CH617919A5 - Process for the preparation of new derivatives of esters of phenyl-acetic acid - Google Patents

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CH617919A5
CH617919A5 CH1607276A CH1607276A CH617919A5 CH 617919 A5 CH617919 A5 CH 617919A5 CH 1607276 A CH1607276 A CH 1607276A CH 1607276 A CH1607276 A CH 1607276A CH 617919 A5 CH617919 A5 CH 617919A5
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mixture
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Kanji Noda
Akira Nakagawa
Yuji Ishikura
Hiroyuki Ide
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

617 919
2
revendication
Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acide phényl-acétique de formule générale suivante: H3C R'
^,chch2-<^ ^>- chcoor h3c dans laquelle R est un alkyle inférieur autre qu'éthyle, ou un alkyle inférieur substitué, et R' est hydrogène ou méthyle, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale:
H3C^
/
CHCH;
-o
R'
I
CHX
H3C
dans laquelle R' a la signification sus-indiqués, et X est carboxyle, sel métallique d'acide carbonique, halogénoformyle, alkoxy-carbonyle inférieur ou résidu d'anhydride d'acide
CH3
O OR' ^CHs avec un composé de formule générale RY, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Y est hydroxyle, halogène ou sulfonyl-oxy organique.
CO - C - CH - ^>- CH2CH '
h3c
\ /
chcha
R'
•CHCOOR
méthoxy- ou éthoxycarbonyle; pour les hydroxyalkoxy inférieurs, hydroxyéthoxy ou -propoxy; pour les dialkylamino inférieurs, diméthyl- ou diéthylamino; pour les aminocycliques, morpholino, N-méthyl-,N-phényl-,N-benzyl-etN-(P-hydroxyéthyl)pipérazinyle, 5 pipéridyle ou pyrrolidinyle; pour les cycloalkyle inférieurs, cyclo-propyle, -butyle, -pentyle ou -hexyle. Le phényle substitué peut l'être dans n'importe quelle position, avec 1 ou 2 substituants, en particulier halogène comme chlore, brome, iode et fluor, alkyle inférieur comme méthyle, éthyle et isobutyle, alkoxy inférieur io comme méthoxy et éthoxy, trifluorométhyle et nitro. Le pyridyle peut être pyridyl-2,3 ou -4. Le pyridyle substitué peut l'être en toutes positions, avec halogène, comme chlore, brome, iode et méthyle.
Les composés obtenus par le procédé selon la présente invention ont des activités analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire 15 élevées, et ne produisent que peu d'effets secondaires sur le tractus gastro-intestinal, lorsqu'ils sont administrés oralement ou localement. C'est pourquoi ils peuvent constituer des agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, oraux et locaux, intéressants.
20 La présente invention concerne le procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale A, citée plus haut, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (I)
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'esters de l'acide p-isobutylphénylacétique, qui présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment comme agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.
On a utilisé jusqu'ici principalement comme agents antiinflammatoires, pour usage externe, des préparations d'hormone adrénocorticotrope. Cependant, même lorsqu'elles sont appliquées localement, ces préparations provoquent souvent à long terme des effets indésirables. Aussi est-il souhaitable d'avoir des agents antiinflammatoires non stéroïdaux à faible toxicité.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acide phénylacétique de formule générale A
H3C
h3c
\
:chch2-
R'
I
-CHX
(I)
dans lequel R' a la même signification que précédemment, et X est carboxyle, sel métallique d'acide carbonique, halogénoformyle, 30 alkoxycarbonyle inférieur ou résidu d'anhydride d'acide avec un composé de formule générale II
(— CO— C—CH
I! II I
O OR'
-o-
ch2ch
RY
/
\
ch3
ch3
(ii)
dans lequel R a la même signification que dans la formule A et Y 40 est hydroxyle, halogène ou sulfonyloxy organique.
Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant:
[A]
h3c
45 \:hch2-h3c
(i)
50
R'
I
CHX+RY-
(ii)
H3C,
h3c dans laquelle R est un alkyle inférieur (autre qu'éthyle) ou un alkyle inférieur substitué, et R' est hydrogène ou méthyle. Les composés de formule A dans laquelle R est éthyle ne sont pas nouveaux-(cf. USPN0 3228831) et ont des propriétés pharmacologiques inférieures à celles des composés susmentionnés. Plus précisément, R, alkyle inférieur autre qu'éthyle, renferme jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien il est un alkyle en Ci à Cö portant 1 à 3 substituants, par exemple hydroxy, halogène, alkoxy inférieur, acyloxy inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, hydroxyalkoxy inférieur, dialkylamino inférieur, amino cyclique, cycloalkyle inférieur, phényle, phényle substitué, tétrahydrofuryle, pyridyle, pyridyle substitué et naphtyle. Dans les alkyles inférieurs substitués ci-dessus conviennent en particulier comme substituants : pour les halogènes, chlore, fluor, iode, brome; pour les alkoxy inférieurs, méthoxy, éthoxy ou propoxy; pour les acyloxy inférieurs, acétoxy ou propionyloxy ; pour les alkoxycarbonyle inférieurs,
H3C
^CHCHz-^
[A]
R'
CHCOOR
D'autres détails concernant ce schéma réactionnel sont donnés dans ce qui suit:
La matière première de formule générale (I), dans laquelle X peut être halogénoformyle (par exemple — COC1) peut être obtenue par 60 traitement du dérivé de l'acide p-isobutylphénylacétique avec un agent halogénant, et peut être mise à réagir avec un alcool de formule générale (II) dans un solvant organique non réactif, en particulier tétrahydrofuranne, diglyme, dioxanne, acétone, chloroforme, benzène ou toluène, en présence d'un agent de déshydrata-65 tion, par exemple pyridine, triméthylamine, triéthylamine, carbonate de potassium ou de sodium. La matière première de formule générale (I) dans laquelle X est sel métallique d'acide carbonique (par exemple — COONa) peut être obtenue par traitement d'un
3
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dérivé d'acide p-isobutylphénylacétique avec un métal alcalin, et peut être mise à réagir avec un halogénure d'alkyle de formule générale (II) dans un solvant organique, en particulier benzène, toluène, xylène, tétrahydrofuranne, diglyme, dioxanne, diméthyl-formamide ou diméthylsulfoxyde. La réaction se déroule facilement à température ambiante, et est favorisée (amorcée) par application de chauffage.
A un composé de formule générale (I), dans laquelle X est un alkoxycarbonyle inférieur, on peut ajouter un alcool de formule générale (II), en excès, et chauffer ce mélange à la température d'ébullition du solvant utilisé, ou à son voisinage, avec ou sans addition d'une petite quantité d'un métal alcalin pour entraîner l'interchangement d'ester. Les solvants préférés sont benzène, toluène et xylène. L-utilisation de l'alcool en excès constitue également un autre solvant préféré.
Un composé de formule générale (I), dans laquelle X est un résidu d'anhydride d'acide
CH3
(-CO-C-CH-<f \-CH2CH^ ),
V II ! | \=/ \ /
O O R' CH3
peut être mis à réagir avec un excès d'alcool de formule générale (II) par chauffage avec ou sans addition d'un catalyseur acide. Pour cette réaction, on peut utiliser dans certains cas des solvants non réactifs. Un composé de formule générale (I), dans laquelle X est carboxyle, peut être.mis à réagir avec un alcool de formule générale (II) au reflux, en présence d'un agent de déshydratation, par exemple acide sulfurique, acide polyphosphorique, ou acide p-toluène-sulfonique, dans un solvant organique, en particulier benzène, toluène ou xylène. Un excès d'alcool peut également jouer le rôle de solvant pour cette réaction.
Quelques exemples de composés obtenus par le procédé selon l'invention sont donnés à titre d'illustration dans le tableau I, avec indication de leur aspect, de leur point d'ébullition et de leur spectre de masse (ion apparenté).
Tous les-composés préparés par le procédé selon l'invention ont d'abord été essayés au point de vue toxicité aiguë, et ultérieurement pour leurs activités pharmacologiques, en particulier antiinflammatoire et analgésique. On a constaté que certains de ces composés étaient pharmacologiquement très actifs, tout en n'ayant qu'une faible toxicité. En particulier, l'application topique de ces composés a révélé un pouvoir anti-inflammatoire supérieur à celui de l'Ibuprofène. Les procédés d'essai sont décrits ci-après, et les résultats sont rassemblés dans le tableau II.
1 ) Toxicité aiguë
Le composé à essayer, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est administré par voie intra-péritonéale ou orale à des souris mâles de souche dd (16-24 g). La dose létale est déterminée à partir du nombre d'animaux morts 72 h après l'administration.
2) Activité anti-inflammatoire par voie orale
On administre oralement à un groupe de 5 rats mâles de souche Wistar (100-150 g) chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%. Au bout de 30 mn, on injecte dans la patte arrière, par voie sous-cutanée, une suspension dans l'eau à 0,5 à 1 % de carraghénine. Au bout de 3 h, on mesure le volume de l'œdème provoqué par la carraghénine, et l'on détermine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec les résultats obtenus chez les animaux témoins.
A titre de comparaison, le pourcentage d'inhibition de chaque composé à essayer est divisé par celui du composé de référence, l'Ibuprofène (acide p-isobutylphényl-2 propionique), afin de donner l'inhibition relative, qui est indiquée dans le tableau II. Le pourcentage moyen d'inhibition, provoqué par l'Ibuprofène, est de 37,4% à une dose de 50 mg/kg et de 33,5% à 10 mg/kg.
3) Activité anti-inflammatoire par voie topique
La peau dorsale de rats mâles de souche Wistar (poids du corps environ 100 g) est épilée. Une suspension de carraghénine est injectée intradermiquement à une dose de 250 y/0,05 ml/place.. On imprègne du papier-filtre (2,3 cm de diamètre) avec 1% de composé à essayer dissous dans du polyéthylèneglycol 300. Immédiatement après l'injection, ce papier-filtre contenant 125,2+18 mg de polyéthylèneglycol est appliqué sur le lieu de l'injection. Au bout de 3 h, une solution à 1 % de bleu ciel de pontamine est injectée par voie intraveineuse à une dose de 0,5 ml/kg. Au bout de 3 h supplémentaires, les animaux sont sacrifiés et leur peau dorsale est enlevée pour mesurer la surface de suintement du pigment. Le pourcentage d'inhibition est déterminé par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. A titre de comparaison, le pourcentage d'inhibition de chaque composé à essayer est divisé par celui du composé de référence, l'Ibuprofène, pour donner l'inhibition relative. Le pourcentage moyen d'inhibition de l'Ibuprofène est de 23,8%.
4) Activité analgésique
Chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est administré oralement à des souris mâles de souche dd (18-20 g). Au bout de 1 h, on injecte par voie intrapéritonéale une solution d'acide acétique à 0,6% à raison de 0,1 ml/10 g. Le syndrome de crispation est observé pendant 10 mn au bout de 30mn après l'injection; on calcule par la méthode de Litchfield-Wilcoxon la dose analgésique active à 50% (da50) et ses limites de fiabilité à 95%.
Dans le tableau II sont rassemblés les résultats des activités analgésiques et anti-inflammatoires, ainsi que la toxicité des composés préparés selon l'invention, et, à titre de comparaison, d'un composé déjà connu en thérapeutique, l'Ibuprofène.
Quelques-unes des formes de réalisation préférées selon l'invention sont décrites dans les exemples suivants.
Exemple 1
Un mélange de 3,3 g de sel sodique d'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 2,3 g de chlorure de diméthylaminoéthyle et 30 ml de benzène est porté au reflux pendant 12 h. La masse solide produite est séparée par filtration, et le benzène est chassé du filtrat par distillation sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux. Ce résidu est distillé sous pression réduite et donne 3,5 g de p-isobutylphényl-2 propionate de diméthylaminoéthyle, sous la forme d'une huile incolore, bouillant à 133-136° C/l mm Hg.
Analyse POUÌ-C17H27NO2:
Calculé: C 73,61 H 9,81 N5,05
Trouvé: C 73,50 H 9,72 N5,02.
Le spectre infrarouge indique une forte absorption C = O à 1730 cm"1 caractéristique d'un ester. Spectre de masse: ion apparenté 277 m/e.
Exemple 2
Un mélange de 0,05 g de sodium et 8 ml d'hydroxyméthyl-3 Pyridine est chauffé à 65-70° C pendant 10 h. A ce mélange sont ajoutés 3,8 g de p-isobutylphényl-2 propionate de méthyle, et le tout est chauffé à 95-100° C pendant 8 h. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau. Le mélange résultant est extrait avec de l'éther, et l'éther est chassé de l'extrait par distillation et laisse un résidu. On fait passer celui-ci au travers d'une colonne de gel de silice, et le produit adsorbé est élué avec du chloroforme ; l'éluat est débarrassé du chloroforme sous vide, ce qui donne 2,9 g de p-isobutylphényl-2 propionate de pyridyl-3 méthyle, sous la forme d'une huile incolore. Le spectre infrarouge présente une forte absorption C = O à 1730 cm ~1 caractéristique d'un ester. Spectre de masse: ion apparenté 297 m/e.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 919
4
Exemple 3
A 2,28 g de p-isobutylphényl-2 propionate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés 2,52 g de chlorure de benzyle, et le tout est chauffé à 90° C pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange obtenu est extrait à l'éther et l'extrait est déshydraté. L'éther est enlevé par distillation, ce qui donne un produit huileux. La distillation de ce produit sous pression réduite donne 2,57 g de p-iso-butylphényl-2 propionate de benzyle, sous forme d'huile incolore bouillant à 108-110° C/0,1 mm Hg.
Analyse pour C20H24O2 :
Calculé: C 81,04 H 8,16 Trouvé: C 80,92 H 8,02.
Exemple 4
A un mélange de 2,24 g de chlorure d'acide p-isobutylphényl-2 propionique et 2,10 g d'alcool p-méthoxybenzylique dans 20 ml de tétrahydrofuranne est ajouté 1,50 g de triéthylamine sous refroidissement, et le tout est agité pendant 2 h. Lorsque la réaction est achevée, la substance insoluble produite est enlevée par filtration. Le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu est ajoutée de l'eau, et le mélange résultant est extrait à l'éther. La couche éthérée séparée est lavée successivement avec une solution de carbonate de sodium à 5%, une solution d'acide chlorhydrique à 5% et de l'eau, puis elle est déshydratée. L'éther est enlevé par distillation, ce qui laisse un produit huileux. La distillation de ce produit sous pression réduite donne 2,81 g de p-isobutyl-phényl-2 propionate de p-méthoxybenzyle, sous la forme d'une huile incolore bouillant à 149-151° C/0,1 mm Hg.
Analyse pour C21H26O3 :
Calculé: Cil,21 H 8,03 Trouvé: C 77,11 H 8,12.
Exemple 5
Un mélange de 4,12 g d'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 15 ml de trifluoro-2,2,2 éthanol et 4,9 g d'acide sulfurique concentré est chauffé à 100° C pendant 12 h. Lorsque la réaction est achevée, ce mélange est versé dans de l'eau glacée, et le mélange résultant est extrait à l'éther. La couche éthérée séparée est lavée successivement avec une solution à 5% de carbonate de sodium et de l'eau, puis est déshydratée. L'éther est enlevé par distillation, ce qui laisse un produit huileux. La distillation de ce produit sous vide donne 4,95 g de p-isobutylphényl-2 propionate de trifluoro-2,2,2 éthyle, sous la forme d'une huile jaune pâle bouillant à 73-74° C/Q, 12 mm Hg.
Analyse pour C15H19F3O2:
Calculé: C 62,48 H 6,64 Trouvé: C 62,31 H 6,61.
Exemple 6
On chauffe à 50° C pendant 5 h 0,05 g de sodium dans 20 ml de cyclopropylméthanol. A ce mélange sont ajoutés 2 g de p-isobutylphényl-2 propionate de méthyle, et le tout est porté au reflux pendant 10 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est enlevé par distillation sous pression réduite, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange obtenu est extrait à l'éther, et l'extrait est lavé avec suffisamment d'eau, puis déshydraté. L'éther est enlevé par distillation, ce qui laisse un produit huileux résiduaire. Ce produit est alors distillé sous pression réduite et donne 1,38 g de p-iso-butylphényl-2 propionate de cyclopropylméthyle, sous la forme d'une huile incolore bouillant à 109-111°C/1 mm Hg.
Analyse pour CnH24.02 :
Calculé: C 78,42 H 9,29 Trouvé: C 78,19 H 9,22.
Exemple 7
3,0 g d'anhydride de l'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 3,8 g de trifluoro-2,2,2 éthanol et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré sont mélangés et portés au reflux pendant 15 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, ce qui laisse un résidu, auquel on ajoute de l'eau. Le mélange obtenu est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé de l'éther par distillation, ce qui donne un résidu huileux. La distillation de ce résidu sous pression réduite fournit 3,5 g de p-isobutylphényl-2 propionate de trifluoro-2,2,2 éthyle, sous forme d'huile incolore. Spectre de masse: ion apparenté 288 m/e.
Exemple 8
! 5 A une solution de 2,2 g de pyridyl-2 méthanol dans 20 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés 3 g de chlorure d'acide p-isobutylphényl-2 propionique et ultérieurement 2,7 g de triéthylamine, et ce mélange est mis à réagir pendant 2 h à température ambiante. Lorsque la réaction est achevée, les cristaux produits sont enlevés 2o par filtration. Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange résultant est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé de l'éther par distillation. Le résidu huileux ainsi obtenu est distillé sous vide et donne 3,5 g de p-isobutylphényl-2 propio-25 nate de pyridyl-2 méthyle, sous forme d'huile jaune pâle bouillant à 138-140°C/0,15 mm Hg. Spectre de masse: ion apparenté 297 m/e.
Exemple 9
30 On ajoute goutte à goutte sous refroidissement 3,7 g de triéthylamine à une solution de 5,4 g de chlorure d'acide p-isobutyl-phényl-2 propionique et 3,7 g d'alcool m-fluorobenzylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne, et on laisse réagir à température ambiante pendant l'A h. Lorsque la réaction est achevée, les 35 cristaux produits sont enlevés par filtration. Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et l'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé de l'éther par distillation. Le résidu huileux ainsi obtenu est distillé sous vide et donne 5,9 g de 40 p-isobutylphényl-2 propionate de m-fluorobenzyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 143-144° C/0,2 mm Hg. Spectre de masse: ion apparenté 314 m/e.
Exemple 10
45 A une solution de 5,4 g de chlorure d'acide p-isobutylphényl-2 propionique et 3,5 g d'alcool p-méthylbenzylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sont ajoutés goutte à goutte sous refroidissement 3,7 g de triéthylamine, et on laisse réagir pendant 2 h à température ambiante. Lorsque la réaction est achevée, les cristaux proso duits sont enlevés par filtration. Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et l'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé du solvant par distillation sous vide, ce qui donne un résidu huileux. Celui-ci est alors distillé sous vide et fournit 55 6,3 g de p-isobutylphényl-2 propionate de p-méthylbenzyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 139-140° C/0,1 mm Hg. Spectre de masse: ion apparenté 310 m/e.
Exemple 11
60 Un mélange de 5 g d'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 7,3 g de n-propanol et 7,1 g d'acide sulfurique est porté au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, de l'eau glacée est ajoutée au mélange. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et l'extrait est déshydraté. L'éther est enlevé de l'extrait par distillation, ce qui 65 donne un produit huileux. Ce produit est distillé sous vide et fournit 5,4 g de p-isobutylphényl-2 propionate de n-propyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 100-103° C/0,3 mm Hg.
Spectre de masse: ion apparenté 248 m/e.
5
617 919
Exemple 12
A une solution de 3,5 g de p-isobutylphénylacétate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 5,9 g de chlorure d'o-chlorobenzyle, et ce mélange est chauffé au reflux pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est refroidi et forme 5 une substance minérale qui est alors éliminée par filtration. Le filtrat est débarrassé du diméthylformamide par distillation sous vide, qui donne un produit huileux. La distillation de ce dernier sous vide fournit 3,8 g de p-isobutylphénylacétate de chloro-2 benzyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 145-147° C/l mm 10
Hg-
Analyse pour Q9H21CIO2:
Calculé: C 72,03 H 6,68
Trouvé: C 71,98 H 6,51. (s
Spectre de masse: ion apparenté 316 m/e.
Exemple 13
Une solution de 3,5 g de chlorure d'acide p-isobutylphénylacétique dans 5,9 g de méthoxy-2 éthanol est additionnée de 1,6 g 20 de triéthylamine, et le mélange est agité à température ambiante pendant 4 h. Lorsque la réaction est achevée, le précipité formé est enlevé par filtration. Le filtrat est extrait à l'éther, l'extrait est lavé, déshydraté et passé sur un colonne de gel de silice. L'adsorbat est élué avec de l'éther, et l'éluat débarrassé de l'éther donne un produit 25 huileux. La distillation sous vide de celui-ci donne 2,8 g de p-isobutylphénylacétate de méthoxy-2 éthyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 97-98° C/l mm Hg.
Analyse pour C15H22O3:
Calculé: C 71,97 H 8,86 30
Trouvé: C 71,63 H 8,90.
Spectre de masse: ion apparenté 250 m/e.
Exemple 14
On chauffe à 65-70° C pendant 10 h un mélange de 0,05 g de sodium et 8 ml d'hydroxyméthyl-3 pyridine. A ce mélange sont ajoutés 2,1 g de p-isobutylphénylacétate de méthyle, et le tout est chauffé à 95-100° C pendant 8 h. Lorsque la réaction est achevée, 100 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et la couche éthérée, séparée, est déshydratée et concentrée pour laisser un résidu huileux. Ce résidu est distillé sous pression réduite et fournit 1,9 g de p-isobutylphénylacétate de pyridyl-3 méthyle, sous forme d'un liquide incolore, bouillant à 142-145° C/ 1 mm Hg.
Analyse pour C18H21NO2:
Calculé: C 76,29 H 7,47 N4,94
Trouvé: C 76,02 H 7,38 N4,79.
Spectre de masse: ion apparenté 283 m/e.
Exemple 15
Un mélange de 1,9 g d'acide p-isobutylphénylacétique, 10 ml de trifluoro-2,2,2 éthanol et 1 ml d'acide sulfurique concentré est porté au reflux pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est versé dans de l'eau glacée. Le mélange résultant est neutralisé par addition de solution à 5% de carbonate de sodium, puis est extrait à l'éther. La couche éthérée séparée est déshydratée et concentrée pour donner un résidu huileux. Ce résidu est distillé sous vide et fournit 2,3 g de p-isobutylphénylacétate de trifluoro-2,2,2 éthyle, sous forme de liquide incolore, bouillant à 78-79° C/l mm Hg.
Analyse pour C14H17F3O2:
Calculé: C 61,30 H 6,25
Trouvé: C 61,01 H 6,15.
Spectre de masse: ion apparenté 274 m/e.
Tableau I:
Exemples de composés de formule générale \_Â], obtenus selon l'invention h3c r'
/- -o h3c
^CHCHz-^ "S-CHCOOR [A]
Composés R' N°
R
Aspect (température d'ébullition °C/mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés)
ch3 -ch3
ch3 -ch2ch2ch3
ch3
ch3 -ch ^
chs ch3 -ch2ch2ch2ch3
Huile (90-92/0,5) Huile (100-103/0,3)
Huile (91-92/0,5)
Huile (97-98/0,1)
220 248
248
262
ch3
5
ch3
-ch2ch^
Huile (84-87/0,1)
262
nch3
6
ch3
-(ch2)5ch3
Huile (131-133/0,6)
290
7
ch3
-ch2ch2f
Huile (110-111/1,0)
238
8
ch3
— ch2ch2Br
Huile (118-120/0,1)
298
9
ch3
-ch2cf3
Huile (73-74/0,12)
288
10
ch3
-ch2ch2oh
Huile (138-139/1,0)
250
11
ch3
-ch2chch2oh
Huile (153-154/1,0)
280
OH
617 919
6
Tableau I (suite)
Composés N°
R'
R
Aspect (température d'ébullition 0 C/mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés)
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
■ 23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3
ch3
ch3
ch3
ch3
ch3
ch3 ch3
ch3
ch3
ch3 ch3
ch3
-ch2och3
-ch20c2h5
-ch2ch2och3
-ch2ch20c2h5
- ch2ch20ch2ch20h
-ch20c0ch3
-ch2ch2ococh3
-ch2cooc2h5
-ca—<]
f
-ch2-<f >-cf3
ch3
Huile (75-76/1,0) Huile (118-119/1,0) Huile (108-110/0,7) Huile (126-127/1,0) Huile (140-142/0,15) Huile
Huile (120-122/0,1) Huile (123-124/0,23)
Huile (109-111/1,0)
Huile (108-110/0,1)
Huile (145-147/0,5)
Huile (148-149/0,18) Huile (153-155/0,5)
Huile (142-145/0,8)
250 264 264 278 294 278 292 292
260
296
330
330
330
Huile (136-137/0,2) 314
Huile (143-144/0,2) 314
Huile (118-120/0,2) 314
364
Huile (145-148/0,28) 310
Huile (119-121/0,2) 310
Huile (139-140/0,1) 310
Huile (149-151/0,1) 326
617 919
Tableau I (suite)
Composés R' R
N°
Aspect (température d'ébullition °C/mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés)
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
Cl ch3
ch3
ch3 ch3 ch3
ch3
ch3 -ch2ch2n; ch3 -ch2ch2n;
ch3
ch3
ch3
ch3
ch3 ch3
ch3
\
,ch3
ch3
/
ch3
ch3
c2h5
/ \
h5
ch3
-ch2ch2ch2n
-ch2ch2-
-ch2ch2-
-ch2
/ \
ch3
:o
-ch3
N=/
CH3 -CH2
-ch;
o o
-CH2-<^~^>
y=N
Cl
-CHzCHz-*^^
Huile (153-155/0,1) 364
Huile (142-144/0,18) 310
328
328
Huile (155-160/0,2) 324
Huile (162-165/0,2)
Huile (115-117/1,0)
Huile (130-135/1,0)
Huile (138-139/1,0)
380
Huile (133-136/1,0) 277
Huile (129-130/1,0) 305
291
Huile (128-131/1,0) 319
332
Huile (138-140/0,15) 297
297
Huile (140-142/0,18) 297
Huile (142-145/0,1) 331
Huile (114-115/0,3) 311
617 919
8
Tableau I (suite)
Composés R' R
N°
Aspect (température d'ébullition °C/mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés)
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
ch,
ch3
H
H H
H H H H H
H
H H
H
-ch2-
-ch2ch2
-ch2cf3
-ch2ch2oh -ch2chch2oh
I
oh -ch2och3
-ch2oc2h5 -ch2ch2och3 -ch2ch2oc2h5 -ch2ch2ococh3
-ch2-<3
Huile (109-110/1,0) 290
Aiguilles incolores 360 52-54° c*
Huile (78-79/1,0) 274
Huile (115-117/1,0) 236
Huile 266
Huile (90-91/0,15) 236
Huile (116-118/1,0) 250
Huile (97-98/1,0) 250
Huile (108-110/1,0) 264
Huile (126-128/1,0) 278
Huile (124-126/1,0) 282
Huile (145-147/1,0) 316
Huile (140-142/1,0) 316
Huile 300
63
64
65
66
67
68
H H H
H
h
H
-ch2-
-ch2
S X
■o ch3
-ch2-^ \-och3
Cl
-ch2
Cl
-ch2ch2-n
/ \
ch3
ch3 c2h5
-ch2ch2-n;
/ \
Huile Huile Huile
Huile (90-91/1,0)
Huile (110-111/1,0)
Huile (115-117/1,0)
300 296 312
350
263
291
c2h5
♦Seuls ces nombres représentent la température de fusion.
9
Tableau I (suite)
617 919
Composés R' N"
Aspect (température d'ébullition "C/mrn Hg)
Spectre de masse (ions apparentés)
69
70
71
72
73
74
75
76
H H
H H H H H
H
-CH2CH2CH2-N
-CH2CH2-
/ \
.ch3
ch3 :o
CH2~\__/n
CHi-;Q
Cl
"CH'~U
No'
Huile (110-111/1,0) 277
Huile (109-110/1,0) 305
Huile 318
Huile (103-104/1,0) 283
Huile (142-145/1,0) 283
Huile (106-108/1,0) 283
Huile (150-153/1,0) 317
Huile (73-75/0,15) 276
Tableau II
Effet anti-inflammatoire oral local
50
mg/kg
Effet analgésique DA50 (mg/kg) (95% C.L.)*
10
mg/kg
Toxicité aiguë (mg/kg) (orale)
Ibuprofène
1,0
1,0
1,0
45,8
(42,1-49,5)
1000-2000
Composés selon l'invention, de formule: H3C R'
\:HCH2 - S- CHCOOR [a]
h3c
Effet anti-inflammatoire oral local
Effet analgésique DA50 (mg/kg) (95% C.L.)*
Toxicité aiguë (mg/kg) (orale)
R'
R
50
mg/kg
10
mg/kg
ch3
-ch3
1,4
0,8
3,5
109,2
>2000
(107,3-111,1)
ch3
-ch2ch2ch3
1,1
0,7
3,2
192,3
>2000
(158,3-226,3)
ch3
•f ch2)5ch3
1,2
-
3,5
214,9
>2000
(197,9-231,9)
ch3
-ch2cf3
1,3
0,8
3,6
134,6
1000-2000
(129,4-139,8)
*(95% C.L.): Limites de fiabilité à 95%.
617 919
IO
Tableau II (suite)
Composés selon l'invention, de formule:
HsC
^chch2-h3c [a]
✓ V-
r'
i chcoor r'
r
Effet anti-inflammatoire
Effet analgé
Toxicité
sique DA so aiguë
orai locai
(mg/kg)
(mg/kg)
(95% C.L.)
(orale)
50
10
mg/kg mg/kg
1,0
0,5
1,9
154,9
>2000
(148,8-161,0)
0,9
1,1
-
142,9
1000-2000
(133,4-152,4)
1,2
1,0
2,5
174,2
500-1000
(145,1-203,3)
1,0
1,3
2,8
154,9
>2000
(151,8-158,0)
1,2
0,4
1,2
405,5
1000-2000
(396,4-414,6)
0,9
0,7
1,2
155,6
>2000
(130,0-181,2)
0,9
-
2,3
151,0
>2000
(143,3-158,7)
0,9
0,9
-
-
-
1,1
0,7
2,2
307,6
>2000
(285,9-329,3)
0,7
0,5
1,9
180,3
>2000
(146,3-214,3)
1,6
0,8
3,7
103,3
2000
(98,6-108,0)
0,9
0,7
3,1
118,3
>2000
(114,3-122,3)
•
1,0
0,5
2,5
51,4
>2000
(37,1-65,7)
1,0
0,5
2,8
486,4
>2000
(477,9-494,9)
1,7
1,6
2,9
201,9
n si f.\
-
ch3
ch3
ch3
ch2
ch3
ch3
ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3
-ch2ch2oh -ch2chch2oh
I
oh -ch2och3
-ch2oc2h5
-ch2ch2och3
-ch2ch2oc2h5
- ch2ch2och2ch2oh
-ch2ococh3 -ch2ch2ococh3
-ch2cooc2h5 -ch2-
-ch-0
1,7 1,2 1,5 1,4
1,0
0,8 1,1 1,7 0,8
0,6
0,9
1,9 2,3
2,1
633,9
(619,7-648,1)
229,6
(190,1-269,2) 219,8
(203,2-236,4)
79,6
(70,9-88,3)
>2000
CI
11
Tableau II (suite)
617 919
Composes selon l'invention, de formule:
H,C R'
^CHCH2-<f S-CHCOOR Hit' [A]
R'
HfTet anii-inflammatoire oral local
Effet analgésique da50 (mg/kg) (95% c.l.)
50
mg/kg
10
mg/kg
Toxicité aiguë (mg/kg) (orale)
ch3
ch3
ch3
ch3
ch3 ch3
ch3
ch3 ch3
ch3
CH3
-ch2ch2n
/ \
-ch2ch2n;
/
ch3 c2h5
c2h5
ch3
-ch2ch2ch2n
-ch2ch2-
-ch2ch2-nx
/
\
ch3
Ö
,n—ch3
-ch2^> Cl
-ch2 —i
1,2
0,9
1,1
0,9
1.1 1,8
1.4
1.2
2.5
0,9
0,8 1,2
0,7
0,7
1,0 0,7
1,0
1,0
0,8
0,6
2,0 3,0
2,2
1.6
2,5
4.0
1.7
2.7
1.8
3.1
O'
53,7
(15,0-92,4)
317,7
(304,4-331,0)
29,9
(24,7-35,1)
154,2
(149,3-159,1) 31,6
(19,8-43,4) 67,8
(32,5-103,1) 31,2
(26,2-36,2) 87,1
(81,2-93,0) 762,0
(755,9-768,1)
91,6
(56,0-127,2)
1000-2000 500-1000
500-1000
1000-2000
1000-2000 1000-2000
1000-2000
>2000 >2000
1000-2000
R
CH1607276A 1975-12-24 1976-12-21 Process for the preparation of new derivatives of esters of phenyl-acetic acid CH617919A5 (en)

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