CZ1096A3 - Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof - Google Patents

Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ1096A3
CZ1096A3 CZ9610A CZ1096A CZ1096A3 CZ 1096 A3 CZ1096 A3 CZ 1096A3 CZ 9610 A CZ9610 A CZ 9610A CZ 1096 A CZ1096 A CZ 1096A CZ 1096 A3 CZ1096 A3 CZ 1096A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
alkyl
amino
Prior art date
Application number
CZ9610A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22205623&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ1096(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of CZ1096A3 publication Critical patent/CZ1096A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká cyklických imidů, které představují inhibitory TNFa (faktor nekrotizující národy), postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto cyklické imidy a použití výše uvedených cyklických imidů ke snižování hladiny TNFa a k inhibováni retrovirových replikací aktivovaných TNFa.
Dosavadní stav techniky
TNFa, neboli faktor nekrotizující nádory a, představuje cytokin, který je uvolňován hlavně mononukleárními fagocyty při reakci na různé imunostimulátory. Při podání zvířatům nebo lidem způsobuje tento faktor záněty, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii, koagulaci a akutní fázové reakce, podobné těm, které je možno pozorovat během akutních infekcí a šokový stavů.
Nadměrná množství nebo neregulovaná produkce TNFa souvisí s řadou onemocnění. Mezi tato onemocnění je možno zahrnout endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku [viz. Tracy a kol., Nátuře, 330, 662-664 (1987), a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]; kachexii [viz. Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]; a ARDS (to znamená Adult Respirátory Distress Syndrome”), kde byla zjištěna v případě pulmonálních aspirátů u ARDS pacientů přebytková koncentrace 12 000 pg/ml [viz. Millar a kol., Lancet
2(8665), 712-714 (1989)}. Systemická infuze rekombinantního
TNFa rovněž rezultuje ve změnách, které jsou jako typické pozorovány u AJRDS [viz. Ferrai-Ba l i vi era a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
TNFa je zřejmě zapojen rovněž do onemocněni označovaného jako kostní resorpce, včetně artritidy, kde bylo zjištěno, že v případě aktivace leukocyty vyvíjejí aktivitu projevující se kostní resorpcí, přičemž zjištěné údaje napovídají, že TNFa přispívá k této aktivitě [viz. Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. Při c5 · .ν'provedených výzkumech bylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace osteoklastu a aktivace spojené s inhibováním osteoblastové funkce. I když TNFa může být zapojen do procesu kostní resorpce, včetně artritidy, nejzávažnější souvislost s nemocemi představuje spojení mezi produkcí TNFa způsobenou tumorem nebo hostitelskými tkáněmi a zhoubným bujením souvisícím s hyperkalcinémií [viz. Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990], Při dosud ' provedených výzkumech bylo zjištěno, že při reakci štftj. versus hostitel souvisí zvýšená hladina TNFa v séru s hlavními komplikacemi následuj ícími po akutní alogenní transplantaci kostní dřeně [viz. Holler a kol. Blood,
75(4), 1011-1016 (1990)}.
Cerebrální malárie představuje lethální hyperakutní neurologický syndrom souvisící s vysokou hladinou TNFa v krvi, přičemž právě u pacientů trpících malárií dochází k nej vážnějším komplikacím. Hladina TNFa v séru přímo koreluje s vážností tohoto onemocnění a s prognózou u pacientů s akutními malárickými ataky [viz. Grau a kol. ,
N. Engl. J. Med. 320(24), 1536-1591 (1939)].
TNFa rovněž hraje roli v oblasti chronických pulmonálnich onemocněni. Usazování částeček oxidu křemičitého vede k silikóze, což je onemocnění znamenající progresivní respirační selhání způsobené fibrotickými reakcemi. Protilátky TNFa zcela blokují fibrózu plic u myší vyvolanou částicemi oxidu křemičitého [viz. Pignet a Nátuře, 344:245-247, (1990)]. Vysoké hladiny TNFa (v séru a v izolovaných makrofázích) byly prokázány u modelových pokusů se zvířaty, u kterých byla fibróza vyvolána oxidem křemičitým a azbestem [viz. Bissonnette a kol., Inflamrtc? r l ort 13(3), 329-339 (1989)]. Při dosud provedených pokusech bylo rovněž zjištěno, že alveolární makrofágy od pacientů s pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují masivní množství TNFa v porovnání s makrofágy od normálních donorů [viz. Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)].
TNFa je rovněž zapojen do zánětových reakcí s následující reperfuzí, což se označuje jako reperfuzní poškození, a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krevního průtoku [viz. Vedder a kol. PNAS 87, 2643-25 (1990]. TNFa rovněž způsobuje změnu vlastností buněk endothelia a projevuje rovněž různé pro-koagulační aktivity, jako je například zvýšení pro-koagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení průchodu antikoagulačního proteinu C a rovněž tak potlačuje regulaci exprese thrombomodulinu [viz. Sherry a kol., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)]. TNFa projevuje rovněž pro-zánětovou aktivitu, která společně s jeho produkcí v raném stadiu (během počátečního stadia zánětlivé příhody) se pravděpodobně stává mediátorem tkáňového poškození v případě několika důležitých poruch, včetně například infarktu myokardu, mrtvice a oběhového šoku, přičemž ovšem tímto není výčet uvedených poruch omezen. Specifickou důležitost může mít exprese adhezních molekul vyvolaná TNFa, jako jsou například intercelulární adhezní molekuly (ICAM) nebo endotheliální leukocytové adhezní molekuly (ELÁM) na endotheliálních buňkách [viz. Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)].
Kromě toho je třeba uvést, že nyní je již známo, ác TNFa představuje účinný aktivátor retrovirových replikací, včetně aktivace HIV-1 [viz. Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol. Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990; Clousr a kol., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV, Human Immunodeficiency Virus). Do současně doby byly identifikovány přinejmenším tři typy nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Důsledkem HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jak jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivací T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lymfocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu, aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace. Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNFa, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikaci zprostředkované T buňkami tím, že udržují T lymfocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování cytokinové aktivity, jako je například zabraňování nebo inhibování produkce cytokinů, zejména
TNFa, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování infekce HIV způsobené T lymfocyty.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gliové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobné jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu těchto buněk [víz.
Rosenberg a kol., Immunopathogenesis of HIV Infection,
Advances in Immunology, 57 (1989)}. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že cytokiny, jako je TNFa, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo makrofázích [viz. Poli a kol.,
Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], takže ze shora uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce cytokinů nebo jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk.
Další studie potvrdily, že TNFa představuje společný faktor při aktivaci HIV in vitro, přičemž byl nalezen zřetelný mechanizmus působení přes nukleární regulační protein nacházející se v cytoplasmě buněk [viz. Osborn a kol., -PNAS,
86, 2336-2340)]. Vzhledem k prokázání tohoto mechanizuj nabízí řešení, že potlačením TNFa syntézy by mohlo být dosaženo antivirového účinku při HIV infekcích z toho ' důvodu, že se potlačí transkripce a tím virová produkce. i • I i
AIDS virové replikace latentních HIV v T buňkách | a makrofágových liniích je vyvolána TNFa [viz. Folks a kol.,
PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. V tomto případě byl uveden předpoklad, že molekulární mechanizmus aktivity indukující virus probíhá přes schopnost TNFa aktivovat genový regulační protein (NFKB) nalézající se v cytoplasmě buněk, který promotuje HIV replikace prostřednictvím navázaní na virovou regulační genovou sekvenci (LTR) [viz. Osborn a kol., PN.AS 86, 2336-2340 (1989)}. Souvislost TNFa a kachexie souvisící s AIDS se předpokládá vzhledem ke zvýšené hladině TNFa v séru a vysoké hladině spontánní produkce TNFa v monocytech v periferální krvi u těchto pacientů [viz. Wright a kol.,
J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}.
TNFa rovněž hraje různou úlohu i při jiných vire»' infekcích, jako je například cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry skupiny herpes, z podobných důvodů jako bylo uvedeno shora.
Z výše uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce nebo účinku TNFa je tímto předurčeno stát se účinnou terapeutickou strategií při mnoha zánětových, infekčních, imunologických nebo maligních onemocněních. Mezi tato onemocnění například patří septický šok, sepse, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, psoriáza, městnavé srdeční selhání, fibrozující onemocnění, kachexie, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, opor infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida, jiné artritické stavy, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, roztroušená skleróza, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození, přičemž ovšem tímto není výčet možných onemocnění nijak omezen. Snahy směřující k potlačování účinků TNFa jsou různého druhu, přičemž se v této široké škále pohybují od použití steroidů, jako je například dexamethason a prednisolon, k použití jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek [viz. Beutler a kol., Science
234, 470-474 (1985); WO 92/11383],
Nukleární faktor kB (NFKB) představuje pleiotropní transkripční aktivátor [viz. Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29], Bylo zjištěno, že tento NFKB je jako transkripční aktivátor zapojen do řady různých nemocí a zánětových stavů, přičemž se předpokládá, že reguluje hladinu cytokinú, včetně TNFa, ovšem nikoliv pouze tohoto TNFa, a rovněž se předpokládá, že představuje aktivátor HIV transkripce [viz. například publikace : Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bacheleria a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; 7:--Λα kol. J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol. Biochem. And Biophys. Res. Comm.
1993, 193, 277-83; Suzuki a kol. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol. Biochem. Mol. Bio. Inz. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35,47; a Szaal a kol. Proč. Nazí. Acad. Sci. USA 1990, 87,
9943-47]. Z výše uvedeného je patrné, že inhibováni NFKB-vazeb může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a prostřednictvím této modulace a jiných mechanizmů může být tento účinek vhodný pro inhibováni značného množství nemocí.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou inhibovat účinek NFKB v jádru a rim mohou být vhodné pro léčeni řady nemoci, včetně například revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, jiných artritických stavů, septického šoku, sepse, endotoxického šoku, nemocí vyplývajících z reakce štěp versus hostitel, chřadnutí, Crohnovy nemoci, ulcerózní kolitidy, roztroušené sklerózy., systemického lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunních infekcí u pacientů s AIDS, přičemž ovšem tímto není uvedený výčet nijak vyčerpávající a není na uvede·, nemoci omezen.
Hladiny TNFa (faktor nekrotizující nádory) a NFKB (nukleární faktor KB) jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno shora, sloučeniny podle uvedeného vynálezu ovlivňují hladinu jak TNFa tak NFKB.
Ovšem až do současné doby není přesně známo, jakým způsobem tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu reguluj i hladiny TNFa, NFKB nebo hladiny obou těchto faktorů.
Podstata uvedeného vynálezu souvisí s objevením skupiny ne-polypeptidových imidů, specifikovaných podle předmětného vynálezu, které inhibují účinek TNFa, a s jejich účinky.
Podle prvního aspektu se uvedený vynález týká sloučenin obecného vzorce I :
-CH-C-NH0
ÍJ
-c (I)
-(CnH2n) ve kterém znamená : Z skupiny 11
R1-C-N0
II
-c-NH— nebo R —
-R'“ ve kterých :
Rl znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího :
(i) 3,4-pyridin, (ii) pyrrolidin, (iii) imidazol, (iv) nafralen, (v) thiofen, a (vi) alkan s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogenem, přičemž bivalentní vazby tohoto zbytku jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu, znamená -CO- nebo -S0y- , znamená :
(i) fenylovou skupinu substituovanou 1 až substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylr skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jneb halogeny, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) pyrrolylovou skupinu, (iv) imidazolylovou skupinu, (v) naftylovou skupinu, (vi) thienylovou skupinu, (vii) chinolylovou skupinu, (viii) furylovou skupinu, nebo (ix) indolylovou skupinu, r4 znamená alanyl, arginyl, glycyl, fenylgiycyl, histidyl, leucyl, isoleucyl, lysyl, methionyl, prolyl, sarcosyl, seryl, homoseryl threonyl, thyronyl, tyrosyl, valyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, fenylsulfonylovou skupinu, methylfenylsulfonylovou skupinu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3.
Konkrétné je možno uvést, že první výhodnou podskupinu látek podle uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IA :
O 0 0 , II II II
R1-C-N-CH-C-NH-C (IA ) 1-r2-1 1-<CnH2n)-1 ve kterém znamená :
Rl znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze soub zahrnuj ícího ;
(i) 3,4-pyridin, (ii) pyrrolidin, (iii) imidazol, (iv) naftalen, (v) thiofen, a (vi) alkan s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminovců skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogenem, přičemž bivalentní vazby tohoto zbytku jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu,
R znamená -CO- nebo -SO2- , a n je 1, 2 nebo 3.
Mezi výhodné sloučeniny této podskupiny sloučenin obecného vzorce IA patří takové sloučeniny, ve kterých R^ představuje dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, naftalenu nebo imidazolu, R~ představuje -CO- a n je 2.
Druhou výhodnou podskupinu látek podle uvedeného vynálezu představuj i sloučeniny obecného vzorce IB :
R*
-c-NH-CH0 u
-c-NH0
II
-c (IB) (CnH2n)· ve kterém :
znamená :
(i) fenylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) pyrrolylovou skupinu, (iv) imidazolylovou skupinu, (v) naftylovou skupinu, (vi) thienylovou skupinu, (vii) chinolylovou skupinu, (viii) furylovou skupinu, nebo (ix) indolylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3.
Mezi výhodné sloučeniny této podskupiny sloučenin a
obecného vzorce IB patří takové sloučeniny, ve kterých R představuje trifluormethylfenylovou skupinu, kyanofenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu nebo furylovou skupinu a n je 2.
Třetí výhodnou podskupinu látek podle uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IC :
R4-NH
-CH0 0
II II
C-NH-C (CnH2n)íc;
ve kterém :
R4 znamená alanyl, arginyl, glycyl, fenylglycyl, histidyl, leucyl, isoleucyl, lysyl, methionyl, prolyl, sarcosyl, seryl, homoseryl threonyl, thyronyl, tyrosyl, valyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, fenylsulfonylovou skupinu, methylfenylsulfonylovou skupinu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3.
Mezi výhodné sloučeniny této podskupiny sivuceiu· obecného vzorce IC patří takové sloučeniny, ve kterých R4 představuje fenylsulfonylovou skupinu nebo
2-amido-3-fenylpropanoylovou skupinu a n je 2.
Podle druhého aspektu se uvedený vynález týká sloučenin obecného vzorce II :
0 5 1'
R3-C-N-CH
I , I l7
I-r6-1 r7 (II) <CnH2n)-C ve kterém :
R·3 znamená :
(i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu, r6 znamená -CO- , -Cl·^- nebo -SO2- ;
R znamena :
(i) atom vodíku, jestliže R*3 znamená -SO2-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, (iii) pyridylovou skupinu,.
(iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny,
ΛΟτ. Wtai VŠETBČX* advokát
120 00 PflAHA 2. HáAxwa 2 (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (vi) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, (vii) naftylovou skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, nebo (ix) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
R znamená -OH, alkoxyskupinu obsahující 1 az 12 atomů uhlíku, -0-CH2-pyridylovou skupinu, -O-benzylovou skupinu nebo skupinu
R8’ /
-N i · lldd r * Λ f —-, JAl. 0 i NIS VIA ( OH3Λ0isλλgyj ; av& 0
6 JIA S L
0150a
I S 6 I 5 o f'2 n je 1, 2 nebo 3,
Q ’
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -C^-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR^Q nebo -SO2R1Q , ve které R^-® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
První výhodnou podskupinu sloučenin obecného vzorce II podle uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IIA :
O O R8
II II /
R-3-C-N-CH-(CnH2n)-C-N (11 A) ve kterém :
znamená :
(i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovano substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1. až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu, r6 znamená -CO- , -CH2- nebo -S02- ;
R znamená :
(i) atom vodíku, jestliže R^ znamená -S02-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, (iii) pyridylovou skupinu,.
(iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou
skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (vi) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylov skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, (vii) naftylovou skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, nebo (ix) iraidazol-4-ylmethylovou skupinu, n je 1, 2 nebo 3 ,
Q
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -Cí^-pyridylovou skupinu, benzy! skupinu, skupinu -COR^-θ nebo -SC^R^O , ve které R1® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Mezi výhodné sloučeniny této podskupiny sloučenin obecného vzorce IIA patří takové sloučeniny, ve kterých R^ představuje o-fenylenovou skupinu, R° znamená -CO-, R znamená fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, n je 0 nebo 1 a každý ze
Q Q substituentu R a R představuje atom vodíku.
Druhou výhodnou podskupinu sloučenin obecného vzorce II podle uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IIB :
R0 íl
-c-N-CHl7 n / •(CnH2n>0 íi
-c-ΌΗ ve kterém :
znamená :
(i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahujíc.;
až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu,
R^ znamená -CO- , -CH2- nebo -SO2- ;
R znamená :
(i) atom vodíku, jestliže znamená -S02-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, (iii) pyridylovou skupinu,.
(iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acexoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skaminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 a uhlíku, (vi) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahujíčí 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, (vii) naftylovou skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, nebo (ix) imidazol-4-ylmethylovou skupinu, n je 1, 2 nebo 3.
Mezi výhodné sloučeniny této podskupiny sloučenin obecného vzorce IIB patří takové sloučeniny, ve kterých představuje o-fenylenovou skupinu, znamená skupinu -CO-,
R znamená fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a n je 0 nebo 1.
Třetí výhodnou podskupinu sloučenin obecného vzorce II podle uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IIC :
II
-c-N-(CnH2n)·
Á7
II
-c-R (IIC) ve kterém :
r5 znamená :
(i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebe substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolů, naftalenu nebo thiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu, r6 znamená -CO- , -CI^- nebo -SO2- ;
R znamená :
(i) atom vodíku, jestliže R^ znamená -SO2-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, (iii) pyridylovou skupinu,.
(iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetyiovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atc-. uhlíku, aikoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (vi) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetyiovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, (vii) naftylovou skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, nebo (ix) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
T 2
R znamená skupinu -OH nebo aikoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a n je 1, 2 nebo 3.
Mezi výhodné sloučeniny této podskupiny sloučenin obecného vzorce IIC patří takové sloučeniny, ve kterých představuje o-fenylenovou skupinu nebo o-fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, R° znamená skupinu -CO-, R znamená fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, R znamená methoxyskupinu, a n je 0 nebo 1.
Podle třetího aspektu se uvedený vynález týká sloučenin obecného vzorce III :
II H2N-CH-(CnH2n)-C•R12 (III) ve kterém :
R znamená ;
(i) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo cyklickou alkylovou skupinu, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonyiiňuu skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo halogeny, (v) naftylovou skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, nebo (vii) iraidazol-4-ylmethylovou skupinu,
R znamená -OH, alkoxyskupinu obsahující 1 atomů uhlíku, -O-C^-pyridylovou skupinu, -0-benzylovou skupinu nebo skupinu
R8’ /
-N \ 9.
Ry n je 1, 2 nebo 3,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CT^-pyridyl, benzylovou skupinu, skupinu -COrIO nebo -SC^R^ , ve které R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Mezi typické sloučeniny podle uvedeného vynálezu náleží následující sloučeniny :
2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-4-azaisoindolin-l,3-dion,
2- (2,6-dioxo-3-piperidinyl)-benzo[e]isoindolin-1,3-dion,
5-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-pyrrolot 3,4-d]imidazol-4,6dion,
3- (trifluormethylfenylkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3-(kyanofenylkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3-(methoxyfenylkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3- (3-pyridylkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
-(2-furyIkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3-fenylsulfonamidopiperidin-2,6-dion,
- (2-amino-3 -fenylpropanamido)piperidin-2,6-dion,
2- ftalimido-2-fenylacetamid,
3- ftalimido-3-fenylpropanamid,
2-ftalimido-3-fenylpropanamid,
2- ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid,
3- ftalimido-3-fenylpropionová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-hydroxyfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-hydroxyfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-(2-fluorfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)acetamid,
2-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina,
2- ftalimido-4-methyIpentanová kyselina,
3- fenylkarboxamidopiperidin-2,6-dion,
2- ftalimidoacetaraid,
-ftalimidopropanamid,
3- ftalimidoimidazolin-2,5-dion,
-fenylkarboxamidopropanamid ,
2-ftalimido-3-karbamoylpropionová kyselina,
2- (1,3-dioxo-4-azaisoindolinyl)-3-karbamoylpropionová kyselina,
- (1,3-dioxo-4-azaisoindolinyl)piperidin-2,6-dion,
2- (1,3-dioxo-4-azaisoindolinyl)acetamid,
3- ftalimido-3-karbamoylpropionová kyselina,
4- ftalimidobutyramid,
4-ftalimidobutyrová kyselina, methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové, ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl) 25 propionové, methylesrer kyseliny 3-ftalimido-3-fenylpropionové, propylesrer kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové,
2-(l’-oxo-isoindolin)-2-fenylethanová kyselina,
2- (1’-oxo-isoindolin)-2-fenylacetamid,
3- fenyl-2-(1’-oxo-isoindolin)propanová kyselina,
3-fenyl-2-(1’-oxo-isoindolin)propionamid,
3-fenyl-3-(1’-oxo-isoindolin)propanová kyselina,
3-fenyl-3-(1’-oxo-isoindolin)propanamid,
3-(4’-methoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin)propanová kyselina,
3-(4’-methoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin)propionaraid,
3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin) propanová kyselina, (3’,4’-dimethoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin)propanová kyselina,
3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin)propionamid,
3-(3’ , 4’-diethoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin)propionová kyselina,
3-(3’,4’-diethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid,
3-ftalimido-3-(4’-propoxyfenyl)propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(4 ’-propoxyfenyl)propionamid, hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’-pyridyl)propionové, ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’-pyridyl)propionové,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionamid, ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionamylamid,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionbenzylamid,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionethylamid, 3-ftalimido-3-(4’-ethoxyfenyl)propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(4’-ethoxyfenyl)propionamid ,
3- (cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionová kyselina,
3- (cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionamid,
3-(4-methylftalimido)-3-fenylpropionová kyselina,
3- (cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboxylimid)-3fenylpropionová kyselina,
3-(2,3,4,5-tetrachlorftalimido)-3-(4’-methoxyfenyl)propionová kyselina,
3'- (4 ’ -nitrof talimido) -3- (4 ’ -methoxyfenyl) propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(2’-naftyl)propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(2’-naftyl)propionamid, methylester kyseliny 3-(1,3-dioxo-5-azaisoindol-2-yl)-3(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové,
3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-methoxyfenyl)propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-methoxyfenyl)propionamid, 3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’-methoxyfenyl)propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’-methoxyfenyl) propionamid, 2-(3,4,5,6-tetrachlorf talimido) - 2-f enyl octová kyselina ,2-(4’,5’-dichlorftalimido)-2-fenyloctová kyselina,
2- fenyl-2-(3’-nitroftalimido)octová kyselina,
3- (4’-methoxyfenyl)-3-(3’-nitroftalimido)propionová kyselina,
3-(4’,5’-dichlorftalimido)-3-(4’-methoxyfenyl)propionová kyselina,
3-pyridinmethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové,
N-3-methylpyridyl-3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propinamid,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dichlorfenyl)propionamid, hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’,4’π z
dimethoxyfenyl)propionové, methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové, methylester kyseliny (S)-N-benzyl-N-(R)-a-methylbenzyl3-(3’,4’-aimethoxyfenyl)propionové, hydrochlorid methylesterů kyseliny (S)-3-amino-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové, methylester kyseliny (S)-3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl) propionové, methylester kyseliny (R)-3-(N-benzyl-N-(S)-a-methylbenzylamino)-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové, hydrochlorid methylesterů kyseliny (R)-3-amino)-3-(3’ , 4’ dimethoxyfenyl)propionové, a methylester kyseliny (3R)-3-ftalimido-3-(34’-dimethoxyfenyl) propionové .
Termínem alkylová skupina se v tomto textu míní jednovazný nasycený rozvětvený nebo nerozvětvený (přímý) uhlovodíkový řetězec. Pokud nebude uvedeno výslovně v konkrétním případě jinak, potom tento uhlovodíkový řetězec může obsahovat 1 až 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč.-pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu a podobné další skupiny. V případě, že je tato skupina kvalifikována jako nižší potom se tím míní to, že tato alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Stejný počet atomů uhlíku je možno rovněž aplikovat na termín alkan a na odvozené termíny, jako je například alkoxy.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít pod dohledem kvalifikovaných profesionálních pracovníků k inhibování nežádoucích účinků TNFa. Tyto sloučeniny i uvedeného vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo parenterálné, přičemž je možno je podávat jako samotné nebo v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými činidly, včetně antibiotik, steroidů, atd. savcům, kteří potřebují toto léčení. Mezi používané perorální dávkové formy je možno zařadit tablety, kapsle, dražé a podobné jiné tvarované a lisované farmaceutické formy. Pro parenterální podávání se používají isotonické slané roztoky obsahující 20 až 100 miligraraů/mililitr, přičemž toto podávání zahrnuje intramuskulární, intrathekální, intravenózní nebo intra-arteriální způsob podávání. Rektální podávání je možno provést za použití různých čípků formulovaných za použit?, běžných nosičových látek, jako je například kakaové máslo, atd.
Dávkový režim je třeba upravit podle konkrétní indikace, podle věku pacienta, hmotnosti a obecného fyzického stavu, přičemž rovněž je třeba vzít v úvahu jaké požadované reakce je třeba dosáhnout, ovšem zcela obecně je možno uvést, že dávka sloučenin podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů/den do 500 miligramů/den, a toto množství je možno podle potřeby podávat ve formě jednotlivé dávky nebo ve formě několikanásobných denních dávek. Zcela obecně platí, že počáteční léčebný režim je možno zahájit stejným způsobem, jako je režim, o kterém je známo, že je účinný pokud se týče narušování aktivity TNFa v případě jiných nemocí, které jsou zprostředkovány TNFa, za použití sloučenin podle vynálezu. Léčení jedinci se potom pravidelně podrobují prohlídkám na počet T buněk a na poměr T4/T8 a/nebo stav virémie, jako je například hladiny reverzní transkriptázy nebo virových proteinů, a/nebo se sleduje vývoj problémů spojených s onemocněním zprostředkovaným cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů. Jestliže se brzy neoh žádný účinek po normálním léčebném režimu, množství činidla narušujícího aktivitu cytokinů se zvýší, například o padesát procent za týden.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít topicky pro léčení nebo profylaxi topických onemocnění zprostředkovaných nebo aktivovaných nadměrnou produkcí TNFa, jako jsou například virové infekce, jako například infekce způsobené viry herpes, nebo virová konjuktivitida, atd.
Uvedené sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž použít pro veterinární léčení savců, jiných než lidí; u kterých se vyskytuje potřeba prevence nebo inhibováni produkce. Mezi tato onemocnění zprostředkované TNFa, které se takto mají u zvířat léčit, af již terapeuticky nebo profylakticky, patří nemoci, které již byly uvedeny výše, ale zejména virové infekce. Jako příklad těchto onemocnění je možno uvést virus kočičí iraudeficience, virus koňské infekční anémie, virus kozí artritidy, visna virus a maedi virus, stejně jako i jiné lentiviry.
Některé určité sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají centra chirality, přičemž mohou existovat ve formě optických isomerů. V této souvislosti je třeba uvést, že oba racemáty těchto isomerů a jednotlivé isomery jako takové, a stejně tak diastereomery, vyskytující se v případě, kdy jsou v těchto sloučeninách dvě chirální centra, patří do rozsahu uvedeného vynálezu. Tyto racemáty je možno použít jako takové nebo je možno je oddělit na jejich jednotlivé isomery mechanickým způsobem, jako je například chromatografický postup za použití chirálních absorbentů.
V alternativním provedení je možno jednotlivé isomery připravit v chirální formě nebo oddělit chemickým postupem ze směsi tak, že se připraví soli s chirálními kyselinamiř jako jsou například jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrsulfonová kyselina, alfa-bromkafrová kyselen? methoxyoctová kyselina, kyselina vinná, diacetylvinná kyselina, kyselina jablečná, kyselina pyrrolidon-5karboxylová a podobně, přičemž potom se oddělí jedna nebo obě rozštěpené báze, případně se postup opakuje, čímž se získá jedna látka nebo obě látky v podstatě neobsahující jiné látky, to znamená ve formě, jejíž optická čistota je > 95 %.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit za pomoci metod, které jsou z dosavadního stavu technL všeobecně známy a používány pro přípravu imidů. Ovšem postup podle uvedeného vynálezu poskytuje určité nové znaky a zlepšení postupu přípravy těchto konečných produktů, jak to bude podrobněji diskutovány v dalším textu.
Podle tohoto postupu se N-alkoxykarbonylimid a amin uvedou do reakce v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, což se provede v podstatě stejným způsobem jako je to uvedeno v publikaci Shealy a kol., Chem & Ind., (1965), 1030-1031; a Shealy a kol., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968), čímž se získá N-substituovaný imid. V alternativním provedení tohoto postupu se anhydrid cyklické kyseliny uvede do reakce se vhodným aminem za vzniku imidu. Přípravu cyklického imidu je možno rovněž provést zahříváním roztoku obsahujícího vhodný substituovaný monoamid dikarboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu s N,N’-karbonyldiimidazolem při teplotě varu pod zpětným chladičem. Na rozdíl od dosud známých postupů podle dosavadního stavu techniky, pomocí kte možno dosáhnout výtěžku menšího než 50 %, při této reakci se dosahuje výtěžku vyššího než 60 %, a v některých případech výtěžku vyššího než 90 %. Tato reakce má rovněž širší použitelnost, neboť je vhodná k použití nejenom pro sloučenin podle uvedeného vynálezu, ale rovněž i pro ‘ přípravu běžně známých sloučenin, jako je například thalidomid.
Prevence nebo inhibování produkce TNFa účinkem sloučenin podle uvedeného vynálezu může být snadno otestována za použití anti-TNFa protilátek. Například je možno uvést metodu, při které se destičky (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dánsko) zpracovávají 5 pg/ml vyčištěných anti TNFa protilátek králíka při teplotě dobu v rozmezí od 12 do 14 hodin. Tyto destičky se potom blokují po dobu 2 hodin při teplotě 25 “C pomocí roztoku
PBS/0,05 % Tween obsahujícího 5 mg/ml BSA. Po omytí se 1
J
100 μΐ neznámých látek stejně jako kontrolních látek | aplikuje na tyto destičky a tyto destičky se potom inkubuji 1 při teplotě 4 *C po dobu 12 až 14 hodin. Destičky se potom omyjí a otestují konjugátem peroxidázy (křen obecný) a myších anti-TNFa monoklonálních protilátek, přičemž zabarvení se vyvolá o-fenylendiaminem ve fosfát-citrátovém pufru obsahujícím 0,012 % peroxidu vodíku a odečet se * provede při 492 nm.
Příklady provedení
Imidy jako inhibitory TNFa podle uvedeného vynálezu a postup jejich přípravy budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, která jsou pouze ilustrativní a uvádí pouze typická provedení a sloučeniny podle vynálezu a nijak proto neznamenají omezení iozs' předmětného vynálezu, který je dán pouze patentovými nároky.
Příklad 1
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná suspenze, která obsahovala (S)-glutamin (v množství 14,6 gramu, což představuje 100 mmol) a anhydrid 2,3-pyridindikarboxylové kyseliny (v množství 14,9 gramu, což je 100 mmol) ve 100 mililitrech kyseliny octové, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaný reakční roztok byl potom ochlazen, čímž byla získána pevná látka Tato pevná látka byla odstraněna odfiltrováním a potom byla promyta kyselinou octovou, čímž bylo získáno 7,11 gramů (výtěžek 26 %) 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)glutaramové kyseliny. Takto získaný produkt byl potom dále přečištěn suspendováním v 700 mililitrech refluxujícího ethanolu, přičemž následovalo ochlazení, odfiltrování a usušení produktu, čímž byl získán bílý prášek, jehož teplota tání byla 222-226 ’C.
XH NMR (DMSO-d6) δ :
13,25 (br s, 1 H, COOH),
9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, pyr),
8,37 (dd, 1 H, J = 1.2, 7,8 Hz, pyr),
7,85 (dd, 1 H, J = 4,9, 7,8 Hz, pyr),
7,20 (s, 11 H, conh2), 6,73 (s, 1 H, CONH2)
4,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 4,8 Hz, CHN), 2,55 - 1,90 (m, 4 H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-dg) 5 :
1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9,
131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0. B
Jestliže bylo použito asparaginu místo glutaminu byla
získána kyselina 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolin-2-yi) malonamová.
Nahrazením anhydridu 2,3-pyridindikarboxylové kyseliny, použité ve výše popsaném postupu, ekvivalentu..:·'’?'· množstvím anhydridu 2,3-naftalendikarboxylové kyseliny, resp. anhydridu 4,5-imidazoldikarboxylové kyseliny, byla získána 2-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolin-2-yl)glutaramová kyselina, resp. 2-(4,6-dioxo-pyrrolo[3,4-d1imidazol5-yl)glutaramová kyselina.
Příklad 2
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná suspenze, která obsahovala 1,39 gramu, (což je 5,01 mmol)
2- (1, 3-dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)glutaramové kyseliny (získané postupem podle příkladu 1), N,N’-karbonyldiiraidazol (v množství 0,890 gramu, což je 5,49 mmol) a Ν,Ν-dimethylaminopyridin (v množství 0,005 gramu, což představuje 0,04 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Takto získaná reakční suspenze byla potom ochlazena a pevná látka byla odstraněna odfiltrováním a promyta minimálním množstvím tetrahydrofuranu. Tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-4azaisoindolin-1,3-dion ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,859 gramu (66 %) .
XH NMR (DMSO-d6) 5 :
11,18 (s, 1 H, NHCO),
9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, pyr) ,
8,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, pyr),
7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, pyr),
5,25 (dd, 1 H, J =15,3, 13 Hz, 1 H, CHCO) 3,05 - 2,75 (m, 1 H, CH2CO),
2,75 (m, 2 H, CH2CO, CH2),
2,00 (m, IH, CH2CO, CH2);
C NMR (DMSO-d6) δ :
165,4, 155,3,
30,8, 21,8.
2,20 13
172,6, 169,6,
126,9, 49,0,
Analýza pro vypočteno : 55,60, nalezeno : 55,50,
C12H9N3O4
3,50,
3,53,
150,8, 131,7,
16,21
16,11.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu použije 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)malonamová kyselina, potom se připraví stejným způsobem jako je uvedeno shora
- (2,5-dioxo-3-pyrrolidiny1)-4-azaisoindolin-1,3-dion.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu použije 2-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolin-2-yl)glutaramové kyseliny, resp. 2-(4,6-dioxo-pyrrolo[3,4-d]imidazol-5-yl)glutaramové kyseliny, potom se získají stejným způsobem jako je uvedeno shora následující sloučeniny :
- (2,6-dioxo-3-piperidinyl) - benzo[e ] isoindolin-1,3-dion resp. 5-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-pyrrolo[3,4-d]imidazol-1,6-dion.
Příklad 3
Podle tohoto příkladu byl roztok L-glutaminu (v množství 2,92 gramu, což představuje 20,0 mmol) a hydroxidu sodného (20 mmol) ve vodě přidán k promíchávanému roztoku fenylisokyanátu (v množství 2,4 gramu, což je 2,2 mililitru, neboli 20 mmol) v acetonitrilu (40 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla prc-n po dobu 45 hodin, načež byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. Takto získaná reakční směs byla potom promyta ethylacetátem (2 podíly, každý po 25 mililitrech) . Hodnota pH této reakční směsi byla pot ·* .! upravena na 1 až 2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato suspenze reakční směsi byla zfiltrována a pevná látka byla promyta a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena N-fenyl-N’-(4karboxybutyramid)močovina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 4,70 gramu (89 %).
Nahražením fenylisokyanátu, který byl použit ve shora uvedené postupu, za 4-trifluormethylfenylisokyanát, 3-kyanofenylisokyanát, 2-methoxyfenylisokyanát, fur-2-ylisokyanát nebo pyrid-3-ylisokyanát byla získána N-(4-trifluormethylfenyl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovina,
N-(3-kyanofenyl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovina,
N-(2-methoxyfenyl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovina,
N-(fur-2-yl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovina resp.
N-(pyrid-3-yl)-N” -(4-karboxybutyramid)močovina.
Příklad 4
Podle tohoto příkladu byla N-fenyl-N’-(4karboxybutyramid)močovina (v množství 2,00 gramy, což představuje 7,54 mmol) smíchána s karbonyldiimidazolem (v množství 1,24 gramu, což je 7,95 mmol) v tetrahydrofuranu (30 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Získaná reakční směs byla potom zkoncentrována a zbytek byl rozředěn ve vodě (25 mililitrů). Výsledná suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena na vzduchu, přičemž bylo tímto shora uvedeným postupem připraveno 0,63 gramu 3-fenylkarboxamidopiperidin-2,6-dionu, který je možno rovněž alternativně pojmenovat jako N-fenyl-N’-(2-glutarimid)močovinu. Tento produkt byl ve formě bílého vločkovitého prášku. Filtrát, která byl ponechán stát, byl potom opět zfiltrován, čímž bylo získáno dalších 0,70 gramu konečného produktu.
1H NMR (DMSO-d6) 5 :
8,51 (s, 1 H, CONHCO), 7,6 - 7,2 (m, 6H, Ar, ArNH),
6,83 (s, 1 H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO),
2,4 - 1,8 (m, 4H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7,
29,8, 27,2.
Analýza pro C12H13N3°3 vypočteno : C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99;
nalezeno : C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02.
Nahrazením N-fenyl-N’-(4-karboxybutyramid)močoviny, která byla použita ve shora popsaném postupu, za N-(4-trifluormethylfenyl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovinu,
N-(3-kyanofenyl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovinu,
N-(2-methoxyfenyl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovinu,
N-(fur-2-yl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovinu nebo N-(pyrid-3-yl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovinu byly stejným způsobem jako je uvedeno shora připraveny :
3- (4-trifluormethylfenyIkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3-(3-kyanofenyIkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3-(2-methoxyfenyIkarboxamido)piperidin-2,6-dion,
3- (fur-2-yIkarboxamido)piperidin-2,6-dion, resp.
3-(pyrid-3-ylkarboxamido)piperidin-2,6-dion .
Příklad 5
Podle tohoto provedení byl do promíchávané směsi, která obsahovala fenylglycin (v množství 3,0 gramy, což je mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což je mmol) ve 450 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbcř\? · ftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20 mmol). Po 45 minutách byla tato reakční suspenze zfiltrována. Získaný filtrát byl potom promícháván, načež byla hodnota pH upravena na hodnotu 1 až 2 přídavkem 4 N kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině byla výsledná suspenze zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt vodou. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 ’C, < 133 Pa), čímž byla získána 2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina, kterou je možno alternativně označit jako N-ftaloylfenylglycin, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,88 gramu (51 %).
Jestliže se místo fenylglycinu použije ve shora uvedeném postupu p-fenyl^-alanin, a-fenyl-p-alanin, histidin nebo tyrosin, potom se tímto způsobem získá 3-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina, 2-ftalimido-3fenylpropionová kyselina, 2-ftalimido-3-imidazolylpropionová kyselina, resp. 2-ftalimido-3-(4-hydroxyfenyl) propionová kyselina.
Příklad 6
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané smési, která obsahovala 2-ftalimido-2-fenyloctovou kyselinu.
(v množství 2,50 gramu, což je 8,89 mmol) v tetrahydrof uranu ‘ (50 mililitrů), přidáno několik krystalků
4-dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom * zahřívána při teplotě 50 C po dobu 45 minut. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, potom byla zředěna 50 mililitry vody a částečně ' zkoncentrována za účelem odstranění hlavního podílu tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze byla zfiltrována » ' a oddělený pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-ftalimido-2-fenylacetamid, který je možno rovněž alternativně označit za N-ftaloylfenylglycinamid, ve formě šedavého prášku. Výtěžek : 1,9 gramu (76 %);
Teplota tání : 218 - 220 ’C;
1H NMR (DMSO-d6) δ :
‘ 9,00 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,61 (br s, 1 H, CONH2) ,
7,55 - 7,20 (m, 6 H, Ar, CONH2), 5,82 (s, 1 H, CHCO2);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
168,2, 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, 127,9,
127,7, 123,1, 56,3.
Analýza pro C16H12N2°3’ C’ H· N·
Jestliže se ve ve shora uvedeném postupu použitá ’ 2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina nahradí :
3-ftálimido-3-fenylpropionovou kyselinou,
2-ftalimido-3-fenyIpropionovou kyselinou,
2-ftalimido-3-imidazolyIpropionovou kyselinou nebo
2- ftalimido-3-(4-hydroxyfenyl)propionovou kyselinou, potom se stejným způsobem jako je uvedeno shora připraví :
3- ftalimido-3-fenylpropanamid,
2-ftalimido-3-fenylpropanamid,
2-ftalimido-3-imidazolylpropanamid a 2-ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid.
Příklad 7
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala β-alanin (v množství 4,45 gramu, což je 50,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 5,35 gramu, což je
50,5 mmol) ve 100 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 10,95 gramu, což je 50,0 mmol). Po 1,5 hodině byla takto získaná reakční suspenze zfiltrována. Oddělený filtrát byl promícháván, přičemž hodnota pH byla upravena na 1 až 2 přídavkem 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách byla výsledná suspenze zfiltrována, přičemž oddělený pev·. byl promyt vodou. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 C, < 133 Pa), a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven N-ftaloyl-fi-alanin, který je možno rovněž alternativně označit za 3-ftalimidopropionovou kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 6,96 gramu (64 %) .
Příklad 8
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala N-ftaloyl^-alanin (v množství 2,19 gramu, což je 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mraci) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 40 až 45 C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut a získaná suspenze byla zfiltrována, přičemž pevný podíl byl promyt tetrahydrof uranem. Získaná pevná látka byla potom usušen” 'e vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-ftaloyl-β-alaninamid, který je možno rovněž alternativně označit jako 3-ftalimidopropanamid, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,72 gramu (79 %) ;
Teplota tání : 252 - 253 ’C;
NMR (DMSO-dg) δ :
7,45 (br s, 1 H, C0NH2),
3,78 (t, 2H, J=7Hz, CH2CO),
8,00 - 7,70 (m, 4 H, Ar) 6,89 (br s, 1 H, C0NH2), 2,43 (t, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 171,5, 167,6, 134,2,
Analýza pro vypočteno :
nalezeno CllH10N2°3 C, 60,55; C, 60,49;
131,6, 122,9,
H, 4,62;
H, 4,59;
34,1, 33,5
N, 12,84; N, 12,82.
Příklad
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid glycinamidu (v množství 2,20 gramu, což je 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,54 gramu, což je 24 mmol) ve 25 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20,0 mmol). Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, načež byla zfiltrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,22 gramu (výtěžek 79 %) surového produktu ve formě bílého prášku. Tento surový produkt byl potom rozředěn ve 200 mililitrech refluxujícího ethanolu. Takto získaná výslr· suspenze byla potom ochlazena na teplotu místnosti, načež byla odfiltrovaná pevná látka usušena za použití vakua (60 eC, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán N-ftaloylglycinamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,65 gramu (65 %) ;
Teplota tání : 199 - 201 °C;
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ :
8,00 - 7,8 (m, 4 H, Ar),
7,26 (br s, 1 H, C0NH2), 13C NMR (DMSO-d6) δ :
167,8, 167,5, 134,4,
Analýza pro CllH10N2°3
7,70 (br s, 1 H, CONH2), 4,16 (s, 2 H, CH2);
vypočteno nalezeno
C, 60,55; C, 60,49;
131,7, 123,1,
H, 4,62;
H, 4,59;
39,9.
N, 12,84; N, 12,P?
Příklad
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu L-glutamin (v množství 43,8 gramu, což je 300 mmol) a uhličitan sodný (v množství 33,4 gramu, což je 315 mmol) v 750 mililitrech vody, rychle přidán
N-ethoxykarbonylftalimid [65,8 gramu (97 %-ní čistota, 67,8 gramu), 300 mmol] ve formě pevné látky. Po 1 hodině byla tato reakční směs zfiltrována za účelem odstranění nezreagovaného N-ethoxykarbonylftalimidu. Hodnota pH promíchávaného filtrátu byla potom upravena na 3 až 4 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs byla potom naočkována N-ftaloyl-L-glutaminem, přičemž hodnota pH byla upravena na 1-2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byla vzniklá suspenze zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Takto získaná pevná látka byla usušena na vzduch· a potom byla usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), což bylo prováděno přes noc, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-ftaloyl-L-glutamin, který je možno rovněž alternativně označit za 2-ftalimidoglutaramovou kyselici*. c formě bílého prášku.
Výtěžek : 49,07 gramu (59 %).
Příklad 11
Podle tohoto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala N-ftaloyl-L-glutamin (v množství 48,0 gramů, což je 174 mmol), karbonyldiimidazol (v množství 30,43 gramu, což je 188 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,105 gramu, což je 0,861 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční suspenze byla potom zfiltrována a oddělená pevná látka byla promyta methylenchloridem (200 mililitrů). Takto získaná pevná látka byla potom sušena na vzduchu a potom za použití vakua (60 ’C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven thalidomid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 40,40 gramu (90 %);
XH NMR (DMSO-dg) δ :
11,16 (s, 1 H, NH) , 8,05 - 7,80 (br s, 4 H, Ar),
5,18 (dd, 1 H, J = 12, 5 Hz, CHCO),
3,05 - 2,85 (m. 1 H, CH2C0), 2,70 - 2,45 2,15 - 2,00 (Μ. 1 H, CH2); (tn, 2 H, CH2CH2) , 123,4, 49,0,
13C NMR (DMSO-d6) δ : 167,1, 134,9 131,2,
172,8 30,9, 169,8. 22,0.
Pří klad 12
- Podle tohoto příkladu byla promíchávaná suspenze,
která obsahovala (S)-glutamin (v množství 14,6 gramu, což je
100 mmol) a anhydrid pyridin-2,3-dikarboxylové kyseliny (v množství 14,9 gramu, což je 100 mmol) ve 100 milil.l · ’ kyseliny octové, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaný výsledný roztok byl potom ponechán ochladit. Podíl pevné látky, který se vytvořil během ochlazování uvedeného roztoku, byl zfiltrován a pevná látka byla promyta kyselinou octovou a usušena, čímž bylo získáno 7,11 gramu surového produktu (26 %). Tento surový produkt byl potom rozředěn ve 700 mililitrech refluxujícího ethanolu, přičemž takto získaná suspenze byla ochlazena a pevný podíl byl oddělen odfiltrováním a usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-chinolinylglutamin, který je možno rovněž alternativně označit jako 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindol-2-yl)-3karbamoylpropionovou kyselinu, ve formě bílého prášku. Výtěžek : 6,10 gramu (23 %);
Teplota tání : 222 - 226 ’C;
1H NMR (DMSO-dg) δ :
13,25 (br s, 1 H, COOH) »
9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, pyr).
8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz, pyr) ,
7,85 (dd, 1 H, J = 4,9, 7,8 Hz, pyr) ,
7,20 (s, 1 H, C0NH2), 6,73 (s, 1 H, CONH2)
4,83 (dd, 1 H, J = = 10 ,2, 4,8 Hz, CHN),
2,55 - 1,90 (m, 4 H. ch2ch2)
13C NMR (DMSO-dg) δ :
173,22, 170,21 165,7, 155,4, 150,9,
128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0.
Příklad 13
Podle tohoto postupu byla promíchávaná suspenze, kUiu obsahovala N-chinolinylglutamin (v množství 1,39 gramu, což je 5,01 mmol), karbonyldiimidazol (v množství 0,890 gramu, což je 5,49 mmol) a Ν,Ν-dimethylpyridin (v množství 0,005 gramu, což je 0,04 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazena, načež byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl potom promyt minimálním množstvím tetrahydrofuranu, čímž byl získán po usušení N-chinolinylglutarimid, který je možno rovněž alternativně označit jako 3-(1,3-dioxo-4azaisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidin, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,859 gramu (66 %);
^•H NMR (DMSO-dg) δ :
11,18 (s, 1 H, NHCO), 9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, pyr),
8,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, pyr),
7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, pyr),
5,25 (dd, 1 H, J = 15,3, 13 Hz, 1H, CHCO),
3,05 - 2,75 (m, 1 H, CH2CO), 2,75 (m, 2 H, CH2C0, CH2),
2,20 - 2,00 (m, 1 H, CH2CO, CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2,
126,9, 49,0, 30,8, 21,8.
,x-~\ χΓ
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
^Ι2^9^3θ4
55,60;
55,50;
3.50;
3,53;
16,21;
16,11.
Příklad 14
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala fenylglycin (v množství 3,0 gramy, což je >>. mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což je 21 mmol), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20 mmol). Po 45 minutách byla takto získaná reakční směs zfiltrována. Oddělený filtrát byl promíchl <· přičemž hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 1 až 2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině byla výsledná suspenze zfiltrována a oddělená pevná látka byla promyta vodou. Tato pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 ’C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána 2-ftalimido-fenyloctová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,88 gramu (51 %).
Použitím (R)-fenylglycinu byla získána (R)-2-ftalimidofenyloctová kyselina ve formě bílého prášku. Teplota tání : 175 - 177 ’C;
NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,95 - 7,85 (m, 4 H),
6,04 (s, 1 H);
12,50 (br s, 1 H),
7,55 - 7.28 (m, 5 H), 13C NMR (DMSO-dg) δ :
168.9, 166,9, 135,0,
127.9, 123,5, 56,1.
Analýza pro vypočteno :
C16H11NO4 nalezeno
C, 68,32, C, 63,32,
134,9, 131,0, 129,1
128,1,
H, 3,94, H, 3,85.
N,
N,
4,98;
4,95.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla za použití (S)-fenylglycinu získána (S)-2-ftalimidofenyloctová kyselina ve formě bílého prášku :
Teplota tání : 180 - 184 ’C:
1H NMR (DMSO-dg. 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 Η) , 7,95 - 7,85 (m, 4 Η),
7,55 - 7,28 (m, 5 Η), 6,04 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-dg) 8
168.9, 166,9,
127.9, 123,5, Analýza pro vypočteno : nalezeno :
135,0, 55,1.
Cl6HllN°4 C, 68,32;
C, 68,14;
134,9, 130,9,
129,1,
128,1
Příklad
H, 3,94; H, 3,87;
N, 4,98; N, 4,96.
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala N-ftaloylglycin (v množství 2,50 gramu, což je 8,89 mmol) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,50 gramu, což je 9,25-mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 ’C po dobu 45 minut. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, potom byla zředěna 50 mililitry vody a částečně zkoncentrována za účelem odstranění hlavního podílu tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 1 mm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-ftalimido-2-fenylacetamid ve formě šedavého prášku.
Teplota tání : 218 - 220 ’C.
IH NMR (DMSO-dg) δ :
9,00 - 7,75 (m, 4 Η, Ar) , 7, 61 (br s, , 1 H, CONH2),
7,55 - 7,20 (m, 6 H, Ar, CONH2), 5, 82 (s , 1 H, CHCO2);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
168,2, 167,1, 135,6, 134,5, » 131,4, 129,4, 127,9,
127,7, 123,1, 56,3.
Příklad 16
Podle tohoto postupu byl k promíchávané smésí , | obsahovala β-alanin (v množství 4,45 gramu, což je 50,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 5,35 gramu, což je
50,5 mmol) ve 100 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 10,95 gramu, což je 50,0 mmol). Po 1,5 hodině byla takto získaná reakční suspenze zfiltrována. Oddělený filtrát byl promícháván, přičemž hodnota pH byla upravena na 1 až 2 přídavkem 4 N kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách byla výsledná suspenze zfiltrována, přičemž oddělený pevný podíl byl' promyt vodou. Tato pevná látka byla potom usušena za x vakua (60 ’C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven N-ftaloyl^-alanin, který je možno rovněž alternativně označit za 3-ftalimido-3-fenylpropionovou ί
kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 6,96 gramu (64 %).
Příklad 17
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala N-ftaloyl-p-alanin (v množství 2,19 gramu, což je 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 40 až 45 ’C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut a získaná suspenze byla zfiltrována, přičemž pevný podíl byl promyt tetrahydrofuranem. Tato pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným post byl připraven N-ftaloyl-p-alaninamid, který je možno rovněž alternativně označit jako 3-ftalimidopropionovou kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,72 gramu (79 %).
Teplota tání : 252 - 253 °C ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
8,00 - 7,70 (m, 4 H, Ar)
6,89 (br s, 1 H, CONH2),
2,43 (t, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,5, 167,6, 134,2,
Analýza pro vypočteno :
7,45 (br s, 1 H, C0NH2),
3,78 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH2CO), nalezeno CllH10N2°3 C, 60,55; C, 60,49;
131,6, 122,9,
H, 4,62;
H, 4,59;
34,1, 33,5.
N, 12,84; M, 12,82.
Příklad
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid glycinamidu (v množství 2,20 gramu, což je 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,54 gramu, což je 24 mmol) ve 25 mililitrech vody, přidán
N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20,0 mmol) . Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, načež byla zfiltrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,22 gramu (výtěžek 79 %) surového produktu ve formě bílého prášku. Tento surový produkt byl potom rozředěn ve 200 mililitrech refluxujícího ethanolu a po ochlazení na teplotu místnosti byla výsledná suspenze zfiltrována a oddělc*. pevná látka byla usušena za použití vakua (60 ’C, < lmm) , přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán N-ftaloylglycinamid, který je možno rovněž alternativně označit jako ftalimidacetamid, ve formě bílého prášku. Výtěžek : 2,65 gramu (65 %)
Teplota tání : 199 - 201 °C XH NMR (DMSO-d6) δ :
8,00 - 7,8 ( m, 4 Η, Ar), 7,70 (br s, 1 H, conh2)
7,26 (br s, 1 H, C0NH2), 4,16 (s, 2 H, CH 2^ :
13C NMR (DMS 0-d6) δ :
167,8, 167 ,5, 134,4, 131,7, 123,1. 39,9.
Analýza pro CllH10N2°3
vypočteno : C, 60,55; H, 4,62 N, 12,84;
nalezeno : C, 60,49; H, 4,59 » N, 12,02.
P ř í k 1 a d 19
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 17, s tím rozdílem že bylo použito ekvivalentní množství 4-aminobutyrové kyseliny, a tímto způsobem byla získána 4-ftalimidobutyrová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 67 %
Teplota tání : 108 - 111 ‘C.
1H NMR (DMSO-d6) δ ;
12,10 (s, 1 H),
3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 1,90 - 1,76 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 173,8, 167,9, 134,2,
23,3.
7,92 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2 H),
131,6, 122,9, 36,8, 30,9
Příklad
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 15, s tím rozdílem že bylo pou:' ekvivalentní množství 4-ftalimidobutyrové kyseliny, a tímto způsobem byl získán 4-ftalimidobutyramid ve formě bílého prášku.
Výtěžek ; 23 %
Teplota tání : 159,5 - 161,5 °C.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
8,0 - 7,7 (m, 4 H, Ar), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H),
2,09 (t, 2 H), 1,92 - 1,70 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
173,3, 167,9, 134,2, 131,6, 122,9, 37,1, i, ,
23,9.
Příklad
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 18, s tím rozdílem že byl použit N-ethoxykarbonylftalimid a hydrochlorid (S)-fenylalaninamidu, a tímto způsobem byl získán (S)-2-ftalimido-3-fenylpropionamid, který byl potom rekrystalován z ethanolu a produkt byl získán ve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 211 - 215 ’C, 1H NMR (DMSO-d6) 8 :
7,92 (s, 5 H, Ph), 7,72 , 7,33 (2s. . 2 H) ,
7,2 - 7,0 (m, 4 H, Ar) , 4,92 (dd , 1 H , J = 12, 4,5 Hz)
3,52 (dd, 1 H, J = 4,3, 13,9), 3,35 (dd, 1 H, J = 12, 13,9) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
169,6, 167,4, 137,7, 134,3, 131,2, 128,5, 128,1,
126,3, 122,9, 54,2, 33,7.
Příklad 22
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztokv který obsahoval d,1-fenylalanin (v množství 4,17 gramu, což představuje 25,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,78 gramu, což představuje 26,25 mmol) v 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 5,65 gramu, což je 25,0 mmol). Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, načež byla zfiltrována. Hodnota pH odděleného filtrátu byla potom upravena na 1-2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, což bylo provedeno za míchání. Po 20 minutách byla tato získaná suspenze znovu zfiltrována a oddělená pevná látka í/yx,-. promyta vodou. Tento pevný produkt byl potom usušen za použití vakua (60 °C, < lmm), čímž byla získána
2-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 5,44 gramu (74 %)
Teplota tání : 165 - 169 °C.
1H NMR (DMSO-dó, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H) , 7,84 (s, 4 H),
7,23 - 7,06 (m, 5 H), 5,13 (dd, 1 H, J = 5,0),
3,26 - 3,05 (m, 2 H);
13C NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ
170,0, 167,0, 137,0, 134,8, 130,6, 128,6, 128,2,
126,5, 123 ,3, 52,8, 33,8.
Analýza pro C17H13N°4
vypočteno : C, 69,15; Η, 4,44; > í, 4,74;
nalezeno : C, 69,07; H, 4,34; > í, 4,78.
P ř í k 1 a d 23
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku,
který obsahoval 2-ftalimido-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 2,95 gramu, což je 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a několik krystalků
4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 45 minut a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 10 minutách byla tato reakční směs zředěna 50 mililitry vody a výsledná suspenze byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění tetrahydrofuranu a potom byla zfiltrována. Oddělená pevná látka byla potom promyta vodou a usušena ve vakuu (60 “C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 2-ftalimido-3fenylpropionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,46 gramu (84 %) .
Teplota tání : 224 - 226 ’C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,79 (s, 4 H, Ar), 7,71 (br s, 1 H, CONH2),
7,32 (br s, 1 H, CONH2), 7,20 - 7,02 (m, 5 H. Ar),
5,06 - 4,98 (m, 1 Η), 3,56 - 3,25 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
169,6, 168,0, 137,1, 134,3,
126,3, 122,9, 54,2, 33,7.
129,5, 128,1
131,2
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C17H14N2°3 C, 69,38; C, 69,37;
H, 4,79; H, 4,73;
N, 9,52; N, 9,43.
Příklad 24
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 4-fluorfenylglycin (v množství 3,38 g; což je 20,0 mmol) a uhličitan sodný ve 450 mililitrech směsi vody a acetonitrilu v poměru 2:1, přidán
N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20 mmol). Po 1 hodině byla tato reakční směs částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a hodnota pH odděleného promíchávaného filtrátu byla potom upravena na 1-2 za pomoci 4 N kyseliny chlorovodíkové a potom byl tento podíl promíchávána po dobu dalších 30 minut, načež byl zfiltrován. Oddělená pevná látka byla potom sušena na vzduchu a potom za použití vakua (60 °C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 2-ftalimido-2(4-fluorfenyl)octová ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 4,55 gramu (76 %)
Teplota tání : 180 - 183 “C.
1H NMR (DMSO- d6, 250 MHz) δ :
8,10 - 7,80 ( m, 4 Η), 7,65 - 7 ,45 (m, 4 Η),
7,3 - 7,10 (t , 2 Η) , 6,10 (s, 1 Η) ;
13C NMR (DMSO -d6, 250 MHz) δ :
168,9, 166, 9, 163,6, 159,7, 135,0, 131,4
130,9, 123, 5, 115,0, 114,7, 54,4.
Analýza pro C16H10NO4F
vypočteno : C, 64,22; Η, 3 .37 ; Ν, 4,68;
nalezeno : C, 64,13; Η, 3 ,33 ; Ν, 4,63.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, ale za použití 2-fluorfenvlglycinu byla připravena 2-ftalimido-2-(2-fluorfenyl)octová kyselina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 174,5 - 180,5 'C 1H NMR (DMSO-dg) δ :
13,8 (br s, 1 H) ,
6,18 (s, 1 H) ;
13C NMR (DMSO-d6)
168,1, 166,8,
130,4,
48,9.
7,65 - 7,15 (m, 4 H),
130,5, 114,9, Analýza pro vypočteno : nalezeno :
δ : 162 124.
158,2,
123,6,
135,0
121,8
130,9
121,6 C16H10NO4F
C, 64,22; H, 3,37; N, 4,68;
C, 63,93; H, 3,27; N, 4,68.
Příklad
130,8
115,3
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn podobným způsobem jako postup podle příkladu 23, přičemž bylo použito 2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny, karbony1imidazolu, 4-N,N-dimethylaminopyridinu a koncentrovaného hydroxidu amonného, a tímto postupem byl připraven 2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)acetamid, který byl rekrystalován z tetrahydrofuranu, čímž byl získán produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 0,76 gramu (51 %).
Teplota tání : 180 - 183 aC.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
8,00 - 7,55 (m, 4 H), 7,64 (s, 1 H),
7,60 - 7,40 (m, 3 H), 7,25 - 7,05 (m, 2 H),
5,83 (s, 1 H).
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C16H11N2°3F C, 64,43;
C, 64,16;
H, 3,72; H, 3,62;
N, 9.39 N, 9,18
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, byl za použití 2-ftalimido-2-(2-fluorfenyl)octové kyseliny připraven 2-ftaliraido-2-(2-fluorfenyl)acetamid, přičemž tento produkt byl ve formě malých bílých krystalk·'5 Teplota tání : 197 - 201 ’C.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
8,05 - 7,75 (m, 5 H),
6,06 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 167,4, 166,9, 162,2
131,1, 130,2,
114,8, 49,9.
7,65 - 7,05 (m, 5 H),
130,0,
158,3.
123,9,
134,6,
123,2,
131.3,
122.4,
131,2,
115,1,
Příklad
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval d,l-leucin (v množství 3,31 gramu, což . představuje 25,0 mmol) a uhličitan sodný (v množ7 ! ' ·’ gramu, což je 26,25 mmol) v 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftaliraid (v množství 5,65 gramu, což je 25,0 mmol). Po 1 hodině, kdy byla tato reakční směs ponechána při teplotě místnosti, byla tato směs zfiltrována a oddělený filtrát byl promíchán, přičemž hodnota pH byla upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc, načež byla výsledná suspenze zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena ve vakuu (60 °C, < lmm) , přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána 2-ftalimido-4-methylpentanová kyselina ve formě bílého prášku.
Výrěžek : 5,32 gramu (81 %) .
Teplota tání : 134 - 137 °C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
12,50 (br s, 1 Η), 8,00 - 7,80 (m, 4 H) »
4,79 (dd, 1 H, J = 4,3), 2,23 - 2,10 (m, 1 H)
1,94 - 1,77 (m, 1 Η), 1,51 - 1,34 (m, 1 H)
0,89 (d, 3H, J = 4,4), 0,86 (d, 3 H , J = 4, 5);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,8, 167,4, 134,8, 131,1, 123 ,3, 50 ,2,
24,6, 23,0, 20,8.
Analýza pro ^Ι4^ΐ5^θ4
vypočteno : C, 64,36; H, 5,74; N, 5, 36;
nalezeno : C, 64,18; H, 5,73; N, 5, 98.
Příklad 27
Podle tohoto proved ení bylo k pro míchávan ému
36,7, který obsahoval 2-ftalimido-4-methylpentanovou kyselinu (v množství 1,32 gramu, což je 5,0 mmol) v tetrahydrof uranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,81 gramu, což je 5,0 mmol) a několik krystalků
4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 10 minutách byla tato reakční směs zředěna 50 mililitry vody. Výsledná suspenze byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění tetrahydrofuranu a potom byla zfiltrována. Oddělená pevná látka byla potom promyta vodou a usušena ve vakuu (60 °C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 2-ftalimido-4methylpentanamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,16 gramu (89 %).
Teplota tání : 173 - 176 C. 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,95 - 7,79 (m, 4 H, Ar), 7,61 (br s, 1 H , CONH2)
7,22 (br s, 1 H, C0NH2), 4,73 - 4,60 (m, 1 H),
2,30 - 2,10 (m, 1 Η), 1.95 - 1,80 (m, 1 H),
1,45 - 1,25 (m, 1 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,4, 167,7, 134,4, 131.5, 123,1, 51,3,
24,7, 23,2, 20,6.
Analýza pro C14H16N2°3
vypočteno : C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76
nalezeno : C, 64,63; H, 6,11; N, 10,70
Příklad 28
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval histidin (v množství 3,17 gramu, což představuje 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což je 21 mmol) v 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,52 gramu, což je 20,0 mmol). Po 1,5 hodině byla tato směs zfiltrována. '
Oddělený filtrát byl promíchán, přičemž hodnota pH by·· upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato suspenze zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena ve vakuu (60 eC, < lmm), přičemž | tímto shora uvedeným postupem byla získána
2-ftalimido-3-(imidazol-4-yl)propionová kyselina ve formě f bílého prášku.
Výtěžek ; 3,65 gramu (64 %).
Teplota tání : 280 - 285 °C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 Η), 7,90 - 7,60 (m, 6 Η),
6,80 (s, 1 Η), 4,94 (t, 1 H, J = 7,8),
3,36 (d, 2 H, J = ‘ 7,8);
13C NMR (DMSO -dó) δ ;
170,1, 167, 1, 134,8, 134,( 5, 133,2, 131,1, 12;..
116,3, 52, 4, 25,8.
Analýza pro C14 »11N3°4
vypočteno : c, 58,95; H, 3,89; N, 14,73;
nalezeno : c, 58,80; H, 3,88; N, 14,66.
Příklad 29
Podle t ohot o příkladu byl k promíchávané směsi, která
obsahovala 3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionovou kyselina (v množství 1,95 gramu, což je 10,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 1,11 gramu, což je 10,5 mmol) ve 200 mililitrech směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1, přidán
N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 2,26 gramu, což je 10,0 mmol). Po 1 hodině byla tato reakční směs zfiltrována. Oddělený filtrát byl zkoncentrován za účelem odstranění acetonitrilu, přičemž potom byla hodnota pH upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla tento podíl promícháván po dobu přes noc. Takto získané výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka tjyj.ři promyta vodou. Tato pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 °C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,82 gramu (87 %)
Teplota tání : 160 - 164 ’C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H),
7,36 (d, 2 H, J = 8,7),
5,18 - 5,10 (m, 1 H),
13C NMR (DMSO-dg) δ :
7,95 - 7,80 (m, 4 H),
6,92 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 3,70 - 3,15 (m, 2 H);
171,7, 167,6, 158,6, 123,1, 113,9, 55,0,
134,6, 131,0,
49,6, 35,9.
130,8, 128,3
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C18H15NO5 C, 66,46; C, 66,25;
H, 4,63
H, 4,65
N, 4,31; N, 4,28.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-amino-3-(3-methoxyfenyl)propanové kyše y, získána 3-ftalimido-3-(3-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 11 1 - 115 •c.
1H NMR ( DMSO-dg, 250 MHz) δ ;
12,5 (br s, 1 H), 7,94 - 7, 81 (m, 4 H) ,
7,32 - 7 ,23 (m, 1 H) , 7,02 - 6, 85 (m, 3 H) ,
5,70 - 5 ,60 (m, 1 H), 3,77 - 3, 67 (s, 3 H),
3,56 - 3 ,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ
171,6, 167,6, 159,2, 140,4, 134,7, 131,0, 129 , 7,
123,2, 119,0, 112,9, 112,7, 54,9, 50,0, 35 ,8.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora, ovšem vsi použití 3-araino-3-(2-methoxyfenyl)propanové kyseliny, ·>>!.. získána 3-ftalimido-3-(2-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 163 - 168 ’C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,80 (m, 4 H),
7,45 - 6,90 (m, 4 H) , 6,05 - 5,92 (m, 1 H) .
3,78 (s, 3 H), 3,55 - 3,05 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171, 7, 167,5, 156,1, 134,5, 131,0, 128,9, 127.3,
126 , 1, 123,0, 120,1, 111,0, 55,5, 45,3, 35,1.
Příklad 30
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 27, přičemž byla ale použita 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionová kyselina a konečným produktem podle tohoto příkladu byl
3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Teplota tání : 183 - 188 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,90 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,58 (br s, 1 H, CONH2),
7,38 (d, 2H, J = 8,6), 6,91 (d, 3H, J = 8,6) ,
5,73 (t. 1H, J = 7,8), 3,23 (d, 2H, J = 7,9);
13C NMR (DMSO-dg) 5 :
171,2, 167,6, 158,5, 134,5 131,3, 131,2, 128,4,
123,0, 113,7, 55,0, 49,9 ? 36,8.
Analýza pro C18H16N2O4
vypočteno : C, 66,66; H, 4,97 ; N, 8,64;
nalezeno : C, 66,27; H, 5,04 N, 8,40.
P ř i k lad 31 -
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která
obsahovala 3-amino-3-(4-kyanofenyl)propionovou kyselinu (v množství 3,80 gramu, což představuje 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což představuje 21 mmol) ve 100 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,52 gramu, což je 20,0 mmol). Po 2 hodinách byla tato reakční suspenze zfiltrována a hodnota pH odděleného a promíchaného filtrátu byla upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný gel byl potom extrahován ethylacetátem (3 podíly po 30 mililitrech). Získaný extrakt byl potom sušen síranem horečnatým a produkt zkoncentrován za použití vakua. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z 10 %-ní.ho vodného roztoku acetonitrilu a potom byl rekrystalován z 20 %-ního vodného roztoku methanolu. Tímto způsobem byl získán produkt, který byl usušen ve vakuu (60 ’C, < lmm), přičemž produktem tohoto postupu byla 3-ftalimido-3(4-kyanofenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku Výtěžek : 1,5 gramu (23 %).
Teplota tání : 134 - 137 *C.
1H NMR (DMSO-dó, 250 MHz) 5 ;
12,5 (br s, 1 H) , 7,95 - 7,56 (m, 8 H),
5,76 (ΐ, 1H, J = 7,7), 3,57 - 3,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,5, 167,6, 144,2, 134,8, 132,6, 131,1, 128,1,
123,3, 118,5, 49,7, 35,5.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-amino-3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny, byla připravena 3-ftalimido-3-(3-kyanofenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Teplota tání : 172 - 175 *C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (b r s, 1 H), 8,05 - 7,51 (m, 8 H).
5,82 - 5,70 (m, 1 H) , 3,63-3,20 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ ;
171,5, 167,6, 140,3, 134,6, 132,0. ► 131,5, 131,2
130,7, 129,8, 123,22, 118,5, 111,6. » 49,3, 35,6
P ř i k lad 32
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 27, přičemž ale byla použita kyselina 3-ftalimido-3-(4-kyanofenyl)propionová a tímto způsobem byl získán 3-ftalimido-3-(4-kyanofenyl)™ propionamid ve formě bílého prášku.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,05 - 7,50 (m, 9 Η) , 6,97 (s, 1 Η),
5,87 - 5,72 (m, 1 Η) , 3,44 - 3,12 (m, 2 H) ;
13C NMR . (DMSO-dg) δ :
170,8, 167,6, 144,6, 134,6, 132,4, 131
123,2, 118,5, 110,3, 49,8, 36,4.
Podobným postupem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-ftalimido-3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny (v množství 1,60 gramu, což je 5,0 mmol), byl získán 3-ftalimido-3-(3-kyanofenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Teplota tání : 217 - 220 °C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,05 - 7,40 (m, 9 Η) , 6,99 (br s, 1 Η),
5,90 - 5,75 (m, 1 Η) , 3,50 - 3, 10 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-df 5) δ :
171.0, 167,7, 140,8, 134,6, 132,2, 131,5, 131,4
130,8, 129,9, 123,2, 118,7, 111,5, 49,7, 36 7
P ř í k lad 33
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k promíchávanému roztoku, obsahujícímu fenylisokyanát (v množství 2,2 mililitru, což je 2,4 gramu, neboli 20 mmol) v acetonitrilu (40 mililitrů), byl přidán roztok L-glutaminu (v množství 2,92 gramu, neboli 20,0 mmol) a hydroxid sodný (20 mmol) ve vodě (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 hodin, potom byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu, načež byla promyta ethylacetátem (dva podíly po 25 mililitrech). Hodnota pH takto vzniklé vodné vrstvy byla potom upravena na 1-2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikla hustá suspenze, která byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt vodou a usušen na vzduchu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána 2-(N-fenylureido)-4-karbamoylbutyrová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 4,70 gramu (89 %) .
Směs obsahující 2-(N-fenylureido)-4-karbamoylbutyrovou kyselinu (v množství 2,00 gramy, což je 7,95 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 mililitrů) byla potom zahřívána pti teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl suspendován ve vodě (25 mililitrů), takto získaný suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt vodou a usušen na vzduchu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,63 gramu N-fenyl-N’-(1,6-dioxopiperidin-2-yl)močoviny. Po usazení filtrátu byl tento podíl zfiltrován, čímž bylo získáno 0,70 gramu (38 %) produktu ve formě bílého flokulovaného prášku.
1H NMR (DMSO-d6) δ :
8,51 (s, 1 H, CONHCO), 7,6 - 7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH),
6,83 (s, 1 H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO),
2,4 - 1,8 (m, 4 H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ ;
173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7,
29,8, 27,2.
Analýza pro C12H13N3O3 vypočteno : C, 58,29;
nalezeno : C, 58,12;
H, 5,29; H, 5,17;
N, 16,99; N, 17,02.
Příklad 34
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionové (v množství 1,50 gramu, což je 6,1 mmol) a uhličitan sodný (v množství 90,65 gramu, což je 6,1 mmol) ve 40 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,34 gramu, což je 6, mmol) ve 12 mililitrech acetonitrilu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom byla tato reakční směs částečně zkoncentrována, načež byla promíchávána po dobu 72 hodin. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Potom byla tato pevná látka usušena za použití vakua (30 ’C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4methoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,70 gramu (50 %),
Teplota tání : 65 - 66 °C, 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ : -
7,83 - 7,91 (m, 4 Η), 6,88 - 7,3 (m, 4 Η) ,
5,80 (dd, 1 H, J = 7,5, 2, 5), 3,72 (s, 3 Η) ,
3,54 (s, 3 H), 3,2 - 3,6 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,7, 167,5, 158,7, 134 ,6, 131,0 130,5,
123,2, 113,9, 55,0, 51 ,5, 49,4 35,4.
Analýza pro C19H17NO5
vypočteno : c, 67,25; H, 5,05; N, 4,13;
nalezeno : c, 66,96; H, 5,00; N, 4,11.
Příklad 35
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionové (v množství 1,00 gram, což je 3,85 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,41 gramu, což je 3,85 mmol) ve 40 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 0,84 gramu, což j,
3,85 mmol) ve 10 mililitrech acetonitrilu. Tato reakce byla dokončena v intervalu jedné hodiny, což bylo monitorováno metodou TLC. Takto získaná reakční směs byla potom částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. K téí výsledné reakční směsi bylo potom přidáno 0,5 mililitru Et20 a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Potom byla tato pevná látka sušena po dobu přes noc, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl) propionové ve formě bílé gumovité látky.
Výtěžek : 1,02 gramu (75 %)
Teplota tání : 32 C.
H NMR (DMSO-d6, 7,86 (m, 4 Η), 250 MHz) δ :
5,66 (dd, 1H, JI = 7,5, J2 = 2
3,3 - 3,6 (M, 2 H),
13C (DMSO-dg) 5
170,1, 167,5, 158,7, 134
123,2, 113,88, 60,1, 55
Analýza pro C^H-^gNOg
vypočteno : C, 67,98; H
nalezeno : C, 67,78; H
6,90 - 7 ,37 (M, 4 Η) ,
5), 4,00 (d, 2 H, J = 7,5),
1,04 (t, 3 H, J = 7,5 Hz)
7, 131,0, 130,5, 128,3,
0, 49,5, 35,7, 13,8.
5, 42; N, 3,90;
5, 30; N, 3,92.
Příklad 36
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid methylesterů kyseliny 3-amino-3-fenylpropionové (v množství 0,50 gramu, což je 2,3 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,25 gramu, což je 2,3 ramol) ve 10 mililitrech vody, přidán
N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 0,51 gramu, což je 2,3 mmol) ve 7 mililitrech acetonitrilu. Reakční průběh byl monitorován metodou TLC (eluční činidlo ethylacetát/hexan v poměru 1:2), přičemž bylo zjištěno, že reakce proběhla úplně v intervalu jedné hodiny. Potom byla tato reakční směs částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 20 mililitry vody. Potom byla tato pevná látka usušena za použití vakua (60 °C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven methylester kyseliny 3-ftalimido-3-fenylpropionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 280 miligramů (39,4 %)
Teplota tání : 75 - 76 C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,26 - 7,83 (m, 9 H), 5,68 - 5,75 (m, 1 H),
3,55 (S, 3 H), 3,37 - 3,66 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
170,7, 167,6, 138,6, 134,7, 131,0, 128,6
126,9, 123,3, 51,6, 49,9, 35,3.
Analýza pro C18H15N°4
vypočteno : c. 69,89; H, 4, 89; N, 4,53
nalezeno : c. 69,69; H, 4, 83; N, 4,49
- 67 Příklad
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid propylesteru kyseliny 3-amino-3-(4’-methoxyfenyl)propionové (v množství 1,50 gramu, což je 5,52 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,59 gramu, což je 5,52 mmol) ve 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,21 gramu, což j5,52 mmol) ve 12 mililitrech acetonitrilu. Reakce byla dokončena v intervalu jedné hodiny. Použitý acetonitril byl potom odstraněn za použití vakua, načež bylo k této reakční směsi přidáno 5 mililitrů etheru, načež byla tato reakcuJ směs promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 60 mililitry vody. Potom byla tato pevná látka usušena za použití vakua (24 ’C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven propylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,69 gramu (83,2 %)
Teplota tání : 51,2 - 52,8 °C. - 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,86 (m, 4 H), 6,92 - 7,33 , (m, 4 H) »
5,66 (dd, 1H, Jl = 7,5, 2,5 Hz), 3,90 (t, 2 H, J = 5 Hz) ,
3,72 (S, 3 H), 3,3 - 3,63 (m, 2 H),
1,42 (hex, 2H, J = 7,5 Hz) 0,75 (t, 3 H, J = 7, 5 Hz) ;
13C (DMSO-dg) δ :
170,2, 167,5, 158,7 » 134,7, 131 ,0, 130,5, 128,3,
123,2, 113,9, 65,6 * 55,0, 49 ,5, 21,3, 9,98
Analýza pro ^-19»ΐ7^θ5
vypočteno : C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81;
nalezeno : C, 68,42; H, 5,49; N, 3,76.
Příklad 38
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala fenylglycin (v množství 1,51 gramu, což představuje 10,0 mmol) a dikarboxyaldehyd kyseliny ftalové (v množství 1,34 gramu, což je 10,0 mmol) v 10 mililitrech kyseliny octové, pod atmosférou dusíku zahřívána při teplotě varu po dobu 10 minut. Takto získaná výsledná směs byla ponechána chladit po dobu přes noc, přičemž byla získána suspenze, která byla zfiltrována, čímž bylo získáno 1,56 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z kyseliny octové, načež byl získaný produkt usušen za použití vakua (60 ’C, < lmm), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena 2-(1’-oxo-isoindolin)-2-fenylethanová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,95 gramu (36 %) .
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,85 - 7,30 (m, 9 H, Ar), 6,01 (s, 1 H, CH),
4,64 (d, J = 17,4 Hz, 1 Η), 3,92 (d, J = 17,4 Η, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ ;
171,2, 167,4, 142,0, 134,6, 131,6, 131,3, 128,9,
128,7, 128,4, 127,9, 123,6, 122,9, 57,9, 47,6
Analýza pro C16H13NO3 °>13 h2o
vypočteno : C, 71,29; h, 4,95; N, 5,20;
nalezeno C, 71,29; h, 4,86; N, 5,26.
P ř í k 1 a d 39
Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj ící
2-(1’-oxo-isoindolin)-2-fenylethanovou kyselinu (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,87 mmol) a karbonyldiimidazol (CDI, 0,319 gramu, což odpovídá 1,96 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku promíchávána po dobu
2,5 hodiny, načež bylo přidáno 0,3 mililitru 15 N roztoku hydroxidu amonného. Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut, načež byla zkoncentrována za vzniku oleje a tento olej byl potom zředěn 25 mililitry vody. Vzniklá směs byla potom promíchána a vytvořená suspenze byla zfiltrována, načež byl produkt usušen a tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-(1 *-oxo-isoindolin)2-fenylacetamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,38 gramu (76 %) .
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,10 - 7,20 (m, 11 H), 6,03 (s, 1 H),
4,80 (d, J = 17,7 Hz, 1 H) 3,90 (d, J = 17 , 7 Hz, 1 KV
13C NMR (DMS o-d6) δ :
167,4, 142 .2, 136,0, 131,5, 131,4, 128,7, 128,5,
128,0, 127 ,7, 123,4, 122,8, 57,5, 48,0.
Analýza pro C16 H14N2°2
vypočten o : C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52;
nalezeno • c, 72,00; H, 5,27; N, 10,56.
P ř í k 1 a d 40
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejný způsobem jako postup podle příkladu 38, s tím rozdílem, že bylo použito d,1-fenylalaninu a bez rekrystalizace byla podle tohoto provedení získána 3-fenyl-2-(1’-oxoisoindolin)propanová kyselina ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 4,46 gramu (79 %).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
13,16 (br s, 1 H, COOH), 7,70 - 7,05 (m, 9 H, Ar),
5,17 (dd, J = 11, 4,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2H, benzyl. H) , 3,42 (dd, J = 14,6, 4,8 Hz, 1 H),
3,22 (dd, J = 14,6, 11 Hz, 1 H);
13C NMR (DMSO-dg) Ó :
171,8, 167,7, 141,8, 137,4, 131,5 131,4. 128,4
128,3, 127,8, 126,4, 123,4, 122,8 54,7, 47,7
34,6.
Analýza pro C17 h15no3
vypočten lo : C, 72,58; H, 5,37; N, 4,98;
nalezeno • : C, 72,60; H, 5,33; N, 4,91.
P ř í k lad 41
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 39, s tím rozdílem bylo použito 3-fenyl-2-(1’-oxo-isoindolin)propanové kyseliny a podle tohoto provedení byl získán 3-fenyl-2-(1’-oxoisoindolin) propionamid ve formě jemného bílého prášku. Výtěžek : 1,13 gramu (81 %) .
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) 5 :
7,90 - 7,05 (m, 11 H, Ar a C0NH2), 5,16 (dd, J = 11,5 Hz, 1 H),
5,71 (d, J = 18 Hz, 1 H), 3,33 (dd, J = 15,5 Hz, 1 H)
5,45 (d, J = 18 Hz, 1 H),
3,11 (dd, J = 11, 15 Hz, T H);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 172,0, 167,6, 142,0,
128,2, 127,6, 126,3,
35,3.
137,6, 131,7,
123,3, 122,7,
131,3,
54,6,
128,4, 47,2,
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C17H16N2°2 C, 72,84; C, 72,72;
H, 5,75; H, 5,76;
N, 9,99; N, 9,86.
Příklad 42
Postup podle tohoto příkladu byl způsobem jako postup podle příkladu 38 prováděn stejným s tím rozdílem, že bylo použito 3-amino-3-fenylpropanové kyseliny a podle tohoto postupu bylo získáno 0,8 gramu surového produktu. Filtrát byl potom zkoncentrován a zbytek byl suspendován v ethylacetátu, přičemž bylo získáno dalších 1,39 gramu surového produktu. Tyto spojené surové produkty byly potom rekrystalovány z ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-fenyl-3-(1’-oxo-isoindolin)propanová kyselina ve formě jemných bílých krystalků. Výtěžek : 1,52 gramu (58 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
12,44 (br s, 1 H, CO2H), 5,79 (překrývání dd, 1 Η), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1 Η),
7,80-7,15 (m, 9 H, Ar), 4,54 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) 3,35 - 3,0 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171.8, 166,9, 141,6,
127.9, 127,6, 127,0,
36,6.
139.3, 132,0,
123.4, 122,8,
131,4,
51,3,
128,6,
46,3,
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
17Hi5no3 , 72,58;
, 72,23;
H, 5,37; H, 5,29;
N, 4,90; N, 4,90.
Příklad
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-fenyl-3-(1’-oxo-isoindolin)propanovou kyselinu (v množství 0,703 gramu, což je 2,50 mmol) v 15 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,438 gramu, což je 2,70 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu
1,5 hodiny a potom následoval přídavek 0,25 mililitru 15 N roztoku hydroxidu amonného. Po 20 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a vzniklý zbytek byl suspendován ve vodě. Tímto způsobem byla získána pevný látka, která byla oddělena filtrací a usušena za použití vakua, čímž bylo získáno 0,58 gramu (výtěžek 80 %) surového produktu ve formě šedavého prášku. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z ethanolu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 3-fenyl-3-(1’-oxo-isoindolin)propanamid ve formě bílých hranolků.
Výtěžek : 0,403 gramu (57 %) .
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,8 - 7, 2 (ra, 10 H) , 6,92 (br s, 1 H) ,
5,81 (př ekrývání dd, 1H), 4,59 (d, J = 1 7,5 Hz, 1 H),
4,16 (d, 17,5 Hz, 1 H), 3.1 - 2,8 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,3, 167,0, 140,7, 132,2, 131,4, 128,6, 127,9,
127,5, 126,9, 123,5, 122,8, 51,5, 46,3, 37,9.
Analýza pro C17 h16n2o2
vypočten o : C, 72,84; H, 5, 75; Ν, 9,99;
nalezeno : C, 72,46; H, 5, 68; N, 9,91.
Příklad 44
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup uvedený v příkladu 38 s tím rozdílem, že bylo podle tohoto provedení použito 3-amino-3-(4’methoxyfenyl)propanové kyseliny a z reakční směsi bylo získáno 1,52 gramu surového produktu ve formě šedavé pevné látky. Filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl suspendován ve 25 mililitrech ethylacetátu, přičemž po zfiltrování bylo získáno dalších 1,27 gramu (41 %) surového produktu ve formě světle zeleného prášku. Takto připravené spojené surové produkty byly potom rekrystalovány ze 280 mililitrů ethylacetátu a po usušení byl připravena 3-(4’-methoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin)propanová kyselina ve formě šedavé bílé pevné látky. Výtěžek : 1,69 gramu (55 %) .
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz);
13C NMR (DMSO-dg);
Analýza pro ^-Ι8^ΐ7^*θ4 vypočteno : C, 69,44;
nalezeno ; C, 69,33;
H,
H,
5,50;
5,45;
N, 4,50; N, 4,49.
Příklad 45
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 43 s tím rozdílem, že podle tohoto provedení bylo použito 3-(4’-methoxyfenyl)-3-(l’-oxo-isoindolin)propanové kyseliny a tímto způsobem bylo připraveno 0,49 gramu (výtěžek 82 %) surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z ethylacetátu (40 mililitrů), přičemž tímto shora popsaným způsobem byl připraven 3-(4’-methoxyfenyl)3-(1’-oxo-isoindolin)propionamid ve formě bílých jehliček. Výtěžek : 0,27 gramu (45 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,8 - 7, 4 (m, 5 H) 7,29 (d, 2 H, J = 9 Hz),
6,91 (d, 2 H, J = 9 Hz), 5,78 (t, 1 H, J = 8 Hz),
4,55 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 4,11 (d, J = 17, 5 Hz, 1 Η),
3,72 (s, 3 Η) , 3,05 - 2,75 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-d( >) 5 :
171,2, 166,8, 158,4, 141,6, 132,2, 131,8, 131,2,
128,1, 127,8, 123,3, 122,7, 113,8, 55,0, 51,0,
46,1;
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C18H18N2O3-0.38 H2O C, 68,58; H, 5,99;
C, 68,58; H, 5,86;
N, 8,80; N, 8,80.
Příklad 46
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 38, přičemž byla použita 3-amino-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propanová kyselina a postup byl odlišný v následujících detailech. Reakční směs (roztok) byla zkoncentrována na formu hustého oleje, který byl potom zředěn 10 mililitry ethylacetátu. Takto vzniklá ~v.:;-oe· byla zfiltrována, oddělená pevná látka byla promyta ethylacetátem a potom byla usušena za použití vakua (60 C, > lmm), přičemž tímto způsobem byla připravena
3- (3 ’ , 4’-dimethoxyfenyl)-3-(1’-oxo-isoindolin) propanová kyselina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 2,77 gramu (81 %). Teplota tání : 146,5 - 148,5 C. 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ : 12,34 (br s, 1 H, CO2H),
7,1 - 6,8 (m, 3 H),
4,51 (d, 1 H, J = 18 Hz)
3,75 (s, 3 H),
3,3 - 3,0 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,8, 166,7,
7,8 - 7,4 (m, 4 H),
5,85 - 5,65 (m, 1 H), 4,13 (d, 1 H, J = 18 Hz) 3,73 (s, 3 H),
131,3, 127,8,
55,5, 55,4,
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
148,3,
122,7,
36,8.
141,6,
119,2,
132,1,
111,7,
131,6,
111,2,
Příklad
148,7, 123,4, 46,3, C19H19NO5 C, 66,85; C, 67,19;
H, 5,61; H, 5,57;
N, 4,10; N, 3,73.
Postup podle tohoto příkladu byl způsobem jako postup podle příkladu 43, prováděn přičemž stejným byla použita
3- (3 ’ , 4 ’dimethoxyfenyl)-3-(l’-oxo-isoindolin)propanová kyselina a postup byl odlišný v následujících detailech. Surový produkt nebyl vysrážen z vody ihned. Tento produkt byl krystalován z vodného roztoku po usazení, které trvalo několik dnů, po etherovém promývání, přičemž tímto způsobem byl připraven 3-(3’,4’dimethoxyfenyl)-3-(1’-oxoisoindolin)propionamid ve formě bílých jehliček.
Výtěžek : 0,26 gramu (22 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) S :
7,8 - 7,4 (m, 5 H) , 7,1 - 6,85 (m, 4 Η) ,
5,76 (m, 1 H), 4,57 (d, 17,6 Hz, 1 H) ,
4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H),
3,72 (s, 3 H), 3,1 - 2,8 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 166,8, 148,6, 148,1, 141,6, 132,2, 132,2,
131,2, 127,8, 123,4, 122,7, 119,0, 111,6, 111,0,
55,4, 51,4, 46,2, 37,9.
Analýza pro
vypočteno : C, 67,05; H, 5,92; N, 8,23;
nalezeno : C, 66,74; H, 5,88; N, 8,02.
P ř í k 1 a d 48
Podle tohoto příkladu byla k promíchávanému roztoku,
který obsahoval 3-amino-3-(34 ’-diethoxyfenyl) propanovou kyselinu (v množství 1,03 gramu, což je 4,07 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,453 gramu, což je 4,27 mmol) ve 150 mililitrech směsi acetonitrilu a vody v poměru 1/1 (zahřáté na 45 C k rozpuštění těchto látek), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 0,89 gramu, což je 4,07 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla částečně zkoncentrována za použití vakua za účelem odstranění acetonitrilu, čímž byl získán světle žlutý roztok. Tento promíchávaný roztok byl potom okyselen na hodnotu pH v rozmezí 0-1 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové za vzniku gumovitého produktu. Tato směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Po tomto zásahu uvedený gumovitý produkt neztuhl, načež byl k této směsi přidán 1 mililitr etheru. Při promíchávání tento gumovitý produkt ztuhl, přičemž získaná suspenze byla zfiltrována a pevný produkt byl usušen a tímto způsobem byla připravena 3-(3 ’, 4 ’-diethoxyfenyl)-3-(ftalimido)propionová kyselina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 1,94 gramu (94 %) .
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,41 (b r s, 1 Η, COOH), 8,10 - 7, 75 (m, 4 Η, Ar) ,
7,15 - 6 ,85 (m, 3 H, Ar), 5,62 (překrývání dd, 1 Η),
4,20 - 3 ,90 (m, 4 H, 2 0CH2), 3,51 (dd, 1 H, J = 16,5, 9 Hz) ,
3,25 (dd , 1 H, J = 16,5, 7 Hz) , 1,5 - 0,9 (m, 6 H, 2CH3),
13C NMR (DMSO-dg) δ :
1717, 167,6, 147,9, 147,8, 134,6 131,3, 131,0,
123,1, 119,4, 113,2, 112, 7, 63,8 63,7, 50,0,
36,0, 14,6, 14,6.
Analýza pro C21H21N06
vypočteno : C, 65,79; H, 5,52 » N, 3,65;
nalezeno : C, 65,54; H, 5,55 » N, 3,62.
Příklad 49
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 48 s následujícími změnami. Reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua za vzniku oleje, který byl potom zředěn vodou (20 mililitrů) a etherem (1 mililitr) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevný produkt byl usušen ve vakuu, čímž bylo získáno 0,41 gramu (výtěžek 41 %) surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z ethylacetátu, přičemž postupem podle tohoto příkladu byl vyroben 3-(3’,4’-diethoxyfenyl)3-ftalimidopropionamid ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 0,265 gramu (27 %).
1H NMR (DMSO-dó, 250 MHz) δ :
8,00 - 7,60 (m, 4 H, Ar), 7,55 (br s, 1 H, NH),
7,03 (br s, 1 H, NH) , 6,89 (br s, 3 H, Ar).
5,66 (t, 1H, J = 8 Hz) , 4,15 - 3,85 (m , 4 H),
3,3 - 3,05 (m, 2 H) , 1,5 - 1,15 (m. 6 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 167,6, 147,8, 147,6, 134,5 131,6, 131. ..
123,0, 119,5, 113,0, 112,7, 63,7 » 63,6, 50,2,
36,9, 14,6, 14,6.
Analýza pro C2^ H22N2°5
vypočteno : C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33;
nalezeno : C, 65,45; H, 5,55; N, 7,20.
Příklad 50
Podle tohoto postupu byla k promíchávanému roztoku, který obsahoval uhličitan sodný (v množství 1,45 gramu, t je 13,7 mmol) ve 500 mililitrech směsi vody a acetonitrilu (v objemovém poměru 1:1), přidána 3-amino-3’(4-propoxyfenyl)propionová kyselina (v množství 3,05 gramu, což je 13,7 mmolu) ve formě pevné látky. Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu v rozmezí 30 - 40 “C za účelem rozpuštění pevných látek. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byl přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 3,00 gramy, což je 13,7 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu, načež byla hodnota pH takto získaného roztoku upravena na přibližně hodnotu 3 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu přes noc, načež byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Pevná látka byla usušena za použití vakua (60 “C, < 1 mm), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-ftalimido-3-(4’-propoxyfenyl)propionová ve formě bλ prášku.
Výtěžek : 3,64 gramu (75 %)
Teplota tání : 142,5 - 143 ,6 C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz)
12,43 (br s, 1 H), 7,80 - 7,95 (m 1. 4 H) ,
7,34 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6,89 (d, 2 H, J = 9 Hz),
5,63 (překrývání dd, 1 H), 3,88 (t, 2 H, J = 7Hz),
3,45 (dd, 1 H, JI = 9 Hz, J2 = 16,5 Hz),
3,30 (dd, 1 H, JI = 7 Hz, J2 = 16,5 Hz),
1,60 - 1,85 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz)
13C NMR (DMSO-dó) δ ;
171,8, 167,6, 158,6, 134,7, 131,1, 130,8,
123,2, 114,4, 68,9, 49,7, 36,0, 22,0,
Analýza pro
vypočteno : C, 67,98; H, 5,42; N, 3,96;
nalezeno : C, 67,90; H, 5,40; N, 4,00.
Příklad
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-ftalimido-3’(4-propoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,41 gramu, což je 4,0 mmol) ve 25 mililitrech pod atmosférou dusíku, přidán karbonyldiiraidazol (v množství 0,68 gramu, což je 4,2 mmol), přičemž následoval přídavek katalytického množství dimethylaminopyridinu. Tato
- 79 reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl do této reakční směsi přidán koncentrovaný hydroxid amonný (v množství 0,29 mililitru, což je 4,4 mmol) a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zředěna přídavkem 10 mililitrů vody a tetrahydrofuran byl odstraněn za použití vakua. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Takto získaná pevná látka byla usušena ve vakuu (60 C, < 1 mm), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,2 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom přečištěn rozpuštěním ve 200 mililitrech ethylacetátu, promícháváním po dobu 3 hodin a potom zkoncentrováním na objem 80 mililitrů. Takto získaná výsledná suspenze byla zfiltrována a pevný produkt byl promyt ethylacetátem (dva podíly po 20 mililitrech). Tato pevná látka byla potom usušena na vzduchu, přičemž podle tohoto výše uvedeného postupu byl připraven 3-ftalimido-3-(4’-propoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,513 gramu (36 %) ' '
Teplota tání : 109,5 - 110,4 ’C.
IH NMR ( DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,85 (br s, 4 Η), 7,55 (br s, 1 H)
7,33 (d. 2 H, J = 8 Hz) , 6,75 - 7,00 (m, 3 H) »
5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz) , 3,88 (x, 2 H, J = 6 Hz),
3,10 - 3 ,30 (m, 2 Η) , 1,60 - 1,80 (m, 2 H)
0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) 8 :
171,2, 167,7, 158,0, 134,5, 131,2 3, 131, 19, 128,4,
123,1, 114,3, 68,9, 49,9, 36,9 » 22, 0, 20,4,
10,4.
Analýza pro C2Q; N204 @0, 37 H20
vypočteno nalezeno
C, 66,90; C, 66,90;
H, 5,62; H, 5,52;
N, 7,80; N. 7,75.
Příklad 52
Podle tohoto provedení byl do 40 mililitrů promíchávaného ethanolu o teplotě 0 eC pod atmosférou dusíku pomalu přidán thionylchlorid (v množství 3,3 mililitri· představuje 45 mmol), načež následoval přídavek
3-amino-3-(3’-pyridyl)propionové kyseliny (v množství 2,65 gramu, což je 15 mmol). Takto připravená reakční směs bylá potom ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a potr byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Po 2 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem se veškerá pevná látka rozpustila. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu přes noc. Získaná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla promyta dostatečným množstvím ethanolu. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 ’C, < 1 mra), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’-pyridyl)propionové formě bílého prášku.
Výtěžek : 3,17 gramu (79 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
9,32 (br s, 3 H), 9,21 (br s, 1 H) *
8,87 - 8,95 (m, 2 H), 8,09 - 8,14 (m, 1 H) ,
4,93 (br a, 1 H) , 3,90 - 4,15 (m, 2 H) ,
3,20 - 3,38 (m, 2 H) , 1,11 (t, 3 H, J = 7 Hz)
13C NMR (DMSO-dg) δ :
168,8 144,5, 142,8, 142,6, 136,2, 126,7
47,9, 37,2, 13,9.
Příklad
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu XX, přičemž bylo použito stejného postupu jako byl postup popsaný v předchozí části pro přípravu ethylesteru kyseliny 3-ftalimido-3-(4’methoxyfenyl)propionové z hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3 ’-pyridyl) propionové . Takto získaný ethy:·'· · kyseliny 3-ftalimido-3-(3’-pyridyl)propionové byl isolován ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,43 gramu (71 %)
Teplota tání : 72,3 - 72,8 ’C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,45 - 8,70 (m, 2 Η), 7,80 - 8,00 (m, 5 Η),
7,35 - 7,45 (m, 1 Η),
5,78 (dd, 1 H, JI = 6,5 Hz, J2 = 9,5 Hz),
4,01 (q, 2 H, J = 7 Hz),
3,62 (dd, 1 H, JI = 6,5 Hz, J2 = 16,4 Hz),
3,41 (dd, 1 H, JI = 9,5 Hz, J2 = 16,4 Hz),
1,05 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 169,9, 167,5, 148,96, 148,4, 134,9, .<.34,7,
131,0, 123,6, 123,3, 60,3, 47,9, 35,2, 13,8
Analýza pro C18H16N2O4 vypočteno : C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64;
nalezeno : C, 66,51; H, 4,94; N, 8,56.
Příklad
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 50, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny. Tímto způsobem byla připravena
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 5,30 gramu (75 %).
1H NMR (DMSO-dó, 250 MHz) δ :
12,44 (br s, 1 H). 7,70 - 8,00 (m, 4 H) »
6,85 - 7, 10 (m . 3 H), 5,63 (dd, 1 H, JI = 7 Hz, J2 = 9 Hz),
3,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 1 H),
3,53 (dd. 1 H, JI = 9 Hz, J2 = 16,5 Hz) ,
3,26 (dd, 1 H, JI = 7 Hz, J2 = 16,5 Hz) ;
13C NMR ( DMSO- d6> δ :
171,8, 167,7 148,6, 148,4, 134,7, 131,3, 131,1,
123,2, 119,3 » 111,7, 111,0, 55,48, 55 36, .
36,1.
P ř í k 1 a d 55
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 51, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-ftalimido-3-(3,4’-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny. Tímto způsobem byl připraven 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,314 gramu (52 %).
Teplota tání : 188,8 - 190,0 ’C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,7 - 8,0 (m, 4 H), 7,54 (br s, 1 H),
6,7 - 7,1 (m, 4 Η), 5,67 (t, 1 H, J = 8 Hz) ,
3,73 (s, 3 Η), 3,72 (s, 3 H),
3,20 (d, 2 H, J = 8 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 167,7, 148,5, 134,7, 134,5, 131,7,
123,1, 119,4, 111,6, 111,2, 55,5, 50,3,
Analýza pro ^19^18^2^5
- 83 vypočteno : nalezeno :
C, 64,40; C, 64,01;
H, 5,12; H, 5.14;
N, 7,91; N, 7,64.
Příklad 56
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 52 s tím rozdílem, že reakce byla prováděna při teplotě místnosti. Podle tohf příkladu byl připraven ethylester kyseliny 3-amino-3(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,04 gr amu (88 %).
1H NMR (E iMSO-dg, 250 MHz) δ
8,75 (br s, 3 H), 7, 30 - 7,35 (m , 1 H),
6,90 - 7, 05 (m, 2 H), 4, 50 (dd, 1 H, JI = 6 Hz, J2 = 9 Hz),
3,90 - 4, 10 (m, 2 H), 3, 77 (s, 3 H),
3,75 (s, 3 H) , 3, 19 (dd, 1 H, JI = 6 Hz, J2 = 16 Hz)
2,98 (dd, 1 H, JI = 9 Hz, J2 = 16 Hz)
1,10 (t, 3 H, J = 7 H z);
13C NMR ( DMSO-dg) δ :
169,1, 149,0, 148 ,6, 1 28,9, 1 20,1, 111. ,4, 60,4,
55,6, 55,5, 50 ,9, 38,7, 13,9. .......
P ř i k 1 a d 57
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 35, přičemž podle tohoto příkladu bylo použito ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’pyridyl)propionové. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech ethylacetátu, načež byl tento podíl promyt vodou (tři podíly po 20 mililitrech). Organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a potom byl tento podíl zkoncentrován, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’ ,4 ’ dimethoxyfenyl)propionové ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 0,31 gramu (40 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,04 (s, 1 Η),
7,80 - 7,95 (m, 4 Η),
6,85 - 6,98 (m, 2 Η),
5,65 (dd, 1 H, Jl = 6 Hz 4,00 (q, 2 H, J = 7 Hz),
3*, 73 (s, 3 Η) ,
3,60 (dd, 1 H, Jl = 10 Hz, J2 = 16 Hz),
J2 = 10 Hz),
3,74 (s, 3 Η),
3,32 (dd, 1 H, Jl = 6 Hz; 1,05 (t, 3 H, J = 7 Hz); 13C NMR (DMSO-dg) δ :
170.2, 167,5, 148,58,
123.2, 119,2, 111,6,
35,9, 13,9.
Analýza pro CoiH->-iNO
J2 = 16 Hz)
148,54
111.0,
134,7,
60,1,
131,1,
55,5,
130,9,
50,0, vypočteno nalezeno
21216 C, 65,79; C, 65,13;
H, 5,52; H, 5,73;
N,
N,
65;
61.
Příklad
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 51, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-ftalimido-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové kyseliny a amylaminu (1,0 ekvivalent) a bylo získáno 2,15 gramu (výtěžek 81 %) surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn ve 150 mililitrech ethylacetátu, načež bylo přidáno 50 mililitrů etheru a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto získaná výsledná suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla usušena za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl připraven amylamid kyseliny 3-ftalimido-3-(3’ ,4’-dimethoxyfenyl)propionové v·formě bílého prášku.
Výxěžek : 1,28 gramu (50 %).
'C.
Teplota tání : 140,5 - 142,1 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ
8,05 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7,85 (m. 4 H) ,
7,03 (br s, 1 H), 6,90 (m, 3 H),
5,68 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,73 (s, 3 H) ,
3,71 (s, 3 H), 3,19 (d, 2 H, J = 8 Hz)
2,8 - 3, 1 (m, 2 H), 0,9 - 1,3 (m, 6 H),
0,74 (m, 3 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
168,8, 167,7, 148,5, 148,3, 134 ,5, 131,5,
123,1, 119,5, 111,6, 111,1, 55 ,4, 50,6,
37,4, 28,7, 28,3, 21,7, 13,7.
Analýza pro C24H28N2°5
vypočteno : C, 67,9; H, 6, 65; N, 6,60;
nalezeno : C, 67,84; H, 6, 70; N, 6,57.
P ř í k lad 59
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejn
způsobem jako je postup v příkladu 51, přičemž podle
provedení bylo použito 3- ftalimido -3-(3 ,4’-dimethoxy-
131,2
38,2 fenyl)propionové kyseliny a benzylaminu (1 ekvivalent) a tímto způsobem byl připraven benzylamid kyseliny 3-ftalimido-3-(34’-dimexhoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek ; 2,45 gramu (92 %).
Teplota tání : 208,4 - 209,8 “C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,60 (ΐ, 1 H, J = 6 Hz), 7,78 - 7,92 (m, 4 H),
6,85 - 7,20 (m, 8 H), 5,73 (t, 1 H, J = 8 Hz),
4,10 - 4 ,30 ( m, 2 H) , 3,73 (s, 3 H),
3,72 (s. 3 H) 3,20 - 3,45 (m . 2 H) ;
13C NMR (DMSO “d6 ) δ :
169,1, 167,7, 148,5, 148,3, 139,2, 134,5,
131,2, 127,9, 126,7, 123,1, 119,5, 111.5,
101,9, 55, 4, 55,37, 50,6, 41,7, 37,4.
Analýza pro C26H24N2°5
vypočteno : c, 70,26; H, 5, 44; N, 6,30 ,
nalezeno c, 70,12; H, 5, 53; N, 6,25.
P ř í k lad 60
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 51, přičemž podle tohoto provedení byla použita kyselina 3-ftalimido-3 (3,4’-dimethoxyfenyl)propionová a ethylamin (1 ekvivalent). Po zkoncentrování této reakční směsi byl získaný zbytek zředěn 20 mililitry vody a 1 mililitrem etheru. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, čímž byla získána suspenze. Tato suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla usušena za použití vakua, přičemž podle tohoto příkladu byl připraven ethylamid kyseliny
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,66 gramu (77 %)
Teplota tání : 131,0 - 132,5 •c.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,08 (ΐ, 1 H, J = 5 Hz) , 7,78 - 7,95 (m, 4 H) ,
7,03 (s, 1 H), 6,85 - 7,00 (m, 2 H).
5,69 (ΐ, 1 H, J = 8 Hz) , 3,74 (s, 3 H),
3,72 (s. 3 H), 3,18 (d, 2 H, J = 8 Hz) ,
2,98 (m, 2 H) , 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ
168,8, 167, 7, 148,5, 148,2, 134,5, 131,6 , 131,2
123,1, 119, 4, 111,6, 111,1, 55,5, 50,5, 37,3
33,2, 14, 5.
Analýza pro C21 H22N2°5
vypočteno : c, 65,96; H, 5,80; N, 7,33;
nalezeno c. 65,85; H, 5,84; N, 7,24;
Příklad 61
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 50, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-amino-3-(4’-propoxyfenyl)propanové kyseliny a tímto způsobem byla připravena 3-f talimido-3-(4’-ethoxyfenyl)propionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,52 gramu (74 %).
Teplota tání : 188,8 - 190,0 ’C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,75 - 8,00 (m, 4 Η) , 7,34 (d, 2 H, J = 8,7 Hz),
6,89 (d, 2 H, J =8,7 Hz), 5,64 (překrývání dd, 1 Η),
3,98 (q, 2 H, J = 7Hz), .
3,48 (dd, 1 H, JI = 9 Hz, J2 = 16,5 Hz),
3,26 (dd, 1 H, JI = 7 Hz, J2 = 16,5 Hz),
1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,8, 167,7, 158,0, 134,7, 131,1, 130,8, 128,4,
123,2, 114,4, 63,0, 49,7, 36,1, 14,6.
Analýza pro C19H17NO5 vypočteno : C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13;
nalezeno : C, 67,05; H, 4,93; N, 4,17.
Příklad 62
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 51, přičemž podle tohoto příkladu bylo použito kyseliny 3-ftalimido-3’(4ethoxyfenyl)propionové a získáno bylo 1,3 gramu (výtěžek 88 %) surového produktu. Rekrystalizaci tohoto surového produktu z ethylacetátu byl připraven 3-ftalimido-3(4 ’-ethoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,28 gramu (20 %)
Teplota tání : 190,6 - 191,2 ’C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,75 - 7,95 (m, 4 H), 7,54 (br s, 1 H) ,
7,33 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,75 - 6,98 ( m, 3 H) ,
5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,98 (q, 2 H, J = 7 Hz) ,
3,19 (d, 2 H, J = 8 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
167,6, 154,1, 154,2, 130,9, 127,6, 124 ,7,
110,6, 59,4, 56,3, 33,3, 11,0.
Analýza pro C19H18N2°4 @0,37 h2o
vypočteno : C, 66,14; H, 5,26; N, 8,12;
nalezeno : C, 66,14; H, 5,26; N, 7,81.
P ř í k 1 a d 63
Podle tohoto příkladu byl a promíchávané směs, která
obsahovala 3-amino-3-fenylpropionovou kyselinu a anhydrid kyseliny cis-1,2-cyklohexandikarboxylové v 10 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla takto získaná směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. Výsledná reakční směs byla potom zkoncentrována za vzniku oranžově-žlutého oleje. Tento olej byl potom krystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto postupem byla připravena kyselina 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionová ve formě bílých krystalku. Výtěžek : 1,77 gramu (58 %) .
XH NMR (DMSO-d6) δ ;
12,45 (br s, 1 H, COOH), 7,33 (m, 5 H, Ph),
5,48 (dd, 1 H, J = 6,3, 9,6, CH),
3,41 (dd, 1 H, J = 16,5, 9,6 Hz),
3,14 (dd, 1 H, J = 16,5, 6,3 Hz),
2,50 (ra, 2 Η) , 1,8 - 1,1 (m, 8 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
179,3, 179,2, 171,7, 138,7, 128,4, 127,5, i . ε
50,1, 38,7, 38,6, 35,2, 23,0, 22,9, 21,1
Analýza pro ^Ι7^ΐ9^θ4
vypočteno : C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65;
nalezeno c, 67,52; H, 6,20; N, 4,60.
P i i k 1 a d 64
Podle toho to příkladu byla směs, která obsahovala
3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 0,903 gramu, což je 3,00 mmol) a karbonyldiimidazol (v množství 0,525 gramu, což je 3,75 mmol) ve 13 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, promíchávána po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno k takto získanému reakčnímu roztoku 0,25 mililitru koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 20 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua za vzniku oleje. Tento olej byl potom zředěn 20 mililitry vody a získaná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (20 mililitrů). Organická vrstva byla usušena (pomocí síranu sodného) a zkoncentrována, čímž byl získán olej. Tento olej byl potom přečištěn mžikovým chromatografickým postupem (silikagel, jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 5/95, = 0,3), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl vyroben 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionamid ve formě oleje, který pomalu krystaloval na slonově bílou pevnou látku.
Výtěžek ; 210 gramů oleje 1H NMR (DMSO-d6) δ :
7,49 (s, 1 H, NH) » 7,4 - 7,2 (m, 5 H, Ar),
6,90 (s, 1 H, NH) » 5,54 (t, 1 H, J = 7,8 Hz, CH) ,
3,09 (d, 2 H, J = 7,8 Hz, ch2),
2,95 - 2,80 (ra, 2 H, CH2) , 1,8 - 1,1 (m, 8 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
179,6, 179,5, 171,5, 139,5, 128,6, 127,7, 127,2,
55,2, 50,6, 38,8, 36,5, 23,4, 23,3, 21,5.
Příklad 65
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny 4-methylftalové (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-amino-3-fenylpropionovou . kyselinu (v množství 1,65 gramu, což je 10,0 mmo ) v mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin.
Takto získaný výsledný reakční roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua za vzniku oleje, který byl potom krystalován ze 20 mililitrů směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyseliny 3-(4-methylftalimido)-3-fenylpropionová ve formě šedého prášku.
Výtěžek : 1,69 gramu (55 %).
τΗ NMR (DMSO-dg) δ :
12,5 (br s, 1 H, COOH), 7,85 - 7,55 (m, 3 H, Ar),
7,55 - 7,2 i (m, 5 Η, Ar),
3,51 (dd, 1 H, J = 9, 16,5
3,29 (dd, 1 H, J = 9. 16,5
Analýza pro C18H15N1O4
vypočteno : C, 69,89;
nalezeno : C, 69,45;
HPLC : 95%.
P- ř í k 1 a d 66
5,68 (dd, 1 H, J = 9,7 Hz, CH),
Hz) , Hz) , 2,47 (s, 3 H, CH3)
H, 4,89; N, 4,53;
H, 4,93; N, 4,55.
Podle tohoto provedení byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny cis-5-norbornen-endo-2,3dikarboxylové (v množství 1,64 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-amino-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 1,65 gramu, což je 10,0 mmol) v 15 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Takto získaný výsledný reakční roztok byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž byl získán olej, který byl potom krystalován ze směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-(cis-5norbornen-endo-2,3-dikarboxylimid)-3-fenylpropionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,03 gramu (65 %) .
XH NMR (DMSO-d6) δ :
12,41 (br s, 1 H, COOH), 7,29 (m, 5 H, Ph) ,
6,0 - 5,7 (m, 2 H), 5,37 (t. 1 H, J = 7,7 Hz) ,
3,5 - 3,1 (ra, 6 Η) , 1,49 (m, 2 H) f
13C NMR (DMSO -dg) δ :
177,2, 177, 1. 171,4, 138,3, 134,3, 134,0, 128,1,
127,5, 127, 1, 51,4, 50,1, 44,8, 44,5, 44,4,
35,1.
Analýza pro C8Hi7NO4
vypočteno nalezeno
C, 69,44; C, 69,10;
H, 5,50; H, 5,33;
N, 4,50; N, 4,43.
Příklad 67
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny 2,3,4,5-tetrachlorftalové (v množství 2,85 gramu, což představuje 10,0 mmol) a 3-amino-3-(4 ’-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,95 gramu, což představuje 10,0 mmol) ve 25 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hor;
Tímto způsobem byla po ochlazení reakční směsi získána pevná látka. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla usušena za použití vakua (60 ’C, < 2 mm), přičemž podle tohoto provedení byla připravena 3-(2,3,4,5tetrachlorftalimido)-3-(4’-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě šedavé bílé pevné látky, která byla kontaminována 1 % kyseliny octové.
Výtěžek : 4,24 gramu (92 %) .
Teplota tání ; 235,6 - 238 °C.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
12,44 (b r s, 1 H, COOH), 7,36 (d, J = 8 ,7 Hz, 2 H) ,
6,90 (d. 1 H, J = 8,7 Hz), 5,64 (m, 1 H),
3,72 (s, 3 H) » 3,35 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO -d6) δ :
171,5, 163, 0, 158,8, 138,4, 129,9, 128,6, 128,2,
127,6, 113, 8, 55,0, 50,2, 35,6.
Analýza pro C18 h11no5ci4
vypočten o : c, 46,68; H, 2, 39; N, 3,02;
nalezeno c, 46,58; H, 2, 31; N, 2,91.
/ \ i '
Příklad 68
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid 4-nitroftalové kyseliny (v množství 1,93 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-amino-3-(4’-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,95 gramu, což je 10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičesu r dobu 4,5 hodiny. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za vzniku oleje, který byl potom promícháván v 18 mililitrech ethylacetátu po dobu přes noc. Takto získaná výsledná suspenze byla potom zfiltrována a oddělená pevná látka byla usušena na vzduchu a potom ve vakuu (70 ’C, < 266 Pa, 2 hodiny), čímž bylo získáno 2,52 gramu produktu (výtěžek 68 %) ve formě světle žlutého prášku, který byl kontaminován kyselinou octovou a ethylacetátem. Tento produkt byl potom sušen ve vakuu po dobu přes noc při teplotě 90 °C, čímž byl získán žlutý sklovitý produkt, který byl potom suspendován v 15 mililitrech ethylacetátu, přičemž po filtraci a usušení byla tímto postupem připravena 3-(4’-nitroftalimido)-3-(4’-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě světle žlutého prášku, který byl kontaminován ethylacetátem.
Výtěžek : 1,72 gramu (46 %)
Teplo ta tání : 90 - 91,5 ’C.
1H NM R (DMSO-dg) δ ;
8,75 - 8,60 (m, 1 H), 8,5 (m, 2 H),
8,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, H, Ar),
6,90 (d, 2 H, J = 8,7 Hz , Ar) , 5,75 - 5,6 (m, 1 H , CHCO),
3,72 (s, 3 H, OMe), 3,47 (dd, 1 H, J = 8, 16, 6 Hz) ,
3,33 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 16,6 Hz) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,6 165,9, 165,7, 158 ,8, 151,5, 135,6, 132,4
130,3, 129, 8 , 128,5, 124,7, 118,0, 113,9,
50,2, 35, 8.
Analýza pro C18 H14N207'1/3 Et0Ac
vypočteno : C. 58,09; H, 4,20; N, 7,01;
nalezeno : c, 57,89; H, 4,29; N, 6,83.
Příklad 69
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 48, přičemž podle tohoto provedení byla použita kyselina 3-(amino-3-(2’-naftyl)propionová a N-ethoxykarbonylftalimid, a podle tohoto postupu bylo získáno 1,43 gramu (výtěžek 83 %) surového produktu ve formě šedavé bílého prášku. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, jako eluční činidlo směs methanolu a methylenchloridu 4-4,5 %), čímž bylo získáno 1,11 gramu produktu ve formě bílé pěny. Tato pěna byla potom suspendována do 15 mililitrů ethanolu a tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-ftalimido-3(2’-naftyl)propionová ve formě bílého prášku kontaminovaného ethanolem a methylenchloridem.
Výtěžek : 1,03 gramu.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
12,56 (br s, 1 H) * 8,1 - 7,75 (m, 8 H)
7,7 - 7,45 (m, 3 H), 5,89 (m, 1 Η) ,
3,62 (dd, , 1 H, J =16,6, 9 Hz), 3,46 (dd, J = 16,6, 6,8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,8, 167,7, 136,3, 134,6, 132,6, 132,2, 131,1,
128,3, 127,9, 127,3, 126,3, 126,2, 125,6, 125,1,
123,2, 50,2, 35,8.
Příklad 70
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako je postup v příkladu 39, přičemž v tomto příkladu byla použita kyselina 3-ftalimido-3-(2’-naftyl)propionová a karbonyldiimidazol a tímto postupem byl získán surový produkt ve formě bílého prášku. Tento produkt,
3-ftalimido-3-(2’-naftyl)propionamid, byl rekrystalován cc 40 mililitrů ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán produkt ve formě jemných bílých hranolků.
Výtěžek : 0,259 gramu (35 %).
ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ :
8,15 - 7,75 (m, 8 H, Ar), 7,75 - 7,4 (ra, 4 h, Ar a CONH),
6,94 (br s, 1 H, CONH), 5,93 (překrývání dd, 1 H, CHN),
3,55 - 3 ,15 (m, 2 H, CH2CO)
13C NMR (DMSO-dg ) δ :
171,2, 167,7, 136,7, 134,5, 132,6, 132,2, 131,2,
128,1, 127,8, 127,3, 126,3, 126,1, 125,5, 125,2,
123,1, 50,4, 36,7.
Analýza pro ^21Η16Ν2θ3
vypočteno : C, 73,24; H, 4,68; N, 8,13; ... ·
nalezeno : C, 73,07; H, 4,61; N, 7,91.
P ř í k lad 71
Podle tohoto příkladu byla míchaná suspenze. která
obsahovala hydrochlorid kyseliny 3-amino-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové (v množství 0,689 gramu, což je 2,50 mmol) a anhydrid kyseliny 4-pyridyldikarboxylové (v množství 0,373 gramu, což je 2,50 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octové, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Ochlazená reakční smés byla potom zfiltrována za účelem odstranění stopového množství pevného podílu, přičemž oddělený filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku hustého žlutého oleje. Tento olej byl potom zředěn 20 mililitry ethylacetátu a potom byl tento podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná suspenze byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel ethylacetát a methylenchlorid v poměru 2/8) , přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,592 gramu (výtěžek 64 %) methylesteru kyseliny 3-(l,3-dioxo-5-azaisoindol2-yl)-3-(34’-dimethoxyfenyl)propionové ve formě žlutěl oleje, který potom pomalu ztuhnul za vzniku velmi světlé žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg) 5 :
8,15 - 7 ,75 (m, 8 H, Ar), 7,75 - 7,4 (m, 4 h, Ar a CONH),
9,13 (s, 1 Η, Ar) 9,11 (d, 1 H, J = 4,8 : Hz) »
7,90 (d, 1 H, J = 4,8 Hz) , 7,03 (s, 1 H),
6,93 (m, 2 Η) , 5,67 (překrývání dd, 1 H)
3,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 Η),
3,56 (s, 3 Η) , 3,65 - 3,30 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,7, 166,9, 166,5, 156,0, 148,6, 148,5 » 144,1,
138,7, 130,4, 125,2, 119,1, 116,9, 111,6 111,1.
55,4, 51,6, 50,1, 35,4.
P ř í k lad 72
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-amino-3-(4’-benzyloxy-3’-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,505 gramu, což je 5,00 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,572 gramu, což je 5,40 mmol) ve směsi 75 mililitrů, vody a 175 mililitrů.
acetonitrilu (tato smés byla opatrně ohřátá za účelem rozpuštění pevného podílu), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,096 gramu, což je 5,00 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla částečně zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění acetonitrilu. Tímto způsobem vznikl malý podíl pevné látky, který byl odstraněn filtrací. Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 1 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž se vytvořil gumovitý produkt. K této promíchávané směsi byl potom přidán 1 mililitr etheru a tvtc reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevný produkt byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,63 gramu (75 %) .
1H NMR (DMSO-dg) δ :
12,43 (br s, 1 H, COOH), 8,0 - 7,8 (m, 4 H, Ar),
7,60 - 7, 25 (m, 5 Η) , 7, 15 - 6,85 ( m , 3 Η, Ar) ,
5,25 (dd, 1 H, J = = 9, 6,6 Hz), 5, 05 (s, 2 H, OCH2),
3,76 (s, 3 H, OMe) 3, 52 (dd, 1 H , J = 9 , 16,5 Hz)
2,29 (dd. 1 H, J = 6,6, 16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,7, 167,6, 148,9, 147,3, 137,0, 134,6, 131,7,
131,0, 128,3, 127,7, 127,6, 123,1, 119,1, 113,3,
111,3, 69,8, 55,5, 50,1, 36,0.
Analýza pro <-25^21^ί1θ6
vypočteno : c. 69,66; H, 4,91; N, 3,25
nalezeno : c, 69,50; H, 4,85; - N, 3,22
Příklad 73
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala
3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,00 gram, což představuje 2,32 mmol), karbonyldiimidazol (v množství 0,406 gramu, což je 2,50 mmol) a katalytické množství dimethylaminopyridinu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, promíchávána po dobu 1 hodiny. K tomuto reakčnímu roztoku bylo potom přidáno 0,25 mililitru koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 15 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu za vzniku oleje, který byl potom zředěn 20 mililitry vody a tento podíl byl potom promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná výsledná suspenze byla zfiltrována a pevný produkt byl usušen, přičemž podle tohoto postupu byl připraven 3-ftalimido-3(4’-benzyloxy-3’-methoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,645 gramu (65 %) .
XH NMR (DMSO-dó) δ ;
7,84 (m, 4 H, Ar), 7,60-7,25 ( m, 5 H),
7,53 (br s, 1 H, C ΌΝΗ) , 7,15 - 6,8 (m, 4 H),
5,67 (t. 1 H, J = 7,8 Hz), 5,04 (s, 2 H, OCH2),
3,75 (s, 3 H, OMe) » 3,19 (d, 2 H, J = 9, 16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,1, 167,6, 148,8, 147,2, 137 ,0, 134,5, 132,0,
131,2, 128,3, 127,7, 127,6, 123 ,0, 119,3, 113,2,
111,4, 69,8, 55,5, 50,3, 36 ,9.
Analýza pro C25H22N2°5
vypočteno : C, 69,76; H, 5,15; N, 6,51;
nalezeno : C, 69,54; H, 5,13; N, 6,28.
P ř i k 1 a d 74
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku.
který obsahoval 3-araino-3-(4’-butoxy-3’-methoxyfenyl)99 propionovou kyselinu (v množství 1,31 gramu, což představuje 4,98 mmolu) a uhličitan sodný (v množství 0,554 gramu, což je 5,23 mmol) ve směsi 100 mililitrů vody a 100 mililirru acetonitrilu (tato směs byla opatrně ohřívána za účelem rozpuštění pevného podílu, malý podíl hnědé pevné látky se nerozpustil a byl odstraněn filtrací), přidán
N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,09 gramu, což je 4,98 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla částečně zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění acetonitrilu. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 0-1 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikl olejový produkt, načež byly přidány 3 mililitry etheru a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Tento olej neztuhl a byl extrahován v methylenchloridu. Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný) a zkoncentrována, čímž byl získán žlutý olej, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; eluční činidlo methanol a methylenchlorid v poměru 5/95), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’-methoxyfenyl)propionová kyselina obsahující neidentifikovatelné znečišťující látky ve formě žlutého oleje, který pomalu krystalizoval.
Výtěžek : 1,02 gramu.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
7,95 - 7,8 (m, 4 Η, Ar), 7,03 (s, 1 H),
6,9 1 >, 2 H), 5,61 (dd. 1 H, J = 9,
3,91 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,74 (s, 3 H),
3,47 (dd, 1 H, J = 16,5, 6, ,7 Hz),
3,27 (dd, 1 H, J = 16,5, 6, ,7 Hz),
1,75 - 1,55 (m, 2 Η), 1.5 - • 1,3 (m, 2 Η) ,
0,91 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
100
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,8, 167,7, 148,8, 147,8, 134,6, 131,3, 131,1,
123,2, 119,3, 112,9, 111,4, 67,8, 55,5, 50,1,
30,8, 18,7, 13,6.
Příklad 75
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn sujítýzpůsobem jako postup v příkladu 70, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’methoxyfenyl)propionové kyseliny a karbonyldiidazolu, a tímto způsobem bylo připraveno 0,742 gramu (výtěžek 74 surového produktu ve formě světle žlutého prášku. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z ethylacetátu (16 mililitrů), přičemž tímto způsobem byl připraven 3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’-methoxyfenyl)propionamid ve formě vločkovitých bílých jehliček.
Výtěžek : 0,517 gramu (52 %) .
HPLC 99, 1 %
1H NMR (DMSO-d6) δ :
7,95 - 7 ,75 (m, 4 H, Ar), 7,54 (br s, , 1 H, C0NH>,
7,04 (s. 1 H, Ar), 7,0 - 6,75 (m, 2 ií) ·,
6,86 (br s, 1 H, CONH), 5,67 (t, 1 H, J = 8 Hz) ,
3,90 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,73 (s, 3 H),
3,20 (d, 1 H, J = 8 Hz, CH2CO), 1,8 - 1,55 (m, 2 H)
1.5 - 1, 3 (m, 2 Η) , 0,91 (t, 3 H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,2, 167,6, 148,8, 147,7, 134,5, 131,6, 131,2,
123,0, 119,4, 112,8, 111,4, 67,8, 55,5, 50,3,
36,9, 30,7, 18,6, 13,6.
101
Příklad 76
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny tetrachlorftalové (v množství 2,85 gramu, což je 10,0 mmol) a fenylglycin (10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tento reakční roztok byl potom ponechán ochladil teplotu místnosti za míchání. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla usušena, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena kyselina 2-(3,4,5,6tetrachlorftalimido)-2-fenyloctová ve formě bílého prášku Výtěžek ; 3,58 gramu (85 %).
1H NMR (DMSO-d6) 5 :
7,55 - 7,25 (m, 5 H, Ph), 6,06 (s, 1 H, CH);
13C NMR (DMSO-dg) 5 :
168,4, 162,5, 138,8, 134,2, 129,4, 128,6, 128,1,
128,1, 127,6, 55,7.
Analýza pro C16 h7Ni04ci4
vypočteno : c, 45,68; H, 1,68; N, 3,34;
nalezeno : c, 45,78; H, 1,61; N, 3,29.
P ř i k 1 a d 77
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala
anhydrid kyseliny 4,5-dichlorftalové (v množství 2,17 gramu, což je 10,0 mmol) a D,L-fenylglycin (Aldrich, 95 %) (v množství 1,59 gramu, což je 10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octová, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 h pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit. Získaná suspenze byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla
102 připravena kyselina 2-(4’,5’-dichlorftalimido)-2-fenyl-
octová ve formě bílého prášku.
Výrěžek : 2,86 gramu (82 %)
Teplota tání : 228 - 232 ’C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,25 (s . 8 H), 7,52 - 7,30 (m, 5 H)
6,04 (s, 1 Η) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
168,7, 165 .2, 138,0, 134,6, 130,9, 129,3, 128,1
128,1, 125 .8, 55,5.
Analýza pro C16 h9n1o4ci2
vypočteno : c, 54,88; Η, 2,59; N, 4,00;
nalezeno : c, 54,93; H, 2,54; N, 3,95.
P ř i k 1 a d 78
Podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahovala
anhydrid kyseliny 3-nitroftalové (v množství 1,93 gramu, což je 10,0 mmol) a D,L-fenylglycin (Aldrich, 95 %) (v množství 1,59 gramu, což je 10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octová, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 h pod atmosférou dusíku. Takto připraven..', .eak· směs byla potom ponechána ochladit, získaná suspenze byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina
2-fenyl-2-(3’-nitroftalimido)octová ve formě bílého prášku. Výtěžek : 2,32 gramu (72 %)
Teplota tání : 213 - 229 ’C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,40 - 8,02 (m, 3 Η), 7,55 - 7,26 (m, 5 Η),
6,08 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
168,6, 165,1, 162,4, 144,5, 136,8, 134,4, 132,8
103
129,4, 129,0, 128,1,
Analýza pro C16H10N2°4
128,1, 127,5, 122,5,
55,6 vypočteno nalezeno
C,
C,
65,31;
58,89;
H, 3,43; H. 3,11;
N, 9,52; N, 8,52.
Příklad
Podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahov»’..,a anhydrid kyseliny 3-nitroftalové (v množství 1,54 gramu, což je 8,0 mmol) a kyselinu 3-amino-3-(4’-methoxy)fenylpropionovou (v množství 1,56 gramu, což je 8,0 mmol) v 15 mililitrech kyseliny octová, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit přičemž určitý podíl rozpouštědla byl odstraněn. Tato suspenze byla potom zfiltrována a oddělený pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-(4’-methoxyfenyl)- 3-(3’-nitro-
ftalimid o)propion ová ve f ormě
Výtěžek : 2,34 gr amu (79 %)
Teplota tání : 17 8 - 180 •c.
1H NMR ( DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,07 - 8 ,02 (m, 3 H) , 7,38
6,90 (d, 2 H, J = 8,7) , 5,68
3,72 (s, 3 H), 3,48
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,6, 165,7, 163,0, 158
130,2, 128,6, 128,5, 127
50,0, 35,8.
Analýza pro Cl8 H14N2°7
vypočten o : C, 58,38; Η
nalezeno : C, 58,18; Η
ílého prášku.
(d, 2 H, J = 8,7),
- 5,07 (m, 1 H),
- 3,22 (m, 2 H);
8, 144,4, 136,4, 133,0, 0, 122,4, 113,9, 55,1,
3,81; N, 7,56;
3,79; N, 7,36.
104
Příklad 80
Podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahovala anhydrid kyseliny 4,5-dichlorftalové (v množství 0,91 gramu, což je 4,19 mmol) a kyselinu 3-amino-3-(4’-methoxy)fenylpropionovou v 10 mililitrech kyseliny octová, promíchávána po dobu 6 hodin pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit přičemž urč. podíl rozpouštědla byl odstraněn. Vzniklá suspenze byla potom zfiltrována a oddělený pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3- (4 ’ , 5 ’ -dichlorf talimido) -3- (4 ’ -raethoxyfenyl) propionc, formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,20 gramu (61 %) Teplota tání : 182 - 185 “C. 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,19 (s, 2 H), 7,34 (d, 2 H, J = 8,7),
6,90 (d, 2 H, J = 8,7) , 5,61 (t, 1 H, J = 8,7),
3,72 (s, 3 H), 3,50 - 3,20 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,6, 165,8, 158,8, 137,6, 131,0, 130,4,
125,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8.
128,4,
Analýza pro <-18^14^2θ7 · Teoretické hodnoty : nestanoveny
Příklad 81
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala kyselinu 3-ftalimido-3 - (3 ’ ,4’-dimethoxyfenyl)propionovou (v množství 0,86 gramu, což je 2,41 mmol) a karbonyldiimidazol (v množství 0,43 gramu, což je 2,65 mmol) společně se stopovým množstvím 4-dimethylaminopyridinu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou
105 dusíku, zahřívána po dobu 30 při teplotě místnosti, nače? bylo do tohoto reakčního roztoku přidáno 0,23 mililitru (což představuje 2,41 mmol) 3-pyridylkarbinolu. Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována za vzniku oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn ve 25 mililitrech ethylacetátu, načež byla takto připravená směs extrahována vodou (tři podíly po 25 mililitrech) . Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu sodného a tímto způsobem byl získán surov produkt ve formě světle žluté látky. Tento surový produkt byl potom vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu; eluční činidlo MeOH/CT^C^ , 0-2 % obj./obj.), přičemž tímto shora popsaným postupem byl připraven
3-pyridinmethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové ve formě světle žluté pěny.
Výtěžek ; 0,54 gramu (50 %) .
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,4 - 8,5 (m, 2 H), 7,84 (s. 4 H, Ar) ,
7,5 - 7,6 (m, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 1 H)
6,7 - 7,1 (m, 3 H, Ar),
5,65 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 9,6 Hz) ,
5,09 (s, 2 H), 3,74 (s, 6 H),
3,4 - 3,7 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,1, 167,6, 149,2, 148,6, 148,4, 135,7,
131,4, 131,0, 130,8, 123,3, 123,2. 119,3,
111,0, 63,4, 55,5, 55,4, 49,9, 35,9.
Analýza pro
vypočteno : C, 67,26; H, 4,97; N, 6,27;
nalezeno : C, 67,06; H, 4, 99; N, 6,20.
Příklad 82
134.7,
111.7,
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala
106 kyselinu 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionovou (v množství 0,60 gramu, což je 1,69 mmol), karbonyldiimidazol (v množství 0,28 gramu, což je 1,77 mmol) a stopové množství 4-dimethylaminopyridinu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu, promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut. K této reakční směsi byl potom přidán 3-aminomethylpyridin (v množství 0,18 mililitru, což je 1,77 mmolu). Takto získaná reakční byla potom promíchávána po dobu 20 minut, načež bylo přidáno 10 mililitrů vody a použitý tetrahydrofuran byl odstraněn za sníženého tlaku. Tato výsledná suspenze byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt vodou a usušen ve vakw (60 C, < 1 mm, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-3-methylpyridyl-3-ftalimido-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,57 gramu (76 %).
Teplota tání : 171,2 - 172,4 C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,69 (t. 1 H, J = 6 Hz), 8,36 (m, 2 H),
7,85 (s, 4 H, Ar), 6,8 - 7,4 (m, 5 H) ,
5,71 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4,22 (d, 2 H, J = 5,2 Hz)·,
3,73 (s. 3 H), 3,71 (s, 3 H),
3,31 (d, 2 H, J = 8 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
169,4, 167,7, 148,5, 148,3, 147,9, 134,7, 134,6,
134,5, 131,4, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111,2,
55,5, 55,4, 50,6, 39,6, 37,4.
Analýza pro C25H23N3O5
vypočteno : C, 67,41; H, 5, 20; N, 9,43;
nalezeno ; C, 67,35; H, 5, 14; N, 9,34.
Příklad
107
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval kyselinu 3-ftalimido-3-(3',4’dichlorfenyl)propionovou (v množství 1,10 gramu, což představuje 3,02 mmolu) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,51 gramu, což je 3,17 mmolu) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 a potom bj i přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (v množství 0,21 mililitru, což je 3,2 mmolu). Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, načež byl použitý tetrahydrofuran odstraněn za sníženého tlaku. K takto získané reakční směsi byly potom přidány 3 mililitry etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Výsledná suspenze byla zfiltrována a oddělená pevná látka byla usušena na vzduchu, čímž bylo získáno 0,73 gramu surového produktu ve formě bílé pevné látky. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu; eluční činidlo hexan/CH2Cl2, 22-0 % obj./obj.), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 3-ftalimido-3-(3’,4’- * dichlorfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,39 gramu (36 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ ;
7,83 (ra, 4 H, Ar), 7,35 - 7,75 (m, 4 H),
6,93 (br s, 1 H), 5,72 (t, 1 H, J = 8 Hz) ,
3,25 (dd, 1 H, = 8 Hz, J2 = 15 Hz),
3,14 (dd, 1 H, = 8 Hz, J2 = 15 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
170,8, 167,6, 140,2, 134,6, 131,2 131,0, 130,7,
130,3, 129,2, 127,7, 123,2, 49,3 » 36,5.
Analýza pro C-^γ H12N2°3C1 2
vypočteno c. 54,69; H, 3,54; N, . 7,53;
108 nalezeno : C, 54,69; H, 3,38; N, 7,15.
Příklad 84
Podle tohoto provedení byl ke 150 mililitrům promíchávaného methanolu o teplotě 0 ’C pod atmosférou dusíku pomalu přidáván thionylchlorid (v množství 14,2 mililitru, což je 194,4 mmolu). K této reakční směsi by potom přidána kyselina 3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionová (v množství 15,5 gramu, což představuje 64,8 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 *C po dobu 30 minut a potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu přes noc. Takto získaný reakční roztok byl potom zkoncentrován na olej, který byl potom zředěn 200 mililitry methanolu a diethyleteru (CH3OH/Et2O v poměru 1/3) a tato směs byla promíchávána. Výsledná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím etheru. Pevná látka byla usušena ve vakuu (60 ’C, < 1 mm), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,83 gramu (66 %).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,59 (br s. 3 Η, NH3), 6,9 - 7,3 (m, 3 H, Ar),
4,52 (pře krývání dd, 1 H) , 3,77 (s, 3 H, och3),
3,75 (s, 3 H, OCH3), 3,57 (s, 3 H, och3),
3,16 (dd, 1 H, Jj = 6 Hz, J2 = 16 Hz),
2,98 (dd, 1 H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13C NMR ( DMSO-dg) δ :
169,6 ♦ 149,0, 129,0, 120,0, 111,5 111.4,
55,5, 51,7, 50,8, 38,5.
Analý za p ro C^H^NO^Cl
109
vypočteno ; C, 52,27; H, 6,58; N, 5,08 ;
nalezeno c, 52,44; H, 6,53; N, 5,01.
P ř i k 1 a d 85
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala
hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové (v množství 1,38 gramu, což j 5,00 mmol), uhličitan sodný (v množství 0,53 gramu, což je 5,00 mmol) a N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,10 gramu, což je 5,0 mmol) ve 40 mililitrech směsi CH3CN/H2O (v poměru 1/1), promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tento reakční roztok byl potom částečně zkoncentrován za sníženého tlaku za účelem odstranění acetonitrilu. Tímto způsobem byla získána bílá gumovitá látka ve vodě. K této směsi bylo potom přidáno 5 mililitrů etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována, pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody a sušen na vzduchu po dobu přes noc,přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’4’dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek ; 1,69 gramu (92 %) .
Teplota tání : 114,1 - 115,6 ’C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,80 - 7,95 (m, 4 H, Ar), 6,80 - 7,10 (m, 3 H, Ar),
5,65 (dd, 1H, Ιχ = 7 Hz, J2 =7 Hz),
3,74 (s, 3 H, OCH3), 3,72 (s, 3 H, OCH3),
3,55 (s, 3 H, OCH3), 3,30 - 3,67 ( m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,8, 167,6, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0,
123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9,
35,6.
110
Analýza pro C20H19NO6
vypočteno : C. 65,03; H. 5,18; N, 3,79;
nalezeno : C, 65,17; H, 5,14; N, 3,75.
HPLC 99%.
P ř i kl a d 86
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému u? -
který obsahoval benzaldehyd (v množství 1,58 mililitru,
je 15,5 mmol) v 10 mililitrech absolutního ethanolu, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidán (R)-a-methylbenzylamin (v množství 2,0 mililitry, což
15,51 mmol, 99 % ee). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin. Získaný reakční roztok byl potom usušen síranem hořečnatým a zředěn na objem 60 » mililitrů přídavkem ethanolu EtOH. Potom byl do této reakční směsi Raneyův nikl opláchnutý ethanolem (v množství asi 1,5 gramu) a výsledná suspenze byla potom zpracována při tlaku psi vodíku v protřepávači Parrova typu. Po 1 dnu byl přidán další podíl Raneyova niklu (asi 1 gram) a 30 mililitrů ethanolu a hydrogenolýza byla potonr prováděná po dobu dalších 3 dní. Tato reakční směs byla potom zfiii přes celit za účelem odstranění katalyzátoru, načež byla zkoncentrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-benzyl-(R)-a-methylbenzylamin ve formě světle žlutého oleje, který byl kontaminován 5 %-ním · benzylalkoholem, a (R)-a-methylbenzylamin.
Výtěžek 3,11 gramu (95 %) .
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,1 - 7,5 (m, 10 H, Ar), 3,68 (q, 1 H, J = 6,6 Hz),
3,48 (dd, 2 H, Jx = 13,6 Hz, J2 = 20,5 Hz),
1,26 (d, 3 H, J = 6,6 Hz, CH3);
13C NMR (DMSO-dg) δ ;
111
146,1, 141,0, 128.2. 128.2. 127,8, 126,5, 126
56,7. 50,6, 24,5.
Tato směs byla přímo použita pro další postup.
P ř í k 1 a d 87
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval N-benzyl-(R)-a-methylbenzylamin (v množst 1’, 9 gramu, což je 9,0 mmol) v 50 mililitrech tetrahydrofuranu, při teplotě 0 ’C pod atmosférou dusíku přidáno n-butyllithium (1,6 M v hexanech; 9,0 mmol). Takto získaný výsledný červený roztok byl potom promícháván při teplotě 0 ’C po dobu 15 minut a potom byl ochlazen na teplotu -78 C. K této reakční směsi byl potom přidán methyl-trans-3-(3 ’ , 4 ’ -dimethoxyfenyl)propion-2-enátu (v množství 1,33 gramu, což je 6,00 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 při teplotě -78 ’C za vzniku žlutého roztoku. Reakce byla potom zastavena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla nalita do 40 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného (vodného). Získaná reakční smés byla potom extrahována etherem (2 podíly po 60 mililitrech) a spojené organické vrstvy byly usušeny (síranem horečnatým MgSO^) a tento podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 3,35 gramu surového produktu ve formě žlutého oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, eluční činidlo hexan/CI^C^, 30-0 %, obj ./obj . ) , přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán adukt methyl-(S)-N-benzyl-N-(R)-a-methylbenzy1-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionátu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 1,24 gramu (48 %).
112
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 6,7 - 7,5 (m, 13 H, Ar), δ :
3,9 - 4,2 (m, 2 Η) ,
3,78 (s, 3 H, OCH3), 3,73 (s, 3 H, och3),
3,65 (s, 2 Η), 3,43 (s, 3 H, och3),
2,6 - 2,9 (m, 2 Η), 1,03 (d, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,6, 148,3, 147,8, 144,6, 141,5, 133,6, 128,1,
128,0, 127,7, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6,
111,2, 58,2, 56,4, 35,6, 17,1. 55,4, 55,3, 51,1, 49,7,
Příklad 88
Podle tohoto provedení byla provedena debenzylace výše uvedeného čistého aduktu, což bylo uskutečněno stejným způsobem jako je uvedeno v literatuře (viz. ; S.G. Davies a O. Ichihara, Tezrahedron Asymmetry 1991, 2, 183). Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval methylesrer kyseliny (S)-3-(N-benzyl-N-(R)-a-methylbenzylamino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové (v množství 1,20 gramu, což je 2,77 mmolu) ve směsi methanolu MeOH (20 mililitrů), vody (2 mililitry) a kyseliny octové (0,5 mililitru), přidán 20 %-ní hydroxid paladnatý na aktivním uhlí. Tato reakční směs byla potom zpracovávána vodíkem (o tlaku 54 psi) při teplotě místnosti po dobu 23 hodin v protřepávači Parrova typu. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a potom byla zkoncentrována, čímž byl získán produkr ve formě acetátové soli. Tato sůl byla potom rozpuštěna v 10 mililitrech vody, načež byl tento podíl promícháván s 0,7 mililitru 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a zkoncentrován za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom zředěna 40 mililitry etheru a získaná smés byla promíchávána po dobu 20 minut. Získaná
113 suspenze byla zfiltrována a oddělená pevná látka byla usušena ve vakuu (teplota místnosti, < 1 mm), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán hydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)- propionové ve formě bílé pevné látky.
HPLC 96 % ee (kolona Chiral Crownpack CR+).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,73 (br s, 3 Η, NH3), 6,90 - 7,40 (m, 3 H„ Ar),
4,51 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz . J2 = 8 Hz) ,
3,77 (s, 3 H, och3), 3,75 (s, 3 H, OCH3),
3,56 (s, 3 H, och3),
3,2 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 16 Hz) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
169,6, 149,0, 148,7, 129, 0, 120,0 » 111.
55,7, 55,5, 51,7, 50, 8, 38,6.
Analýza p ro C-^2 ;h18no4ci -0,48 h2o
vypočteno : C, 50,67; H, 6,72; N, 4,92
nalezeno : C, 50,67; H, 6,46; N, 4,83
P ř í k 1 a d 89
Produkt podle tohoto příkladu byl připraven stejnýr způsobem jako bylo uvedeno předtím v případě methylesteru kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové z methylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-(34’-dimethoxyfenyl) propionové (v množství 0,45 gramu, což je 1,63 mmol), uhličitanu sodného (v množství 0,17 gramu, což je 1,63 mmol) a N-ethoxykarbonylftalimidu (v množství 0,36 gramu, což je 1,63 mmol). Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (S)-3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl) propionové získán ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,51 gramu (85 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
- 114 -
7,87 (br s, 4 H, Ar), 6,80 - 7, 10 (m, 3 H, Ar)
5,65 (dd . 1 H , Jx = 7 Hz, J2 = 9 Hz) ,
3,73 (s, 3 H, och3), 3,72 (s. 3 H , och3) ,
3,55 (s, 3 H, och3), 3,30 - 3, 67 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO -dg) δ :
170,8, 167, 7, 148,6, 148,4, 134 ,7, 131,1,
123,2, 119, 3, 111,7, 111,0, 55 ,5, 51,6,
35,6.
Analýza pro C20H19N06
vypočten o : C, 65,03; H, 5,18 9 N, 3,79;
nalezeno C, 64,94; H, 5,29 9 N, 3,86.
HPLC 97% •
P ř í k lad 90
Produkt podle tohoto příkladu byl připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno předtím v případě N-benzyl-(R)a-methylbenzylaminu z benzaldehydu (v množství 3,94 mililitru, což je 38,8 mmolu) a (S)-a-methylbenzylaminu (v množství 5,0 mililitrů, což je 38,8 mmol, 96 % ee.), přičemž podle tohoto postupu byl připraven N-benzyl-(S)a-methylbenzylamin ve formě oleje znečištěného 5 benzylalkoholu a (S)-a-methylbenzylamin.
Výtěžek : 7,88 gramu (96 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,15 - 7,45 (m, 10 H, Ar), 3,69 (q, 1 H, J = 6,5 Hz),
3,48 (dd, 2 Η, / = 13,6 Hz, J2 = 20,9 Hz),
2,45 (br s, 1 Η, NH) , 1,26 (d, 3 H, J = 6,5 Hz, CH3) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
146,0, 141,0, 128,1, 128,0, 127,8, 126,4,
56,7, 50,6, 24,5.
126,3,
Tato směs byla potom přímo použita pro další reakci.
- 115
2,45 (br s, 1 H, NH) , 1,26 (d, 3 H, J = 6,5 Hz, CH3) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
146,0, 141,0, 128,1, 128,0, 127,8, 126,4, 126,3,
56,7, 50,6, 24,5.
Tato směs byla potom přímo použita pro další reakci.
Příklad
Produkt podle tohoto příkladu byl připraven stejným způsobem jako to bylo uvedeno shora v případě methylesteru kyseliny (S)-3-(N-benzyl-N-(R)-a-methylbenzyl)-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové z butyllithia (1,6 M v hexanech, což je 8,44 mmol), N-benzyl-(S)-a-methylbenzylaminu (v množství 1,78 gramu, což je 8,44 mmol) a 3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propyl-2-enátu (v množství 1,50 gramu, což je 6,75 mmol), přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,7 gramu surového produktu ve formě žlutého oleje. Tento olej byl potom vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, eluční činidlo ether/hexan v poměru 20/80), přičemž tímto způsobem byl připraven methylester kyseliny (R)-3-(N-benzyl-N-(S)-a-methylbenzylamino)-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek ; 0,57 gramu (20 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
6,80 - 7, 50 (m, 13 H, Ar) *
4,15 (dd, 1 H, J-l = 6 Hz, J2 = 9 Hz),
4,04 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3,78 (s, 3 H,
3,73 (s, 3 H, OCH3), 3,69 (s, 2 H),
3,43 (s, 3 H, OCH3),
2,87 (dd, 1 H, = 6 Hz, J2 = 15 Hz)
2,67 (dd. 1 H, JT = 9 Hz, J2 = 15 Hz) »
1,04 (d, 3 H, J = 7 Hz, CH3);
116
Příklad 92
Podle tohoto provedení byla provedena debenzylace výše uvedeného aduktu, což bylo uskutečněno stejným způsobem jako je uvedeno v literatuře (viz. : S.C. Davžes a O. Ichíhara, Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183). Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval methylester kyseliny (R) - 3-(N-benzyl-N-(S)-a-methylbenzylamino-3-(3’,4’dimethoxyfenyl)propionové (v množství 0,57 gramu, což je 1,3 mmol) ve směsi methanolu MeOH (10 mililitrů), vody (1 mililitr) a kyseliny octové (0,25 mililitru), v přítomnosti 20 %-ního hydroxidu paladnatého na aktiv»?.®· uhlí zpracováván vodíkem (o tlaku 59 psi) při teplotě místnosti po dobu 23 hodin v protřepávači Parrova typu. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a potom byla zkoncentrována, čímž byl získán primární amin ve formě acetátové soli. Tato sůl byla potom rozpuštěna v 10 mililitrech vody, načež byl tento podíl promícháván s 0,32 mililitru 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a zkoncentrován za vzniku bílé pevné látky. K této pevné látce bylo potom přidáno 10 mililitrů etheru a získaná směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Získaná suspenze b> zfiltrována a oddělená pevná látka byla usušena ve vakuu (teplota místnosti, < 1 mm), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Chirální HPLC (kolona Crownpack CR+, 92 % ee).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,61
4,53
3,75
3,16 (br s, 3 H, NH3), (br s, 1 H), (s, 3 H, OCH3), (dd, 1 H, = 6 Hz
6,90 - 7,30 (m, 3 H, Ar), 3,77 (s, 3 H, OCH3),
3,57 (s, 3 H, 0CH3),
J2 = 16 Hz),
117
2,98 (dd, 1 H • J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13C NMR (DMSO -<*6> Ó :
169,5, 149, 0, 148,6, 128 , 9, 119,8 111,4
55,6, 55, 4, 51,7, 50, 7, 38,4
Analýza pro C12 h18no4ci @0,48 h2o
vypočteno : c, 50,67; H, 6,72; N, 4,92;
nalezeno : C, 50,66; H, 6,54; N, 4,81.
Př í k 1 a d 93
Produkt podle tohoto příkladu byl připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno shora jako methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové z methylesterů kyseliny (R)-3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové (v množství 0,25 gramu, což je 0,91 mmol), uhličitanu sodného (v množství 0,10 gramu, což je 0,91 mmol) a N-ethoxykarbonylftalimidu (v množství 0,20 gramu, což je 0,91 mmolu). Podle tohoto příkladu byl methylester kyseliny (3R)-3-ftalimido-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové získán ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,29 gramu (88 %) . NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ ;
7,87 (br s, 4 H, Ar),
J2 = 9 Hz),
3,72 (s, 3 H, OCH3),
3,30 - 3,67 (ra, 2 H);
5,64 (dd, 1 H, J1 = 7 Hz 3,73 (s, 3 H, 0CH3),
3,55 (s, 3 H, 0CH3),
C NMR (DMSO-dg) δ
170,8, 167,6, 148,6 148,4, 134,7 T 131,1, 131,0,
123,2, 119,2, 111,7 111,0, 55,5 » 51,6, 49,9,
35,6. Analýza pro C2q vypočteno : C, h19no6 62,60; @0,80 H20 H, 4, 99; N, 3,69;
nalezeno c, 62,60; H, 4, 93; N, 3,69.
118
HPLC 99,9 %.
Příklad 94
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 50 miligramů účinné imidové sloučeniny podle vynálezu, k jejichž přípravě bylo použito následujících složek ;
Složky (pro 1000 tablet) :
účinná imidová složka 50,0 gramů
laktóza 50,7 gramu
pšeničný škrob 7,5 gramu
polyethylenglykol 6000 5,0 gramů
mastek 5,0 gramů
stearát hořečnatý 1.8 gramu
demineralizovaná voda doplněk
Pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o rozměru oka 0,6 mm. Potom byly smí seny účinná imidová složku, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a poloviční množství škrobu. Druhá polovina škrobu byla suspendována ve 40 mililitrech vody a tato suspenze byla potom přemístěna do vroucího roztoku obsahujícího polyethylenglykol ve 100 mililitrech vody. Takto získaná pasta byla spojena s práškovitými látkami a směs byla granulována, v případě potřeby za současného přídavku vody. Takto získaný granulát byl potom sušen přes noc při teplotě 35 “C, protlačen skrz síto o rozměru oka 1,2 mm a lisován na formu tablet o přibližném průměru 6 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách.
119
Příklad 95
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 100 miligramů účinné imidové sloučeniny podle vynálezu, k jejich přípravě bylo použito následujících složek :
Složky (pro 1000 tablet) :
účinná imidová složka 100,0 gramů
laktóza 100,0 gramů
pšeničný škrob 47,0 gramů
stearát hořečnatý 3,0 gramy
Všechny pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o rozměru oka 0,6 mm. Potom byly smíseny účinná imidová složka, laktóza, stearát hořečnatý a poloviční množství škrobu. Druhá polovina škrobu byla suspendována ve 40 mililitrech vody a tato suspenze byla potom přemístěna do 100 mililitrů vroucí vody. Takto získaná pasta byla spoje, s práškovítýrai látkami a směs byla granulována, v případě potřeby za současného přídavku vody. Takto získaný granulát byl potom sušen přes noc při teplotě 35 ‘C, protlačen skrz síto o rozměru oka 1,2 mm a lisován na formu tablet o přibližném průměru 6 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách.
Příklad 96
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety pro žvýkání, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 75
120 miligramů účinné imidové sloučeniny podle vynálezu, z následujících složek ;
Složení (pro 1000 tablet) :
účinná imidová složka 75,0 gramů
mannitol 230,0 gramů
laktóza 150,0 gramů
mastek 21,0 gramů
glycin 12,5 gramu
kyselina stearová 10,0 gramů
sacharin 1,5 gramu
%-ní želatinový roztok doplněk
Všechny pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o velikosti oka 0,25 milimetru. Mannitol a laktóza byly smíchány, směs byla granulována s přídavkem želatinového roztoku, protlačena sítem o velikosti oka 2 milimetry, usušena při teplotě 50 °C a potom byl tento materiál znovu protlačen sítem o velikosti oka 1,7 milimetru. Účinná imidová složka, glycin a sacharin byly opatrně smíchán;, potom byly přidány mannitol, granulát laktózy, kyselina stearová a mastek a celá směs byla řádně promíchána a potom lisována do formy tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách a měly lámací drážku na horní straně.
Příklad 97
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 10 miligramů účinné imidové sloučeniny podle vynálezu, k jejichž přípravě bylo použito
121 následuj ících složek :
Složky (pro 1000 tablet) :
účinná imidová složka 10,0 gramů
laktoza 328,5 gramu
kukuřičný škrob 17,5 gramu
polyethylenglykol 6000 5,0 gramů
mastek 25,0 gramů
stearát hořečnatý 4,0 gramy
demineralizovaná voda doplněk
Pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o rozměru oka 0,6 mm. Potom byly řádně smíchány účinná imidová složka, laktoza, mastek, stearát hořečnatý a poloviční množství škrobu. Druhá polovina škrobu byla suspendována ve 65 mililitrech vody a tato suspenze byla potom přemístěna do vroucího roztoku obsahujícího polyethylenglykol ve 260 mililitrech vody. Takto získaná pasta byla spojena s práškovitými látkami a celá směs byla granulována, v případě potřeby za současného přídavku vody. Takto zisk granulát byl potom sušen po dobu přes noc při teplotě 35 ’C, protlačen skrz síto o rozměru oka 1,2 mm a lisován na formu tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách a měly lámací drážku na horní straně.
Příklad 98
Podle tohoto příkladu byly připraveny želatinové kapsle s tuhou náplní, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 100 miligramů účinné imidové sloučeniny podle
122 vynálezu, k jejichž přípravě bylo použito následujících složek :
Složení (pro 1000 tablet) :
účinná imidová složka 100,0 gramů
mikrokrystalická celulóza 30,0 gramů
laurylsulfát sodný 2,0 gramy
stearát hořečnatý 8,0 gramů
Laurylsulfát sodný byl proset na účinnou imidovou složku za použití síta o rozměru oka 0,2 milimetru a tyto dvě složky byly řádně promíchávány po dobu 10 minut. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza prosetím přes síto o rozměru oka 0,9 milimetru a celá směs byla potom znovu řádně promíchávána po dobu 10 minut. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý přes síto o rozměru oka 0,8 milimetru a po promíchání, které bylo prováděno po dobu 3 minut, byla takto získaná směs zavedena v podílech 140 miligramů do želatinových kapslí s tuhou náplní velikosti 0 (protáhlý).
Příklad 99
Podle tohoto příkladu byl připraven pro injekce nebo pro infuzi, přičemž bylo následujících látek :
0,2 %-ní roztok použito aktivní imidová složka chlorid sodný fosfátový pufr, pH 7,4 demineralizovaná voda
5,0 gramů
22,5 gramu
300,0 gramů doplněk do 2500,0 mililitrů i
123
Účinná imidová sloučenina byla rozpuštěna v 1000 mililitrech vody a tato smés byla zfiltrována přes mikrofilm. Potom byl přidán roztok pufru a celý podíl byl upraven na objem 2500 mililitrů přídavkem vody. K přípravě dávkových jednotkových forem byly dávky po 1,0 mililitru nebo 2,5 mililitru zavedeny do skleněných ampulek (každá obsahovala 2,0 miligramy nebo 5,0 miligramů imidové sloučeniny.
*®r· Mtoi VŠETEČNÁ advokát
120 00 PRAHA Z ,

Claims (64)

  1. NÁROKY
    JAí 3 ÍNÍ37!A 0H3AHSA'/J9'dd avy ci
    9 6 ίΙΛ 'S L
    01302
    1. Způsob přípravy thalidomidu, při kterém se )
    N-ftaloylglutamin nebo N-ftaloylisoglutamin cyklizujel s N,N’-karbonyldiimidazolem, vyznačující se tím, že se -j - j g q uvedený N-ftaloylglutamin nebo N-ftaloylisoglutamin j a N,N’-karbonyldiimidazol zahřívají v refluxujícím be^vodém^ tetrahydrofuranu.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce IA :
    O 0 0 , II II II 1-C-N-CH-C-NH-C (IA )
    -r2- -<CnH2n)ve kterém znamená :
    íU znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího :
    (i) 3,4-pyridin, (ii) pyrrolidin, (iii) imidazol, (iv) naftalen, (v) thiofen, a (vi) alkan s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamylovou skupinou, acetoxyskupinou,
    125 karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogenem, přičemž bivalentní vazby tohoto zbytku jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu,
    R znamená -CO- nebo -S02- , a n je 1, 2 nebo 3.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R^ představuje dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu a R je -CO- .
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které R^ představuje dvojvazný zbytek odvozený od naftalenu a R je -CO- .
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, ve které R·'· představuje dvojvazný zbytek odvozený od imidazolu a R je -CO- .
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2-(2,6-dioxo3-piperidinyl)-4-azaisoindolin-l,3-dion.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2-(2,6-dioxo3-piperidinyl)-benzo[e]isoindolin-1,3-dion.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 5-(2,6-dioxo3-piperidinyl)-pyrrolo[3,4-d]iimidazol-4,6-dion.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 2 pro přípravu léčiva ke snižování hladiny TNFa u savců.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce IB :
    ί ί
    - 126 - · ί
    Ο 0 0
    -(CnH2n)ve kterém :
    R3 znamená ;
    (i) fenylovou skupinu substituovanou j 4 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou i
    skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou ' skupinu, acetylovou skupinu, karbamylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) pyrrolylovou skupinu, (iv) imidazolylovou skupinu, (v) naftylovou skupinu, (vi) thienylovou skupinu, (vii) chinolylovou skupinu, (viii) furylovou skupinu, nebo (ix) indolylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3.
    f i
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které R znamena pyridylovou skupinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, ve které R3 znamená trifluormethylfenylovou skupinu.
    127
  13. 13. Sloučenina podle nároku 10, ve které R' kyanofenylovou skupinu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 10, ve které R~ methoxyfenylovou skupinu.
  15. 15. Sloučenina Dodle nároku 10. ve které R3 znamená znamená znamená furylovou skupinu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 10, kterou je
    3- (trifluormethylfenylkarboxamido)piperidin-2,6-dion.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 3- (kynofenylkarboxamido)piperidin-2,6-dion.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 3- (methoxyf eny Ikarboxamido) piperidin-2,6-dion.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 3- (pyridyIkarboxamido)piperidin-2,6-dion.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 3- (2-furylkarboxamido)piperidin-2,6-dion.
  21. 21. Sloučenina obecného vzorce IB podle nároku 10 pro přípravu léčiva ke snižování hladiny TNFa u savců. | i
    I i
  22. 22. Sloučenina obecného vzorce IC :
    - 128 -NH-CH0
    II
    -c-ΝΉ(IC) (CnH2n)ve kterém :
    R4 znamená alanyl, arginyl, glycyl, fenylglycyl, histidyl, leucyl, isoleucyl, lysyl, methionyl, prolyl, sarcosyl, seryl, homoseryl threonyl, thyronyl, tyrosyl, valyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, fenylsulfonylovou skupinu, methylfenylsulfonylovou skupinu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, a
    Sjel, 2 nebo 3.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, kterou je 3-fenylsulfonamidopiperidin-2,6-dion.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 22, kterou je
    3 -(2-amino-3-fenylpropanamido)piperidin-2,6-dion.
  25. 25. Sloučenina obecného vzorce IC podle nároku 22-pro přípravu léčiva ke snižování hladiny TNFa u savci.
  26. 26. Sloučenina obecného vzorce II :
    0 0
    5 11 11 12
    R5-C-N-CH-(CnH2n)-C-R12
    I-R«-1 R7 (II) \
    129 ve kterém :
    znamená :
    (i) o-feny lenovou skupinu, nesubstituovanou neb? substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, xexbsuftoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydróxyipvoa skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující χ Q-fcΛ atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a ba^o^ény, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo hiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu,
    R6 znamená -CO- , -CH2- nebo -S02- ;
    R znamena :
    (i) atom vodíku, jestliže znamená -S02-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, ' (iii) pyridylovou skupinu,.
    (iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na subě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kytrif luormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny,
    130 (v) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    R znamená -OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-CH2-pyridyl, -0-benzyl nebo skupinu
    R8’ /
    -N \ 9,
    R9 n je 1, 2 nebo 3,
    O »
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahuje.
    1 až 10 atomů uhlíku, -CT^-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR^® nebo -SC^R^ , ve které ΐΗθ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propanamid.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 3-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid.
    131
  29. 29. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 2-ftalimido-3-fenylpropanaraid.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 2-ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid .
  31. 31. Sloučenina obecného vzorce IIA :
    <H-(CnH2n)
    0 R8
    II /
    C-N (IIA) j i
    i ve kterém :
    « R3 znamená :
    (i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetyiovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu » obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, nebo * (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu,
    R6 znamená -CO- , -CH2- nebo -S02- ;
    R znamená :
    132 (i) atom vodíku, jestliže znamená -SO2-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, (iii) pyridylovou skupinu,.
    (iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupínu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbony skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, | aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů l í
    uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, (vi) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupínu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skv·. hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vii) naftylovou skupinu, | (viii) benzyloxyskupinu, nebo | (ix) imidazol-4-ylmethylovou skupinu, n je 1, 2 nebo 3,
    Q
    R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
    133
    1 až 10 atomů uhlíku, -Cl^-pyridylovou skupinu, benzyiovou skupinu, skupinu -COR^Q nebo -SC^R^O , ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo řenylovou skupinu, pro přípravu léčiva pro snižování hladiny TNFa u savců.
  32. 32. Sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 2 pro přípravu léčiva k inhibování retrovirových replikací aktivovaných TNFa u savců.
  33. 33. Sloučenina obecného vzorce IB podle nároku 10 pro přípravu léčiva k inhibování retrovirových replikací aktivovaných TNFa u savců.
  34. 34. Sloučenina obecného vzorce IC podle nároku 22 pro přípravu léčiva k inhibování retrovirových replikací aktivovaných TNFa u savců.
  35. 35. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 26 pro přípravu léčiva k inhibování retrovirových replikací aktivovaných TNFa u savců.
  36. 36. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 2 účinný v jedné dávce nebo v několikanásobné dávce k inhibování TNFa.
  37. 37. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 10 účinný v jedné dávce nebo v několikanásobné dávce k inhibování TNFa.
  38. 38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 22 účinný v jedné dávce nebo v několikanásobné dávce k inhibování TNFa.
    134
  39. 39. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 26 účinný v jedné dávce nebo v několikanásobné dávce k inhibování TNFa.
  40. 40. Sloučenina obecného vzorce II :
    0 0
    5 11 11 12
    R5-C-N-CH-(CH9)-C-R12 (II) ve kterém :
    R3 znamená :
    (i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž uvedené bivalentní vazby jsou na vicinálních uhlíkových atomech kruhu,
    R^ znamená -CO- , -CH2- nebo -S02- ;
    R znamená :
    (i) atom vodíku, jestliže R^ znamená -S02-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů
    135 uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu, (iii) pyridylovou skupinu,.
    (iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, * kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou ' skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ačetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů * uhlíku, (vi) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo * substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ačetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahuj je až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vii) naftylovou skupinu,
    - (viii) benzyloxyskupinu, nebo (ix) imidazol-4-ylmethylovou skupinu, “ R znamena -OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -0-CH2-pyridylovou skupinu, -O-benzylovou skupinu nebo skupinu
    I
    136 /
    -Ν \ 9·
    Ry η je 1, 2 nebo 3,
    8 ’
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R* znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1· až 10 atomů uhlíku, -CF^-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -CORX® nebo -SC^R^ , ve které ΗΧθ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pro přípravu léčiva pro snižování hladiny TNFa u savců
  41. 41. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň refluxování provádí v přítomnosti bazické látky.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 26, ve které:
    R3 znamená o-fenylenovou skupinu, r6 je skupina -CO- ,
    R znamená :
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 6 až 9 nebo 11 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny.
    137 (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    12 , '
    R znamená methoxyskupinu, a n je 1.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 26, ve které:
    R3 znamená o-fenylenovou skupinu,
    R^ je skupina -CO- ,
    R znamená :
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu substituovanou
    138 kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    R znamená skupinu -OH, a n je 1.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 26, ve které:
    R3 znamená o-fenylenovou skupinu.
    139 je skupina -CO- ,
    R znamená :
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, methoxykarbonylovt skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahujíc
    2 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu substituovanou 1 až
    3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu,
    140 (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    R znamená skupinu -OH, a n j e 1.
    ,
  45. 45. Sloučenina podle nároku 26, ve které :
    , R znamena skupinu :
    R8 /
    -N
    V /
    • ve které :
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu > . obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a g
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzyiovou skupinu, skupinu -COR^O nebo -SO2R^Q , ve které R1® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo řenylovou .. skupinu.
  46. 46. Sloučenina podle nároku 26, ve které :
    • R^ znamená o-řenylenovou skupinu, r6 je skupina -CO- , 1 R znamená :
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) řenylovou skupinu nebo řenylovou • skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty
    141 nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetyiovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aikoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (iv) benzylovou skupinu, nesubstituo* nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetyiovou skupin!·, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (v) naftylovou skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, nebo (vii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    R znamená skupinu :
    ve které :
    Q
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -Cř^-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR^Q nebo -SC^R1® ,
    142 ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a n j e 1.
  47. 47. Sloučenina podle nároku 26, ve které R3 znamená o-fenylenovou skupinu substituovanou aminovou skupinou.
  48. 48. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 3-(aminoftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid.
  49. 49. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 3-(aminoftalimido)-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanamid.
  50. 50. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methylester kyseliny [3-ftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)]propionové.
  51. 51. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methylester kyseliny [3-ftalimido)-3-(3,4-diethoxyfenyl)]propionové.
  52. 52. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methylester kyseliny [3-(aminoftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)]propionové.
  53. 53. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methylester kyseliny [3-(aminoftalimido)-3-(3,4-diethoxyfenyl)]propionové.
  54. 54. Sloučenina podle nároku 26, ve které R^ znamená o-methyl.
  55. 55. Sloučenina podle nároku 26, ve které R^ znamená skupinu -CH2- .
    I
    - 143
  56. 56. Sloučenina obecného vzorce III ;
    11 12
    -C-R12 (III)
    H2N-CH-(CnH2n)
    R7 ve kterém :
    R znamena ;
    (i) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo cyklickou alkylovou skupinu, , (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu * substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupínu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skup'·”·’ aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, , (iv) benzylovou skupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze t souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupínu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, «
    144 alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (v) naftylovou skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, nebo (vii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    1 2
    R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -0-CH2-pyridylovou skupinu, -O-benzylovou skupinu nebo skupinu
    -N ve kterém :
    O
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a o
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR·^ nebo -SC^R^ , ve které R^-θ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
  57. 57 Sloučenina obecného vzorce III :
    h2n0 11 12
    CH-(CnH2n)-C-R12
    R7 (III) ve kterém :
    R znamená ;
    (i) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo cyklickou
    145 n«d alkylovou skupinu, (ii) pyridylovou skupinu.
    JAl0INISVIA OHSAOisiwgyd avy o (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupi&i§ ..HA 5 L oi$ oa ·(·□ skup:
    substituovanou jedním nebo více substituenty vybranýmij nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího nitroskupinul kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonyLp^pu j q θ skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylo-|ou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, . acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skup. aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (iv) benzylovou skupinu nebo benzylovou skup substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (v) naftylovou skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, nebo (vii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-CH2-pyridylovou skupinu, -O-benzylovou skupinu nebo skupinu
    -N ve kterém :
    - 146 R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CF^-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR^O nebo -SC^R3^ , ve které R3^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pro přípravu léčiva ke snižování hladiny TNFa u savců.
  58. 58. Sloučenina obecného vzorce III podle nároku 57 pro přípravu léčiva k inhibováni retrovirových replikací aktivovaných TNFa u savců.
  59. 59. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 57 účinný v jedné dávce nebo v několikanásobné dávce k inhibováni TNFa.
  60. 60. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 3-f talimido-3- (3,4-diethoxyfenyl) propanamid.
  61. 61. Sloučenina podle nároku 26, ve které :
    R3 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, a r6 znamená skupinu -CH2- 4
    147
  62. 62. Sloučenina podle nároku 26, ve které :
    R3 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ačetoxyskupinu, karboxylovou skv1*' ! hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, a 12
    R znamená -O-methylovou skupinu.
  63. 63. Sloučenina podle nároku 26, ve které :
    R^ znamená skupinu -Cl·/- , a 12
    R znamená -O-methylovou skupinu.
  64. 64. Sloučenina podle nároku 26, ve které :
    R3 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethy1 ~ skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu karbamoylovou skupinu, ačetoxyskupinu, karboxylovou skupinu hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, r6 znamená skupinu -CH2-, a 12
    R znamená -O-methylovou skupinu.
CZ9610A 1993-07-02 1994-07-01 Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof CZ1096A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8751093A 1993-07-02 1993-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ1096A3 true CZ1096A3 (en) 1996-10-16

Family

ID=22205623

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9610A CZ1096A3 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof
CZ2003663A CZ294444B6 (cs) 1993-07-02 1994-07-01 Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003663A CZ294444B6 (cs) 1993-07-02 1994-07-01 Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5463063A (cs)
EP (5) EP1004572B1 (cs)
JP (5) JP3971794B2 (cs)
KR (1) KR100401290B1 (cs)
AT (4) ATE348809T1 (cs)
AU (1) AU687843B2 (cs)
CA (3) CA2166315C (cs)
CZ (2) CZ1096A3 (cs)
DE (4) DE69434029T2 (cs)
DK (4) DK1004581T3 (cs)
ES (4) ES2258956T3 (cs)
FI (2) FI114984B (cs)
HU (1) HUT75312A (cs)
NZ (3) NZ329259A (cs)
PL (1) PL180377B1 (cs)
PT (4) PT1004572E (cs)
RU (1) RU2174516C2 (cs)
SK (1) SK166595A3 (cs)
WO (1) WO1995001348A2 (cs)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5686436A (en) * 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
ATE200621T1 (de) * 1994-12-30 2001-05-15 Celgene Corp Immunotherapeutische imide/amide und ihre verwendung zur verminderung des tnfalpha-spiegels
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE19548378A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Bran & Luebbe Verfahren und Gerätekombination zur Herstellung der Vergleichbarkeit von Spektrometermessungen
DE69700616T2 (de) * 1996-07-02 2000-03-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Imid derivate
EP2859895A1 (en) * 1996-07-24 2015-04-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
KR100534498B1 (ko) * 1996-07-24 2005-12-08 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린과 ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법
ES2262184T3 (es) * 1996-08-05 2006-11-16 Myriad Genetics, Inc. Utilizacion de mimeticos de hojas beta como inhibidores de proteasa y de kinasa o como inhibidores de factores de transcripcion.
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
ATE238052T1 (de) * 1997-07-31 2003-05-15 Celgene Corp Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels
US6831057B2 (en) 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
DE69811962T2 (de) * 1997-11-18 2003-08-28 Celgene Corp., Warren Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2243052T3 (es) 1998-03-16 2005-11-16 Celgene Corporation Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
DE10053275A1 (de) * 2000-10-27 2002-05-02 Dresden Arzneimittel Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA2438641A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2172474B1 (es) * 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
DK1423115T3 (da) * 2001-08-06 2009-06-15 Childrens Medical Center Nitrogen-substituerede thalidomidanalogers antiangiogenetiske aktivitet
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
DK1474425T3 (da) * 2002-01-07 2006-09-25 Eisai Co Ltd Deazapuriner og anvendelser deraf
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
IL165258A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
ZA200503653B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CN1738614A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
JP2006519875A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系障害を治療するための選択的サイトカイン阻害剤
CA2518513C (en) * 2003-03-12 2014-05-20 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
WO2004083163A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Ube Industries, Ltd. ３－アミノ－３－アリールプロピオン酸ｎ－アルキルエステル及びその製造方法並びに光学活性３－アミノ－３－アリールプロピオン酸及びその対掌エステルの製造方法
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
CA2543132A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
KR20070004769A (ko) 2004-02-27 2007-01-09 암젠 인코포레이션 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
CN1984651A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物
CN1984652A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物
ITMI20041113A1 (it) * 2004-06-01 2004-09-01 Antibioticos Spa Processo per la sintesi della talidomide
MX2007002521A (es) * 2004-09-03 2007-05-09 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolinas sustituidas.
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
KR101299321B1 (ko) 2005-06-30 2013-08-26 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온화합물의 제조 방법
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
GB0522460D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Prendergast Patrick T Composition and method for the treatment of avian influenza
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP2064193A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Amgen, Inc Heterocyclic gpr40 modulators
CN101147743B (zh) * 2006-09-19 2010-10-06 浙江海正药业股份有限公司 人参皂甙Compound-K在制药中的应用
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
ES2446419T3 (es) 2007-04-16 2014-03-07 Amgen, Inc Moduladores de GPR40 de ácidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
AU2009220163B2 (en) 2008-03-06 2011-10-06 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
JP5551707B2 (ja) 2008-10-15 2014-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド スピロ環ｇｐｒ４０調節因子
CN102387798A (zh) 2009-02-10 2012-03-21 细胞基因公司 供治疗、预防和控制结核病的pde4调节剂的使用方法及包含其的组合物
EP2555769B1 (en) 2010-04-07 2022-01-12 Amgen (Europe) GmbH Methods for treating respiratory viral infection
NZ604011A (en) 2010-06-09 2015-04-24 Generics Uk Ltd Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
GB201018171D0 (en) 2010-10-28 2010-12-08 Givaudan Sa Organic compounds
TWI601722B (zh) 2011-03-11 2017-10-11 西建公司 ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
CA2914178C (en) 2013-01-07 2023-06-13 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CN106061952B (zh) 2014-01-03 2022-01-28 南加州大学 含有杂原子的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006282A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10544105B2 (en) 2015-07-08 2020-01-28 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
JP6931646B2 (ja) 2015-10-21 2021-09-08 大塚製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
MX394516B (es) 2016-03-16 2025-03-24 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
US10858344B2 (en) 2016-11-23 2020-12-08 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098207A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
KR20190093205A (ko) 2016-12-21 2019-08-08 바이오테릭스, 인코포레이티드 단백질 표적화에 사용하기 위한 티에노피롤 유도체, 조성물, 방법 및 이의 용도
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3679026A1 (en) * 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
US11767295B2 (en) 2018-04-17 2023-09-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindole derivative
EP3820532A4 (en) 2018-07-11 2022-04-06 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. DIMERE IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS AGAINST CEREBLON-BASED MECHANISMS
US11236103B2 (en) 2018-07-27 2022-02-01 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds
WO2021222150A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN112724024A (zh) * 2021-01-19 2021-04-30 宁波酶赛生物工程有限公司 一种r-苄基苯乙胺的合成方法
US20240166647A1 (en) * 2021-03-03 2024-05-23 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon Ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
GB1036694A (en) * 1964-03-03 1966-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Substituted aminocarboxylic acid derivatives and compositions containing such derivatives
GB1030030A (en) * 1964-12-28 1966-05-18 Vismara Francesco Spa Derivatives of phthalimide
AT278739B (de) * 1966-11-08 1970-02-10 Kwizda Fa F Johann Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydriden und Imiden substituierter Dicarbonsäuren
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
CH554833A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.
CH554837A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
FR2535721A1 (fr) * 1982-11-08 1984-05-11 Sanofi Sa Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives
US4918193A (en) * 1989-01-11 1990-04-17 Burzynski Stanislaw R Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues

Also Published As

Publication number Publication date
ES2226696T3 (es) 2005-04-01
ES2278574T3 (es) 2007-08-16
PT1004581E (pt) 2005-01-31
HK1025765A1 (en) 2000-11-24
DK1004572T3 (da) 2006-07-10
AU687843B2 (en) 1998-03-05
DE69434029T2 (de) 2005-09-22
DE69434645T2 (de) 2006-12-14
FI114984B (fi) 2005-02-15
EP1004581A2 (en) 2000-05-31
HK1025769A1 (en) 2000-11-24
JP4461107B2 (ja) 2010-05-12
DE69434895D1 (de) 2007-02-01
JP2006188529A (ja) 2006-07-20
EP0706521A1 (en) 1996-04-17
DE69434895T2 (de) 2007-08-02
HUT75312A (en) 1997-05-28
AU7216794A (en) 1995-01-24
NZ329258A (en) 1999-08-30
PT1004580E (pt) 2007-02-28
SK166595A3 (en) 1997-01-08
EP1004572A2 (en) 2000-05-31
ATE277036T1 (de) 2004-10-15
JP3971794B2 (ja) 2007-09-05
FI20040593A7 (fi) 2004-04-27
ATE319678T1 (de) 2006-03-15
PT1004572E (pt) 2006-06-30
JPH09500872A (ja) 1997-01-28
WO1995001348A3 (en) 1995-03-09
NZ329259A (en) 1998-07-28
EP1004572B1 (en) 2006-03-08
EP1477486A2 (en) 2004-11-17
WO1995001348A2 (en) 1995-01-12
DK1004580T3 (da) 2007-04-23
CA2531868A1 (en) 1995-01-12
JP2006188530A (ja) 2006-07-20
RU2174516C2 (ru) 2001-10-10
EP1004580B1 (en) 2006-12-20
JP2006131647A (ja) 2006-05-25
KR960703891A (ko) 1996-08-31
ES2184765T3 (es) 2003-04-16
EP0706521B1 (en) 2002-10-02
DE69434029D1 (de) 2004-10-28
EP1004581A3 (en) 2002-08-14
DK1004581T3 (da) 2005-01-31
EP1477486A3 (en) 2004-12-15
DE69431480D1 (en) 2002-11-07
FI956362A0 (fi) 1995-12-29
HU9600003D0 (en) 1996-03-28
NZ268812A (en) 1998-04-27
EP1004581B1 (en) 2004-09-22
PL312386A1 (en) 1996-04-15
CZ294444B6 (cs) 2005-01-12
EP1004580A3 (en) 2002-10-02
DE69434645D1 (de) 2006-05-04
JP2006169261A (ja) 2006-06-29
KR100401290B1 (ko) 2005-10-19
CA2166315A1 (en) 1995-01-12
US5463063A (en) 1995-10-31
CA2531868C (en) 2013-08-27
DE69431480T2 (de) 2003-05-08
ATE225344T1 (de) 2002-10-15
ES2258956T3 (es) 2006-09-16
EP1004572A3 (en) 2002-10-02
PL180377B1 (en) 2001-01-31
FI956362L (fi) 1996-02-26
CA2626178A1 (en) 1995-01-12
CA2166315C (en) 2006-04-04
EP1004580A2 (en) 2000-05-31
HK1025770A1 (en) 2000-11-24
PT706521E (pt) 2003-02-28
ATE348809T1 (de) 2007-01-15
DK0706521T3 (da) 2003-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ1096A3 (en) Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof
US5605914A (en) Imides
US6075041A (en) Cyclic amides
CA2208746C (en) Novel immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) Substituted imides
HK1071564A (en) Imides as inhibitors of tnf alpha
HK1025770B (en) Imides as inhibitors of tnf alpha

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic