CH509256A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy oder   1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen    und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel-    lung von neuen 1 - Phenoxy - 2 - hydroxy - 3 - tert. - butyl-    aminopropanen der Formel I
EMI1.1     
 in der R eine Nitrilgruppe   (-C=-N)    oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Hydrolytische Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem Amin der Formel II
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 in der R die obengenannte Bedeutung hat und Sch eine übliche leicht abspaltbare Gruppe, z. B. die Acetylgruppe, bedeutet.



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, indem man beispielsweise ein Epoxyd bzw. ein Halogenhydrin der Formeln
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 bzw.
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  in denen Hal ein Halogen darstellt, mit einem Amin der Formel
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 reagieren lässt, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.6     
 in der Kt Wasserstoff oder ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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 in der Z die Gruppe
EMI1.8     
   oder-CHOH-CH.°Hal    und Sch sowie Hal die obige Bedeutung haben, umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure,   Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.



   Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.



   Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.



  Als besonders wirksam hat sich das 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel
EMI2.1     
 herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung    [Isoproterenol= 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-   
1   -hydroxy-2-isopropylamino äthan]    im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte    1-(1 -(1'-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-    aminopropan.



  Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.



   Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das    1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-   
3-tert.-butylaminopropan dar.



   Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25 bis 1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.



   Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herzoder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
1 (2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy
3-tert.-butylaminopropan    HC1       2 g 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -(N-acetyl-N-    tert.-butylamino)-propan werden in 20 ml   Äthanol    mit 4 g KOH - in 6 ml   HG    gelöst - versetzt und unter Rühren am Rückfluss zwei Stunden zum Sieden erhitzt.



  Der Alkohol wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter   HC1    angesäuert, zweimal ausgeäthert, die wässrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 650 mg Rohbase, die in wenig Äthanol gelöst wird.



  Nach Zugabe von ätherischer   HC1    fallen farblose Kristalle aus, die nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden.



   Fp. 160 bis 1630 C.



   Analog werden erhalten:
1 -(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropanoxalat,
Fp.   154 bis 1570 C   
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl    aminopropan HCl,   
Fp. 187 bis   1890 C       1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropanoxalat,   
Fp. 132 bis   1340 C.   



   Beispiel 2  (-)-1   -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-   
3-tert.-butylaminopropan    HCI     (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.



  Es werden 18,2 g   (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-      3-tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat    vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

 

     [a]2D    =   ¯90,so    (in Methanol).



   6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische   HC1    zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp. 161 bis 1640 C gewonnen.



   [a]D = + 14,70 (in Methanol).



   Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCI aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven l-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyl- oxyphenoxy -2 - hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen der Formel I EMI2.2 in der R eine Nitrilgruppe (-CmN) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI3.1 wobei Sch eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrolytisch abspaltbare Gruppe eine Acetylgruppe verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Di-p-toluylweinsäure einsetzt.