CZ20022849A3 - 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20022849A3
CZ20022849A3 CZ20022849A CZ20022849A CZ20022849A3 CZ 20022849 A3 CZ20022849 A3 CZ 20022849A3 CZ 20022849 A CZ20022849 A CZ 20022849A CZ 20022849 A CZ20022849 A CZ 20022849A CZ 20022849 A3 CZ20022849 A3 CZ 20022849A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
aryl
Prior art date
Application number
CZ20022849A
Other languages
English (en)
Inventor
John Surtees
Violeta Marmon
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
Original Assignee
Ucb Farchim S. A. (Ag - Ltd)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20022849(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Farchim S. A. (Ag - Ltd) filed Critical Ucb Farchim S. A. (Ag - Ltd)
Publication of CZ20022849A3 publication Critical patent/CZ20022849A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká 2-oxo-l-pyrrolidinových derivátů λ.
a způsobů jejich přípravy a jejich použití. Předložený
U vynález se také týká způsobu přípravy a-ethyl-2-oxo-lpyrrolidin-acetamidových derivátů z nenasycených 2-oxo-lpyrrolidinových derivátů.
Obzvláště se předložený vynález týká nových meziproduktů a jejich použití ve způsobech přípravy (S)-(-)-a-ethyl-2oxo-l-pyrrolidin-acetamidu, který je označován pod mezinárodním nechráněným názvem Levetiracetam, jeho pravotočivého enantiomeru a příbuzných sloučenin.
Dosavadní stav techniky i
I Bylo ukázáno, že levetiracetam má následující strukturu:
Levetiracetarn i
·· e β • · · β s c esβ
Levetiracetam, levotočivá sloučenina, byl 'popsán jako ochranné činidlo při léčení a prevenci agresí centrálního nervového systému hypoxického a ischemického typu v evropském patentu č. 162036. Tato sloučenina je také účinná ' při léčení epilepsie, terapeutické indikace u které bylo {* prokázáno, .že její pravotočivý enantiomer . (R) - ( + ) -a-ethyl. 2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid zcela postrádá účinku (A.J.' GOWER a kol., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Nakonec v evropské patentové přihlášce č. 0 645 139 bylo uvedeno, že tato sloučenina má anxiolytický účinek.
Asymetrický atom uhlíku nese atom vodíku (neznázorněno), který se nachází nad . rovinou papíru. Příprava Levetiracetamu byla popsána v evropském patentu č. 0162 036 a v britském patentu č. 2 225 322, jejíchž přihlašovatel je také přihlašovatelem, předloženého vynálezu. Příprava právotočivého enantiomerů ' (R)-(+)-a-ethyl-2-oxo-lpyrrolidin-acetamidu byla popsána v evropském patentu č. 0165 919. Nicméně tyto přístupy neuspokojují plně požadavky průmyslové výroby. Byl proto vyvinut nový přístup, založený na asymetrické hydrogenaci nových prekurzorů.
. Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny obecného vzorce (A) a jejích farmaceuticky přijatelných solí,
• · eeee
ve kterém X je -CONR5R6 nebo -COOR7. nebo -CO-R8 nebo CN;
R1. je atom vodíku nebo alkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy, amino,, nitro, kyano;
R2, R3, R4 jsou stejné nebo různé, a každý je nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu, skupina hydroxy, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboxy, . ester, ether, amido,. . sulfonová kyselina, sulfonamid, alkylsulfonyl, arylsulf onyl, alkoxykarbonyl alkylsulf inyl, arylsulf inyl, alkylthio, ar.ylthio, alkyl, alkoxy, oxyester,. oxyamido, aryl, arylamino, aryloxy, heterocykloalkyl, heteroaryl, vinyl;
R5, R6, R7 jsou stejné nebo různé a každý, je· nezávisle atom vodíku, hydroxy, alkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy; a
R8 je atom vodíku, hydroxy, thiol, atom halogenu, alkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkylthio, arylthio.
Výraz alkyl, jak je zde používán, zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec nebo jejich kombinace a obsahuje 1-20 atomů uhlíku, výhodně 1-5 atomů uhlíku. Alkylová skupina může popřípadě být substituována 1 až 5 substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboxy, ester, ether, amido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylthio, arylthio, oxyester, oxyamido, heterocykloalkyl, heteroaryl, vinyl, (C1-C5)alkoxy, (C6-C10)aryloxy, (C6-C10)aryl. Výhodné alkylové . skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- nebo terc.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jednou skupinou, zvolenou ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1, l-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2trichlorethyl.
Výraz heterocykloalkyl, jak je zde používán, představuje (C1-C6)cykloalkyl, jak je definován výše, který má přerušující jako je piperidinyl, alespoň jeden atom O, S a/nebo N, karbocyklickou -kruhovou strukturu, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morfolino a pyrrolidinyl nebo tyto skupiny,, substituované alespoň jednou skupinou, zvolenou ze souboru,
·· β β© © zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydro, thiol, amino,' nitro, kyano.
Výraz alkoxy, jak je zde používán, zahrnuje -O-alkylové skupiny, kde alkyl je definovaný výše. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl,, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2-trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, tri.chlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1,1dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
'Výraz alkylthio, jak -S-alkylové skupiny, kde Výhodné alkylové skupiny isopropyl, butyl, iso je zde používán, zahrnuje alkyl je definovaný výše. jsou methyl, ethyl, propyl, nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, ' 2,2,2-trichlorethyl, 1,l-dimethyl-2,2dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
Výraz alkylamino, jak je zde používán, zahrnuje skupiny NH-alkyl nebo -N (alkyl) 2, kde alkyl je definovaný -výše. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu.
Výraz aryl, jak je zde. používán, zahrnuje organický zbytek, odvozený od aromatického uhlovodíku odebráním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl, fenoxy, naftyl,
arylalkyl, benzyl, popřípadě substituovaný. 1 až 5 substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboxy, ester, ether, amido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, oxyester, oxyamido, aryl, (ClC6)alkoxy,. (C6-C10)aryloxy a (C1-C6)alkyl. Arylový zbytek zahrnuje 1-3 kruhy, . výhodně jeden kruh, a obsahuje 2-30 atomů uhlíku, výhodně 6-10 atomů uhlíku. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl,· halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, naftyl, benzyl, - halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenylethyl.
Výraz arylamino, jak je zde používán, zahrnuje skupiny NHaryl nebo -N(aryl)2, kde Výhodné arylové skupiny kyanofenyl, nitrofenyl, aryl je definovaný výše. jsou fenyl, halogenfenyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
Výraz aryloxy, jak je zde používán, zahrnuje -0-arylové skupiny, kde aryl je definován výše. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenylethyl.
Výraz arylthio, jak je zde používán, zahrnuje -S-arylové skupiny, kde aryl je definován výše. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl,
• β ·' ·* ··«· methoxyfenyl, benzyl, ' halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenylethyl.
Výraz ' halogen, j ak je zde používán, zahrnuje atom Cl, Br,
F, I.
Výraz hydroxy, jak je zde používán, . představuje skupinu
vzorce -OH.
Výraz thiol, jak je zde používán, .představuj e skupinu
vzorce -SH.
Výraz kyano, j ak je zde používán, představuj e skupinu
vzorce -CN.
Výraz nitro, j ak je zde používán, představuj e skupinu
vzorce -NO2.
Výraz amino, jak je zde používán, představuj e skupinu
vzorce -nh2.
Výraz karboxy, jak je zde používánf ,, představuje skupinu
vzorce -COOH.
Výraz sulfonová kyselina, jak je zde používán,
představuje skupinu vzorce -SO3H.
Výraz sulf onarnid, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -SO2NH2.
.'-Λ as
Výraz heteroaryl, jak je zde používán, pokud není uvedeno jinak,, představuje aryl, jak je definováno výše, který obsahuje alespoň jeden atom 0, S a/nebo N, přerušující karbocyklickou kruhovou strukturu, jako je pyridyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, isobenzofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, . karbazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzthiazolyl, nebo benzoxazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, atom halogenu, thiol, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboxy, ester, ether, amido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, oxyester, oxyamido, alkoxykarbonyl, (ClC5)alkoxy a (C1-C5)alkyl.
Výraz arylalkyl, jak je zde používán, představuje skupinu obecného vzorce aryl-(Cl-C4-alkyl) -. Výhodné arylalkylové skupiny jsou benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenylethyl, difenylmethyl, (4-methoxyfenyl)difenylmethyl.
Výraz acyl, jak je zde používán, představuje zbytek karboxylové kyseliny a tudíž zahrnuje skupiny obecného vzorce alkyl-CO-, aryl-CO-, heteroaryl-CO-, arylalkyl-CO-, kde různé uhlovodíkové zbytky jsou jak bylo definováno v tomto oddíle. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň
•9 ·· <·
9 Š * • · · · * '•••♦A ·
». · · · « '·' · ♦ * A · · A jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
Výraz oxyacyl, jak je zde používán, představuje zbytek karboxylové kyseliny a tedy zahrnuje skupiny obecného vzorce alkyl-CO-O-, aryl-CO-Ο-, heteroaryl-CO-O-, arylalkyl-CO-O-, kde různé uhlovodíkové zbytky jsou jak bylo definováno výše v tomto oddíle. Výhodné alkylové a arylové skupiny jsou stejné, jako bylo definováno u acylové skupiny.' ,
Výraz sulfonyl představuje skupinu obecného vzorce -S02alkyl nebo -SO2-aryl, kde alkyl a .aryl jsou definovány výše. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo ' terc.-butyl, 2,2,2t.rimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
Výraz sulfinyl představuje skupinu obecného vzorce -S0alkyl nebo -SO-aryl, kde alkyl a aryl jsou definovány výše. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, benzyl, f
·«·· • ’’9 ·· 9 99 '9 ‘9 • 9 99 9 9
• • • • 9· · • 9
• · • •· . 9 · ř9 . '9 9
• · • * 99 · 99 ··
halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
Výraz ester znamená skupinu obecného vzorce -COO-alkyl, nebo -COO-aryl, kde alkyl a aryl jsou definovány výše. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl, nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyaríof enyl, ' nitrof.enyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
Výraz oxyester znamená skupinu obecného vzorce .-O-COOalkyl nebo -O-COO-aryl kde alkyl a aryl jsou definovány výše. Výhodné, alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo trimethylethyl nebo tyto skupiny, jedním atomem halogenu.
terč.-butyl, 2,2,2substituované alespoň
Výhodné arylové ' skupiny . jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrof enyl., methoxýfenyl benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenylethyl.,
Výraz ether znamená skupinu obecného vzorce alkyl-O-alkyl nebo alkyl-O-aryl nebo aryl-O-aryl, kde alkyl a aryl jsou definovány výše. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2-trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny
4444 ·· · · • 4 · * 4 4 · • 4 9 9 *4 • 4 4 • 4' jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenylethyl.
Výraz, amido znamená skupinu obecného vzorce -CONH2 nebo CONHalkyl nebo -CON(alkyl)2 nebo -CONHaryl nebo CON(aryl)2, kde alkyl a aryl jsou definovány výše. Výhodně alkyl má 1-4 atomů uhlíku a aryl má 6-10 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň 'jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny jsou. fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
Výraz oxyamido znamená skupinu obecného vzorce -O-.CONH2 nebo -O-CONHalkyl nebo -O-CON(alkyl)2 nebo -O-CONHaryl nebo -O-CON(aryl)2, kde alkyl a aryl jsou definovány výše. Výhodně alkyl má 1-5 atomů uhlíku a aryl má 6-8 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl,. isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl nebo tyto skupiny, ' substituované alespoň jedním atomem halogenu. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl, halogenfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, methoxyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, kyanobenzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2fenylethyl.
R1 je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2-trimethylethyl nebo tyto skupiny,
. ·♦ « i· >· substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1,1dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
R2, R3 a R4 jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku nebo propyl, 2,2,2substituované alespoň je trifluormethyl, atom halogenu nebo. skupiny methyl, ethyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, trimethylethyl nebo tyto skupiny, jedním atomem halogenu, jako trichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1,l-dimethyl-2,2dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
R5 a R6 jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2-trimethylethyl.
R7 je’ výhodně atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl, methoxy, ethoxy, fenyl, benzyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, chlorfenyl.
R8 je výhodně atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl', iso nebo terč.-butyl, 2,2,2trimethylethyl, fenyl, benzyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu·,, jako je trifluormethyl, chlorbenzyl nebo kde X je -CN.
Pokud není uvedeno jinak, reference zde uvedené na sloučeniny obecného vzorce (A) buď jednotlivě nebo
i. «. W 1 . X' · 13
kolektivně jsou zamýšleny tak, že zahrnují geometrické isomery, to jest jak Z (Zusammen) , tak i E (Entgegen) isomery a jejich směsi (racemáty).
Vzhledem ke způsobu asymetrické hydrogenace, popsané dále, byly nejlepší výsledky získány u Z (Zusammen). a E (Entgegen) isomerů sloučenin obecného vzorce (A), kde R1 je methyl, R2 a R4 jsou atom vodíku a X je -CONH2 nebo '-COOMe nebo -COOEt nebo -COOH. V rámci této skupiny . jsou sloučeniny, kde R3 je atom vodíku, alkyl (obzvláště propyl) nebo halogenalkenyl (obzvláště .difluorvinyl) obzvláště podrobně studovány.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny, která má obecný vzorec (A). Tento způsob zahrnuje následující reakce:
Sloučenina obecného vzorce (A) , kde X je -CONR5R6 nebo COOR7 nebo -CO-R8 nebo CN, může být výhodně vyrobena reakcí derivátu a-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce (C) , kde R1 a X jsou popsány výše, s pyrrolidinonem obecného vzorce (D) , kde R2, R3, R4 jsou popsány výše, postupem' podle následujícího schématu (.1) .
« · * · '· a * » • · i· (·
'Schéma (1)
Sloučeniny obecného vzorce (A), kde X je -COOR7, mohou být výhodně vyrobeny > reakcí derivátu a-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce* (C'), kde X je -COOR7, s pyrrolidinonem obecného vzorce (D) postupem podle následujícího schématu (2) .
OR7
R' + R2
N O
H <D)
Schéma (2)
Vhodné reakční podmínky zahrnují použití toluenu za teploty zpětného toku. Ve výsledné sloučenině (A) může být R7 snadno přeměn z atomu vodíku na alkyl nebo z alkylu na atom vodíku.
'v
ieŽK?
r~ • ’ ·
• · · ·
Deriváty obecného vzorce (C) nebo ,(C') a pyrrolidony obecného vzorce (D) jsou dobře známy odborníkům v oboru a mohou být připraveny způsoby syntézy, popsanými v literatuře, jako například ' v' Handbook of Heterocyclic Chemistry, A. Katrisky, Pergamon, 1985 (Kapitola 4.) a v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. Katrisky a C.W. Rees, Pergamon, 1984 (Svazek 4, Kapitoly 3.03 a 3.06).
Sloučeniny obecného vzorce (A) , kde X je -CONH2 nebo CONR5R6, mohou být výhodně připraveny přeměnou odpovídající kyseliny (sloučenina obecného vzorce (A), kde X je CO2H) na chlorid kyseliny následnou amonolýzou nebo reakcí s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce HNR5R6. Následující dvě schémata (3 a 4) popisují takový způsob.
Schéma.(3)
··· .
9 ·
•9 · ,· i íi i* z“
ΙΟ •99 ι· 9 · · · ·
(A)
PCL -£_>
THF
HNR5Rs
Schéma (4)
(A)
Tyto reakce se výhodně.provádějí použitím PC15 pro získání chloridu kyseliny, následovaným bezvodým amoniem nebo primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce HNR5R6 pro získání požadovaného enamidu amidu.
Sloučeniny obecného vzorce (A), kde X je -COOR7, mohou být výhodně vyrobeny přeměnou odpovídající kyseliny (sloučenina
(A) , kde X je COOH) získané způsobem podle Schématu (2) na chlorid kyseliny s následnou alkoholýzou sloučeninou
obecného vzorce R7-OH (alkohol), kde (viz Schéma 5) R7 je definovaný výše
R3 R4 JW PCI5 R3 R4 2 JX
r2-A A K N O R' COOH (A) r7-oh H n o R-XCOOR7 (A)
Schéma (5)
,·. s ' *,’,V A/ '. .x
·*· ·· • · · • · · • · · • · ·
Tyto - reakce . se výhodně provádějí použitím PCI5 pro získání chloridu kyseliny, následovaný, alkoholýzou pomocí R7-OH pro získání požadovaného esteru.
Podmínky výše uvedených reakcí jsou dobře známy odborníkům v oboru.
Předložený vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce (A) jako meziproduktů syntézy.
Sloučenina obecného vzorce (A), kde X je -CONH2, je obzvláště zajímavá, neboť, katalytická hydrogenace této sloučeniny vede přímo na Levetiracetam. Bylo ukázáno, že oba isomery Z (Zusammen) a E (Entgegen). těchto sloučenin podstupují rychlou a selektivní asymetrickou hydrogenaci na příslušný enantiomer požadovaného produktu. Representace vazby, připojující skupinu R1 k molekule označuje buď Z isomer nebo E isomer.
Jako konkrétní příklad může být použití sloučenin (A) pro syntézu sloučenin (B) ilustrováno postupem podle následujícího schématu (6).
• » 4 β ' • 4
«« ? • · • 4 ·
• · • 99 ·* 44
4 4 • · 9
9 9
9 9
9 444·
Schéma .(6) kde R1, R2, R3, R3 a X jsou jak je uvedeno výše.
R1 je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl; nej výhodněji methyl, .ethyl nebo n-propyl.
R2 a R4 jsou výhodně nezávisle· na sobě atom vodíku nebo atom halogenu nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl; a nejvýhodněji jsou každý atom vodíku.
R3 je výhodně C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 ,alkinyl, cyklopropyl, azido, každý popřípadě· substituovány jedním nebo více atomy halogenu, skupinami kyano, thiokyano, azído, alkylthio, cyklopropyl, acyl a/nebo, fenyl; fenyl; fenylsulfonyl; fenylsulfonyloxy, * tetrazol, thiazol, thienyl, furyl, pyrrol, pyridin, kde každá fenylová část může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupinami alkyl, halogenalkyl, alkoxy, nitro, amino, a/nebo fenyl; nejvýhodněji methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl.
Iři 6,
**99 Λ
9
9 • 9
·. 9 9 i r\ * · 9 9 '99 9 9 9 • · · · 9 · ♦ * · · * · 9 9 9(9 9 9
X je výhodně -COOH nebo -COOMe nebo -COOEt nebo -CONH2; nejvýhodněji -CONH2.
Sloučeniny obecného vzorce (B) mohou být izolovány ve volné formě nebo přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné solí, nebo naopak, obvyklým způsobem.
Výhodné jednotlivé sloučeniny mezi sloučeninami obecného vzorce (B) mají obecné vzorce (Β1), (B'') a (B''').
(Bj {B”) (Bj
Sloučeniny obecného vzorce (B) jsou vhodné pro použití při léčení epilepsie a příbuzných onemocnění. V jiném provedení se proto předložený vynález se týká způsobu .přípravy sloučeniny obecného vzorce (B)
ve kterém R1, R2, R3, R4 a X jsou jako bylo uvedeno výše, katalytickou asymetrickou hydrogenací odpovídající sloučeniny, která má obecný vzorec (A), jak je ilustrován a definován výše. Katalytická hydrogenace je popsána v mnoha publikacích nebo knihách, jako je Synthese et catalyse asymetriques - auxiliaires et ligands chiraux' Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition - kapitola 7.1 Hydrogenation catalytique, str. 287-300.
Pokud není uvedeno jinak, reference zde uváděné na sloučeniny obecného vzorce (B) buď individuálně nebo kolektivně jsou zamýšleny tak, že zahrnují geometrické isomery, to jest jak Z (Zusammen) , tak i E (Entgegen) isomery, stejně tak jako enantiomery, diastereoisomery a jejich směsi (racemáty).
Výhodně se způsob podle předloženého vynálezu týká přípravy
sloučenin . obecného vzorce (Β) , kde R2 a R4 jsou atom vodíku
a X je - COOH nebo -COOMe nebo -COOEt nebo -CONH2 a R1 j e
methyl, obzvláště těch, kde R3 je atom vodíku, alkyl
(obzvláště propyl) nebo halogenalkenyl (obzvláště difluorvinyl). Nejlepší výsledky byly získány se způsobem
O -1 přípravy levetiracetamu, sloučeniny obecného vzorce (Β) , kde R1 je methyl, R2 a R4 jsou atom vodíku, R3 atom vodíku, propyl nebo difluorvinyl a X je -CONH2.
Obecně tento způsob zahrnuje vystavení sloučeniny obecného vzorce (A), jak je popsán výše, katalytické hydrogenaci. Výhodně se sloučenina obecného vzorce (A) vystaví asymetrické hydrogenaci použitím chirálního katalyzátoru, založeného na chelátu rhodia (Rh) nebo ruthenia (Ru). Způsoby asymetrické hydrogenace jsou popsány v mnoha publikacích nebo knihách, jako je Asymmetric Synthesis R.A Aitken a S.N. Kilényi (1992)- Blackie Academie & Professional nebo Synthesis of Optically Active Amino Acids, Robert M. Willimas, (1989) Pergamon Press.
Rh(I)- a Ru(II)- komplexy chirálních chelatačních ligandů, obecně difosfinů, jsou velmi úspěšné při asymetrické hydrogenaci olefinů. Mnoho chirálních bidentálních ligandů, jako jsou difosfinity, bis(aminofosfiny) a aminofosfin fosfiny nebo chirální katalyzátorové komplexy, jsou popsány v literatuře nebo jsou. komerčně dostupné. Chirální katalyzátor může také být připojen k protiiontu a/nebo olefinu.
Ačkoliv bylo již nashromážděno mnoho informace o katalytické aktivitě a stereoselektivitě chirálních katalyzátorů, volba ligandů, chirálních katalyzátorů a reakční podmínky jsou stále ještě prováděny empiricky pro každý individuální substrát. Obecně systémy založené na používají pro přípravu jednomocném rhodiu se nejvíce h
derivátů aminokyselin, zatímco katalyzátory s dvojmocným rutheniem dávají dobré až vynikající výsledky s mnohem širší skupinou olefinových substrátů. Chirální katalyzační chelátory, které mohou být použity podle předloženého vynálezu., jsou DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, BPPFA. Kromě nich mohou také být použity katalyzátory na nosiči nebo jinak imobilizované a připravené z výše uvedených chelátorů pro dosažení zlepšené přeměny nebo selektivity, kromě zlepšeného zpětného získávání a recyklace katalyzátoru. Výhodné chirální katalyzátorové chelátory pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího DUPHOS nebo Methyl, Diethyl, Diisopropyl-DUPHOS (1,2-bis- (2,5dimethylfosfolano)benzen - US patent č. 5,171,892), DIPAMP (fosfin, 1,2-ethandiylbis-((2-methoxyfenyl)fenyl - US patenty č. 4,008,281 a č. 4,142,992), BPPM ( 1Pyrrolidinkarboxylová kyselina, 4-(difenylfosfino)-2((difenylfosfino)methyl)-, 1,1-dimethylethylester japonský patent č. 87045238) . a BINAP (fosfine (1,1'binaftalen)-2,2'-diylbis(difenyl, evropský patent č. 0 366 390) .
Struktury těchto chelátorů jsou uvedeny dále.
i»-
(R,R)-DIPAMP
(S.S)-BPPM (S.S)-Et-DUPHOS
Výhodná rozpouštědla pro· použití ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou zvoleny ze. souboru, zahrnujícího tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), ethanol, methanol, dichlormethan (DCM), isopropanol (IPA), toluen, ethylacetát (AcOEt). .
Protiiont je zvolen ze souboru, zahrnůjícího halogenid (halogen(-)), BPh4(-) C104(-), BF4(-) , PF6(-), PC16(-),
OAc(-), triflát (OTf(-)), mesylát nebo tosylát. Výhodné protiionty pro použití s těmito chirálními katalyzátory
«·„' ·Ι,.·λ4 > 24 -
jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího OTf(-), BF4(-) nebo OAc(-). .
Olefin je zvolen ze souboru, zahrnujícího ethylen, 1,3butadien, benzen, cyklohexadien, norbornadien nebo cyklookta-1,5-dien (COD).
Použití těchto chirálních katalyzátorů, v kombinaci s rozmezím protiiontů a s poměry katalyzátor-substrát v rozmezí od 1:20 do 1:20000 v řadě komerčně dostupných rozpouštědel, umožňuje provádět přeměnu sloučenin obecného vzorce (A) na levotočivé nebo pravotočivé enantiomery sloučenin obecného vzorce (Β) , které mají vysoké procento enantiomerního přebytku (e.e.) a to s vynikajícím výtěžkem a vysokou čistotou. Kromě toho tento přístup používá standardní průmyslová zařízení a vybavení a je cenově výhodný.
Tento způsob asymetrické syntézy také snižuje náklady v důsledku vyloučení recyklace nebo odstraňování nežádoucího enantiomeru, získaného obvyklým způsobem syntézy.
Nej lepší výsledky byly získány se způsobem přípravy (S)-aethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamidu nebo (R)-a-ethyl-2-oxo1-pyrrolidin-acetamidu, který zahrnuje vystavení sloučeniny obecného vzorce A' ve formě isomeru Z nebo isomeru E asymetrické hydrogenací použitím chirálního katalyzátoru postupem podle následujícího schématu.
··'
I
V následujícím textu se budou reference týkat obzvláště čtyř sloučenin obecného vzorce (A) , kde R1 je methyl, R2, R3 a R4 jsou atom vodíku a,
pro sloučeninu, která bude ' označována jako prekurzor Al je
X rovno -COOH;
pro sloučeninu, která. bude označována jako prekurzor A2 je
X rovno -COOMe;
pro sloučeninu, která, bude označována j ako prekurzor A2' je
X rovno -COOEt; a
pro sloučeninu, která bude označována jako prekurzor A3 je
X rovno -CONH2.
Jak . je odborníkovi zřejmé, v závislosti na způsobu substituce ne všechny sloučeniny obecného vzorce ' (A) a (B) jsou schopny. vytvářet sole, takže odvolání na farmaceuticky přijatelné sole se týká pouze těch sloučenin obecných vzorců (A) nebo (Β) , u kterých je to možné.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předloženého vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezení předloženého vynálezu žádným způsobem a neměly by tak být chápány. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny rutinní obměny a modifikace následujících příkladů, aniž by došlo k odchýlení od ducha nebo rozsahu předloženého vynálezu.
Příklad .1
Příprava prekurzořu Al byla provedena s 70% hrubým výtěžkem reakcí α-ketomáseiné kyseliny a pyrrolidinon v toluenu o teplotě zpětného toku, viz Schéma 7. Poměrem Z : E se rozumí poměr množství isomeru Z k množství isomeru E.
··· • * <? ·· e » « · ·· Φ • *· ·. « •
• • . :· '· · • • A •
• • • • • · • • • 9
• · • * « w e « · * « 999 9
Z:E = 149:1 Teplota tání 165-166 °C
Schéma 7
Surový produkt hýl rekrystalizován z acetonu s 70% výtěžkem. Geometrie dvojné vazby byla určena jako Z na základě korelace s TH NMR (nukleární, magnetická rezonance) spektrálními daty pro známé sloučeniny s podobnou strukturou.
í&i 3
4444 49
9 4
Příklad 2
Prekurzor A2 byl připraven z Al s diazomethanem v THF. Bylo pozorováno, že poměr Z:E se změnil z 80 : ,1 na 29 : 1 během destilace (viz Schéma' 8) .
- 2« e e « • * « » ·4 a «4 »4 4 • 9
9
l.CH2N2,THF, 100%
Z:E = 80: 1
2. Destilace, 80
Z:E = 29: 1
Schéma 8
E-isomer prekurzoru A2' byl získán jak je ukázáno ve Schématu 9 · z isomeru Z · prekurzoru Al s ethanolem, dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a dimethylaminopyr.ydinem (DMAP).
teplota okolí, 24 hod.
EtOH (3 ekv.) DCC (1 ekv.)
Prekurzor Al Isomer Z
Prekurzor A2' Isomer E 100 % výtěžek
Schéma 9 ,~I .· in. .Y.t . íXLi’ tt # '-7. 1 'Á • · · e · ·
Esterifikace prekurzoru Al byla také prováděna v malém měřítku s PC15 v THF a potom MeOH a dala výhradně požadované methylestery (E:Z =5 : 1), viz Schéma 10.
9» ·* ♦ · • 4 ·»··
OMe
l.PCl5 léta THF, 0°C 2 .MeOH 1 etaPyridin >
Prekurzor A2 E : Z = 5 : 1
Schéma 10
Příklad 3
Prekurzor A2 byl také připraven reakcí methylesterů kyseliny ketomáselné a pyrrolidinonu v toluenu o teplotě zpětného toku v přítomnosti katalytického množství POC13, viz Schéma h-' · z ' ‘ ' ίο M
• 9 9 • 9
• « • • · · • • • •
e e • « • « •
• • • ·· • · ·*· • * · • • • « • ··»·
Prekurzor A2 7 · γ = β · i
Schéma 11
Esterifikace kyseliny - ketomáselné byla prováděna buď methanolem'· postupem podle literatury nebo pomocí diazomethanu. Následná kondenzační reakce dala prekurzor A2 s 60% výtěžkem. Tento způsob vedena vyšší obsah isomeru E ve srovnání . se způsobem přes prekurzor Al (Schéma 8) . Oba způsoby umožňují přípravu dalších esterových derivátů prekurzoru A2.
í*
Příklad 4
Syntéza prekurzoru A3 byla prováděna reakcí enamidu kyseliny s PC15 pro získání chloridu kyseliny a potom s
♦ ·»··« * · · ·* • * r ·· · · to*' « · « «*· · ♦ • · · · toto · ·· toto «λ· 5· plynným čpavkem pro získání požadovaného enamidu amidu A3. Produkt byl potvrzen jako isomer Z.
Surový enamid amidu A3 byl izolován z reakční směsi rozpuštěním v THF-MeOH a filtrací pro odstranění anorganických zbytků. Po odpaření rozpouštědlo byla získána žlutá pevná látka. Surový materiál byl čištěn suchou mžikovou chromatografii následovanou rekrystalizací z iPrOH pro vytvoření čistého materiálu. Tento způsob byl úspěšně aplikován pro získání jedné dávky A3 (118 g, 54%, >99% ve špičkové oblasti) a je naznačen· ve Schématu 12·.
1. PC1S, THF, 20 min, 0°C-tepl. okolí
2. plynný NH 3
Schéma 12
Ve většině případů asymetrické hydrogenace prekurzorů byl katalyzátor připraven .in šitu reakcí [Rh(COD) 2] +OTf a odpovídajícího chirálního ligandu ve zvoleném rozpouštědle, následovanou přidáním substrátu. Některé katalyzátory jsou komerčně dostupné a ty byly použity bez dalšího čištění.
Příklad 5
Výsledky asymetrické hydrogenace prekurzorů Al a A2 použitím řady rhodiových katalyzátorových systémů jsou přehledně uvedeny v následující Tabulce 1. Tyto reakce byly prováděny s mezi 0,005 % mol. a 5 % mol. katalyzátoru a 100 mg nebo 200 mg substrátu při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Reakční podmínky jako je tlak vodíku, druh rozpouštědla, množství prekurzoru, byly měněny pro získání optimálních podmínek. Všechny produkty byly izolovány odpařením rozpouštědla z reakční směsi a analýzou lH NMR spektroskopií bez dalšího čištění.
Ukázalo se, že HPLC (High Performance Liquid Chromatography) pro určení procenta e.e. hydrogenačního produktu prekurzoru Al bylo těžké provádět. Proto . byly surové produkty přeměněny na jejich methylestery použitím diazomethanu v THF roztoku. Esterové deriváty byly potom analyzovány použitím chirální HPLC' pro monitorování hydrogenace enamidu esteru A2. Pro HPLC byla použita kolona Chiralcel OD 4,6 x 250 mm a směs IPA/n-hexan (95:05) jako vymývací rozpouštědlo.
Pro hydrogenační produkty prekurzoru A2 byly výsledky týkající se e.e. získány následující chirální HPLC: Chiralcel OD 4,6 x 250 mm, IPA-hexan (5:95 obj.), 205 nm, 1 ml/minutu při teplotě okol, vzorek 1 mg/ml, 13 minut (Senantiomer), 16 minut (R-enantiomer). Z počátku bylo zkoumání prováděno v měřítku 100 mg s 5 % mol. katalyzátoru.
Cťl i. ’&Α’#*,'·
Výsledky v % enantiomerického přebytku (e.e.) jsou kladné pro vyjádření procenta levotočivého S-enantiomeru a záporné pro vyjádření procenta pravotočivého R-enantiomeru.
Tabulka 1.
·· ··
Vých. mat. Množ. mg Katalyzátor Proti iont Náplň Rozp. Tlak h2 Přem. % e.e. %
AI 100 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 5, 0 EtOH 4 100 95
AI 100 (S,S)-BPPM OTf(-) 5, 0 EtOH . 1 68 -64
AI .100 (R,R)-DIPAMP BF4 (-) ·. 5,0 DCM 4 100 92
;A2 (Z) 200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) . 2,0 EtOH 4 100 98,8
A2 (Z) 200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 4 100 99,1
A2 (Z) 200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 1,0 EtOH 5 100 98, 9
A2 (Z) 300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 2,0 IPA 5 100 97,9
A2’ (E) 200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 5 100 99,4
A2’ (E) 300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 IPA 5 100 94,0
A2 (E) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,025 MeOH 5 100 97,4
A2 (Z) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS bf4 (-) 0,01 MeOH 5 99 99
A2 (Z) 4000 (S, S)-Me-DUPHOS bf4(-) 0,005 MeOH 5 25 ' 97
A2 ' (E) 300 (S, S)-BPPM OTf(-) 0,5 MeOH .1 100 -99,3
A2 ' (E) 300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 EtOAc 1 100 -95,2
A2 (E) 3.00 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 Toluen 1 100 -96,2
A2 (Z) 200 (R,R)-DIPAMP bf4 (-) 2,0 EtOAc 5 100 94,5
A2 ' (E) 200 (R,R)-DIPAMP BF4 (-) 0,5 EtOAc 5 92 9 6,5
V této tabulce Vých.Mat.. představuje výchozí materiál; Množ. představuje' Množství; Náplň představuje náplň v % mol.; Rozp. představuje rozpouštědlo, Tlak H2 'představuje tlak vodíku v atmosférách; a Přem. představuje procento přeměny.
byla zkoumána viz Schéma 13 . ,K*., Příklad 6: Asymetrická hydrogenace prekurzoru A3
Použitím stejného postupu jako v příkladu 5 řada rhodiových a rutheniových katalyzátorů, a Tabulka 2 pro reprezentativní výsledky.
A‘ ,· 'ώ-75','é-.u' *·' *
LO co
OJ
Tabulka
dP Φ Φ -82,7 -85 o ΟΊ m cn •«r cn 93,8 | tn co ο- ι 0~ <r> r- σ»
3
c
><u o
h cn
Φ O O 1 o o O o o o o
a o o o o o o o o o o
A dP r*1 A co rR A rR A A A
A Ή Ή A Ή Ή A Ή A
A rR A
0 0 O O 0 O 0 O O
44 44 44 44 44 44 44 44 44
0 O υ O 0 O 0 O O
Ή (0 (0 3 3 3 3 3 3 O 3 3
C 44 44 44 4-» A 44 44 44 44 44
>U 0 0 O 0 O 0 0 0 o O O
A ’ rR r~~
3 CL CL CL CL Q. CL CL CL 1 CL a
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ tn Φ Φ
Ά A · A 44 44 44 44 44 44 to 44 +4
c
A
Ό
Ή 0
c -C
>u
44 3
3 X)
(I) o tO tO CO CD O O co o to
Od Ό A i—1 rR A t-> Γ A «?r rR rR
É
44 44 f0
3 tO
i—i N s
A ffl a <r 5Γ rR A 'V
fi
φ
•n
0 m · O O O o o O O O O
O OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ rR
O
Ό >Φ tn
44 HO O
3 X
O \
a ΓΠ 35 35 35 33
N o O . £ £ £ O O O a a
O A A < c> c 44 44 44 f <)
Od ExJ W CQ CQ u ω U ω CQ CQ
>c
A A
a 0 tn O m o tn tn O tn tn m
Jd e
Z dP Ol A o A OJ OJ rR o o Ol
44 A 1 1 1 1 1
O c o O ,, MR MR mr
LI o A bu A bu Ir A A A
CL •H O O « cu CQ OJ CQ O O O
>
O 3 3 £5 £S £5 r! r* £3 XI
Cd Od Od od 2 2 od 2 2
ro co
O o
35 35
CL CL CL CL CL A A
H s £ £ £ S P 53
O < < £ CQ O
44 CL CL CL CL CL CL CL CL 1 1
MÚ a. a A A A A CL 44 44
N Z Z Q CQ a Q Q CQ. ω ω
A A 1 1 1 1 1 1 1 1
CQ CQ Λ.
3 1 1 od od 05 od Od co w co
44
3 od od Od od od od od co co co
bd
CP
>N fa o
O o o o o o o o o o o
c m o o o o o o o o o o
s < A tn tn tn m tn tn Ol tn tn
·· · · · · · ·· ···· ’ i \ » ’
···· ·· • ·· • · · ·
·. · · · · · ·
• · · · • · · · • · ·
·· ·· • · · · · • * ····
Jak je uvedeno výše, rhodiové katalyzátory byl připraveny in šitu nebo zakoupeny a použity bez dalšího čištění. Rutheniové katalyzátory byly připraveny způsoby známými z literatury. Většina experimentů byla prováděna v měřítku 100 mg až 15 g používajíce mezi 0,001 % mol. a 5 % mol. katalyzátoru. Surové produkty byly analyzovány pomocí TH, 13C NMR spektroskopie a chirální HPLC analýzou.
Prekurzor A3 100 - 500 mg
Katalyzátor Rh(I) * nebo Ru(II) * (2,5 - 5 % mol.)
NH,
O
Levetiracetam
H9, teplota okolí
Schéma 13 * vytvořen opačný enantiomer.
Příklad 7: Asymetrická hydrogenace prekurzoru A3 pomocí Rh(Et,Et)-DUPHOS.
Výsledky hydrogenace A3 pomocí katalyzátoru Rh-DUPHOS jsou uvedeny v Tabulce 3. Tyto reakce byly prováděny stejným způsobem jako v příkladech 5 a 6, s tlakem vodíku 4 atmosféry.
Obvykle se ukazuje, že enantioselektivita při Rh-DUPHOS katalyzované hydrogenaci .derivátů a-acylaminoakrylové
í.
^4 :
kyseliny vykazuje velmi malou závislost na rozpouštědle. Zůstává však nemožné předpovídat a priori, jaký bude účinek rozpouštědla na enantioselektivitu a rychlost reakce pro daný substrát. Bylo pozorováno, že hydroeptaace A3 je vysoce závislá na rozpouštědle. Jako nejlepší bylo nalezeno nekoordinující aprotické rozpouštědlo DCM. Hydrogenace v protonových alkoholových rozpouštědlech vedla na pomalejší reakce a sníženou · selektivitu. Podobně byla pozorována snížená přeměna u polárních aprotických rozpouštědel jako je EtOAc a THF, u kterých může být u obou očekávána koordinace ke kovu a inhibice katalýzy. Inhibice koordinujícími rozpouštědly pravděpodobně naznačuje, že A3 je špatně koordinující substrát, obzvláště v porovnání s ostatními deriváty a-acylaminoakrylové kyseliny.
Nicméně u DCM byly získány vynikající' výsledky. Jak je vidět, v . tomto rozpouštědle byly dosahovány enantioselektivity 97 až 98% e.e. v měřítku 0,5 až 15 g. Další slibné výsledky byly získány ve směsi rozpouštědel EtOAc-DCM a v toluenu.
Tabulka 3: Hydrogenace A3 pomocí [Rh-COD-(S,S)-Et DUPHOSjOTf
Množství A3 mg Katalyzátor %mol. Rozpouštědlo Obj em rozpouštědla Reakční doba (hodin) Přeměna % e.e. %
500 1,0 AcOEt/DCM 5:1 30 17 95 96
500 1,0 DCM 20 17 100 97
500 0,5 DCM 30 16 99 98
500 0, 5 DCM 40 16 100 97
500 2,5 DCM 40 17 100 97
10000 1,0 Toluen 30 - 65 93 92
500 1,0 Toluen 30 16 95 95
A. Příprava prekurzoru Al: (Z)-2-(2-oxotetrahydro-lH-lpyrrolyl)-2-butenová kyselina, (prekurzor Al)
1 baňka opatřená magnetickou míchací tyčinkou a DeanStarkovým lapačem byla naplněna kyselinou 2-oxobutanovou, (25 g, 245 mmolůj, toluenem (500 ml, 20 obj.) a 2pyrrolidinonem (37,2 ml, 490 mmolu, 2 ekviv.). Reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku s azeotropním odstraňováním vody Dean-Starkovým lapačem po dobu 5,5 hodin. Roztok byl potom koncentrován na přibližně 90 ml (3,6 obj.) a ponechán ochladit se pomalu na teplotu okolí. Bělavá pevná látka začala vystupovat z roztoku při teplotě okolo 55°C. Pevná látka byla filtrována, koláč byl promýván toluenem (2x1 obj.) následovaným dichlormethanem (3x1 obj .) a sušen na filtru za vakua po dobu 5 minut pro
• ·
vytvoření surového materiálu (28 g, 70% výtěžek). Surový produkt byl rozpuštěn v acetonu (450 ml, 16 obj . ) při teplotě zpětného toku, ochlazen pomalu na teplotu okolí a ponechán krystalizovat během 12 hodin při teplotě -15 až 20°C. Čistý produkt byl získán ve formě bílé krystalické pevné látky (21 g, 51% celkový výtěžek).
Teplota tání 165,5 - 166 °C.
1H NMR (CDCI3) : δ (chemický posun) 2,13 (5H, doublet (d) a multiplet), 2,51(2.H, triplet (t) ) , 3,61 (2H, t) , 6,27 (1H, quadruplet (q)), 8 až 10(1H, široký); signály pro E-isomer, δ 1,85 (3H, t) ,. 7,18 (1H, q) .
13C NMR (MeOH-d4): δ 14,7, 19,6, 32,1, 51,4, 130,8, 137,7,
166, 6, 177,9, ' Z:E-poměr 149:1, na základě 1H NMR.
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC): SiO2,
Toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), LN a označení anisaldehydem.
B. Příprava prekurzoru A2: Methyl (2)-2-(2-oxotetrahydrolH-l-pyrrolyl)-2-butenoát (Prekurzor A2)
Prekurzor Al (12 g, 7 1 mraolů) byl rozpuštěn v THF (240 ml, 20 obj.) při teplotě 0-5°C. Do reakční směsi byl po částech přidán roztok diazomethanu v etheru (200 ml, ~ 78 mmolů, 1,1 ekviv.), udržujíce teplotu pod 5°C. Reakční směs se zbarvila do žlutá po přidání poslední dávky reagentu. Byla míchána po dobu dalších 30 minut za nízké teploty a potom ponechána se zahřát. Zbývající stopy diazomethanu byly odstraněny přidáním po kapkách velmi zředěné kyseliny
···· ·· ♦, · « e β octové v THF, dokud se žlutý roztok nestal bezbarvým. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a surový materiál byl destilován (93 - 94°C, 0,01 mm Hg) pro vytvoření čistého produktu (9,44 g, 73%) ve formě bezbarvého oleje, který tuhnul při ochlazení pod 10 °C.
XH NMR (CDCls) : δ 2,0 (3H, d) , 2,1 (2H, m) , 2,43 (2H, t) ,
3,54 (2H, t) , 3,76 (3H, s) , 5,96 (1H, q) ; signály pro Eisomer, δ 1,75 (3H, d) a 7,05 (1H, q).
13C NMR(MeOH-d4): δ 14,4, 19,7, 32, 51, 52,6, 130,1, 134,4, 165,6, 177,4.
Z:E poměr 29:1 na základě XH NMR.
C. Příprava methyl-2-oxobutanoátu.
2-0xobutanová kyselina (15 g) byla destilována za sníženého tlaku použitím Kugelruhrova přístroje (84°C, 20 mm Hg) pro získání 14 g čistého materiálu.. Destilovaná 2-oxobutanová kyselina (14 g) byla rozpuštěna v methanolu (bezvodý, 20 ml, 1,4 obj.) a dichlorethanu (bezvodý, 80 ml, 5,7 obj.) v přítomnosti několika kapek ethansulfonové kyseliny. Reakční směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin pod inertní atmosférou. Potom byla ponechána se ochladit, byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl čištěn destilací (teplota produktu ve formě
q) , 3,63 (3H, s) varu 76 C, 20 mm Hg) pro získaní čistého bezbarvého oleje (7,53 g, 48% výtěžek).
XH NMR (CDC13) : δ 0,88 (3H, t) , 2,66 (2H, ref. Biochemistry, 2670, 1971.
···· • 9 • 99 9 9 99
9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9
• · • 9 9 9 9 9 9 9
• 9 99 9 9 9 9 9 9 · 9999
D. Příprava methyl-(Z)-2-(2-oxotetrahydro-lH-l-pyrrolyl)-2butenoátu (Prekurzor A2)
100 ml baňka opatřená magnetickou míchací tyčinkou a DeanStarkovým lapačem byla naplněna methyl-2-oxobutanoátem (7,5 g, 73 mmolů) , toluenem (50 ml, 7 obj . ) a 2-pyrrolidinonem (8,4 mí, 111 mmolů, 1,5 ekviv.) následovanými přidáním po kapkách POC13 (1,6 ml, 20 mmolů) 0722-ekviv. )— RěaKcnl směs“ byla míchána za teploty zpětného toku s azeotropním odstraňováním vody. Dean-Starkovým lapačem po dobu 8 hodin. Po ochlazení byl roztok promýván 10% vodným KHSO4 (2x3 obj.). Vodná fáze byla nasycena NaCI a - zpětně extrahována toluenem (1 x 6 obj.). Zkombinovaná organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu pro vytvoření surového materiálu (7,5 g) ve formě oranžového mobilního oleje. Surový olej byl destilován (92 - 94 °C,
0,1 mm Hg) a dal čistý produkt (4,7 g, 60%) ve formě bezbarvého oleje.
Z:E poměr 6:1 na základě 1H NMR.
E. Příprava methyl-(E)-2-(2-oxotetrahydro-lH-l-pyrrolyl)-2butenoátu (Prekurzor A2)
Suchá 100 ml baňka opatřená magnetickou míchací tyčinkou byla naplněna Z-Al (2 g, 11,8 mmolů), ethanolem (2,2 ml, 37,3 mmolů), tetrathydrofuranem (THF, 40 ml, 20 obj.) a dimethylaminopyridinem (DMAP, 150 mg, 1,23 mmolů) pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0°C před přidáním dicyklohexylkarbodiimidu (DCC, 2,46 g, 11,9 mmolů), potom zahřáta na teplotu okolí.
•i'···? · ' ...
V-··. . .. *·· ·'· ' »··· ·« • · «
Reakční směs byla intenzívně míchána 21 hodin. Potom byl přidán hexan (40 ml) pro precipitaci pevné látky. Precipitát byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován ve vakuu pro vytvoření 3,03 g bezbarvého tekutého oleje. Olej ve vodě (40 ml) byl promýván dichlormethanem (DCM, 40 ml potom 2 x. 20 ml) , rozpouštědlo bylo sušeno nad Na2SO4 a koncentrováno ve vakuu pro vytvoření 2 g E-A2 ethylesteru (JL0 Q%vý t-ě.ž eki.)-F. Příprava prekurzoru A3: (2)-2-(2-oxotetrahydro-lH-lpyrrolyl)-2-butenenamid (Prekurzor A3).
20-litrová nádoba s přírubou byla upravena pro míchání pod inertní atmosférou a byla naplněna prekurzorem AI (222 g, 1,313 mol, 1 hmot.) a bezvodým THF (7,0-litrů, 30 obj . ) . Reakční směs byla ponechána ochladit se pod 5°C a po částech byl přidán PC15 (300 g, 1,44 mol, 1,1 ekviv.), udržujíce reakční teplotu pod 10 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě -5 až 0°C po dobu jedné hodiny, ponechána zahřát se na 15°C pro rozpuštění zbývajícího PC15 a potom ochlazena zpět na 0°C. Byl připojen kondenzátor naplněný suchým ledem/acetonem a roztokem byl pomalu probubláván plynný čpavek (~ 200 g) , udržujíce'teplotu pod 15 °C. Suspenze byla míchána po dobu dalších 15 minut a
-přebytek čpavku byl odstraněn probubláváním plynného dusíku po dobu několika minut. Byl přidán methanol (3,7 litru, 17 obj.), reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin, potom ochlazena pod 30°C, filtrována a promývána směsí THF/MeOH (2:1, 600 ml, ~ 3 obj.). Filtrát byl odpařen pro získání žluté pevné látky. Tento materiál »»·» 9« • 9
9 9 9 9
9 i 9 9 9 4 94 4 4 byl rozpuštěn v methanolu (640 ml, ~ 3 obj.) a ethylacetátu (440 ml, 2 obj.) a byl čištěn použitím bezvodé mžikové chromatografie (SiO2, 11 hmot., 3,4 kg) pomocí EtOAc/ MeOH (6:1) pro vytvoření surového produktu (288 g). Surový produkt byl rekrystalizován z isopropanolu (1,9 litrů, ~ 8,5 obj.) pro získání bílých krystalů (127 g). Pevná látka byla sušena ve vakuové peci při teplotě okolí po dobu 2 dní pro získání A3 (118 g, 54%).
Y NMR (CDCls+několik kapek MeOD) :· δ 6,75 (1H, q) 3,5. (2H, t) 2,5 (2H, t) 2,15 (2H, m) 1,7 (3H, d), stopy nečistot. Elementární analýza (% m/m): C 56,90 (57,13% teorie); H
7,19 (7,19% teorie); N 16,32 (16,66% teorie).
A3 (108 g) byl znovu rekrystalizován z IPA (1 1, 9,3 obj.) pro vytvoření závěrečné dávky, použité ve studiích
hydrogenace (100 g, 93%). 172,0°C - 174,2°C.
Elementární analýza (% m/m) : C 56,95 (57, 13% teorie); H
7,10 (7,19% teorie) N 16,38 (16, 66% teorie) ·
TLC: SiO2, Toluen/ AcOH/ MeOH (4:1:0,5) , UV a označení
anisaldehydem.
G. Příprava chirálníoh rhodiových a rutheniových katalyzátorů - Příprava (Rh (I)L*COD]+OTf (0,15 M roztoky) [Rh (I) COD2]+OTf (35 mg, 0,075 mmolů) a chirální ligand (L*, 0,083 mmolů, 1,1 ekviv.) byly rychle zváženy na vzduchu a vloženy do baňky. Baňka byla uzavřena gumovým šeptem a proplachována argonem. Bezvodé odplyněné rozpouštědlo (5 a- 44 ·*·· <·· • » • · « · · · ίϊ %β ml, 143 obj.) bylo přidáno přes septum. Reakční směs byla odplyněna (3 x vakuum/argon) a míchána po dobu 30 minut nebo dokud všechny pevné látky nebyly rozpuštěny.
H. Příprava Rh(I) (MeOH) 2[(R)-Binap]
Suchá 200 ml Schlenkova trubice opatřená magnetickou míchací tyčinkou byla naplněna [Rh (I) (nbd) 2] C104 (251 mg,
0,649 mmolu) a (R)-Binap (405 mg, 0,65 mmolů) pod argonovou atmosférou. Dichlormethan (bezvodý, odplyněný, 5 ml, 20 obj.) byl přidán stříkačkou a reakční směs byla odplyněna (3 x vakuum/argon). Pomalu byl přidán, tetrahydrofuran (bezvodý, odplyněný, 10 ml, 40 obj.) následovaný hexanem (bezvodý, odplyněný, 20 ml, 80 obj.). Výsledná suspenze byla držena při teplotě 0 - 5 °C po dobu 16 hodin.
Rozpouštědla byly dekantována pod argonovou atmosférou a byl přidán methanol (bezvodý, odplyněný, 5 ml, 20 obj.). Schlenkova trubice byla propláchnuta vodíkem (5 x vakuum/vodík) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu
I, 5 hodin. Jasně červeno-oranžový roztok byl stříkačkou přenesen do . další Schlenkovy . trubice (proplachované argonem) .. Roztok katalyzátoru byl uchováván pod argonovou atmosférou při teplotě 0-5 °C a použit přímo při hydrogenací (Tetrahedron, 1245, 1984)'.
I. Příprava [RuCl(R)-Binap)(06¾)]+C1
Suchá 200 ml Schlenkova trubice opatřená magnetickou míchací tyčinkou byla naplněna [RuC12(C6H6) ]2 (0,33 g, 0,66 mmolů) a (R)-Binap (0,815 g, 1,3 mmolů) pod argonovou i . * 1
-* ··
• · · ·
atmosférou. Byly přidány odplyněný bezvodý benzen (20 ml, 60 obj.) a ethanol (130 ml, 330 obj.) a roztok byl odplyněn (3 x vakuum/argon). Červeno-hnědá suspenze byla zahřívána na teplotu 50-55°C po dobu 45 minut, čímž se vytvořil jasně hnědý, roztok. Ten byl filtrován, přes vrstvu celitu pod argonovou atmosférou do další Schlenkovy trubice. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu pro vytvoření katalyzátor ve formě žluto-oranžové pevné látky (Γ7ΤΓ8 g~T * 86%), která byla uchovávána pod argonovou atmosférou při teplotě 0-5 °C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
J. Příprava [RuCl (R)-Binap) (C6H6)]+BF4
Suchá 100 ml Schlenkova trubice opatřená magnetickou míchací tyčinkou byla naplněna [RuCl(R)-Binap) (C6H6) ]+01’ (0,45 g, 0,52 mmolů) a odplyněným bezvodým dichlormethanem (20 ml, 44 obj . ). pod argonovou atmosférou. Výsledný roztok byl odplyněn (3 x vakuum/argon) a přenesen stříkačkou do další Schlenkovy trubice, obsahující odplyněnou suspenzi AgBF4 (0,15 g, 0,77 mmolů, 1,5 ekviv.) v dichlormethanu (10 ml, 22 obj.) . Směs byla intenzívně míchána po dobu 0,5 hodin a' potom filtrována přes vrstvu celitu pod argonovou atmosférou. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání katalyzátoru ve formě zelené pevné látky (0,42 g, .88%), která byla uchovávána pod argonovou atmosférou při teplotě 0 - 5 °C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
r «v 5K·
'' '· ,' .i* *;
K. Příprava Ru(OCOCH3) 2 [ (R) -Binap)
Suchá 200 ml Schlenkova trubice opatřená magnetickou míchací tyčinkou byla naplněna [RuC12 (C6H6) ) 2 (0,805 g, 1,60 mmolů) a (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mmolů, 0,95 ekviv. ) pod argonovou. atmosférou. Byl přidán bezvodý odplyněný dimethylformamid (30 ml, 38 obj.) a roztok byl odplyněn (3 x vakuum/argon) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu 100°C po dobu 10,minut pro získání tmavě červeného roztoku,, který byl potom ochlazen na teplotu okolí. Odplyněný roztok octanu sodného (5,2 g, 63,4 mmolů, 20 ekviv.) v methanolu (50 ml, 60 obj.) byl vložen do reakční nádoby a míchán po dobu 5 minut..Byly přidány odplyněná voda (50 ml, 60 obj.) a toluen (25 ml, 30 obj.) a reakční směs byla intenzívně míchána po dobu 5 minut. Toluenová vrstva byla přenesena stříkačkou do jiné suché Schlenkovy trubice (proplachované argonem) a vodná fáze byla extrahována toluenem (2 x 25 ml) . Zkombinované toluenové roztoky byly promývány vodou (4 x . 10 ml) , rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu při teplotě 45°C a sušeno po dobu 12 hodin za vakua (0,1 mm Hg). Žluto-hnědá pevná látka byla bez míchání rozpuštěna v toluenu (25 ml) a do vzniklé druhé vrstvy na vrchu byl pomalu přidán hexan (75 ml). Dvoufázová směs byla ponechána v klidu při 'teplotě okolí po dobu 7 hodin a potom při teplotě 0 -5 °C po dobu 3 dní. Katalyzátor vykrystalizoval. Rozpouštědla byla odstraněna stříkačkou pod argonovou atmosférou, pevná látka byla- promývána hexanem (20 ml) a
sušena za vakua po dobu 2 hodin pro získání katalyzátoru ve
formě žluto-hnědé pevné látky (1,76, 70%), která byla
- V: ' ' * '&· ··· Iť ! +-·' > • Ϋ '·<?«, Á' í
*»*£.· ·“· uchovávána pod argonovou atmosférou při teplotě.0 - 5°C (J.
Org. Chem., 4053, 1992).
L. Asymetrická hydrogenace prekurzorů Al, A2, A3.
Asymetrická hydrogenace postupovala podle stejného protokolu pro každý prekurzor. Proto je dále popsána pouze asymetrická hydrogenace A3.
Asymetrická hydrogenace prekurzorů A3.
Hydrogenace za atmosférického tlaku H2
Suchá 100 ’ ml Schlenkova trubice opatřená magnetickou míchací tyčinkou byla naplněna substrátem (500 mg, 3 mmolů) a proplachována plynným argonem. Odplyněné rozpouštědlo, bylo přidáno stříkačkou, následováno přidáním roztoku katalyzátoru (0,5 až 2,5 .mol%). Reakční směs byla odplyněna (3 x vakuum/ařgon) a potom proplachována vodíkem (5 x vakuum/vodík) použitím vodíkového balónu. Reakční směs byla míchána po dobu 16-65 hodin při teplotě okolí. Vodíková atmosféra byl vyměněna dusíkem a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu . pro získání surového produktu, který byl analyzován pomocí. NMR spektroskopické analýzy a chirální HPLC analýzy.
Hydrogenace, ke které docházelo při tlaku 4 atm.
Všechny manipulace byly prováděny v AtmosBag™ (Aldrich Chemical Co.) pod argonovou atmosférou. Substrát (500-10000
ττ mg) byl vložen do vysokotlaké nádoby z nerezové oceli (Vinci Technologies Ltd, Francie) opatřené teflonovoukádinkou (nebo skleněným talířkem) a teflonem pokrytým magnetickým míchadlem. Bylo přidáno odplyněné rozpouštědlo, a katalyzátor nebo roztok, katalyzátoru (0,25 až 2,5 % mol.). Nádoba byla uzavřena a propláchnuta vodíkem s natlakováním nádoby na tlak 4,5-5,5 atm a potom uvolněním tlaku (pětkrát). Nakonec byl tlak zvýšen na požadovanou hodnotu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16-65 hodin. Po ukončení reakce byla vodíková atmosféra vyměněna za dusík a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu pro vytvoření surového produktu, který byl analyzován pomocí NMR spektroskopické analýzy a chirální HPLC analýzy.
Čištění finálního materiálu: Čištění (S)-a-ethyl-2-oxo-lpyrrolidin-acetamidu (Levetiracetam).
Levetiracetam získaný asymetrickou hydrogenaci, jak je popsáno výše (5 g, 98% e.e.), byl rozpuštěn ve vodě (20 ml, 4 obj,) a extrahován ethylacetátem (3 x 10 ml, 3x2 obj.). Organická fáze byla potom zpětně extrahována vodou (10 ml, 2 obj.) a vodná fáze byla odpařena pro vytvoření bledě žluté pevné látky' (4,83 g, 80%). Tato pevná látka (4 g) byla rozpuštěna v acetonu (24 ml, 6 obj.) a zahřívána na teplotu zpětného- toku .po dobu jedné hodiny. Roztok byl ponechán ochladit se pomalu na teplotu 0°C rychlostí 510°C/hodinu. Krystaly byly filtrovány, promývány acetonem (1,6 ml, 0,4 obj.) a sušeny pro získání bílé pevné látky (3,23 g, 81%, >99,8% e.e., 54 ppm Rh)
Čištění (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamidu (Levetiracetam): 1 .
Levetiracetam získaný asymetrickou hydrogenací, jak je popsáno výše (5 g, 98% e.e.) byl rekrystalizován z acetonu (30 ml, 6 obj . ) výše uvedeným způsobem pro získání bílé krystalické pevné látky (3,94 g, 81%, >99,8% e.e., 52 ppm
Rh) . Tento materiál (3 g) byl znovu rekrystalizován výše uvedeným způsobem pro vytvoření bílé krystalické pevné látky (2,31 g, 77%, >99,8%e.e., 23 ppm Rh).
Teplota tání 118,4-119,,9°C.
Zastupuje:
dr. O. Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík - 50 advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. ‘ Sloučenina obecného vzorce (A) a její farmaceuticky přijatelné sole, kde
    X je -CONR5R6 nebo -COOR7 nebo -CO-R8 nebo CN;
    R1 je atom vodíku nebo alkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy, amino, nitro, kyano;
    R2, R3, R4 jsou stejné nebo různé’ a každý je nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu, skupina hydroxy, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboxy, ester, ether, amido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylthio, arylthio, alkyl, alkoxy, oxyester, oxyamido, aryl, arylamino, aryloxy, heterocykloalkyl, heteroaryl, vinyl;
    * ·
    R5, R6, R7 jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle atom vodíku, hydroxy, alkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, -aryloxy; a
    R8 je atom vodíku, hydroxy, thiol, atom halogenu, alkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkylthio, arylthio.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl a R2 a—RÍ jsou atom vodíku, R3 4 je atom vodíku, alkyl nebo halogenalkenyl a X je -CONH2 nebo -COOMe nebo -COOEt nebo COOH.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 je atom vodíku, propyl nebo difluorvinyl.
  4. 4. Sloučenina podle, kteréhokoli z nároků 1 až 3, která je isomer Z nebo isomer E.
  5. 5.. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (A) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu α-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce (C) s pyrrolidinonem obecného vzorce (D) postupem podle následujícího' schématu (1) ·· ·» ·· e «
    Schéma (1)
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (A), kde X je -COOR7, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu a-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce (C') s pyrrolidinonem obecného vzorce (D) postupem podle následujícího schématu (2)
    Schéma (2)
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (A), kde X je -CONH2 nebo -CONR5R6, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přeměnu kyseliny, kde tato kyselina je sloučenina obecného vzorce (A), ve kterém X je CO2H, chloridem kyseliny s následnou amonolýzou nebo reakcí s primárním
    ··· · ·«
    - 53 nebo . sekundárním aminem obecného vzorce HNR5R6 postupem podle následujících schémat 3 nebo 4 t»r* ··· ··
    Schéma (3)
    PCI,_ THF HNR5R6 (A)
    Schéma (4)
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce (A) podle nároku 1 jako meziproduktu syntézy. ·
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde sloučenina obecného vzorce (B) (B)
    4 4 4,4 44 4 44 • 4 • 4 • 4 • ·'· · 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 • 4 4 ι» . 4 β 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 44 4 4 '· -4 4 4
    ve-kťe'řérrr_R17 Κ2γ R3t R-4-a_X-j_s'ou—j~a_k—j_e—uve’ďeTro—v—ncfroku-1~ j.e připravena katalytickou hydrogenaci.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (B). uvedeného a definovaného v nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (A) podle .nároku 1 postupem podle následujícího schématu (6)
    Schéma (6)
  11. 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje katalytickou hydrogenaci.
    ··»· ·« • · 9 9 ·♦ « · 99 99 9 9 9 55 — 9 · · · • 9 9 · . 99 99 9 9 9 9 9 9 ··“· 99 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9
  12. 12 Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím', že sloučenina obecného vzorce (A) se vystaví asymetrické hydrogenací používající chirální katalyzátor.
  13. 13.. Způsob přípravy (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu nebo (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení sloučeniny obecného vzorce A' ve formě isomeru Z nebo isomeru E asymetrické hydrogenací, používající chirální katalyzátor, postupem podle následujícího schématu
CZ20022849A 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití CZ20022849A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022849A3 true CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=9886259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2850A CZ304420B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
CZ2005-763A CZ304702B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
CZ20022849A CZ20022849A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2850A CZ304420B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
CZ2005-763A CZ304702B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (cs)
EP (8) EP1577296A1 (cs)
JP (5) JP4121744B2 (cs)
KR (4) KR100681580B1 (cs)
CN (5) CN1208319C (cs)
AT (5) ATE445597T1 (cs)
AU (5) AU5214401A (cs)
BE (1) BE2016C012I2 (cs)
BG (4) BG65923B1 (cs)
BR (2) BR0108657A (cs)
CA (2) CA2401033C (cs)
CO (2) CO5280059A1 (cs)
CU (2) CU23293B7 (cs)
CY (3) CY1105517T1 (cs)
CZ (3) CZ304420B6 (cs)
DE (5) DE60119397T2 (cs)
DK (3) DK1447399T3 (cs)
EG (1) EG24375A (cs)
ES (5) ES2334998T3 (cs)
FR (1) FR16C1001I2 (cs)
GB (1) GB0004297D0 (cs)
HK (2) HK1052695B (cs)
HU (4) HU229514B1 (cs)
IL (5) IL150842A0 (cs)
IS (8) IS2119B (cs)
LT (1) LTC1265862I2 (cs)
LU (1) LU92993I2 (cs)
ME (1) MEP6109A (cs)
MX (2) MXPA02008206A (cs)
MY (4) MY139420A (cs)
NL (1) NL300815I2 (cs)
NO (6) NO324051B1 (cs)
NZ (1) NZ520448A (cs)
PL (3) PL213669B1 (cs)
PT (2) PT1447399E (cs)
RO (2) RO121559B1 (cs)
RS (2) RS50455B (cs)
RU (5) RU2291860C3 (cs)
SA (2) SA01220027B1 (cs)
SI (1) SI1265862T1 (cs)
TW (2) TW200626544A (cs)
WO (2) WO2001062726A2 (cs)
ZA (2) ZA200205671B (cs)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ES2314090T3 (es) 2001-08-10 2009-03-16 Ucb Pharma S.A. Compuestos de oxopirrolidina, preparacion de dichos compuestos y uso de los mismos en la fabricacion de levetiracetam y sus analogos.
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
CA2463469A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
ATE442200T1 (de) 2003-01-13 2009-09-15 Ucb Pharma Sa Hydrierungskatalysatoren
CN1802352A (zh) * 2003-02-03 2006-07-12 特瓦制药工业有限公司 制备左乙拉西坦的方法
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
US20050143445A1 (en) * 2003-03-18 2005-06-30 Parthasaradhi Reddy B. Novel crystalline forms of levetiracetam
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
JP2006523710A (ja) 2003-04-16 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４インヒビター
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
PL1667967T3 (pl) * 2003-09-24 2012-11-30 Ucb Pharma Sa Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
WO2005054188A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
BRPI0511956A (pt) * 2004-06-11 2008-01-22 Ucb Sa processo para a preparação dos compostos, e, intermediários de sìntese
AP2466A (en) * 2004-06-21 2012-09-17 Warner Lambert Co Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
CN101166737A (zh) * 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
JP2008542323A (ja) 2005-06-01 2008-11-27 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
NZ566240A (en) * 2005-09-15 2011-05-27 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
AU2006322297A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
CN101506157B (zh) * 2006-06-08 2013-07-24 Ucb医药有限公司 吡咯烷酮共结晶
US8735356B2 (en) 2006-06-15 2014-05-27 Ucb Pharma Gmbh Anticonvulsant combination therapy
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
SI2076508T1 (sl) * 2006-10-18 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Spojine biaril eter sečnine
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132142A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
DK2273975T3 (da) * 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
EP3260118B1 (en) 2008-10-16 2021-03-24 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2010048423A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
WO2010057870A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2 -oxo- 1 -pyrrolidine derivative
AU2009317279B2 (en) * 2008-11-18 2013-10-24 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
WO2011015349A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Ucb Pharma, S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
RS54595B1 (sr) 2009-10-23 2016-08-31 Ucb Biopharma Sprl. Derivati 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazola
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
DK3034079T3 (en) 2010-11-15 2018-02-05 Agenebio Inc PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS
WO2012109491A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
HRP20151419T1 (hr) 2011-04-18 2016-01-29 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2-okso-1-imidazolidinil imidazotiadiazola
CN103906745B (zh) 2011-09-30 2017-08-25 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
KR101795562B1 (ko) * 2011-12-27 2017-11-08 (주)바이오팜솔루션즈 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
JP6523958B2 (ja) 2012-09-28 2019-06-05 タフツ・ユニバーシティ ウリジン二リン酸誘導体、プロドラッグ、組成物およびそれらの使用
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DK2928865T3 (en) * 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
WO2014113717A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
WO2014126861A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Ark Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
WO2014160502A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
CN112409363B (zh) 2013-12-20 2023-11-14 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法
KR102414246B1 (ko) 2014-01-21 2022-06-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
US10221134B2 (en) 2015-05-25 2019-03-05 Esteve Quimica S.A. Processes to produce brivaracetam
CN106279074B (zh) * 2015-05-25 2018-06-26 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
EP3954394A1 (en) 2015-06-19 2022-02-16 Centurion BioPharma Corporation Delivery systems for controlled drug release
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10421717B2 (en) 2015-11-03 2019-09-24 Ucb Biopharma Sprl Process for preparing brivaracetam
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California INHIBITORS OF IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP4397652A3 (en) 2017-01-20 2024-10-23 The Regents of the University of California 3-(phenyl)-2-(aminomethyl)-1-phenyl-2-propen-1-one derivatives as inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor for treating prostate cancer
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CN110753684A (zh) 2017-04-24 2020-02-04 特沙诺有限公司 尼拉帕利的制造方法
PH12019502776A1 (en) 2017-06-30 2020-10-26 Univ California Compositions and methods for modulating hair growth
US20200290978A1 (en) 2017-09-26 2020-09-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN111712263B (zh) 2017-11-30 2024-12-17 拉德克斯公司 基于美登木素生物碱的药物递送系统
DK3717503T3 (da) 2017-11-30 2024-01-22 Ladrx Corp Albumin-bindende prodrugs af auristatin E derivater
EP3749640B1 (en) 2018-01-30 2025-07-16 The Regents of the University of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
BR112020026062B1 (pt) 2018-06-19 2023-04-04 Agenebio, Inc Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
CN112703186A (zh) 2018-07-27 2021-04-23 加利福尼亚技术学院 Cdk抑制剂及其用途
EP3867223B1 (en) 2018-10-17 2025-12-10 The Regents of the University of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
CA3118026A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Intocell, Inc. Fused heterocyclic benzodiazepine derivatives and uses thereof
HUE062575T2 (hu) 2018-12-04 2023-11-28 Metys Pharmaceuticals AG (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butánamidot és (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butánamidot nem-racém arányban tartalmazó szinergetikus kompozíciók
EP3944739A4 (en) 2019-02-25 2023-06-21 The Regents of the University of California METHOD OF FRAGMENTATION OF CARBON-CARBON BONDS
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
SG11202110272SA (en) 2019-03-25 2021-10-28 California Inst Of Techn Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2020286381C1 (en) 2019-06-04 2025-07-10 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
CN115052876A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 加利福尼亚大学董事会 促进毛发生长的化合物的合成
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
WO2021142221A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2021216781A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 President And Fellows Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035805A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3193554A1 (en) * 2020-10-06 2022-04-14 D.E. Shaw Research, Llc Lactam compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
US12570620B2 (en) 2020-10-23 2026-03-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (CK) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
JP2024504512A (ja) 2020-12-21 2024-01-31 コーネル・ユニバーシティー ペプチド連結薬物送達系
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US12559456B2 (en) 2021-02-03 2026-02-24 Suzhou Brighthope Pharma Tech Co., Ltd Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
CN119604494A (zh) 2022-07-13 2025-03-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
US12590059B2 (en) 2023-03-28 2026-03-31 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd Process for the production of levetiracetam
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
US12528770B2 (en) 2023-06-12 2026-01-20 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd. Process for the production of levetiracetam and intermediates thereof
TW202525266A (zh) 2023-09-18 2025-07-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 可電離類脂質組成物及其治療用途
AU2024349841A1 (en) 2023-09-29 2026-04-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025106670A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof
WO2026030679A1 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Osmoses Inc. Hollow fiber polymer membranes for fluid separation
WO2026060616A1 (en) 2024-09-20 2026-03-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. Phenothiazine and phenoxazine calmodulin inhibitors and methods of use thereof
US20260090998A1 (en) 2024-10-02 2026-04-02 Battelle Memorial Institute Methods of using polymer nanoparticle compositions for treating a disease
WO2026089782A2 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Osmoses Inc. Process for harvesting helium gas by harnessing greenhouse gas-free geologic hydrogen

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (cs) *
DD92031A (cs)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
DE3371510D1 (en) * 1982-03-24 1987-06-19 Prodes Sa New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
AR020115A1 (es) * 1998-08-06 2002-04-10 Daiichi Seiyaku Co Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
RO121085B1 (ro) 1999-12-01 2006-12-29 Ucb, S.A., Utilizarea levetiracetamului, în tratamentul bolilor sistemului nervos central
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
IS7922A (is) 2005-06-29
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
PL359388A1 (en) 2004-08-23
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
ZA200205671B (en) 2003-11-10
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
IS7918A (is) 2005-06-29
BE2016C012I2 (cs) 2020-01-30
CN1404469A (zh) 2003-03-19
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
NO20023995L (no) 2002-10-21
US8492416B2 (en) 2013-07-23
IS7921A (is) 2005-06-29
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
TW200626544A (en) 2006-08-01
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
CN1404470A (zh) 2003-03-19
ZA200205837B (en) 2003-11-04
IS7923A (is) 2005-06-29
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7217826B2 (en) 2007-05-15
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
YU63202A (sh) 2005-09-19
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IL166768A0 (en) 2006-01-15
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
IS7919A (is) 2005-06-29
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
CN1179944C (zh) 2004-12-15
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
CU23201A3 (es) 2007-04-06
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
CN1208319C (zh) 2005-06-29
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
IS2754B (is) 2011-09-15
CN1740151A (zh) 2006-03-01
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
IS2176B (is) 2006-12-15
MY140593A (en) 2009-12-31
IS2119B (is) 2006-06-15
ME00595B (me) 2011-12-20
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
US8034958B2 (en) 2011-10-11
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
BG109297A (en) 2006-06-30
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
RS50454B (sr) 2010-03-02
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
MEP6109A (en) 2011-12-20
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
NO20023997L (no) 2002-10-22
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
NO20053644L (no) 2002-10-22
RS50455B (sr) 2010-03-02
US7692028B2 (en) 2010-04-06
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
MY138966A (en) 2009-08-28
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108664A (pt) 2003-04-29
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
HK1052516B (zh) 2006-02-10
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU7389601A (en) 2001-09-12
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
MY127149A (en) 2006-11-30
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
AU778510B2 (en) 2004-12-09
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
BG107016A (en) 2003-04-30
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
IL170181A (en) 2010-11-30
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
US6806287B2 (en) 2004-10-19
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
CN1740150A (zh) 2006-03-01
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
IS6472A (is) 2002-07-16
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
MY139420A (en) 2009-09-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
US6784197B2 (en) 2004-08-31
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
AU5214401A (en) 2001-09-03
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
NL300815I2 (cs) 2016-07-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
EG24375A (en) 2009-03-19
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
US6911461B2 (en) 2005-06-28
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
YU63102A (sh) 2005-09-19
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US6858740B2 (en) 2005-02-22
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
HU229514B1 (en) 2014-01-28
US6969770B2 (en) 2005-11-29
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
CA2401033C (en) 2008-07-29
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IS6481A (is) 2002-07-23
PL365159A1 (en) 2004-12-27
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
NO324051B1 (no) 2007-08-06
CA2401048C (en) 2009-01-20
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
IL150757A0 (en) 2003-02-12
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
IL150842A (en) 2008-06-05
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
US6713635B2 (en) 2004-03-30
PT1452524E (pt) 2010-01-18
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
CN1680314A (zh) 2005-10-12
CY2016022I1 (el) 2016-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2355680C2 (ru) Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения
KR101124098B1 (ko) 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법
Kajiwara et al. Asymmetric catalytic hydrogenation for large scale preparation of optically active 2-(N-benzoylamino) cyclohexanecarboxylic acid derivatives
HK1070659A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
HK1084668A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivative and its pharmaceutical uses
TW200536828A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
MXPA06003024A (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives