CH525884A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer IndolderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze. Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt - insbesondere am ,sc-Kohlen- stoffatom verzweigt - ist, wie z.B. die Isopropyl-, sek.- Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw. Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5, R3' und R4 je für niederes Alkyl stehen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, reduziert und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. In den Verbindungen der Formel II steht R4 vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe von 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die Alkanole der Formel III sind vorzugsweise unverzweigt. Beispielsweise wird die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man zur Aufarbeitung den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der so erhaltene Trockenrückstand kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen wässeriger Säure, z.B. 1N Weinsäure, 1N Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert, beispielsweise mit einer wässerigen Alkalimetallcarbonatlösung, wie z.B. einer 105Sigen Natriumcarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufnimmt u. schliesslich die abgetrennte und getrocknete organischen Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Die erhaltenen rohen Verfahrensprodukte können nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Adsorptionschromatographie, durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel wie Essigester, Chloroform/Essigester usw., oder durch Salzbildung und anschliessende Kristallisation der erhaltenen Salze aus geeigneten Lösungsmitteln wie Methanol/Essigester usw. Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel II sind neu. Zu den Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin behandelt, die entstandenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin R1 und Rt obige Bedeutung besitzen, aminomethyliert. Zweckmässig wird die Verbindung der Formel IV als Salz, beispielsweise als Ammoniumsalz bzw. Alkalimetallsalz, z.B. als Natriumsalz, oder auch in Gegenwart einer Base, wie z.B. Piperidin, mit Epihalohydrinen umgesetzt. Die Umsetzung der so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol Toluol und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Ester der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre. Die Verbindungen der Formel VI können z.B. wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben aufgearbeitet und gereinigt werden. Die Aminomethylierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt z.B. unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion. Vorzugsweise arbeitet man in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Isopropanol. Die Verbindungen der Formel IV können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt, katalytisch, z.B. mit einem Palladiumkatalysator bzw. Platinkatalysator, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hydriert. Die neuen Verbindungen der Formel VII können durch Veresterung der bereits bekannten 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, z.B. mit Diazomethan in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Lösungsmittelgemischen wie Methanol Aceton usw. hergestellt werden. Die Veresterung kann auch mit niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure durchgeführt werden, wobei statt 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure auch 4-Benzyloxyindol -2-carbonylchlorid eingesetzt werden kann. Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Indolderivate der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, führen am narkotisierten Ganztier zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4- Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol]bedingten Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergischen p-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Zudem zeichnen sie sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchenaggregation aus (Turbidimimetrische Methode nach Bron). Die Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen-Aggregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen, und zur Verbesserung der Mikrozirkulation, wobei die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes variieren. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. EMI2.1 Beispiel 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminspropoxy)-3- -tnethyllndol-2-carbonsäuretnethylester 14,9 g 4-(3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- indol-2-carbonsäureäthylester werden in Methanol gelöst, mit überschüssiger 2N methanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Das erhaltene Hydrochlorid wird mit 2 g Paraformaldehyd, 3 g Dimethylaminhydrochlorid und 3 Tropfen konz. Salzsäure in 25 ml Isopropanol während 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Äthanol um. 4-(3-Benzylisopropylamino -2 - hydroxypropoxy)-3-dimethylamino-methylindol-2-car bonsäureäthylester-hydrochlorid schmilzt von 168 - 1720 unter Aufschäumen. Aus 8g dieser Mannichbase wird in der üblichen Weise die Base in Freiheit gesetzt, in 200 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 5 g Palladium-Katalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und kristallisiert die rohe Titelverbindung aus Äther. (Smp. 122 - 1240, Nadeln aus Äther.) Zur Herstellung des 4-(3-Benzylisopropylamino-2 -hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylesters werden 30,5 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester, 165 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 14g des verbleibenden Rückstandes in 16g Benzylisopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 11/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 1 obiger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man 4 - (3- Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 103 - 1050.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgrup- pe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5, R3, und R4 je für niederes Alkyl stehen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, reduziert und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säuread ditionssalze überführt.
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