ES2329233T3 - Analogos de la hormona paratiroidea. - Google Patents

Analogos de la hormona paratiroidea. Download PDF

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ES2329233T3 ES03077383T ES03077383T ES2329233T3 ES 2329233 T3 ES2329233 T3 ES 2329233T3 ES 03077383 T ES03077383 T ES 03077383T ES 03077383 T ES03077383 T ES 03077383T ES 2329233 T3 ES2329233 T3 ES 2329233T3
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Abstract

Un péptido con la fórmula: ** ver fórmula** en la que A1 es Ser, Ala, o Dap; A3 es Ser o Thr; A5 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A7 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A8 es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A11 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A12 es Gly, o Aib; A15 es Leu, Nle, Ile, Cha, -Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH3; A16 es Ser, Asn o Ala; A17 es Ser o Thr; A18 es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle o Cha; A19 es Glu; A21 es Val, Cha, o Met; A23 es Trp, o Cha; A24 es Leu, o Cha; A27 es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha; A29 es Leu, o Cha; A30 es Asp o Lys; A31 es Val, Nle, Cha, o está suprimido; A32 es His o está suprimido; A33 es Asn o está suprimido; A34 es Phe, Tyr, Amp, o está suprimido; cada uno de R1 y R2 es, independientemente, H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, fenilalquilo C7-20, naftilalquilo C11-20, hidroxialquilo C1-12, hidroxialquenilo C2-12, hidroxifenilalquilo C7-20, o hidroxinaftilalquilo C11-20; o uno y sólo uno de R1 y R2 es COE1 en el que E1 es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, fenilalquilo C7-20, naftilalquilo C11-20, hidroxialquilo C1-12, hidroxialquenilo C2-12, hidroxifenilalquilo C7-20, o hidroxinaftilalquilo C11-20; y R3 es OH, NH2, alcoxi C1-12, o NH-Y-CH2-Z en el que Y es un resto hidrocarbonado C1-12 y Z es H, OH, CO2H, o CONH2; y con la condición de que al menos uno de A5, A7, A11, A15, A18, A21, A23, A24, A27, A28, y A31 es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Análogos de la hormona paratiroidea.
Antecedentes de la invención
La hormona paratiroidea ("PTH") es un polipéptido producido por las glándulas paratiroideas. La forma circulante madura de la hormona está constituida por 84 residuos aminoácidos. La acción biológica de la PTH se puede reproducir con un fragmento peptídico de su N-término (por ejemplo, residuos aminoácidos 1 a 34). La proteína relacionada con la hormona paratiroidea ("PTHrP") es una proteína de 139 a 173 aminoácidos con homología N-terminal a la PTH. La PTHrP comparte muchos de los efectos biológicos de la PTH incluyendo la unión a un receptor común de la PTH/PTHrP. Tregear, y col., Endocrinol., 93:1349 (1983). Se han caracterizado péptidos de la PTH procedentes de diferentes fuentes, por ejemplo, seres humanos, bóvidos, rata, pollo. Nissenson, y col., Receptor, 3:193 (1993).
Se ha demostrado que la PTH mejora tanto la masa ósea como la calidad de hueso. Dempster, y col., Endocrine Rev., 14:690 (1993); y Riggs, Amer. J. Med., 91 (Suppl. 5B):37S (1991). Se ha observado un efecto anabólico de la PTH administrada de manera intermitente en hombres y mujeres osteoporóticos con o sin terapia antirresortiva concurrente. Slovik, y col., J. Bone Miner. Res., 1:377 (1986); Reeve, y col., Br. Med. J., 301:314 (1990); y Hesch, R-D., y col., Calcif. Tissue Int'1, 44:176 (1989).
El documento WO 94/02510 describe compuestos de la PTH que tienen actividad similar a la PTH y que comprenden al menos una modificación.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a variantes peptídicas de la PTH (1-34) con la siguiente fórmula genérica:
1
en la que:
A_{1} es Ser, Ala, o Dap;
A_{3} es Ser, o Thr;
A_{5} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{7} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{12} es Gly o Aib;
A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{16} es Ser, Asn, o Ala;
A_{17} es Ser, o Thr;
A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, o Cha;
A_{19} es Glu;
A_{21} es Val, Cha, o Met;
A_{23} es Trp o Cha;
A_{24} es Leu o Cha;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha;
A_{28} es Leu o Cha;
A_{30} es Asp o Lys;
A_{31} es Val, Nle, Cha, o está suprimido;
A_{32} es His o está suprimido;
A_{33} es Asn o está suprimido;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o está suprimido;
cada uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1}, y R_{2} es COE_{1}, en la que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; y
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
con la condición de que (i) al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un subgrupo de los compuestos cubiertos por la fórmula anterior son aquéllos en los que al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Por ejemplo, A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{12} es Gly; A_{15} es Leu o Cha; A_{16} es Asn; A_{17} es Ser; A_{18} es Met o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, hArg, o Cha; A_{32} es His; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; con la condición de que al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Si se desea, al menos uno de A_{7} y A_{11} puede ser Cha; o al menos uno de A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
Por ejemplo, A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha, A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; con la condición de que al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Si se desea, al menos uno de A_{7} y A_{11} puede ser Cha; o al menos uno de A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
En un subgrupo adicional, al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Por ejemplo, A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tye, o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}. Si se desea, al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o al menos uno de A_{24}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
En otro subgrupo más, al menos uno de A_{1} es Dap, A_{7} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, A_{13} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe. Por ejemplo, A_{1} es Ser, Gly, o Dap; A_{3} es Ser; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
Los siguientes son ejemplos del péptido de esta invención cubierto por la fórmula anterior: [Cha^{7}]hPTH(1-34)NH_{2}; (Cha^{11})hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{23}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{24}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Nle^{8, 18}, Cha^{27}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{31}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27, 29}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}]bPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}]rPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{24, 28, 31}]hPTH(1-34) NH_{2}; [Cha^{24,28,31}, Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28, 31}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{5}]hPTH(1-34)NH_{2};[Cha^{7, 11, 15}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 15}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Leu^{27}]hPTH(1-34) NH_{2}; [Cha^{7, 11, 15}, Leu^{27}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 27}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 15},27]hPTH (1-34)NH_{2}; [Trp^{15}, Cha^{23}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{15,23}]hPTH(1-34)NH_{2};
\newpage
En otro aspecto, la invención se refiere a péptidos cubiertos por la fórmula siguiente:
2
en la que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser;
A_{5} es His, Ile, o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met; o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o \beta-Nal;
A_{12} es Gly o Aib;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile, o Cha;
A_{16} es Gln;
A_{17} es Asp;
A_{18} es Leu, o Cha;
A_{19} es Arg;
A_{22} es Phe, Glu, o Cha;
A_{23} es Phe, Leu, Lys, o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, o Cha;
A_{25} es His, o Glu;
A_{26} es His, o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Ala, o Glu;
A_{30} es Glu, Cha, o Lys;
A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, o está suprimido;
A_{32} es His o está suprimido;
A_{33} es Thr o está suprimido;
A_{34} es Ala o está suprimido;
cada uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}; hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1} y R_{2} es COE_{1} en la que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; y
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2};
con la condición de que (i) al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{8}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{22}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, A_{30}, o A_{31} es Cha, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha. Ejemplos específicos de péptidos de la fórmula recién mencionada incluyen, pero no están limitados a, [Cha^{7}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23,28,31}, Glu^{25,29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22,23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Cha^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22, 23, 24, 27,28,31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Glu^{22, 25, 29}, Cha^{23, 24, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25, 29}, Cha^{23, 24, 27, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Cha^{24, 27, 28,31}]hPTHrP(1-34)NH_{2} [Cha^{22}, Leu^{23, 28, 31},
Glu^{25,29}, Lys^{26,27,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, 31}, Glu^{25,29}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Lys^{23, 30}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31},
Lys^{26, 28, 30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15}, Glu^{22, 28, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; (Cha^{15, 30}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2} [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 22, 23}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26,30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26,30}] hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7,8}, Glu^{22,25,29}, Lys^{23,26,30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8, 30}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 22}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 22, 23}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{25, 29}, Leu^{28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11, 15}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 28, 31}, His^{14}, Cha^{22, 23}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 30}]hPTHrP (1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Cha^{22}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
Con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala o A_{1}) de los aminoácidos en esta descripción representan la estructura -NH-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, CH_{3} para Ala). Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura =N-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido. \beta-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, y Aib son las abreviaturas de los siguientes \alpha-aminoácidos: \beta-(2-naftil)alanina, norleucina, ácido \alpha,\beta-diaminopropiónico, ciclohexilalanina, norvalina, 4-amino-fenilalanina, 3-piridinilalanina, y ácido \alpha-aminoisobutírico, respectivamente. En la fórmula anterior, el hidroxialquilo, hidroxifenil-alquilo, e hidroxinaftilalquilo pueden contener 1-4 sustituyentes hidroxi. Además, COE_{1} representa -C=O\cdotE_{1}. Ejemplos de -C=O\cdotE_{1} incluyen, pero no están limitados a, acetilo y fenilpropionilo.
Un péptido de esta invención también se denota en el presente documento con otro formato, por ejemplo, [Cha^{7, 11}]hPTH(1-34)NH_{2}, con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural situados entre el segundo grupo de corchetes (por ejemplo, Cha^{7} para Leu^{7}, y Cha^{11} para Leu^{11} en la hPTH). La abreviatura hPTH representa la PTH humana, hPTHrP representa la PTHrP humana, rPTH representa la PTH de rata, bPTH representa la PTH bovina. Los números entre paréntesis se refieren al número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hPTH(1-34) son los aminoácidos 1 a 34 de la secuencia peptídica para la PTH humana). Las secuencias para la hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bPTH(1-34), y rPTH(1-34) están listadas en Nissenson, y col., Receptor, 3:193 (1993). La designación "NH_{2}" en la PTH(1-34)NH_{2} indica que el C-término del péptido está aminado. Por otra parte, la PTH(1-34), tiene un C-término ácido libre.
Cada uno de los péptidos de la invención es capaz de estimular el crecimiento del hueso en un sujeto (es decir, un mamífero tal como un paciente humano). Así, es útil en el tratamiento de la osteoporosis y fracturas óseas cuando se administran solos o simultáneamente con terapia antirresortiva, por ejemplo, bisfosfonatos y calcitonina.
Los péptidos de esta invención se pueden suministrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estas sales incluyen, pero no están limitadas a, aquéllas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluensulfónico, o pamoico), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico) y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánnico, carboximetilcelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, o copolímeros de los ácidos poliláctico-glicólico).
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido de esta invención y una sustancia portadora farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio, lactosa, o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico puede formar una micela) forman juntos una composición terapéutica (por ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula, o líquido) para su administración (por ejemplo, oral, intravenosa, transdérmica, pulmonar, vaginal, subcutánea, nasal, iontoforética, o intracecalmente) a un sujeto. La píldora, comprimido, o cápsula a administrar oralmente puede estar recubierta con una sustancia para proteger a la composición activa del ácido gástrico o las enzimas intestinales del estómago durante un periodo de tiempo suficiente para permitirle el paso sin digerir hacia el intestino delgado. La composición terapéutica también puede estar en forma de formulación de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para la administración por vía subcutánea o intramuscular. Véanse, por ejemplo, patentes de EE.UU. 3.773.919 y 4.767.628 y la solicitud PCT Nº WO 94/15587. La administración continua también se puede conseguir usando una bomba implantable o externa (por ejemplo, una bomba INFUSAID^{TM}). La administración también se puede realizar de manera intermitente, por ejemplo, con una única inyección diaria, o continuamente a una dosis baja, por ejemplo, con una formulación de liberación sostenida.
La dosis de un péptido de la presente invención para el tratamiento de las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados varía dependiendo del modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto a tratar, y en último término será decisión del facultativo o veterinario que atiende.
Dentro del alcance de esta invención también se contempla un péptido cubierto por la fórmula genérica anterior para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con una deficiencia en el crecimiento óseo o similar, por ejemplo, osteoporosis o fracturas.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Basándose en la descripción del presente documento, la presente invención se puede utilizar hasta su grado más completo. Los siguientes ejemplos específicos se deben interpretar como meramente ilustrativos, y no limitantes de ninguna forma del resto de la invención.
Estructura
Se ha informado que la PTH(1-34) tienen los dominios helicoidales alfa anfófilos. Véase, por ejemplo, Barden, y col., Biochem., 32:7126 (1992). La primera \alpha-hélice se forma entre los residuos aminoácidos 4 a 13, mientras que la segunda \alpha-hélice se forma entre los residuos aminoácidos 21 a 29. Algunos péptidos de esta invención contienen la sustitución de Cha por uno o más residuos en o cerca de estas dos regiones de la PTH(1-34), por ejemplo, Cha^{7} y Cha^{11} dentro de la primera \alpha-hélice o Cha^{27} y Cha^{28} dentro de la segunda \alpha-hélice.
Síntesis
Los péptidos de la invención se pueden preparar mediante síntesis en fase sólida habitual. Véase, por ejemplo, Stewart, J.M., y col., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2ª ed. 1984). Lo siguiente es una descripción de cómo se preparó la [Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} (que no es parte de la invención). Otros péptidos de la invención se pueden preparar de una manera análoga por alguien con conocimientos ordinarios en la materia.
El péptido se sintetizó en un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A que se modificó para realizar síntesis de péptidos en fase sólida mediante química Boc acelerada. Véase, Schnoize, y col., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Se usó una resina de 4-metilbenc-hidrilamina (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) con la sustitución de 0,93 mmol/g. Los aminoácidos Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) se usaron con la siguiente protección de la cadena lateral: Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHxl)-OH, Boc-Asn(Xan)-OH, Boc-Glu(OcHxl)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Asn-GH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Met-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, y Boc-Trp(Fm)-OH. La síntesis se llevó a cabo a una escala de 0,14 mmol. Los grupos se retiraron por tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 1 min. Los aminoácidos Boc (2,5 mmol) se activaron previamente con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de la sal de TFA del péptido-resina. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5 min excepto para el Boc-Aib-OH y el siguiente residuo, Boc-Asn(Xan)-OH, en los que los tiempos de acoplamiento fueron de 20 min.
Al final del ensamblaje de la cadena peptídica, la resina se trató con una disolución de mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF durante 2 x 30 min para retirar el grupo DNP sobre la cadena lateral de la His. A continuación se retiró el grupo Boc N-terminal por tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 2 min. Después de la neutralización del péptido-resina con DIEA al 10% en DMF (1 x 1 min), se retiró el grupo formilo sobre la cadena lateral del Trp por tratamiento con una disolución de etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF al 70% durante 2 x 30 min. El péptido-resina parcialmente desprotegido se lavó con DMF y DCM y se secó a presión reducida. La escisión final se realizó agitando el péptido-resina en 10 ml de HF que contiene 1 ml de anisol a 0ºC durante 75 min. El HF se retiró con una corriente de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 ml) y se extrajo con HOAc 4 N (6 x 10 ml).
La mezcla peptídica en el extracto acuoso se purificó en cromatografía preparativa de líquidos de alta presión en fase inversa (HPLC) usando una columna Vydac^{TM} C_{18} de fase inversa (Nest Group, Southborough, MA). La columna se eluyó con un gradiente lineal (10% al 45% de disolución B durante 130 min) a una velocidad de flujo de 10 ml/min (Disolución A = TFA acuoso al 0,1%; Disolución B = acetonitrilo que contiene el 0,1% de TFA). Las fracciones se recogieron y se sometieron a control sobre HPLC analítica. Aquéllas que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron hasta sequedad. Se obtuvieron 62,3 mg de un sólido blanco. La pureza era >99% basada en el análisis de la HPLC analítica. El análisis en un espectrómetro de masas por electro pulverización dio un peso molecular a 4054,7 (en consonancia con el peso molecular calculado de 4054,7).
La síntesis y purificación de [Cha^{7, 11}]hPTH (1-34)NH_{2} se llevó a cabo de la misma manera que la síntesis anterior de [Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}. El aminoácido Boc-Cha-OH protegido se adquirió en Bachem, CA. La pureza del producto final fue >98%, y el espectrómetro de masas por electro pulverización dio el peso molecular a 4197,0 (el peso molecular calculado es de 4196,9).
Los nombres completos para las abreviaturas usadas anteriormente son los siguientes: Boc para t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para tosilo, DNP para 2,4-dinitrofenilo, DMF para dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2ClZ para 2-clorobenciloxicarbonilo y OcHxl para O-ciclohexilo.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} de la fórmula genérica anterior se pueden unir a la amina libre del aminoácido N-terminal mediante procedimientos habituales conocidos en la materia. Por ejemplo, los grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C_{1-12}, se pueden unir usando alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, por ejemplo, hidroxialquilo C_{1-12}, también se pueden unir usando alquilación reductora en la que el grupo hidroxi libre se protege usando un éster de t-butilo. Los grupos acilo, por ejemplo, COE_{1}, se pueden unir acoplando el ácido libre, por ejemplo, E_{1}COOH, a la amina libre del aminoácido N-terminal mezclando la resina completa con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre como de la diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante una hora y ciclando la resina resultante a través de las etapas (a) a (f) en el programa de lavado anterior. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido p-hidro-
xifenilpropiónico, entonces el acoplamiento se debe realizar con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
Otros péptidos de esta invención se pueden preparar de manera análoga por alguien con conocimientos ordinarios en la materia.
Ensayos funcionales A. Unión al receptor de la PTH
Los péptidos de la invención se probaron para su capacidad para unirse al receptor de la PTH presente en SaOS-2 (células de osteosarcoma humanas). Las células SaOS-2 (American Type Culture Collection, Rockville, MD; ATCC #HTB 85) se mantuvieron en medio RPMI 1640 (Sigma, St. Louis, MO) suplementado con suero fetal bovino al 10% (FBS) y glutamina 2 mM a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en aire. El medio se cambió cada tres o cuatro días, y las células se subcultivaron cada semana por tripsinización.
Las células SaOS-2 se mantuvieron durante cuatro días hasta que hubieron alcanzado confluencia. El medio se sustituyó con FBS al 5% en medio RPMI 1640 y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente con 10 x 10^{4} cpm mono-^{125}I-[Nle^{8, 18}, Tyr^{34}(3-^{125}I)] bPTH(1-34)NH_{2} en presencia de péptidos competitivos de la invención a diversas concentraciones entre 10^{-11} M y 10^{-4} M. Las células se lavaron cuatro veces con PBS enfriado en hielo y se lisaron con NaOH 0,1 M, y se contó la radiactividad asociada a las células en un contador de centelleo. La síntesis de mono-^{125}I-[Nle^{8, 18}, Tyr^{34}(3-^{125}I)] bPTH(1-34)NH_{2} se llevó a cabo como se describe en Goldman, M.E., y col., Endocrinol., 123:1468 (1988).
El ensayo de unión se realizó con diversos péptidos de la invención, y se calculó para cada péptido el valor de la CI_{50}, (la mitad de la inhibición máxima de unión de mono-^{125}I-(Nle^{8, 18}, Tyr^{34}(3-^{125}I)]bPTH(1-34)NH_{2}.
Como se muestra en la Tabla I, todos los péptidos probados presentaban una afinidad de unión elevada por el receptor de la PTH sobre células SaOS-2.
B. Estimulación de la actividad adenilato ciclasa
Se midió la capacidad de los péptidos de la invención para inducir una respuesta biológica en células SaOS-2. Más específicamente, se determinó cualquier estimulación de la adenilato ciclasa midiendo el nivel de síntesis de AMPc (adenosina-3',5'-monofosfato) como se ha descrito previamente en Rodan, y col., J. Clin. Invest. 72: 1511 (1983) y Goldman, y col., Endocrinol., 123:1468 (1988). Las células SAOS-2 confluentes en placas de 24 pocillos se incubaron con 0,5 \muCi de [^{3}H]adenina (26,9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en medio fresco a 37ºC durante 2 h, y se lavaron dos veces con disolución salina equilibrada de Hank (Gibco, Gaithersburg, MD). Las células se trataron con IBMX 1 mM [isobutilmetil-xantina, Sigma, St. Louis, MO] en medio fresco durante 15 min, y los péptidos de la invención se añadieron al medio para incubar durante 5 min. La reacción se detuvo con la adición de ácido tricloroacético 1,2 M (TCA) (Sigma, St. Louis, MO) seguido de la neutralización de la muestra con KOH 4 N. El AMPc se aisló mediante el procedimiento cromatográfico de dos columnas (Salmon, y col., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). La radiacti-
vidad se contó en un contador de centelleo (Liquid Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, IL).
Se calcularon los respectivos valores de CE_{50} (la mitad de la estimulación máxima de la adenilato ciclasa) para los péptidos probados y se muestran en la Tabla I. Se encontró que todos los péptidos probados eran potentes estimuladores de la actividad adenilato ciclasa, que es una ruta bioquímica indicativa como señal proximal para la proliferación de osteoblastos (por ejemplo, crecimiento óseo).
TABLA I
3

Claims (24)

1. Un péptido con la fórmula:
5
en la que
A_{1} es Ser, Ala, o Dap; A_{3} es Ser o Thr; A_{5} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, en el que X es OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{7} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{12} es Gly, o Aib; A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{16} es Ser, Asn o Ala; A_{17} es Ser o Thr; A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle o Cha; A_{19} es Glu; A_{21} es Val, Cha, o Met; A_{23} es Trp, o Cha; A_{24} es Leu, o Cha; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha; A_{29} es Leu, o Cha; A_{30} es Asp o Lys; A_{31} es Val, Nle, Cha, o está suprimido; A_{32} es His o está suprimido; A_{33} es Asn o está suprimido; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o está suprimido; cada uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1} y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en el que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2}; y con la condición de que al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{21}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un péptido según la reivindicación 1, en el que al menos uno de A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{23}, A_{14}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un péptido según la reivindicación 2, en el que A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu, o Cha; A_{12} es Gly; A_{15} es Leu, o Cha; A_{16} es Asn; A_{17} es Ser; A_{18} es Met o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, hArg, o Cha; A_{32} es His; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un péptido según la reivindicación 3, en el que al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un péptido según la reivindicación 4, en el que dicho péptido es [Cha^{7, 11}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11, 15}]hPTH(1-34)NH_{2}; o [Cha^{7}]hPTH(1-34)NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un péptido según la reivindicación 3, en el que al menos uno de A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un péptido según la reivindicación 6, en el que dicho péptido es [Cha^{23}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{24}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Nle^{8, 18}, Cha^{27}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{28}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{31}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{24, 28, 31}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{24, 28, 31}, Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28, 31}]hPTH(1-34)NH_{2}; o [Cha^{15}]hPTH(1-34)NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A_{12} es Aib; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un péptido según la reivindicación 8, en el que A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, o Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un péptido según la reivindicación 1, en el que al menos A_{1} es Dap, A_{7} es \beta-Nat, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe; A_{15} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe, A_{27} es hArg, o A_{31} es Nle; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un péptido según la reivindicación 10, en el que A_{3} es Ser; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{16} es Asn; A_{18} es Met, o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un péptido con la fórmula:
6
en el que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap; A_{3} es Ser; A_{5} es His, Ile, o Cha; A_{7} es Leu, Cha, Nle, \beta-Nat, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en el que X es OH, un halógeno, o CH_{3}; A_{8} es Leu, Met, o Cha; A_{10} es Asp o Asn; A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o \beta-Nal; A_{12} es Gly o Aib; A_{14} es Ser o His; A_{15} es Ile, o Cha; A_{16} es Gln; A_{17} es Asp; A_{18} es Leu o Cha; A_{19} es Arg; A_{22} es Phe, Glu, o Cha; A_{23} es Phe, Leu, Lys, o Cha; A_{24} es Leu, Lys, o Cha; A_{25} es His, o Glu; A_{26} es His, o Lys; A_{27} es Leu, Lys, o Cha; A_{28} es Ile, Leu, Lys, o Cha; A_{29} es Ala o Glu; A_{30} es Glu, Cha, o Lys; A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, o está suprimido; A_{32} es His o está suprimido; A_{33} es Thr o está suprimido; A_{34} es Ala, Aib o está suprimido; cada uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno y sólo uno de R_{1} y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en el que Y es un resto hidrocarbonado C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2}; con la condición de que al menos uno de A_{5}, A_{7}, A_{8}, A_{11}, A_{15}, A_{18}, A_{22}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, A_{30}, o A_{31} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un péptido según la reivindicación 12, en el que al menos uno de A_{12} o A_{34} es Aib; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un péptido según la reivindicación 13, en el que A_{22} es Phe o Cha; A_{23} es Phe o Cha; A_{25} es His; A_{26} es His; A_{27} es Leu o Cha; A_{28} es Ile o Cha; A_{29} es Ala; A_{30} es Glu o Lys; A_{31} es Ile o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un péptido según la reivindicación 14, en el que al menos uno de A_{7} o A_{11} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. Un péptido según la reivindicación 12, en el que A_{22} es Glu, o Cha; A_{23} es Leu, Lys, o Cha; A_{25} es Glu; A_{26} es Lys; A_{28} es Leu, Lys, o Cha; A_{29} es Glu; A_{30} es Cha, o Lys; A_{31} es Leu, Cha, o Lys; A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Un péptido según la reivindicación 16, en el que al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un péptido según la reivindicación 12, en el que al menos uno de A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, o A_{31} es Lys; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. Un péptido según la reivindicación 18, en el que A_{22} es Glu, o Cha; A_{23} es Leu, Lys, o Cha; A_{25} es Glu; A_{26} es Lys; A_{28} es Leu, Lys, o Cha; A_{29} es Aib; A_{30} es Cha, o Lys; A_{31} es Leu, Cha, o Lys; A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Un péptido según la reivindicación 19, en el que al menos uno de A_{7} y A_{11} es Cha; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Un péptido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en una composición terapéutica.
22. Un péptido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en una composición terapéutica con el fin de estimular el crecimiento óseo.
23. Un péptido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en una composición terapéutica para el tratamiento de la osteoporosis y/o fracturas óseas.
24. El uso de un péptido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento con el fin de estimular el crecimiento óseo o un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis y/o fracturas óseas.
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