CH538439A - Procédé de préparation de nouveaux acides spiro benzocyclane acétiques - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux acides spiro benzocyclane acétiques

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CH538439A
CH538439A CH49162A CH4916270A CH538439A CH 538439 A CH538439 A CH 538439A CH 49162 A CH49162 A CH 49162A CH 4916270 A CH4916270 A CH 4916270A CH 538439 A CH538439 A CH 538439A
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spiro
acetic
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G Rousseau
A Allais
A Poittevin
Rousseau Genevieve
Allais Andre
Poittevin Andre
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Roussel Uclaf
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Description


  La présente invention a pour objet un procédé de prépa  ration de nouveaux acides     spiro        benzocyclane    acétiques de  formule générale  
EMI0001.0003     
    dans laquelle     R3    représente un atome d'hydrogène ou de  chlore, un radical     alcoxyle        comportant    de 1 à 4 atomes de  carbone ou un radical     trifluorométhyle,    Y représente le grou  pe méthylène ou un atome d'oxygène et n est égal à 2, 3 ou 4.  



  A partir des acides de formule (I), on peut si désiré pré  parer leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou  organique.  



  Parmi les esters, on envisage de préférence ceux qui sont  formés avec des     alcanols    ou des polyols     comportant    de 1 à  6 atomes de     carbone    substitués ou non substitués.  



  Les nouveaux composés de formule (I) sont dotés de pro  priétés pharmacologiques     intéressantes.    Ils possèdent notam  ment des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques.  



  Parmi les nouveaux composés de formule (I) et leurs  esters, les composés ci-après présentent un intérêt particulier  - l'acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        5'-acétique     - l'acide     3',4'-dihydro        spiro        [cyclohexane    1,1'-(2'H) naphta  lène]     6-acétique     - l'acide     2,3,5,6-tétrahydro        spiro        (pyran-4,1'-indane)

          5'-acé-          tique     - l'acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        7'-chloro        5'-acéti-          que     - l'acide     spiro        (cyclohexane        1j'-indane)        7'-trifluorométhyl          5'-acétique     - l'acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)

          7'-méthoxy        5'-acé-          tique     - l'acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        7'-éthoxy        5'-acéti-          que     - le     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        5'-acétate    de     2,3-dihy-          droxy    propyle  - le     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)

          5'-acétate    de     [4(2,2-di-          méthyl        1,3-dioxolane)]-méthyle.     



  Les composés de formule (I) peuvent être considérés  comme des dérivés de l'acide     phénylacétique    substitués en  méta et en para de la chaîne acétique.  



  On connaissait déjà, par le brevet français No 1481687 et  le     BSM    6632 M des composés répondant à une définition de  ce genre mais dans ce cas précis le substituant en méta est  un substituant peu volumineux ou ne modifiant pas la con  formation de la molécule comme un halogène, un groupe       amino    ou un hydroxyle.  



  Par contre, on ne connaissait pas de dérivé de l'acide     phé-          nylacétique    substitué à la fois en position méta et para par  un substituant     alcoylène    volumineux et aucune donnée de la  littérature antérieure ne permettait de présager de son inci  dence sur les propriétés pharmacologiques. On aurait pu s'at  tendre à une atténuation plus ou moins grande des propriétés  anti-inflammatoires de la molécule de base ou de ses proprié  tés analgésiques.  



  On a constaté d'une manière     inattendue    que bien que les  propriétés anti-inflammatoires des nouveaux composés ne  soient     pas    sensiblement différentes de celles des     produits    de     la     littérature, les propriétés     analgésiques    se trouvent considéra  blement exaltées.    Les propriétés     anti-inflammatoires    se situent à un niveau  au moins égal à celui des anti-inflammatoires les plus actifs  connus comme     l'Ibuprofen    ou l'acide     (4'-cyclohexyl        chloro          phényl)        a-méthyl    acétique.

   Les propriétés analgésiques sont  très supérieures à celles des produits de la même famille.  



  C'est pourquoi les composés de formule (I) peuvent trou  ver emploi en thérapeutique comme agents anti-inflammatoi  res et comme analgésiques. Ils peuvent servir au traitement  des affections rhumatismales, des arthrites, des     arthroses,    des  lumbagos, algies traumatiques, névralgies, douleurs dentaires  ou postopératoires.  



  Ils peuvent être utilisés seuls, ou en mélange, ou en asso  ciation avec des composés d'action similaire ou analogue ou  encore avec des produits facilitant la pénétration de la mu  queuse intestinale tels que des agents     mucolytiques    ou     tensio-          actifs.    En applications externes, ils pourront être associés à  un agent cicatrisant ou antibactérien.  



  Ils peuvent se présenter sous une forme appropriée pour  l'administration buccale, parentérale, rectale,     permuqueuse     ou topique. On pourra ainsi les présenter sous forme de solu  tions ou de suspensions injectables conditionnées en ampou  les ou en flacons à prises multiples, de comprimés, de com  primés enrobés, de capsules, de suppositoires, de lotions, de  crèmes, de pommades ou de préparations pour aérosols.  



  La posologie utile dépend du mode d'administration, de  l'indication thérapeutique et de l'âge du patient. Chez l'adulte  la posologie variera de 5 à 50 mg par prise et de 10 à 200 mg  par jour.  



  Les formes pharmaceutiques contenant comme principe  actif un ou des composés de formule (1) sont préparées selon  les techniques usuelles de la     pharmacotechnie.     



  Le passage de ces acides aux sels et aux esters correspon  dants a lieu par les méthodes usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir  un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse,  ou avec une base organique comme la     triéthylamine,    ou d'ob  tenir un ester d'alcoyle inférieur par exemple. Ainsi, pour  préparer l'ester méthylique d'un de ces acides, il est commode  d'utiliser, comme réactif d'estérification, le     diazométhane,    ou  le méthanol en présence d'un agent acide ou d'un agent dés  hydratant.  



  Pour préparer l'ester     a-glycérique    d'un de ces acides, on  peut opérer selon les méthodes suivantes  a) On transforme, de manière connue, un acide de for  mule (I) en un de ses dérivés fonctionnels, tel que le chlorure,  puis soumet ledit dérivé fonctionnel à l'action d'un     cétonide     du glycérol et isole, par hydrolyse acide ou     cétonide    de l'ester       u-glycérique    résultant, l'ester     a-glycérique    cherché.  



  b) On transforme un ester d'alcoyle inférieur d'un acide  de formule (I), par     transestérification    au moyen d'un     cétonide     du glycérol, en présence d'un agent alcalin comme le sodium,       l'amidure    ou l'hydrure de sodium, en     cétonide    de l'ester     çx-gly-          cériques    correspondant et soumet ce dernier à une hydrolyse  acide.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on  réduit par un     hydrure    mixte un acide     spiro        benzocyclane     acétique de formule générale  
EMI0001.0100     
      dans laquelle les symboles     R3,    Y et n ont la signification  donnée ci-dessus, soumet le composé     hydroxylé    obtenu, de  formule générale  
EMI0002.0003     
    à l'action d'un agent déshydratant et effectue une hydrogéna  tion catalytique du composé obtenu, de formule générale  
EMI0002.0004     
    pour obtenir le composé correspondant de formule (I).  



  On peut préparer le produit de départ mis en jeu dans le  procédé selon l'invention, par exemple, comme décrit     ci-          après     On fait réagir un halogénure     d'ortho-R3        para-tolyl    magné  sium sur un     cyanacétate    d'alcoyle inférieur, de formule géné-  
EMI0002.0010     
    dans laquelle Y représente le groupe méthylène ou un atome  d'oxygène pour obtenir un     a-cyano    acétate d'alcoyle inférieur  de formule générale  
EMI0002.0012     
    que l'on hydrolyse en un dérivé d'acide acétique de formule  générale  
EMI0002.0013     
    par action d'une     base    alcaline,

   puis fait réagir un agent     d'ha-          logénation    pour obtenir un dérivé d'acide acétique de formule  générale  
EMI0002.0017     
    dans laquelle Hal représente, ici et dans ce qui suit, un atome  de chlore ou un atome de brome, transforme ce dernier en  dérivé     cyanométhyl        correspondant,    de formule générale  
EMI0002.0020     
    par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge, si  désiré, la chaîne acide acétique à l'aide d'un agent d'homolo  gation,

   traite le composé obtenu de formule générale  
EMI0002.0021     
    par un agent de cyclisation acide pour obtenir un acétamide  de formule générale  
EMI0002.0022     
    que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale  
EMI0002.0023     
    par action d'une base ou d'un acide fort.      Dans un mode opératoire préféré, on     utilise    pour     hydro-          ylser        l'a-cyano    acétate d'alcoyle inférieur de formule géné  rale (B) en un dérivé d'acide acétique de formule générale (C)  comme base     alcaline,    la     potasse    dans un polyol, comme       l'éthylèneglycol,    ou un éther de polyol aliphatique.  



  Comme agent d'halogénation, on peut utiliser notamment  le     N-bromo    ou     N-chloro        succinimide    ou encore le chlore ou  le brome.  



  Le cyanure de métal alcalin     nécessaire    à la transforma  tion de     l'halométhyle    de     formule    générale (D) en     cyanomé-          thyle    de formule     (E)        est    de préférence le cyanure de potas  sium ou de sodium.  



  Pour l'allongement éventuel de la     chame    acide acétique,  on utilise la méthode     d'Arndt-Eistert    qui consiste principale  ment à traiter le dérivé     cyanométhyle    (E) par le chlorure de       thionyle,    puis à faire agir sur le     chlorure    d'acide obtenu le       diazométhane    pour former une     diazocétone    que l'on décom  pose par l'oxyde d'argent et obtient ainsi     l'homologue        supé-          rueur    du dérivé     cyanométhyle    (E).

       Afin        d'obtenir    un dérivé       comportant    un carbone de plus sur la chaîne     propionique,     on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homolo  gation décrite ci-dessus sur l'homologue supérieur du dérivé       cyanométhyle    (E).  



  On peut utiliser comme agent de cyclisation acide, l'acide       polyphosphorique    ou l'acide sulfurique.  



  Certains stades de la méthode décrite ci-dessus peuvent  être modifiés.  



  C'est ainsi que l'on pourra hydrolyser le composé inter  médiaire de formule générale  
EMI0003.0035     
    pour obtenir un composé de formule générale  
EMI0003.0036     
    que l'on traite par un agent de cyclisation acide pour obtenir  le dérivé acétique de formule générale (H).  



  Il est également possible d'homologuer, si désiré, par la  méthode     d'Arndt-Eistert,    la     chaine    acide acétique du dérivé  d'acide acétique de formule générale  
EMI0003.0039     
    puis traiter le composé obtenu de formule générale  
EMI0003.0040     
    par un agent de     cyclisation    acide pour     obtenir    le composé de       formule    générale  
EMI0003.0044     
    sur lequel on fait     agir    un agent d'halogénation pour obtenir  le composé de formule générale  
EMI0003.0046     
    que l'on transforme en dérivé     cyano    méthyle de formule       eénérale    :

   _  
EMI0003.0049     
    par action d'un cyanure de métal     alcalin,    puis hydrolyse ce  dernier en dérivé acétique de     formule    générale (H).  



  De plus, il est possible de soumettre un dérivé d'acide  acétique de formule générale  
EMI0003.0052     
    à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé  de formule générale  
EMI0003.0053     
      de faire réagir ce composé avec un agent de cyclisation acide  pour obtenir un composé de formule générale  
EMI0004.0001     
    et de     contiuer    la synthèse comme indiqué ci-dessus.  



  On peut aussi préparer le produit de départ selon la mé  thode suivante  On fait réagir un     cyanacétate    d'alcoyle inférieur, de for  mule générale  
EMI0004.0004     
    avec un     cétal    du bromure de     2-R3        4-acétyl        phénylmagnésium,     de formule générale  
EMI0004.0009     
    dans laquelle     R3    a la signification précitée, pour obtenir le       cétal    de formule générale  
EMI0004.0012     
    hydrolyse ce dernier par action d'un agent basique, puis hy  drolyse la fonction     cétal    et     décarboxyle    par action d'un agent  acide,

   obtenant un dérivé d'acide acétique de formule géné  rale  
EMI0004.0015     
    allonge, si désiré, la chaîne acide acétique de ce composé à  l'aide d'un agent d'homologation, soumet le composé résul  tant de formule générale  
EMI0004.0016     
    selon la réaction de     Willgerodt    et     Kindler,    à l'action du sou  fre, en milieu anhydre, en présence d'une amine secondaire  
EMI0004.0019     
         R,    et     R,    représentant des radicaux alcoyles inférieurs ou, en  semble avec l'azote auquel ils sont liés, un     hétérocycle,    traite  le dérivé     thiocarbonyle    résultant, de formule générale  
EMI0004.0024     
    par un agent basique,

   obtenant un dérivé d'acide acétique, de  formule générale  
EMI0004.0025     
    soumet ce composé à l'action d'un agent de cyclisation acide  pour obtenir le dérivé acétique, de formule générale  
EMI0004.0026     
    Dans un mode opératoire préféré, on procédera comme  suit  - Le     cétal    est de préférence le     diéthylène        cétal,    obtenu en  faisant réagir le     2-(méta-R.;        para-bromophényl)        2-méthyl          13-dioxolane    sur le magnésium, au sein du     tétrahydro-          furan.     



  - L'agent basique que l'on fait réagir sur le     cétal    de formule  (P) est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la  soude ou la potasse et l'on opère en milieu aqueux, de  préférence en présence de     diéthylèneglycol    et à une tem  pérature suffisamment élevée pour décomposer le sel      d'ammonium obtenu par hydrolyse du nitrile en acide       correspondant    et ammoniac.  



  - L'agent acide que l'on fait agir sur le produit d'hydrolyse  en milieu basique du composé (P) est un acide fort tel que  l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlo  rique.  



  - Pour l'allongement éventuel de la     chaîne    acide acétique,  on utilise de préférence la méthode     d'Arndt-Eistert    qui  consiste à traiter le dérivé d'acide acétique (Q) par le chlo  rure de     thionyle,    puis à faire agir sur le chlorure d'acide  obtenu, le     diazométhane,    pour former une     diazocétone     que l'on décompose par l'oxyde     d'argent,    obtenant ainsi  l'homologue supérieur du dérivé d'acide acétique (Q).

   Afin  d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la  chaîne acide     propionique,    on peut procéder une seconde  fois à la réaction d'homologation décrite ci-dessus sur  l'homologue supérieur du dérivé d'acide acétique (Q).  



  - L'amine secondaire employée dans la réaction de     Will-          gerodt    et     Kindler    est notamment la     diméthylamine,    la       diéthylamine    ou la     morpholine.    L'utilisation de la     mor-          pholine    permet d'opérer à pression atmosphérique. Un  catalyseur acide, tel que l'acide     paratoluène        sulfonique    est  ajouté au milieu réactionnel.  



  - L'agent basique utilisé pour transformer le composé (T)  en composé (U) est de préférence un hydroxyde alcalin,  tel que la soude ou la potasse et l'on opère au sein d'un  solvant organique, tel que le méthanol ou l'éthanol.  Après action de l'agent basique, le dérivé d'acide acétique  résultant (U) est libéré de son sel par action d'un acide  fort.  



  - La cyclisation     est    effectuée de préférence par l'action de  l'acide     polyphosphorique    ou de l'acide sulfurique.  



  Les     4-tétrahydro        pyranylidène        cyanacétate    d'alcoyles  inférieurs peuvent être obtenus par une méthode analogue à  celle décrite plus loin, sous   préparation  , dans la partie  expérimentale, pour le     4-tétrahydro        pyranylidène        cyanacétate     d'éthyle.  



  Il     est    intéressant de noter que, tout comme les acides     spiro          benzocyclanes    acétiques de formule (I) certains intermédiai  res, obtenus au cours de la synthèse de ces composés, possè  dent une activité anti-inflammatoire et analgésique. Parmi  ces intermédiaires, on peut citer notamment  - Les dérivés     indaniques,    ayant une double liaison en 2',3'.  - Les dérivés     indaniques    ayant une double liaison en 2',3'.

    <I>Exemple</I>  <I>Acide</I>     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        5'-acétique     A) Préparation du produit de départ       a-cyano        1-(p-tolyl)        cyclohexane   <I>acétate d'éthyle</I>  A 200     cm-3    de solution éthérée 0,72 N de bromure de     p-          tolyl    magnésium on ajoute progressivement 29 g de     cyclo-          hexilidène        cyanacétate    d'éthyle décrit dans J.

       Org.    27 (1962)  3507, en solution dans 50     cm3    de     benzène,    puis 50 cm:] de  benzène, élimine l'éther par distillation, porte au reflux et  agite au reflux, pendant quinze heures. On refroidit, verse  le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie par une solu  tion aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, sépare la phase  organique par décantation, extrait la phase aqueuse à l'éther,  réunit     les    phases     organiques,    les lave à l'eau, les sèche, les  concentre à sec,     rectifie    le résidu et obtient 20 g     d'a-cyano          1-(p-tolyl)        cyclohexane    acétate d'éthyle.  



  Une fraction de ce produit est rectifiée à nouveau,     Eb    =  1450 sous 0,2 mm/Hg.  
EMI0005.0055     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Ci<B>811</B>23N<B>02</B> <SEP> = <SEP> 285,37
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> o/0 <SEP> <B>8,12</B> <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 4,91
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 75,7 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,1 <SEP> N <SEP> o/0 <SEP> 5,2       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  <I>Acide</I>     1(p-tolyl)        cyclohexane   <I>acétique</I>  On met en suspension 14 g     d'a-cyano        1-(p-tolyl)        cyclo-          hexane    acétate d'éthyle dans un mélange de 40     cm3        d'éthy-          lèneglycol    de 0,2     cml    d'eau et de 8,8 g de potasse,     porte    le  mélange réactionnel à 2000 C et l'agite pendant seize heures  à cette température.

   On refroidit, verse le mélange réaction  nel dans l'eau, élimine la fraction neutre par extraction au  chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par une  solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait  au chlorure de méthylène. lave les phases     chlorométhyléni-          ques    à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation  sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther     isopro-          pylique    et obtient 9,25 g d'acide     1-(p-tolyl)        cyclohexane    acé  tique, F. = 118o C.  



  Une fraction de ce produit est purifiée par sublimation,       I#'.    =<B>1180</B> C.  
EMI0005.0074     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> <B>CE-5H.,002</B> <SEP> = <SEP> 232,31
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 77,55 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,68
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 77,4 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8,8       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  <I>Acide</I>     1-(p-bromo        méthyl        phényl)        cyclohexane   <I>acétique</I>  On mélange 24 g d'acide     1-(p-tolyl)        cyclohexane    acétique,  240 cm;

   de tétrachlorure de carbone, 20,4 g de     N-brome    suc  cinimide et 0,3 g de     2,2'-azo        bis-(2-méthyl        propionitrile),    porte  le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant qua  rante-cinq minutes, refroidit, élimine par filtration l'insoluble  résiduel, concentre le filtrat à sec, cristallise le résidu dans  l'éther     isopropylique    et obtient 27 g d'acide     1-(p-bromo        mé-          thyl        phényl)        cyclohexane    acétique, F. = 125-130o C.  



  Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation  dans l'éther     isopropylique,    F. = 130e C.  
EMI0005.0092     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C1.,Hl9Br0, <SEP> = <SEP> 311,2
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 57,89 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6,15 <SEP> Br <SEP> 0/0 <SEP> 25,68
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 57,9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6,0 <SEP> Br <SEP> % <SEP> 25,5       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  <I>Acide</I>     1-(p-cyano        méthyl        phényl)        cyclohexane   <I>acétique</I>  On dissout 12,80 g de cyanure de sodium dans un mélange  de 70     cm-3    de     dioxane    et de 20     cm3    d'eau, porte le mélange  réactionnel à     105o    C, introduit en trente-cinq minutes 27 g  d'acide     1-(p-bromométhyl        phényl)        cyclohexane    acétique en  solution dans 80     cm-3    de     dioxane,    poursuit le chauffage pen  dant encore cinq minutes, refroidit, ajoute de l'eau,

   élimine  la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène,  lave les extraits     chlorométhyléniques    à l'eau, joint les eaux  de lavage à la phase aqueuse principale, acidifie l'ensemble  des phases aqueuses par addition d'une solution aqueuse con  centrée d'acide chlorhydrique, extrait les phases aqueuses au  chlorure de méthylène, les lave à l'eau, les sèche, les concen  tre à sec par distillation sous     pression    réduite, cristallise le  résidu dans l'éther     isopropylique    et obtient 13,5 g d'acide     1-          (p-cyano        méthyl        phényl)        cyclohexane    acétique, F.

   =     132o    C.  



  Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation  dans l'éther éthylique, F. = 134o C.  
EMI0005.0115     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Cl, <SEP> Hl,,NO., <SEP> =257,32
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 74,68 <SEP> H <SEP> o/0 <SEP> 7,44 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5,44
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 74,6 <SEP> H <SEP> 'Vo <SEP> 7,3 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5,4       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.

             3'-oxo        spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        5'-acétamide     On met en suspension 1 g d'acide     (p-cyano        méthyl        phényl)          cyclohexane    acétique dans 10 g d'acide     polyphosphorique    et  agite pendant une heure trente minutes, à 1400 C, sous azote;

    on refroidit, ajoute 200     cm3    d'eau et un excès de bicarbonate  de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases  organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et  distille à     sec    sous vide<B>;</B> on cristallise le résidu dans 5     cm3     d'acétate d'éthyle et obtient 750 mg de     3'-oxo        spiro        (cyclo-          hexane        1,1'-indane)        5'-acétamide,    fondant à 1750 C     (rende-          nient:    75 0/0).  



  Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'acétate  d'éthyle par chaud et froid.  
EMI0006.0022     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C18H19NO2 <SEP> = <SEP> 257,34
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,68 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,44 <SEP> N <SEP> % <SEP> 5,44
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,6 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,4 <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 5,5       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  <I>Acide</I>     3'-oxo        spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        5'-acétique     On met en suspension     750mg    de     3'-oxo        spiro        (cyclohexane          1,1'-indane)        5'-acétamide    et 1,5 g de potasse dans 7,5     cm3          d'éthylèneglycol    et 0,15     cm3    d'eau et agite pendant quinze  minutes à<B>1800</B> C ;

   on refroidit, reprend par 100     cm3    d'eau,  ajoute 3     cm3    d'acide chlorhydrique et extrait au chlorure de  méthylène; on sèche les phases organiques sur sulfate de  magnésium, filtre et distille à sec sous vide; par sublimation  du résidu, on obtient 550 mg d'acide     3'-oxo        spiro        (cyclohexa-          ne        1,1'-indane)        5'-acétique    fondant à<B>600</B> C puis à 1240 C       (rendement        :73        %).     



  Pour l'analyse on recristallise le composé dans l'éther     iso-          propylique,    F. =     124o    C.  
EMI0006.0051     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> CMH180; <SEP> = <SEP> 258,3
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,39 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,02
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,1 <SEP> H <SEP> % <SEP> 6,8       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  B) Stade A :<I>Acide</I>     3'@-hydroxy        spiro        (cyclohexane          1,1'-indane)        5'-acétique     On dissout 7,7 g d'acide     3'-oxo        spiro        (cyclohexane        1,1'-          indane)        5'-acétique    dans 70     cm3    d'éthanol et 7     cm3    d'eau et  ajoute, sous agitation, 7,7 g de     borohydrure    de potassium, en  maintenant la température intérieure à 30-320 C ;

   on agite  pendant deux heures' trente minutes à 220 C, ajoute 500     cm3     d'eau puis 25     cm3    d'acide chlorhydrique et extrait au chlo  rure de méthylène, on lave les phases organiques à l'eau,  sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous  vide; on cristallise le résidu dans 50     cm3    d'éther     isopropy-          lique,    essore, lave le précipité à l'éther     isopropylique    et sèche;

    on obtient 7,2 g d'acide     3'@-hydroxy        spiro        (cyclohexane        1,1'-          indane)        5'-acétique,    fondant à 1200 C (rendement : 93 0/0).  



  Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther par  chaud et froid; le point de fusion reste inchangé.  
EMI0006.0078     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C16 <SEP> H_,"03 <SEP> = <SEP> 260,32
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 73,82 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,74
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 73,9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 7,7       <I>Spectre</I>     I.R.:     Présence de OH alcool à 3581     @m-1     Présence d'acide.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  Stade B :<I>Acide</I>     spiro        (cyclohexane        1,1'-indène)          5'-acétique     On dissout 3 g d'acide     3'@-hydroxy        spiro        (cyclohexane          1,1'-indane)        5'-acétique    dans 90     cm,"    de benzène, distille 10     cm3       du solvant, ajoute 600 mg d'acide     p-toluènesulfonique    et dis  tille 50     cm3    de solvant;

   on refroidit à 20o C, ajoute 50     cm3     d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche  sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec     sous    vide;  on cristallise le résidu dans 10     cm3    de     n-pentane,    essore et  lave au     n-pentane    ; on obtient 2,52 g d'acide     spiro        (cyclo-          hexane        1,1'-indène)        5'-acétique,    fondant à<B>1000</B> C (rende  ment<B>:</B> 90 0/0).  



  Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther     iso-          propylique    par chaud et froid; le point de fusion demeure  inchangé.  
EMI0006.0106     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C16H1802 <SEP> = <SEP> 242,30
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 79,31 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,49
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> % <SEP> 79,4 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,3
<tb>  <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb>  Infl. <SEP> vers <SEP> 217 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1095
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 220-221 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1160
<tb>  Infl. <SEP> vers <SEP> 227 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 930
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 259-260 <SEP> mg, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> m <SEP> = <SEP> 327
<tb>  Infl. <SEP> vers <SEP> 268-269 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 223
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 285 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP>  h <SEP> = <SEP> 38
<tb>  1em
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 296 <SEP> m[ <SEP> <B>E <SEP> l%</B> <SEP> % <SEP> m <SEP> 27       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  Stade C :<I>Acide</I>     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)          5'-acétique     On dissout 4,75 g d'acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indène)          5'-acétique    dans 100     cm3    d'éthanol et ajoute 2,4 g de charbon       palladié    à     10        %    ;

       on        fait        passer        un        courant        d'hydrogène        pen-          dant    vingt minutes, filtre et distille à sec sous vide; on cris  tallise le résidu dans 10     cm3    de     n-pentane    à -10o C et obtient  4,10 g d'acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        5'-acétique,     fondant à 750 C (rendement: 87 0/0).  



  Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation  dans le     n-pentane,    F. = 75o C.  
EMI0006.0134     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C16H_,O0;, <SEP> = <SEP> 244,32
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 78,65 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8,25
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> % <SEP> 78,5 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,3
<tb>  <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb>  Infl. <SEP> vers <SEP> 214 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP>  @= <SEP> 383
<tb>  1 <SEP> cm
<tb>  Infl. <SEP> vers <SEP> 224 <SEP> mi. <SEP> E <SEP> 1 <SEP> 'm <SEP> = <SEP> 239
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 263 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> l <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 37
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 268-269 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> <B>cm</B> <SEP> = <SEP> 53,8
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 270-'271 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> @!m <SEP> = <SEP> 54,3
<tb>  Max. <SEP> à <SEP> 277 <SEP> ml, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 69       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit  dans la littérature.  



  On peut préparer de manière analogue les composés sui  vants  acide     3',4'-dihydro        spiro        [cyclohexane    1,1'-(2'H) naphta  lène]     6'-acétique,        p.f.    1200 C après cristallisation dans l'éther  de pétrole,  acide     spiro        (cyclohexane        1,1'-indane)        7'-chloro        5'-acétique,          p.f.    1180 C après cristallisation dans l'essence G ;

    acide     2,3,5,6-tétrahydro        spiro        (pyran-4,1'-indane)        5'-acéti-          que,        p.f.    1120 C après cristallisation dans le     cyclohexane.

Claims (1)

  1. REVENDICATION I Procédé de préparation des acides spiro benzocyclane acé tiques de formule générale EMI0007.0003 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlo re, un radical alcoxyle comportant de 1 à 4 atomes de car bone ou un radical trifluorométhyle, Y représente le groupe méthylène ou un atome d'oxygène et n est égal à 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on réduit par un hydrure mixte un acide spiro benzocyclane acétique de formule générale EMI0007.0010 dans laquelle les symboles R.,
    Y et n ont la signification donnée ci-dessus, soumet le composé hydroxylé obtenu, de formule générale EMI0007.0013 à l'action d'un agent déshydratant et effectue une hydrogéna tion catalytique du composé obtenu, de formule générale EMI0007.0014 pour obtenir le composé correspondant de formule (I). SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'hydrure mixte utilisé est le borohydrure de potassium. 2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'agent déshydratant utilisé est l'acide p-toluènesulfonique et qu'on opère au sein du benzène. 3.
    Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée en présence de charbon palladié. 4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme l'acide obtenu, par action d'une base minérale ou organique, en sel correspondant. 5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme l'acide obtenu, par action d'un agent d'estérification, en ester correspondant. 6. Procédé suivant la sous-revendication 5, caractérisé en ce que l'agent d'estérification utilisé est le diazométhane, ou le méthanol en présence d'un agent acide ou d'un agent déshydratant.
    REVENDICATION II Utilisation des acides spiro benzocyclane acétiques obte nus par le procédé suivant la revendication I pour la prépara tion d'esters a-glycériques, caractérisée en ce que l'on trans forme lesdits acides en un dérivé fonctionnel, soumet ledit dérivé fonctionnel à l'action d'un cétonide du glycérol et effectue une hydrolyse acide sur le cétonide de l'ester a-gly- cérique résultant. SOUS-REVENDICATIONS 7. Utilisation suivant la revendication II, caractérisée en ce que le dérivé fonctionnel utilisé est le chlorure d'acide. 8.
    Utilisation suivant la revendication II, caractérisée en ce que le dérivé fonctionnel utilisé est un ester d'alcoyle inférieur et que la réaction avec le cétonide du glycérol est effectuée en présence d'un agent alcalin comme le sodium, l'amidure ou l'hydrure de sodium.
CH49162A 1969-09-05 1970-09-03 Procédé de préparation de nouveaux acides spiro benzocyclane acétiques CH538439A (fr)

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