CN1521189A - 甲状旁腺素类似物 - Google Patents

甲状旁腺素类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN1521189A
CN1521189A CNA2004100054277A CN200410005427A CN1521189A CN 1521189 A CN1521189 A CN 1521189A CN A2004100054277 A CNA2004100054277 A CN A2004100054277A CN 200410005427 A CN200410005427 A CN 200410005427A CN 1521189 A CN1521189 A CN 1521189A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cha
aib
leu
lys
hpth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004100054277A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100412091C (zh
Inventor
董正欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Bioscience Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Bioscience Inc filed Critical Ipsen Bioscience Inc
Publication of CN1521189A publication Critical patent/CN1521189A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100412091C publication Critical patent/CN100412091C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

甲状旁腺素片段(1－34)的肽变体，其中在位于7，11，23，24，27，28和31位的氨基酸残基中至少有一个是环己基丙氨酸，或在位于3，16，17，18，19和34位的氨基酸残基中至少有一个是α－氨基异丁酸；或者，至少在1位的氨基酸残基是α，β－二氨基丙酸，27位的氨基酸残基是高精氨酸，或31位的氨基酸残基是正亮氨酸。

Description

甲状旁腺素类似物
此案是1998年3月12日提交的、中国申请号为96196926.1、题目为“甲状旁腺素类似物”的发明申请的分案申请。
发明背景
甲状旁腺素(“PTH”)是甲状旁腺产生的一种多肽。这种激素成熟的循环形式包含84个氨基酸残基。PTH的生物学活性可以由它的N末端肽片段(例如氨基酸残基1到34)重现。甲状旁腺素相关蛋白(“PTHrP”)是一种N末端与PTH同源的139到173个氨基酸的蛋白。PTHrP具有许多与PTH相同的生物学效应，包括与一种共有的PTH/PTHrP受体结合。Tregear等，内分泌学(Endocrinol.)，93：1349(1983)。已经特征性描述了来自例如人，牛，大鼠，鸡等多种不同来源的PTH肽。Nissenson等，受体(Receptor)，3：193(1993)。
已表明PTH能改进骨重量和质量。Dempster等，内分泌综述(EndocrineRev.，14：690(1993)；以及Riggs，美国医学杂志(Amer.J.Med.)，91(Suppl.5B)：37S(1991)。已观察到在同时进行或不进行抗再吸收治疗的情况下对骨质疏松的男性或女性周期性施用PTH具有合成代谢效应。Slovik等，J.BoneMiner.Res，1：377(1986)；Reeve等，Br.Med.J.，301：314(1990)；以及Hesch，R-D等，Colcif.Tissue Int′l，44：176(1989)。
发明简述
一方面，发明涉及具有下列通式的PTH(1-34)的肽变体：
其中：
A1是Ser，Ala，或Dap；
A3是Ser，Thr，或Aib；
A5是Leu，Me，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A7是Leu，Nle，Nle，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，或Nle；
A11是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A12是Gly或Aib；
A15是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A16是Ser，Asn，Ala，或Aib ；
A17是Ser，Thr，或Aib；
A18是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Cha，或Aib；
A19是Glu或Aib；
A21是Val，Cha，或Met；
A23是Trp或Cha；
A24是Leu或Cha；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，或Cha；
A28是Leu或Cha；
A30是Asp或Lys；
A31是Val，Nle，Cha，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Asn或缺失；
A34是Phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；
每一个R1和R2独立地是H，C1-12烷基，C2-C12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基(napthylalkyl)，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中的一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟-苯烷基，或C11-20羟萘烷基；以及
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是一种C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H，或CONH2；
条件是(i)A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19和A34中至少一个是Aib；或(ii)至少A1是Dap，A7是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，A15是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，A27是h Arg，或A31是Nle。
由上述通式包括的化合物的一个亚组是那些其中的A5，A7，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha的化合物，例如，A3是Ser；A5是Ile；A7是Leu或Cha；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A11是Leu或Cha；A12是Gly；A15是Leu或Cha；A16是Asn或Aib；A17是Ser；A18是Met或Nle；A21是Val；A27是Lys，hArg，或Cha；A32是His；A31是Val，Nle，或Cha；A33是Asn；A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2；条件是A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19和A34中至少一个是Aib。如果需要，A7和A11中至少一个可以是Cha；或A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha。
在另一个亚组中，A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。例如，A3是Ser或Aib；A5是Ile；A7是Leu或Cha；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A11是Leu或Cha；A15是Leu或Cha；A16是Asn或Aib；A18是Met，Aib，或Nle；A21是Val；A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；A31是Val，Nle，或Cha；A32是His；A33是Asn；A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2；条件是A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少有一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。如果需要，A7和A11中至少一个可以是Cha；或A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha。
在另一个亚组中，A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。例如，A3是Ser或Aib；A5是Ile；A7是Leu或Cha；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A11是Leu或Cha；A15是Leu或Cha；A16是Asn或Aib；A18是Met，Aib，或Nle；A21是Val；A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；A31是Val，Nle，或Cha；A32是His；A33是Asn；A34是Phe，Tye，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2。如果需要，A7和A11中至少一个是Cha并且A16，A19，和A34中至少一个是Aib；或者A24，A28，和A31中至少一个是Cha并且A16和A17中至少一个是Aib。
在另一个亚组中，至少一个A1是Dap，A7是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，A13是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe。如果，A1是Ser，Gly，或Dap；A3是Ser或Aib；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A16是Asn或Aib；A18是Met，Aib，或Nle；A21是Val；A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；A31是Val，Nle，或Cha；A32是His；A33是Asn；A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2。
下面是上面通式包括的本发明肽的例子：[Cha7]hPTH(1-
34)NH2；[Cha11]hPTH(1-3 4)NH2；[Cha15]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，
11]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2；
[Cha23]hPTH(1-34)NH2；[Cha24]hPTH(1-34)NH2；[Nle8，18，
Cha27]hPTH(1-34)NH2；[Cha28]hPTH(1-34)NH2；[Cha31]hPTH(1-
34)NH2；[Cha27]hPTH(1-34)NH2；[Cha27，29]hPTH(1-34)NH2；
[Cha28]bPTH(1-34)NH2；[Cha28]rPTH(1-34)NH2；[Cha24，28，
31]hPTH(1-34)NH2；[Aib16]hPTH(1-34)NH2；[Aib19]hPTH(1-
34)NH2；[Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Aib16，19]hPTH(1-34)NH2；
[Aib16，19，34]bPTH(1-34)NH2；[Aib16，34]hPTH(1-34)NH2；
[Aib19，34]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Nle8，18，Aib16，19，
Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Nle8，18，31，Aib16，19，
Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，Aib16]hPTH(1-34)NH2；[Cha11，
Aib16]hPTH(1-34)2；[Cha7，Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Cha11，
Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Cha27，Aib16]hPTH(1-34)NH2；[Cha27，
Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Cha28，Aib16]hPTH(1-34)NH2；[Cha28，
Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Nle31]hPTH(1-34)NH2；[hArg27]hPTH(1-
34)NH2；[Dap1，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2；
[Nle31]bPTH(1-34)NH2；[Nle31]rPTH(1-34)NH2；[hArg27]bPTH(1-
34)NH2；[hArg27]rPTH(1-34 )NH2；[Cha7，11，Aib19，
Lys30]hPTH(1-34)NH2；[Aib12]hPTH(1-34)NH2；[Cha24，28，31，
Lys30]hPTH(1-34)NH2；[Cha28，31]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，
Nle8，18，Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Aib3]hPTH(1-34)NH2；
[Cha8]hPTH(1-34)NH2；[Cha15]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，
Aib19]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Aib16]hPTH(1-34)NH2；
[Aib17]hPTH(1-34)NH2；[Cha5]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，
15]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Nle8，18，Aib19，
Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Nle8，18，Aib19，Lys30，
Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，15]hPTH(1-34)NH2；
[Aib17]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Leu27]hPTH(1-34)NH2；
[Cha7，11，15，Leu27]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，27]hPTH(1-
34)NH2；[Cha7，11，15，27]hPTH(1-34)NH2；[Trp15]hPTH(1-
34)NH2；[Nal15]hPTH(1-34)NH2；(Trp15，Cha23]hPTH(1-34)NH2；
[Cha15，23]hPTH(1-34)NH2；[Phe7，11]hPTH(1-34)NH2；[Nal7，
11]hPTH(1-34)NH2；[Trp7，11]hPTH(1-34)NH2；[Phe7，11，
15]hPTH(1-34)NH2；[Nal7，11，15]hPTH(1-34)NH2；[Trp7，11，
15]hPTH(1-34)NH2；and[Tyr7，11，15]hPTH(1-34)NH2，。
另一方面，本发明涉及由下式包括的肽或其药学上可接受的盐；
Figure A20041000542700161
其中：
A1是Ala，Ser或Dap；
A3是Ser，或Aib；
A5是His，Ile，或Cha；
A7是Leu，Cha，Nle，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A8是Leu，Met，或Cha；
A10是Asp或Asn；
A11是Lys，Leu，Cha，Phe，或β-Nal；
A12是Gly或Aib；
A14是Ser或His；
A15是Ile，或Cha；
A16是Gh或Aib；
A17是Asp或Aib；
A18是Leu，Aib，或Cha；
A19是Arg或Aib；
A22是Phe，Glu，Aib，或Cha；
A23是Phe，Leu，Lys，或Cha；
A24是Leu，Lys，或Cha；
A25是His，Aib，或Glu；
A26是His，Aib，或Lys；
A27是Leu，Lys，或Cha；
A28是Ile，Leu，Lys，或Cha；
A29是Ala，Glu，或Aib；
A30是Glu，Cha，Aib，或Lys；
A31是Ile，Leu，Cha，Lys，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Thr或缺失；
A34是Ala或缺失；
每一个R1和R2分别是H，C1-12烷基，C7-C20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；以及
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是一个C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是(i)A5，A7，A8，A11，A15，A18，A22，A23，A24，A27，A28，A30和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19，A22，A25，A26，A29，A30，和A34中至少一个是Aib；或(ii)A23，A24，A27，A28，或A31中至少一个是Lys。在一个实施例中，A7和A11中至少一个是Cha。在另一个实施例中，A16或A19中至少一个是Aib。刚叙述的式的肽的特殊例子包括，但不限于，
[Cha7]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha11]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，
11]hPTHrP(1-34)NH2；[Aib16，Tyr34hPTHrP(1-34)NH2；
[Aib19]hPTHrP(1-34)NH2；[Aib16，19]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，
11，Aib16hPTHrP(1-3 4)NH2；[Cha7，11，Aib19]hPTHrP(1-3 4)NH2；
[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，27，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Cha22，23，G1u25，29，Leu28，31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Glu22，25，29，Lys23，26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；
[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Cha30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Aib30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Glu22，25，29，Leu23，31，Lys26，28，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Cha22，23，24，27，28，31，Glu25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-
34)NH2；[Glu22，25，29，Cha23，24，28，31，Lys26，27，
30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Cha23，24，27，31，Lys26，
28，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Lys23，26，30，Cha24，
27，28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，29，
Lys26，27，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，31，Glu25，29，
Lys26，28，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Lys23，26，30，Glu25，
29，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，
Lys25，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，
Glu25，29，Lys26，Aib30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，
28，31，Lys26，27，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，
Lys23，26，30，Leu 28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，
Leu23，31，Lys 26，28，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，
Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Cha7，11，22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-
34)NH2；[Cha7，11，Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，27，30]
hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，22，23，Glu25，29，Leu28，31，
Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，Glu22，25，29，Lys23，
26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，Glu22，25，29，
Leu23，31，Lys26，28，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，Glu22，
25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，
11，Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Aib30]hPTHrP(1-
34)NH2；[Cha15，Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，
30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha15，22，Leu23，28，31，Glu25，29，
Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha15，Glu22，25，29，Leu23，28，
31，Lys26，27，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha15，22，23，Glu25，29，
Leu28，31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha15，Glu22，25，
Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha15，
Glu22，25，29，Lys23，26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；
[Cha15，Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Aib30]hPTHrP(1-
34)NH2；[Cha15，Glu22，28，29，Leu23，31，Lys26，28，
30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha15，30，Glu22，25，29，Leu23，28，31，
Lys26]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，22，Leu23，28，31，Glu25，29，
Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，Glu22，25，29，Leu23，28，
31，Lys26，27，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，22，23，Glu25，
29，Leu28，31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，Glu22，
25，29，Leu23，28，31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，
Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；
[Cha7，8，Glu22，25，29，Lys23，26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-
34)NH2；[Cha7，8，Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Aib30]
hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，Glu22，25，29，Leu23，31，Lys26，
28，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，30，Glu22，25，29，Leu23，28，
31，Lys26]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，22，Met8，
Ash10，His14，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)
NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，Met8，Asn10，His14，Glu22，25，
29，Leu23，28，31，Lys26，27，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，
Ile5，Cha7，11，Met8，Asn10，His14，Glu22，25，29，Leu23，31，
Lys26，28，30]hPTHrP(1-34)NH2；Ser1，Ile5，Cha7，11，Met8，
Asn10，His14，Glu22，25，29，Lys23，26，30，Leu28，
31]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，Met8，Asn10，
His14，Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)
NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，Met8，Asn10，His14，Glu22，25，
29，Leu23，28，31，Lys26，Aib30]PTHrP(1-34)NH2；[Ser1，
Ile5，Cha7，11，22，23，Met8，Asn10，His14，Glu25，29，Leu28，
31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，15，
Met8，Asn10，His14]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，
Asn10，Leu11，His14，Aib16]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，
Met8，Asn10，Leu11，28，31，His14，Cha22，23，Glu25，29，
Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，Met8，
Asn10，His14，Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，30]hPTHrP
(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，His14，Cha15，Glu22，
25，29，Leu23，28，31，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，
Ile5，Cha7，8，Asn10，His14，Glu22，25，29，Leu23，28，31，
Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，
Lys24，26，30)hPTHrP(1-34)NH2；[Aib22，Leu23，28，31，Glu25，
29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，28，31，
Aib25，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，
31，Aib26，Lys30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，
Lys26，30，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，
Leu11，23，28，31，His14，Cha22，Glu25，29，Lys26，30]
hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，Leu11，28，31，
His14，Glu22，25，29，Lys23，26，30]PTHrP(1-34)NH2；[Ser1，
Ile5，Met8，Asn10，Leu11，23，28，31，His14，Glu22，25，29，
Lys26，27，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，
Leu11，23，31，His14，Glu22，25，29，Lys26，28，30]hPTHrP(1-
34)NH2 ；[Ser1，Ile5，Met8，Ash10，Leu11，23，28，31，His14，
Glu22，25，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，
Met8，Ash10，Leu11，23，28，31，His14，Glu22，25，29，Lys26，
Aib30]hPTHrP(1-34)NH2；or[Ser1，Ile5，Met8]hPTHrP(1-
34)NH2。
除了N末端氨基酸以外，此公开中所有氨基酸简称(例如Ala或A1)代表-NH-CH(R)-CO-结构，其中，R是氨基酸的侧链(例如，CH3是Ala侧链)。对于N末端氨基酸，简称代表＝N-CH(R)-CO-结构，其中R是氨基酸侧链。β-Nal，Nle，Dap，Cha，Nva，Amp，Pal，和Aib分别是下列α-氨基酸的简称：β-(2-萘基)丙氨酸，正亮氨酸，α，β-二氨基丙酸，环已基丙氨酸，正缬氨酸，4-氨基-苯丙氨酸，3-吡啶丙氨酸，和α-氨基异丁酸。在上式中，羟烷基，羟苯烷基，和羟萘烷基可能含有1-4个羟基取代基。又及，COE1代表-C＝O·E1。-C＝O·E1的例子包括，但不限于，乙酰基和苯丙酰基。
本发明的肽在此处也以另一种形式表示，例如，[Cha7，11]hPTH(1-34)NH2，具有在第二对括号中的天然序列的取代氨基酸(例如，在pHTH中以Cha7取代Leu7，并以Cha11取代Leu11)。简称hPTH代表人pTH，hPTHrP代表人PTHrP，rPTH代表大鼠PHT，以及bPTH代表牛PTH。括号中的数字是指肽中存在的氨基酸数目(例如，hPTH(1-34)是人PTH肽序列的1到34位氨基酸)。hPTH(1-34)，hPTHrP(1-34)，bPTH(1-34)，和rPTH(1-34)的序列列表于Nissenson等，受体(Receptor)，3：193(1993)。PTH(1-34)NH2中的名称“NH2”表明肽的C末端是氨化的。与此相反，PTH(1-34)具有游离酸C末端。
本发明的每一种肽都能够刺激受治疗者(换言之，一个哺乳动物例如病人)的骨生长。因而，当单独施用或与抗再吸收治疗例如二磷酸盐和降钙素等共同使用时，在治疗骨质疏松和骨折中是有效的。
本发明的肽可以药学可接受盐的形式提供。此类盐的例子包括，但不限于，那些与有机酸(例如，乙酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸，或pamoic acid)，无机酸(例如，盐酸，硫酸，或磷酸)，以及聚酸(例如，单宁酸，羧甲基纤维素，聚乳酸，聚乙二醇酸，或聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物)形成的盐。
治疗有效量的本发明的肽与一种药学可接受载体物质(例如，碳酸镁，乳糖，或一种磷脂，用其使治疗组合物能形成微团)一起形成一种用于对受治疗者给药(例如，口服，静脉内给药，穿皮给药，经肺给药，阴道给药，皮下给药，鼻内给药，离子电渗给药，或气管内给药)的治疗组合物(例如，丸剂，片剂，胶囊，或液体)。用于口服的丸剂，片剂，或胶囊可用一种物质包被，以保护活性成分在胃部一定时间内不被胃酸或肠内的酶破坏，足以使它在进入小肠时未被消化。治疗组合物也可以生物可降解或生物不可降解缓释制剂的形式用于皮下或肌肉内给药。参看，例如，美国专利3,773,919和4,767,628和PCT申请No.Wo 94/15587。也可使用可移植的或外接泵(例如，INFUSAIDTM pump)进行连续给药。也可进行间歇的例如每天注射一次，或低剂量连续的，例如缓释剂型给药。
用于治疗上述疾病或紊乱的本发明肽的剂量根据给药方式，受治疗者的年龄和体重，以及要治疗的受治疗者的健康状况而变化，并且最终由护理医生或兽医决定。
在本发明范围内还考虑到把由上述通式包括的肽用于治疗与骨生长缺陷等有关的疾病或紊乱，例如骨质疏松或骨折。
本发明其它的特征和优点将通过详细的描述以及权利要求说明。
基于此处的描述，本发明可得以最充分程度地使用。要理解下面的特定实施例仅是为了说明，而不在任何意义上限制本公开的其余部分。此外，此处引用的所有出版物都以参考文献并入本发明。
结构
已报道PTH(1-34)有两个双嗜性α螺旋结构域。参看，例如，Barden等，生物化学(Biochem.)，32：7126(1992)。第一个α-螺旋在氨基酸残基4到13之间形成，而第二个α-螺旋在氨基酸残基21到29之间形成。本发明的一些肽含有在PTH(1-34)这两个区域内部或附近的一个或多个残基的Cha取代，例如，第一个α-螺旋内的Cha7和Cha11或者第二个α-螺旋内的Cha27和Cha28。
本发明还包括具有Aib对邻近α-螺旋的取代，例如，Aib16，Aib19，和Aib34；hArg27和Nle31，或Dpa对N-末端残基取代的PTH(1-34)的变体。合成
本发明的肽可通过标准的固相合成法制备。参看，例如Stewart，J.M.等，固相合成(Solid Phase Synthesis)(Pierce Chemical Co.，2d ed.1984)。下面是对怎样制备[Aib34]hPTH(1-34)NH2的描述。本发明的其它肽可以由本技术领域普通技术人员通过类似方式制备。
肽在Applied Biosystems(Foster City，CA)的改进以加速Boc-化学固相肽合成的430A型肽合成仪上合成。参看Schnoize，等，“国际肽和蛋白质研究杂志”(Iht.J.Peptide Protein Res.)，90：180(1992)。使用了具有0.93mmol/g取代基的4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(Peninsula，Belmont，CA)。使用具有下面的侧链保护的Boc氨基酸(Bachem，CA，Torrance，CA；Nova Biochem.，La Jolla，CA)：Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Asp(OcHxl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Glu(OcHxl)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Asn-GH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ser-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Lys(2ClZ)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-Trp(Fm)-OH。合成在0.14mmol的量进行。用100％TFA处理2×1分钟去除Boc基团。Boc氨基酸(2.5mmol)在4mlDMF中用HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)预活化并在不预先中和肽-树脂TFA盐条件下偶联。偶联时间是5分钟，但Boc-Aib-OH和下面Boc-Asn(Xan)-OH残基的情况除外，其偶联时间是20分钟。
肽链装配结束之后，在DMF中用20％巯基乙醇/10％DIEA溶液处理树脂2×30分钟以去除组氨酸侧链上的DNP基团。然后用100％TFA处理2×2分钟去除N末端Boc基团。用DMF中的10％DIEA中和肽-树脂(1×1分钟)之后，用15％乙醇胺/15％水/70％DMF溶液处理2×30分钟去除色氨酸侧链上的甲酰基。用DMF和DCM洗脱部分去保护的肽-树脂并减压干燥。最后一步断裂通过在含有1mL苯甲醚的10mLHF中于0℃下振荡肽-树脂75分钟进行。用氮气流除去HF。用乙醚(6×10mL)洗脱残余物并用4NHOAc(6×10mL)提取。
使用反相VydacTMC18柱(Nest Group，Southborough，MA)用反相制备高压液相色谱(HPLC)方法纯化水提物中的肽混合物。以10ml/分钟的流速采取线性梯度(130分钟内溶液B从10％到45％)洗脱柱(溶液A＝0.1％TFA水溶液；溶液B＝含0.1％TFA的乙腈)。收集级分并用检测HPLC测定。把含有纯产物的级分合并，并冷冻干燥。获得62.3毫克白色固体。根据检测HPLC测定的纯度＞99％。电喷射质谱仅检测得到的分子量是4054.7(与计算分子量4054.7相符)。
[Cha7，11]hPTH(1-34)NH2的合成和纯化以与上述[Aib34]hPTH(1-34)NH2的合成相同的方式进行。被保护的氨基酸Boc-Cha-OH购于Bachem，CA。终产物纯度＞98％，电喷射质谱仅得到的分子量是4197.0(计算分子量是4196.9)。
上面所用简称的全名如下：Boc代表叔丁氧羰基，HF代表氟化氢，Fm代表甲酰基，Xan代表呫吨基，Bzl代表苄基，Tos代表甲苯磺酰基，DNP代表2，4-二硝基苯基，DMF代表二甲基甲酰胺，DCM代表二氯甲烷，HBTU代表2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸，DIEA代表二异丙基乙胺，HOAc代表乙酸，TFA代表三氟乙酸，2ClZ代表2-氯苄氧羰基以及OcHxl代表邻-环己酯。
上述通式中的取代基R1和R2可以通过本技术领域熟知的标准方法连结到N末端氨基酸的游离胺。例如，烷基，诸如，C1-12烷基，可以使用还原烷基化方法连结。羟烷基，例如C1-12羟烷基，也可以在用叔丁酯保护自由羟基情况下使用还原烷基化方法连结。酰基，例如，COE1，可以通过把全部树脂与二氯甲烷中3摩尔当量的两种游离酸和二异丙基碳二亚胺混合1小时，并以产生的树脂按上述洗脱程序(a)至(f)步骤循环，将游离酸例如E1COOH偶联到N末端氨基酸的游离胺实现结合。如果游离酸含有自由羟基，例如，对-羟苯丙酸，则偶联应当在添加3摩尔当量HOBT的情况下进行。
本发明的其它肽可以由本技术领域普通技术人员按照类似方法制备。功能检测
A.与PTH受体的结合
测定了本发明肽结合到SaOS-2(人骨肉瘤细胞)上PTH受体的能力。SaOS-2细胞(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Rockville，MD；ATCC#HTB 85)保存于于37℃下空气中含5％二氧化碳的潮湿空气中的补充有10％胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酸的RPMI 1640培养基中(Sigma，St.Louis，MO)。每三或四天换一次培养基，每星期通过胰蛋白酶消化对细胞传代培养。
将SaOS-2细胞保持四天直到铺满为止。用含5％FBS的RPMI 1640培养基替换原培养基，并在10-11M到10-4M之间不同浓度的竞争性发明肽存在下与10×104cpm单-125I-[Nle8，18，Tyr34(3-125I)]bPTH(1-34)NH2一起室温培养2小时。使用冰冷PBS洗细胞四次并用0.1M氢氧化钠裂解，细胞相联的放射活性用闪烁计数仪计数。单-125I-[Nle8，18，Tyr34(3-125I)]bPTH(1-34)NH2按照Goldman，M.E.等，内分泌学(Endocrinol.)，123：1468(1988)所述进行合成。
对本发明的不同肽进行了结合检测，并计算了每种肽的IC50值(单-125I-[Nle8，18，Tyr34(3-125I)]bPTH(1-34)NH2结合的半最大抑制)。
如表I所示，所有检测的肽对SaOS-2细胞上的PTH受体具有高结合亲合性。
B.刺激腺苷酸环化酶活性
检测了本发明肽诱导SaOS-2细胞生物学反应的能力。更特定地，通过按Rodan等，“临床研究杂志”(J.Clin.Invest.)72：1511(1983)和Goldman等，“内分泌学”(Endocrinol.)123：1468(1988)所述检测cAMP(腺嘌呤核苷3′，5′-单磷酸)的合成水平测定了对腺苷酸环化酶的刺激。在24孔板上新鲜培养基中铺满的SAOS-2细胞与0.5μCi[3H]腺嘌呤(26.9Ci/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)一起37℃温育2小时，并用Hank′s平衡盐溶液(Gibco，Gaithersburg，MD)洗两次。细胞在新鲜培养基中用1mM IBMX[异丁甲基-黄嘌呤，Sigma，St，Louis，MO]处理15分钟，并将发明的肽加到培养基中温育5分钟。加入1.2M三氯乙酸(TCA)(Sigma，St.Louis，MO)终止反应，随后用4N氢氧化钾中和样品。用双柱色谱方法(Salmon，等，1974，分析生物化学(Anal.Biochem.)58，541)分离cAMP。在闪烁计数仅中(液体闪烁计数仪2200 CA，PACKARD，Downers Grove，IL)计数放射活性。
分别计算供试肽的EC50值(腺苷酸环化酶半最大刺激)并显示于表1。所有供试肽都是对腺苷酸环化酶活性的有效刺激物，其表现为作为次于成骨细胞增殖(例如，骨生长)的信号的生化途径。
                                  表1
 肽     Kd(μM)   EC50(nM)
 [Cha7，11]hPTH(1-34)NH2     0.01     0.6
 [Cha23]hPTH(1-34)NH2     0.2     20
 [Cha24]hPTH(1-34)NH2     0.1     10
 [Nle8，18，Cha27]hPTH(1-34)NH2；     0.05     2
 [Cha28]hPTH(1-34)NH2     0.05     2.5
 [Cha31]hPTH(1-34)NH2     0.03     4
 [Aib16]hPTH(1-34)NH2；     0.004     0.7
 [Aib19]hPTH(1-34)NH2；     0.005     0.6
 [Aib34]hPTH(1-34)NH2；     0.007     3
 [Nle31]hPTH(1-34)NH2；     0.004     0.7
 [hArg27]hPTH(1-34)NH2     0.007     1
 [Dap，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2     0.150     10
 [Cha24，28，31，Lys30]hPTH(1-34)NH2；     0.5     7
 [Cha7，11，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2     0.006     0.6
 [Cha7，11，Me8，18，Ai16，19，Tyr34]hPTH(1-34)NH2     0.005     1.5
 [Cha7，11，Nle8，18，31，Aib16，19，Tyr34]hPTH(1-34)NH2     0.04     4
 [Cha11]hPTH(1-34)NH2     0.005     2
 [Cha28，31]hPTH(134)NH2     0.06     7
 [Cha7，11，Nle8，18，Aib34]hPTH(1-34)NH2     0.03     1.5
 [Cha15]hPTH(1-34)NH2     0.005     1.3
 [Cha7，11，Aib19]hPTH(1-34)NH2     0.007     0.5
 [Cha7，11，Aib16]hPTH(1-34)NH2     0.004     1.1
 [Ai16，19]hPTH(1-34)NH2     0.004     0.6
 [Aib12]hPTH(1-34)NH2     0.005     2
 [Aib3]hPTH(1-34)NH2     0.004     1.1
 [Cha7，11.Aib19，Lys30]hPTH(1-34)NH2     0.004     2
 [Cha7]hPTH(1-34)NH2     0.02     2.3
 [Cha24，28，31]hPTH(1-34)NH2     1.0     30
 [Aib17]hPTH(1-34)     0.05     3
 [Cha7，11，15]hPTH(1-34)     0.01     1.4
注：Kd(μM)：解离常数；EC50(nM)：半最大刺激浓度。
其它实施方案
必须了解当与其详细描述结合描述本发明时，前面的描述是为了说明而不是限制发明的范围，它由附上的权利要求的范围确定。其它方面，优点以及改进都在权利要求中。

Claims (31)

1.下式的一种肽或其药学上可接受的盐：
Figure A2004100054270002C1
    A16-A17-A18-A19-Arg-A21-Glu-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-Gln-
    A30-A31-A32-A33-A34-R3，
其中：
A1是Ser，Ala，或Dap；
A3是Ser，Thr，或Aib；
A5是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A7是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，或Nle；
A11是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Na1，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A12是Gly或Aib；
A15是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A16是Ser，Asn，Ala，或Aib；
A17是Ser，Thr，或Aib；
A18是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Cha，或Aib；
A19是Glu或Aib；
A21是Val，Cha，或Met；
A23是Trp或Cha；
A24是Leu或Cha；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，或Cha；
A28是Leu或Cha；
A30是Asp或Lys；
A31是Val，Nle，Cha，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Asn或缺失；
A34是Phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；
每一个R1和R2独立地是H，C1-12烷基，C2-C12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中的一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟-苯烷基，或C11-20羟萘烷基；以及
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z其中Y是一个C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H，或CONH2；
条件是A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19和A34中至少一个是Aib。
2.根据权利要求1的肽或其药学上可接受的盐，其中A7，A11，A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha。
3.根据权利要求2的肽或其药学上可接受的盐，其中
A3是Ser；
A5是Ile；
A7是Leu；或Cha；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；
A11是Leu或Cha；
A12是Gly；
A15是Leu或Cha；
A16是Asn或Aib；
A17是Ser；
A18是Met，或Nle；
A21是Val；
A27是Lys，hArg，或Cha；
A32是His；
A31是Val，Nle，或Cha；
A33是Asn；
A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；
R1是H；
R2是H；以及
R3是NH2。
4.根据权利要求3的肽或其药学可接受的盐，其中A7和A11中至少一个是Cha。
5.根据权利要求4的肽或其药学可接受盐，其中所述肽是[Cha7， 11]hPTH(1-34)NH2，[Cha7，11，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Cha11]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，15]hPTH(1-34)NH2；或[Cha7]hPTH(1-34)NH2。
6.根据权利要求3的肽或其药学可接受盐，其中A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha。
7.根据权利要求6的肽或其药学可接受盐，其中所述肽是[Cha23]hPTH(1-34)NH2，[Cha24]hPTH(1-34)NH2，[Nle8，18，Cha27]hPTH(1-34)NH2，[Cha28]hPTH(1-34)NH2，[Cha31]hPTH(1-34)NH2，[Cha24，28，31]hPTH(1-34)NH2；[Cha24，28，31，Lys30]hPTH(1-34)NH2；[Cha28，31]hPTH(1-34)NH2；或[Cha15]hPTH(1-34)NH2。
8.根据权利要求1的肽或其药学可接受盐，其中A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。
9.根据权利要求8的肽或其药学可接受盐，其中
A3是Ser或Aib；
A5是Ile；
A7是Leu或Cha；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；
A11是Leu或Cha；
A15是Leu或Cha；
A16是Asn或Aib；
A18是Met，Aib，或Nle；
A21是Val；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；
A31是Val，Nle，或Cha；
A32是His；
A33是Asn；
A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；
R1是H；
R2是H；以及
R3是NH2。
10.根据权利要求9的肽或其药学可接受盐，其中A3，A12，A16，A17，A19，和A34中至少一个是Aib。
11.根据权利要求10的肽或其药学可接受盐，其中所述肽是[Aib16]hPTH(1-34)NH2，[Aib19]hPTH(1-34)NH2，[Aib34]hPTH(1-34)NH2；[Aib16，19]hPTH(1-34)NH2；[Aib3]hPTH(1-34)NH2；[Aib17]hPTH(1-34)NH2；或[Aib12]hPTH(1-34)NH2。
12.根据权利要求1所述的肽或其药学可接受盐，其中A7，A11，A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha并且A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。
13.根据权利要求12所述的肽或其药学可接受盐，其中
A3是Ser或Aib；
A5是Ile；
A7是Leu或Cha；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Ile；
A11是Leu或Cha；
A15是Leu或Cha；
A16是Asn或Aib；
A18是Met，Aib，或Nle；
A21是Val；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；
A31是Val，Nle，或Cha；
A32是His；
A33是Asn；
A34是Phe，Tye，Amp，或Aib；
R1是H；
R2是H；以及
R3是NH2。
14.根据权利要求13的肽或其药学可接受盐，其中A7和A11中至少一个是Cha并且A16，A19，和A34中至少一个是Aib。
15.根据权利要求14的肽，其中所述肽是[Cha7，11，Nle8，18，Aib16，19，Tyr34]hPTH(1-34)NH2，[Cha7，11，Nle8，18，31，Aib16，19，Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Aib19]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Aib16]hPTH(1-34)NH2；[Cha7，11，Nle8，18，Aib34]hPTH(1-34)NH2；或[Cha7，11，Aib19，Lys30]hPTH(1-34)NH2。
16.根据权利要求13的肽或其药学可接受盐，其中A24，A28，和A31中至少一个是Cha并且A16和A17中至少一个是Aib。
17.根据权利要求16的肽或其药学可接受盐，其中所述肽是[Cha28，Nle8，18，，Aib16，19，Tyr34]hPTH(1-34)NH2，或[Cha28，Aib16，19]PTH(1-34)NH2。
18.下式的肽或其药学可接受盐：
    A16-A17-A18-A19-Arg-A21-Glu-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-Gln-
    A30-A31-A32-A33-A34-R3，
其中
A3是Ser，Thr，或Aib；
A5是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A7是Leu，Ile，Nle，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是H，OH，一种卤素，或CH3；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，或Nle；
A11是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A12是Gly或Aib；
A15是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A16是Ser，Asn，Ala，或Aib；
A17是Ser，Thr，或Aib；
A18是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Cha，或Aib；
A19是Glu或Aib；
A21是Val，Cha，或Met；
A23是Trp或Cha；
A24是Leu或Cha；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，Cha；
A28是Leu或Cha；
A30是Asp或Lys；
A31是Val，Nle，Cha，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Asn或缺失；
A34是Phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；
每一个R1和R2独立地是H，C1-12烷基，C2-C12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中的一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟-苯烷基，或C11-20羟萘烷基；
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是一个C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H，或CONH2；
条件是至少A1是Dap，A7是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe；P15是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，A27是hArg，或A31是Nle。
19.根据权利要求18的肽或其药学可接受盐，其中
A1是Ser，Gly，或Dap；
A3是Ser或Aib；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；
A16是Asn或Aib；
A18是Met，Aib或Nle；
A21是Val；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；
A31是Val，Nle，或Cha；
A32是His；
A33是Asn；
A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；
R1是H；
R2是H；以及
R3是NH2。
20.根据权利要求19的肽或其药学可接受盐，其中所述肽是[Nle31]hPTH(1-34)NH2，[hArg27]hPTH(1-34)NH2，或[Dap1，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2。
21.有下面分子式的肽或其药学可接受盐：
    A16-A17-A18-A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-
    A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3
其中
A1是Ala，Ser或Dap；
A3是Ser，或Aib；
A5是His，Ile，或Cha；
A7是Leu，Cha，Nle，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A8是Leu，Met，或Cha；
A10是Asp或Asn；
A11是Lys，Leu，Cha，Phe，或β-Nal；
A12是Gly或Aib；
A14是Ser或His；
A15是Ile，或Cha；
A16是Gln或Aib；
A17是Asp或Aib；
A18是Leu，Aib，或Cha；
A19是Arg或Aib；
A22是Phe，Glu，Aib，或Cha；
A23是Phe，Leu，Lys，或Cha；
A24是Leu，Lys，或Cha；
A25是His，Aib，或Glu；
A26是His，Aib，或Lys；
A27是Leu，Lys，或Cha；
A28是Ile，Leu，Lys，或Cha；
A29是Ala，Glu，或Aib；
A30是Glu，Cha，Aib，或Lys；
A31是Ile，Leu，Cha，Lys，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Thr或缺失；
A34是Ala缺失；
每一个R1和R2独立地是H，C1-12烷基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；以及
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是一个C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是A5，A7，A8，A11，A15，A18，A22，A23，A24，A27，A28，A30或A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19，A22，A25，A26，A29，A30，或A34中至少一个是Aib。
22.根据权利要求21的肽或其药学可接受盐，其中A22是Phe或Cha；A23是Phe或Cha；A25是His；A26是His；A27是Leu或Cha；A28是Ile或Cha；A29是Ala；A30是Glu或Lys；A31是Ile或Cha；A32是His；A33是Thr；以及A34是Ala。
23.根据权利要求22的肽或其药学可接受盐，其中A7和A11中至少一个是Cha。
24.根据权利要求22的肽或其药学可接受盐，其中A16或A19中至少一个是Aib。
25.根据权利要求21的肽或其药学可接受盐，其中A22是Glu，Aib或Cha；A23是Leu，Lys，或Cha；A25是Aib或Glu；A26是Aib或Lys；A28是Leu，Lys，或Cha；A29是Glu或Aib；A30是Cha，Aib或Lys；A31是Ieu，Cha或Lys；A32是His；A33是Thr；以及A34是Ala。
26.根据权利要求25的肽或其药学可接受盐，其中A7和A11中至少一个是Cha。
27.根据权利要求25的肽或其药学可接受盐，其中A16或A19中至少一个是Aib。
28.下式的肽或其药学可接受盐：
Figure A2004100054270010C1
        A16-A17-A18-A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-
其中    A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3
A1是Ala，Ser或Dap；
A3是Ser或Aib；
A5是His，Ile，或Cha；
A7是Leu，Cha，Nle，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；
A8是Leu，Met，或Cha；
A10是Asp或Asn；
A11是Lys，Leu，Cha，Phe，或β-Nal；
A12是Gly或Aib；
A14是Ser或His；
A15是Ile，或Cha；
A16是Gln或Aib；
A17是Asp或Aib；
A18是Leu，Aib，或Cha；
A19是Arg或Aib；
A22是Phe，Glu，Aib，或Cha；
A23是Phe，Leu，Lys，或Cha；
A24是Leu，Lys，或Cha；
A25是His，Aib，或Glu；
A26是His，Aib，或Lys；
A27是Leu，Lys，或Cha；
A28是Ile，Leu，Lys，或Cha；
A29是Ala，Glu，或Aib；
A30是Glu，Cha，Aib，或Lys；
A31是Ile，Leu，Cha，Lys，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Thr或缺失；
A34是Ala或缺失；
每一个R1和R2独立地是H，C1-12烷基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；以及
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是一个C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是A23，A24，A27，A28或A31中至少一个是Lys。
29.根据权利要求28的肽或其药学可接受盐，其中A22是Glu，Aib，或Cha；A23是Leu，Lys，或Cha；A25是Aib或Glu；A26是Aib或Lys；A28是Leu，Lys，或Cha；A29是Glu或Aib；A30是Cha，Aib，或Lys；A31是Leu，Cha，或Lys；A32是His；A33是Thr；以及A34是Ala。
30.根据权利要求29的肽或其药学可接受盐，其中A7和A11中至少一个是Cha；或其药学可接受盐。
31.根据权利要求29的肽或其药学可接受盐，其中A16或A19中至少一个是Aib。
CNB2004100054277A 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物 Expired - Fee Related CN100412091C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US110595P 1995-07-13 1995-07-13
US60/001105 1995-07-13
US330595P 1995-09-06 1995-09-06
US60/003305 1995-09-06
US08/626,186 US5723577A (en) 1995-07-13 1996-03-29 Analogs of parathyroid hormone
US08/626186 1996-03-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961969261A Division CN1247260C (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006101001134A Division CN1916025B (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1521189A true CN1521189A (zh) 2004-08-18
CN100412091C CN100412091C (zh) 2008-08-20

Family

ID=27356825

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010150544A Pending CN101851288A (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物
CNB2004100054277A Expired - Fee Related CN100412091C (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物
CNB961969261A Expired - Fee Related CN1247260C (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010150544A Pending CN101851288A (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961969261A Expired - Fee Related CN1247260C (zh) 1995-07-13 1996-07-03 甲状旁腺素类似物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5723577A (zh)
EP (2) EP1405861B1 (zh)
JP (3) JPH11509201A (zh)
KR (5) KR100563600B1 (zh)
CN (3) CN101851288A (zh)
AT (2) ATE250425T1 (zh)
AU (1) AU707094B2 (zh)
DE (2) DE69630133T2 (zh)
DK (2) DK1405861T3 (zh)
ES (2) ES2207680T3 (zh)
HU (1) HU226935B1 (zh)
IL (1) IL122837A (zh)
MX (1) MX9800418A (zh)
NZ (1) NZ312899A (zh)
PL (1) PL186710B1 (zh)
PT (2) PT847278E (zh)
SK (1) SK3198A3 (zh)
TW (1) TW482766B (zh)
WO (1) WO1997002834A1 (zh)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110892A (en) 1994-06-20 2000-08-29 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5955425A (en) * 1996-08-02 1999-09-21 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5969095A (en) * 1995-07-13 1999-10-19 Biomeasure, Inc. Analogs of parathyroid hormone
US6544949B1 (en) * 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
US5955574A (en) * 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
US7410948B2 (en) * 1995-07-13 2008-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Analogs of parathyroid hormone
HUP0003349A3 (en) * 1997-05-14 2001-12-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Co Peptide parathyroid hormone analogs, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
HRP20000109A2 (en) * 1997-09-09 2001-02-28 Hoffmann La Roche FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS
US7531621B1 (en) * 1998-05-05 2009-05-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. PTH2 receptor selective compounds
PL345583A1 (en) * 1998-07-20 2001-12-17 Sod Conseils Rech Applic Peptide analogues of pacap
JP4486256B2 (ja) * 1998-10-22 2010-06-23 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）の生物活性ペプチドおよびペプチド誘導体
ATE308609T1 (de) 1998-12-31 2005-11-15 Gen Hospital Corp Pth rezeptor und testverfahren unter verwendung desselben
US6689566B1 (en) 1999-01-14 2004-02-10 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone
US7820393B2 (en) * 1999-01-14 2010-10-26 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
WO2004028444A2 (en) * 1999-06-02 2004-04-08 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
ATE412670T1 (de) 1999-09-29 2008-11-15 Gen Hospital Corp Parathyroid hormon (pth) polypeptidderivate
US7022815B1 (en) 1999-09-29 2006-04-04 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH)
WO2001023521A2 (en) * 1999-09-29 2001-04-05 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth)
US6756480B2 (en) * 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US20050124537A1 (en) * 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
JP5073153B2 (ja) 2001-06-01 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンの経口投与
KR100491737B1 (ko) * 2001-07-20 2005-05-27 주식회사 한국아이템개발 공기 정화 기능의 모기 퇴치기
AU2002339843B2 (en) * 2001-07-23 2007-12-06 The General Hospital Corporation Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs
US20040067526A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-08 Cantor Thomas L. Methods for diagnosing and guiding treatment of bone turnover disease
US7795220B2 (en) * 2003-03-19 2010-09-14 The General Hospital Corporation Conformationally constrained parathyroid hormones with alpha-helix stabilizers
KR100540659B1 (ko) * 2003-07-02 2006-01-10 삼성전자주식회사 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체
JP4871128B2 (ja) 2003-07-17 2012-02-08 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 高次構造的に制約された副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）アナログ
AU2004264899A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-24 Innophos, Inc. Method for promoting bone growth
US7465703B1 (en) 2003-10-01 2008-12-16 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods and kits useful for guiding osteoporosis related therapy
US7541140B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Scantibodies Laboratory, Inc. Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist
CA2628945A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Board Of Control Of Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
WO2008019062A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth)
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
BRPI0719821B8 (pt) * 2006-10-03 2021-05-25 Ipsen Pharma Sas composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes
US7803770B2 (en) * 2006-10-03 2010-09-28 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
BRPI0719885B8 (pt) 2006-10-13 2021-05-25 Lilly Co Eli peptídeos peguilados como moduladores de receptores de pth, seus usos, e composição.
EP1961765A1 (en) * 2006-12-08 2008-08-27 Zealand Pharma A/S Truncated PTH peptides with a cyclic conformation
CN104072606B (zh) * 2007-08-01 2017-09-22 总医院有限公司 利用g蛋白偶联受体和相关组合物的筛选方法
WO2010111617A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Van Andel Research Institute Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use
BR112012013725A2 (pt) 2009-12-07 2017-01-10 Univ Michigan Tech paratormônio de urso preto e métodos de usar o paratormônio de uso preto.
HUE030072T2 (en) 2010-05-12 2017-04-28 Radius Health Inc Therapeutic prescriptions
MX358161B (es) 2010-05-13 2018-08-06 The General Hospital Corp Star Analogos de hormona paratiroidea y usos para los mismos.
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2012111852A1 (ja) * 2011-02-17 2012-08-23 帝人ファーマ株式会社 椎体骨折治療剤及びその評価方法
ES3055185T3 (en) 2014-03-28 2026-02-10 Univ Duke Treatment of an estrogen receptor positive breast cancer using a selective estrogen receptor modulator
KR20250152679A (ko) 2015-04-29 2025-10-23 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
MX389702B (es) 2016-06-22 2025-03-20 Ellipses Pharma Ltd Compuestos para usarse en el tratamiento de cancer de mama que expresa el receptor de androgenos (ar+).
JP7481115B2 (ja) 2017-01-05 2024-05-10 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形性形態
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
EP3765488A1 (en) 2018-03-12 2021-01-20 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. Process for the manufacture of pthrp analogue
MX2020013713A (es) 2018-07-04 2021-03-02 Radius Pharmaceuticals Inc Formas polimorficas de rad1901-2hcl.
EP3924328A1 (en) 2019-02-12 2021-12-22 Radius Pharmaceuticals, Inc. Processes and compounds
EP4526320A1 (en) * 2022-05-20 2025-03-26 Radius Health, Inc. Process of making abaloparatide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2550204B1 (fr) * 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
EP0293158A3 (en) * 1987-05-26 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Parathyroid hormone antagonists
JPH03504201A (ja) * 1989-02-23 1991-09-19 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング　（ゲー・ベー・エフ） Ｐｔｈ変種をコードするｄｎａ配列、ｐｔｈ変種、発現ベクター、細菌宿主、利用と治療用組成物
CA2040264A1 (en) * 1990-04-12 1991-10-13 Tatsuhiko Kanmera Parathyroid hormone antagonists
AU2807892A (en) * 1991-10-10 1993-05-03 Peter K.T. Pang Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment
US5434246A (en) * 1992-03-19 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Parathyroid hormone derivatives
CA2098639A1 (en) * 1992-06-19 1993-12-20 K. Anne Kronis Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants
US5589452A (en) * 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
AU672790B2 (en) * 1992-07-15 1996-10-17 Novartis Ag Variants of parathyroid hormone and its fragments
WO1995002610A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
KR100563601B1 (ko) 2006-03-22
DK0847278T3 (da) 2003-12-22
DE69638025D1 (de) 2009-10-22
KR100563602B1 (ko) 2006-03-22
SK3198A3 (en) 1998-07-08
HK1096976A1 (zh) 2007-06-15
IL122837A (en) 2002-11-10
ES2329233T3 (es) 2009-11-24
JP4008825B2 (ja) 2007-11-14
CN1247260C (zh) 2006-03-29
KR20040042907A (ko) 2004-05-20
PL186710B1 (pl) 2004-02-27
US5723577A (en) 1998-03-03
CN1199340A (zh) 1998-11-18
NZ312899A (en) 1999-10-28
KR20040041709A (ko) 2004-05-17
HU226935B1 (en) 2010-03-29
DE69630133D1 (de) 2003-10-30
AU6483496A (en) 1997-02-10
DK1405861T3 (da) 2009-12-07
EP1405861B1 (en) 2009-09-09
CN100412091C (zh) 2008-08-20
KR100563112B1 (ko) 2006-03-27
EP0847278A1 (en) 1998-06-17
DE69630133T2 (de) 2004-06-09
PL325905A1 (en) 1998-08-17
KR20040053216A (ko) 2004-06-23
HUP9901718A3 (en) 2000-10-30
JPH11509201A (ja) 1999-08-17
CN101851288A (zh) 2010-10-06
MX9800418A (es) 1998-09-30
EP1405861A3 (en) 2004-07-21
ES2207680T3 (es) 2004-06-01
JP2003238595A (ja) 2003-08-27
JP2007302682A (ja) 2007-11-22
HK1014876A1 (zh) 1999-10-08
KR20040053215A (ko) 2004-06-23
PT847278E (pt) 2004-02-27
IL122837A0 (en) 1998-08-16
AU707094B2 (en) 1999-07-01
EP0847278A4 (en) 1999-01-13
PT1405861E (pt) 2009-09-30
ATE250425T1 (de) 2003-10-15
KR19990028947A (ko) 1999-04-15
TW482766B (en) 2002-04-11
ATE442159T1 (de) 2009-09-15
HUP9901718A2 (hu) 1999-09-28
EP1405861A2 (en) 2004-04-07
KR100500853B1 (ko) 2005-10-24
KR100563600B1 (ko) 2006-03-22
EP0847278B1 (en) 2003-09-24
WO1997002834A1 (en) 1997-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1521189A (zh) 甲状旁腺素类似物
CN1137898C (zh) 甲状旁腺素的类似物
CN1241942C (zh) 使用胰岛素的肽类似物治疗糖尿病的方法
CN1133047A (zh) 治疗用肽衍生物
CN1210059C (zh) 使用PTHrP类似物的骨折愈合
CN1124927A (zh) Yy肽类似物及其应用
US7410948B2 (en) Analogs of parathyroid hormone
USRE40850E1 (en) Analogs of parathyroid hormone
CN1181096C (zh) 环六肽抑生长素类似物
CN1192689A (zh) 食欲调节组合物
CN1037711A (zh) 具有t细胞辅助活性的肽类
CN1871020A (zh) Gh－rh的拮抗类似物(2003)
CN1200726C (zh) 通过给予生长激素释放化合物或其拮抗剂来治疗肿瘤
KR20150005904A (ko) 강력한 작용제 효과를 지닌 신규한 ｇｈ-ｒｈ 유사체
CN1054773A (zh) 血液调节肽
CN1124283C (zh) 一种肽、一种支气管扩张剂,和一种血流促进剂
CN1634978A (zh) Sars病毒hla－a2限制性表位多肽及其应用
CN1916025A (zh) 甲状旁腺素类似物
CN1746188A (zh) Glp－1类似物
HK1089454A (zh) 甲状旁腺素类似物
CN1040221A (zh) 降钙素原多肽
RU2157699C2 (ru) Пептиды, обладающие сродством к рецептору паратгормона (ртн) и стимулирующие активность аденилатциклазы
HK1014876B (zh) 甲状旁腺素类似物
HK1026215B (zh) 甲状旁腺素的类似物
JPH03505589A (ja) 新規生理活性ペプチド類および該ペプチド類を有効成分とするカルシウム代謝調整剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: IPSEN MEDICINE CO.,LTD.

Free format text: FORMER NAME: PROPOSAL AND SCIENCE EXECUTION CO.,LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: France

Patentee after: Ipsen Pharma

Address before: France

Patentee before: Sod Conseils Rech Applic

C56 Change in the name or address of the patentee
CP03 Change of name, title or address

Address after: France 92650 - Boulogne Billancourt, Georges Plantagenet pier No. 65

Patentee after: Ipsen Pharma

Address before: France

Patentee before: Ipsen Pharma

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080820

Termination date: 20130703