CH648831A5

CH648831A5 - 1-benzylimidazol-derivate.

Info

Publication number: CH648831A5
Application number: CH7781/81A
Authority: CH
Inventors: Masaru Ogata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1980-12-05
Filing date: 1981-12-04
Publication date: 1985-04-15
Also published as: AU7828881A; JPS5795963A; BE891328A; GB2088872B; GB2088872A; IT8168584A0; DE3148122A1; AU547570B2; US4459412A; IT1146725B; FR2495614B1; JPS6036427B2; FR2495614A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1-Benzylimid-azol-Verbindungen und auf deren Säureadditionssalze, die als fungizide und antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden können.

Benzylimidazol-Derivate haben sich nützlich erwiesen als Antimycotika in der Human- und Veterinärmedizin wie auch für die Verwendung als fungizide und bakterizide Mittel in der Landwirtschaft. In dieser Beziehung sind viele Vorveröffentlichungen vorhanden, beispielsweise die GB-PS 1 510 016,1 469 617,1 305 863,1 304 623, 1 298 535, 1 288 196,1 268 745,1 268 690,1 264 958,1 263 850, 1 260 588,1 256 476 und 1 170 188. Vor allem ist «Clotrimazol» von Bayer ein wohlbekanntes Antimycotikum.

Es wurde intensive Forschung betrieben, um überlegene Antimycotika aufzufinden, und es wurden neue Verbindungen gefunden, die eine Verbesserung der bekannten, in der GB-PS 2 054 560 beschriebenen Verbindungen darstellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten, neuen Verbindungen der Formel I.

Die im Patentanspruch 1 angegebene Definition der Sub-stituenten hat beispielsweise folgende Bedeutung:

Halogen: Fluor, Chlor, Brom, Jod;

Alkyl mit 1-5 C-Atomen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl;

Alkoxy mit 1-5 C-Atomen: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy;

Alkoxycarbonyl mit 2-5 C-Atomen: Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl;

Acyl mit 1-10 C-Atomen: Alkanoyl, wie Acetyl, Pro-pionyl, Butyryl, oder Aroyl, wie Benzoyl;

Alkoxyalkyl mit 2-5 C-Atomen: Methoxyäthyl, Äthoxy-propyl, Propoxyäthyl, Butoxymethyl;

Aryl mit 6—10 C-Atomen: Phenyl oder Naphthyl;

Aralkyl mit 7-12 C-Atomen: Benzyl, Phenäthyl, Phe-nylpropyl, Phenylbutyl;

5- oder 6gliedriger heterozyklischer Rest: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl;

Carbocyklischer Rest mit 6-10 C-Atomen, gebildet durch Reinigung von R1 und R2: Cyclohexyl, Tetralinyl.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I verläuft beispielsweise nach dem nachstehenden Reaktionsschema:

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R1

Cl—CH—R

(III)

0 —CH—R

CH2

(I)

wobei A als reaktive Gruppe beispielsweise Halogen, Tosyl-oxy oder dergleichen bedeutet.

Die Reaktion an Phenolen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -äthoxid, Triäthylamin, Pyridin. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines, zweckmässig inerten, Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Methanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Di-

15 methylformamid oder -sulfoxid und dergleichen, beispielsweise bei Zimmertemperatur, unter Kühlung oder Erwärmung, im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0-150 °C, ausgeführt.

Die Ausgangsphenole der Formel II sind beispielsweise 2o erhältlich durch Reaktion der entsprechenden Ketone der Formel IV mit N,N'-Thionyl- oder -carbonyldiimidazol nach dem Reaktionsschema:

o

OH

COCH

XR5

or

(IV)

(II)

Hinweise: JP-A-54-71935; ibid. 115465.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die im Patentanspruch 2 definierten Verbindungen der Formel I'.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, bzw. I' können zu deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen umgewandelt werden. Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise organische Säuren, wie Essig-, Zitronen*, Wein-, Apfel-, Bernstein-, Oxal-, Malein-, Fumar-und Methansulfonsäure; anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze mit überlegener antimycotischer Wirksamkeit sind nützlich als Arzneimittel für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin. Beispielsweise beträgt die minimalinhibierende Konzentration (MIC) von l-[l-[2-(4-Chlor-a-Methylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imid-azol-oxalat bei in vitro Antimikrobiellen-Tests 3,1, 6,2 bzw. 0,1 ng/ml gegen Candida albicans M-9, Aspergillus fumiga-tus bzw. Trichophyton asteroides.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können einzeln oder zusammen mit Hilfsmitteln, wie Trägern, Verdünnungsmitteln, Dispergiermitteln, zu Zubereitungen für äusserliche oder innere Anwendung verarbeitet werden. Derartige Dosierungsformen sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Pulver, Granulate, Kapseln, Tabletten, Injektionsflüssigkeiten, Sal-

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ben, Tinkturen, Suppositorien, die im allgemeinen auf bekannte, konventionelle Art hergestellt werden. Sie können Erwachsenen bei oraler Verabreichung in einer Tagesdosierung von beispielsweise 100-2000 mg/d, vorzugsweise 200-1000 mg/d, verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zeigen antimikrobielle Wirksamkeit gegen verschiedene Arten von pathogenen Bakterien an Pflanzen und im Boden und sind somit nützlich als fungizide und antimikrobielle Mittel für die Verwendung in der Landwirtschaft.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zeigen beispielsweise überlegene Schutzwirkung gegen die nachstehenden pathogenen Bakterien von Pflanzen:

Reispflanzen: Brand, Braunfleck, Abfaulen;

Weizen und Gerste: Stengel-Rostpilz, lockerer Brand, pulvriger Mehltau;

Birnen: Roter und schwarzer Brand, Schwarzfaule;

Trauben: Grauschimmel, Reifefäule, Blattfaule, Weiss-faule, Flaum-Mehltau;

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Äpfel: Alternaria-Blattfleck, Rost, Schwarz- und Rot-fleck, Blütenbrand;

Pfirsiche: Graufleck;

Gurken: Flaumiger und pulvriger Mehltau, Anthracno-se, Sclerotinia-Fäule, andere Bodenbakterienerkrankungen;

Peperoni: Pulvriger Mehltau;

Tabak: Rotfleck, pulvriger Mehltau.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können allein oder zusammen mit den üblicherweise für landwirtschaftliche Bakterizide verwendeten Hilfsmitteln und Trägern verarbeitet werden, beispielsweise zu benetzbarem Pulver, Granulat, Staub, Emulsionen, Tabletten, Aerosolen, Räuchermitteln, Ölen und dergleichen und zum Einsatz gelangen. Die Anwendungsmenge, berechnet als reine Wirksubstanz, beträgt im allgemeinen 0,5-100 g/a.

In den nachstehenden Beispielen werden Ausführungsformen der Erfindung erläutert.

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Beispiel 1

In eine Suspension von 500 mg l-[l-(2-Hydroxyphenyl)-vinyl]-imidazol und 407 mg Triäthylamin in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden bei Zimmertemperatur 1,12 g Tritylchlorid eingerührt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Dann wird das Gemisch mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäure chromatographiert und

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mit Methylenchlorid, enthaltend 3-5 Vol.% Methanol, eluiert. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand aus Isopropyläther mit einem geringen Mengenanteil Petroläther umkristallisiert, wobei 525 mg l-[l-(2-Trityloxyphenyl)-vinyl]-imidazol mit F. 149-144 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten werden:

Elementaranalyse für C30H24N2O Errechnet C 84,05 H 5,65 N 6,54 Gefunden C 84,36 H 5,70 N 6,52

Beispiel 2

N

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In eine Lösung von 1,0 g l-[l-(2-Hydoxyphenyl)-vinyl]-imidazol in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 310 mg einer 50gewichtsprozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Eiskühlung eingerührt und das Gemisch wird unter Eiskühlung während 5 min weitergerührt. Dann werden dem Gemisch 1,19 g a-Methylbenzyl-bromid zugesetzt und das Gemisch wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Eiswasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird auf einer Silica-gelsäule chromatographiert und mit Methanol, enthaltend 2 Vol.% Methylenchlorid, eluiert. Das Eluat wird konzentriert, der Rückstand mit äthanolischer Salzsäure versetzt und der Diäthyläther abdestilliert. Der Rückstand wird mit

Diäthyläther gewaschen, die Ausfällung abfiltriert und aus Acetonitril/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,05 g l-[l-[2-(a-Methylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imidazol-hydrochlorid mit F. 172,5-174,5 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten werden:

Elementaranalyse für Ci9H18N20 • HCl Errechnet C 69,83 H 5,86 N 8,57 Cl 10,85 Gefunden C 70,00 H 5,84 N 8,83 Cl 11,02

Beispiele 3-14 Nachdem im Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen werden erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formeln II und III wie nachstehend angegeben nach dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:

OH

4-Q

-N

R

=/ , ^R5

Ì]

-N

R-1-

I , A-C-R'

r3

(III)

(II)

(I)

Beispiel Y Nr.

R1

R2

F., °C bzw. Salz IR cm-1

3

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7

8

9

10

11

12

13

14 H

74-75 HCl 130-132 (COOH)2 1635 (Film)-120-121 (COOH)2 1633(Film) -105-107 (COOH)2 1632(Film) -97- 98 (COOH)2 115-117 (COOH)2 179,5-180 HCl

1635(Film) -

* 136,5(d) (COOH)2

Anmerkungen: Die Abkürzungen in der Tabelle haben die nachstehende Bedeutung: Me = Methyl; Et = Äthyl; Pr = Propyl; Ph = Phenyl; d = Zersetzung; MeO = Methoxy.

* ist ein Beispiel, in welchem R1 und R2 gemeinsam mit dem angrenzenden C-Atom einen carbocyclischen Rest bilden.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

R1

0— C—R2

worin Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Alkoxycarbonylmit 2-5 C-Atomen, Carbamoyl, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Acyl mit 1-10 C-Atomen, R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl oder Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2-5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

O— C —R

Y

CH

worin R1 Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, R2 Phenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl oder Thienyl, oder R1 und R2 zusammen Tetralinyl bilden, R3 Wasserstoff oder Phenyl, und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
3. l-[l-(2-Trityloxyphenyl)-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.
4. l-[l-[2-(a-Methylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.
5. l-[l-[2-(a-Methylbenzyloxy)-5-chlorphenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.
6. l-[l-[2-(a-Äthylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.

6-10 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit
7. l-[l-[2-(a-Äthylbenzyloxy)-5-chlorphenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.

7-12 C-Atomen, oder einen gegebenenfalls substituierten, 5-oder 6gliedrigen heterozyklischen Rest, oder R1 und R2 zusammen mit dem danebenliegenden C-Atom einen carbozy-klischen Rest mit 6-10 C-Atomen bilden, R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1—5 C-Atomen oder Aryl mit 6-10 C-Atomen, und R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Aralkyl mit 7-12 C-Atomen oder Aryl mit 6-10 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
8. l-[l-[2-(4-Chlor-a-methylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.
9. l-[l-[2-(4-Methoxy-a-methylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.
10.1 -[1 -[2-(a-Propylbenzyloxy)-phenyl]-vinyl]-imidazol als Verbindung nach Anspruch 2.