tert. - butyl- aminopropanen der Formel I
EMI1.1
in der R eine Nitrilgruppe (-C¯N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formel II
EMI1.2
z. B. mit KOH.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Oxazolidinone der Formel II lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man ein Epoxyd der Formel
EMI1.3
in Gegenwart von LiOH mit N-tert.-Butylurethan (darstellbar aus Chlorameisensäureäthylester und tert.-- Butylamin) reagieren lässt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate in üblicher Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das 1 -(2'-Nitrilo- phenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.-butylaminopropan der Formel
EMI1.4
herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüg- lich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol 1 -(3',4'-Dihydroxyphenyl)-
1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte
1 -(1 '-Naphthoxy) -2-hydroxy-3 -isopropyl aminopropan.

Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das
1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy
3-tert.-butylaminopropan dar.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25 bis 1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herzoder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan HCl
5,7 g (0,02 Mol) 3-tert.-Butyl-5-(4'-nitrilophenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) werden in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser wird zwei Stunden am Rückfluss gekocht.

Das Äthanol wird dann im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Äther ausgeschüttelt.

Die ätherische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und das MgSO4 abfiltriert. Nach Einengen der Ätherlösung wird die feste Base aus Essigester umkristallisiert. Fp. 100-105 C. Nach Lösen der kristallinen Base in Äthanol wird ätherische Salzsäure zugegeben. Das feste Hydrochlorid wird isoliert und nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert.

Fp. 187 bis 1890 C, Ausbeute 1,9 g.

Analog werden erhalten: 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl- aminopropan HC1,
Fp. 163 bis 1650 C
1 -(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl aminopropanoxalat,
Fp. 154 bis 1570 C
1 (2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy
3 -tert.-butylaminopropanoxalat,
Fp. 132 bis 1340 C.

Beispiel 2 (-) - 1 - (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy
3-tert.-butylaminopropan HCl (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

Es werden 18,2 g (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

[a] 2D0 = -90,50 (in Methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HC1 zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp.

161 bis 1640 C gewonnen.

[al 2D0 = + 14,70 (in Methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HC1 aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven l-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyloxyphenoxy - 2-hydroxy-3 -tert.-butylaminopropanen der Formel I EMI2.1 in der R eine Nitrilgruppe (-C=-N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidinon der Formel II EMI2.2 hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel 1 in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Dip-toluylweinsäure einsetzt.