RS50454B - Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupak njihovog dobijanja i njihove upotrebe - Google Patents

Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupak njihovog dobijanja i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS50454B
RS50454B YUP-631/02A YUP63102A RS50454B RS 50454 B RS50454 B RS 50454B YU P63102 A YUP63102 A YU P63102A RS 50454 B RS50454 B RS 50454B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
compound
halogen
Prior art date
Application number
YUP-631/02A
Other languages
English (en)
Inventor
John Surtees
Violeta Marmon
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
Original Assignee
Ucb Farchim S.A. (Ag.-Ltd.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50454(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Farchim S.A. (Ag.-Ltd.) filed Critical Ucb Farchim S.A. (Ag.-Ltd.)
Publication of YU63102A publication Critical patent/YU63102A/sh
Publication of RS50454B publication Critical patent/RS50454B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 2-okso-l-pirolidina, na postupak njihovog dobijanja i na njihove upotrebe. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja derivata a-etil-2-okso-l-pirolidin acetamida iz nezasićenih derivata 2-okso-l-pirolidina.
Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na nove intermedijere i njihovu upotrebu u postupcima za dobijanje (S)-(-)-a-etil-2-okso-l-pirolidin acetamida, koji je poznat pod generičkim imenom Levetiracetam, njegovog dekstrogimog enantiomera i srodnih jedinjenja. Levetiracetam je prikazan sledećom strukturnom formulom:
Levetiracetam
Stanje tehnike
Levogirni levetiracetam je kao zaštitno sredstvo u lečenju i sprečavanju nastanka afekcija centralnog nervnog sistema hipoksičnog i ishemičnog tipa opisan u Evropskom patentu br. 162036. Ovo jedinjenje je takođe efikasno u lečenju epilepsije, pri čemu je pokazano da njegov dekstrogirni enantiomer (R)-(+)-a-etil-2-okso-l-pirolidin acetamid ne pokazuje nikakvu aktivnost u ovoj terapijskoj indikaciji (A. J. Govver et al.. Eur. J. Pharmacol.. 222. (1992). 193-203). Konačno, anksiolitička aktivnost ovog'jedinjenja je opisana u Evropskoj patentnoj prijavi br. 0 645 139.
Asimetrični ugljenikov atom vezanje za atom vodonika (nije prikazan na slici) čiji je položai iznad ravni lista papira. Dobijanje levetiracetama je opisano u Evropskom patentu br. 0162 036 i u britanskom patentu br. 2 225 322, pri čemu su oba patenta podneta od strane podnosioca predmetnog pronalaska. Dobijanje dekstrogirnog enantiomera (R)-(+)-a-etil-2-okso-l-pirolidin acetamida je opisano u Evropskoj patentnoj prijavi br. 0165 919. Međutim, opisani postupci ne ispunjavaju u potpunosti zahteve za industrijsku proizvodnju. Zbog toga je razvijen novi postupak putem asimetrične hidrogenizacije novih prekursora.
Detaljan opis pronalaska
U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje opšte formule (A) i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
pri čemu
Xje-CONR5R<6>ili -COOR<7>ili -CO-R<8>ili CK;
R<1>je vodonik, alkil. ariL heterocikloalkil, heteroaril. halogen, hidroksi. amino. nitro. cijano;
R<2>. R<J>, R4 su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik ili halogen. hidroksi. amino. nitro, cijano, acil, aciloksi. sulfonil. sulfinil. alkilamino. karboksi, estar, etar. amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkilsulfonil. arilsulfonil. alkoksikarbonil. alkilsulfmi], arilsulfmil. alkiltio, ariltio, alkil, alkoksi. oksiestar. oksiamido. aril. arilamino, ariloksi. heterocikloalkil. heteroaril, vinil;
R'\ R<6>. R su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik. hidroksi. alkil. aril.
heterocikloalkil, heteroaril, alkoksi. ariloksi; i
R je vodonik, hidroksi. tiol. halogen, alkil. aril, heterocikloalkil, heteroaril. alkiltio. ariltio.
Pojam »alikil«, koji se ovde koristi, uključuje zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju nerazgranate. razgranate, ili ciklične ostatke ili njihove kombinacije, i koji sadrže 1-20 ugljenikovih atoma, poželjno 1-5 atoma. Alkil grupe mogu biti opcionosupstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen. hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, sulfonil, sulfinil, alkilamino, karboksi, estar. etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, alkoksikarbonil. alkil sulfinil, arilsulfmil, alkiltio, ariltio. oksiestar, oksiamido, heterocikloalkil, heteroaril, vinil, (Ci-C5)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, (Cć-Ciojaril. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil. izopropil, butil, izo- ili terc-butil, 2.2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane haiogenom, hidroksi, tiol, amino, nitro ili cijano grupom, kao što su trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1 -dimetil-2.2-dibromoetil, 1,1 -dimetil-2.2.2-trihloroetil.
Pojam »heterocikloalkil«, koji se ovde koristi predstavlja »(Ci-C6)cikloalkil« grupu, kao što je gore definisano, koja poseduje barem jedan O. S i/ili N atom unutar strukture karbocikličnog prstena, kao što su tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil. piperazinil. morfolino i pirolidinil grupe ili iste te grupe supstituisane haiogenom, hidroksi. tiol, amino. nitro ili cijano grupom.
Pojam »alkoksi«, koji se ovde koristi, uključuje -O-alkil grupe, pri čemu je »alkil« gore definisan. Poželjne alkil grupe su metil. etil. propil. izopropil, butil. izo- ili terc-butil. 2,2.2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom, kao što su trifluorometil. trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil, l,l-dimetil-2.2-dibromoetil, l.l-dimetil-2.2.2-trihloroetil.
Pojam »alkiltio«, koji se ovde koristi, uključuje -S-alkil grupe, pri čemu je »alkil« gore definisan. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, butil. izo- ili terc-butil. 2.2,2-trimetiletil ili iste te alki] grupe supstituisane barem haiogenom grupom, kao što su trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trihloroetil. 1,1 -dimetil-2,2-dibromoetil, 1,1-dimetil-2,2.2-trihloroetil.
Pojam »alkilamino«, koji se ovde koristi, uključuje -NHalkil ili -N(alkil)2grupe, pri čemu je »alkil« gore definisan. Poželjne alkil grupe su metil, etil, n-propil, izopropil. butil. izo- ili terc-butil. 2.2.2-trimetiletil ili iste te alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom.
Pojam »aril«. koji se ovde koristi, uključuje organski radikal koji je izveden iz aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika. kao što su fenil. fenoksi. nafti 1. arilalkil. benzil. opciono supstituisanih sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz »rupekoju čine halogen, hidroksi, tiol, amino, nitro. cijano. acil, aciloksi, sulfonil, sulfinil. alkilamino. karboksi. estar, etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkilsulfonil. alkoksikarbonil, alkilsulfmil, alkiltio, oksiestar. oksiamido, aril. (C]-C6)alkoksi. (C6-C10)ariloksi. (CrC6)alkil. Aril radikal se sastoji iz 1-3 prstenova, poželjno iz jednog prstena, i sadrži 2-30 ugljenikovih atoma, poželjno 6-10 ugljenikovih atoma. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil, cijanofenil, nitrofenil. metoksifenil, nartik benzil, halobenzil. cijanobenzil. metoksibenzil, nitrobenzil, 2-feniletil.
Pojam »arilamino«. koji sc ovde koristi, uključuje -NHaril ili -N(aril)?grupe, pri čemu je »aril« gore definisan. Poželjne aril grupe su fenil, halofenil, cijanofenil. nitrofenil. metoksifenil, benzil. halobenzil, cijanobenzil, metoksibenzil, nitrobenzil, 2-feniletil.
Pojam »ariloksi«, koji se ovde koristi, uključuje -O-aril grupe, pri čemu je »aril« gore definisan. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil, cijanofenil, nitrofenil, metoksifenil. benzil. halobenzil. cijanobenzil. metoksibenzil, nitrobenzil. 2-feniletil.
Pojam »ariltio«, koji se ovde koristi, uključuje -S-aril grupe, pri čemu je »aril« gore definisan. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil. cijanofenil, nitrofenil. metoksifenil. benzil. halobenzil, cijanobenzil, metoksibenzil. nitrobenzil. 2-feniletil.
Pojam »halogen«. koji se ovde koristi, uključuje atom Cl. Br. F. I.
Pojam »hidroksi«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -OM.
Pojam »tiol«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -SH.
Pojam »cijano«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -CN.
Pojam »nitro«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -NOi.
Pojam »amino«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -NH?.
Pojam »karboksi«. koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -COOF1.
Pojam »sulfonska kiselina«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -SO3H. Pojam »sulfonamid«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule -SOiNl-f.
Pojam »heteroaril«, koji se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, predstavlja »aril«. kao što je gore defmisano, koji sadrži barem jedan 0. S i/ili N atom unutar strukture karbocikličnih prstenova. kao što su piridil. furil. pirolil, tienii. izotiazolil. imidazolik benzimidazolil. teirazolil, pirazinil. pirimidil, hinolii, izokinolil. izobenzofuril. benzotienil. pirazoiil. indolil, izoindolil. purinih karbazolil. izoksazolil. tiazolil. oksazolil. benztiazoiil ili benzoksazolil, koji su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halogen. tiol, amino. nitro. cijano. acil. aciloksi. sulfonil. sulfinil. alkilamino, karboksi, estar. etar, amido. sulfonska kiselina, sulfonamid, alkilsulfonii. alkoksikarbonil. oksiestar. oksiamido. (Ci-Cs)alkoksi i (Ci-Csjalkil.
Pojam »arilalkil«, koji se ovde koristi, predstavlja grupu formule ari)-(Ci-C4alkil)-. Poželjne arilalkilgrupe su benzil, halobenzil. cijanobenzil, metoksibenzil, nitrobenzil, 2-feniletil, difenil metil, (4-metoksifenil)difenilmetil.
Pojam »acil«, koji se ovde koristi, predstavlja radikal karboksilne kiseline i stoga uključuje grupe formula alkil-CO-. aril-CO-. heteroaril-CO-, arilalkil-CO-, pri čemu su ovde navedeni ugljovodonični radikah ranije defmisani u ovom odeljku. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil. butil. izo- ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil. cijanofenil. nitrofenil, metoksifenil, benzil, halobenzil. cijanobenzil, metoksibenzil. nitrobenzil, 2-feniletil.
Pojam »oksiacil«, koji se ovde koristi, predstavlja radikal karboksilne kiseline i stoga uključuje grupe formula alkil-CO-O-, aril-CO-O-, heteroaril-CO-O-, arilalkil-CO-O-. pri čemu su ovde navedeni ugljovodonični radikali ranije defmisani u ovom odeljku. Poželjne alkil i aril grupe su iste one koje su definisane kod acil grupe.
Pojam »sulfonil« predstavlja grupu formule -SO^-alkil ili -SOi-aril, pri čemu su »alkil« i »aril« gore defmisani. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil. butil, izo-ih terc-butil. 2.2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil, halofenil, cijanofenil, nitrofenil. metoksifenil. benzil, halobenzil. cijanobenzil, metoksibenzil, nitrobenzil, 2-feniletil.
Pojam »sulfinil« predstavlja grupu formule -SO-alkil ili -SO-aril. pri čemu su »alkil« i »aril« gore defmisani. Poželjne alkil grupe su metil, etil. propil, izopropil, butil. izo- ili terc-butil. 2,2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil, cijanofenil, nitrofenil. metoksifenil, benzil. halobenzil. cijanobenzil, metoksibenzil, nitrobenzil. 2-feniletil.
Pojam »esiar« podrazumeva grupu formule -COO-alkil ili -COO-ariL pri čemu su »alkil« i »aril« gore defmisani. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil. butil. izo-ili terc-butil. 2.2.2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil. cijanofenil, nitrofenil, metoksifenil. benzil. halobenzil. cijanobenzil. metoksibenzil. nitrobenzil. 2-fenileiii.
Pojam »oksiestar« podrazumeva grupu formule -0-COO-alkil ili -O-COO-aril. pri čemu su »alkil« i »aril« gore defmisani. Poželjne alkil grupe su metil. etil. propil. izopropil. butil, izo- ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil, halofenil. cijanofenil. nitrofenil, metoksifenil. benzil, halobenzil. cijanobenzil, metoksibenzil. nitrobenzil. 2-feniletil.
Pojam »etar« podrazumeva grupu formule alkil-O-alkii, ili alkil-O-aril, ili aril-O-aril, pri Čemu su »alkil« i »aril« gore defmisani. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, butil. izo- ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil. cijanofenil, nitrofenil. metoksifenil. benzil, halobenzil. cijanobenzil. metoksibenzil. nitrobenzil. 2-feniletil.
Pojam »amido« podrazumeva grupu formule -CONH2, ili -CONHalkil. ili - CON(alkil)?, ili -CONHaril. ili -CON(aril)2, pri čemu su »alkil« i »aril« gore defmisani. Poželjno je da alkil grupa poseduje 1-4 ugljenikovaih atoma, a aril grupa 6-10 ugljenikovih atoma. Poželjne alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, butil, izo- ili terc-butil, 2,2,2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil, halofenil, cijanofenil. nitrofenil, metoksifenil. benzil. halobenzil. cijanobenzil. metoksibenzil, nitrobenzil, 2-fenileiil.
Pojam »oksiamido« podrazumeva grupu formule -0-CONH2. ili -O-CONHaikil. ili - 0-CON(alkiI)2, ili -O-CONHaril, ili -0-CON(aril)2, pri čemu su »alkil« 1 »aril« gore defmisani. Poželjno je da alkil grupa poseduje 1-5 ugljenikovaih atoma, a aril grupa 6-S ugljenikovih atoma. Poželjne alkil grupe su metil, etil. propil. izopropil, butil. izo- ih terc-butil, 2.2.2-trimetiletil ili te iste alkil grupe supstituisane barem haiogenom grupom. Poželjne aril grupe su fenil. halofenil, cijanofenil, nitrofenil, metoksifenil. benzil. halobenzil. cijanobenzil, metoksibenzil, nitrobenzil, 2-feniletil.
Poželjno je da je R! metil, etil. propil. izopropil, butil. izo- ili terc-butil. 2.2.2-trimetiletil ili te iste grupe supstituisane barem haiogenom grupom, kao što su trifluorometil. trihlorometil, 2,2.2-trihloroetil. 1.1 -dimetil-2,2-dibromoetil. 1.1 -dimetil-2.2.2-trih]oroetil.
Poželjno je da su R~. R i R nezavisno vodonik ili halogen ili metil, etil, propil, izopropil. bulil, izo- ili terc-butil. 2.2.2-lrimeiiletil ili te iste grupe supstituisane barem haiogenom grupom, kao što su trifluorometil. trihlorometil, 2.2.2-trihioroetil. l.l-dimetil-2.2-dibromoetil. 1.1 -dimetil-2.2.2-trih!oroetil.
Poželjno je da su R^ i R<6>nezavisno vodonik ili metil. etil. propil. izopropil. butil. izo-ili terc-butil. 2,2,2-trimetiletil.
Poželjno je da je R' vodonik, metil, etil. propil. izopropil, butil, izo- ili terc-butil. 2,2,2-trimetiletil, metoksi, etoksi, fenil. benzil ili te iste grupe supstituisane barem haiogenom grupom, kao što su trifluorometil, hlorobenzil ili gde X predstavlja -CN.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovde navedeni podaci za jedinjenja opšte formule (A), bilo pojedinačno, ili grupno, uključe geometrijske izomere, tj. kako cis (Z - Zusammen), tako i trans (E - Entgegen) izomere, kao i njihove smeše (racemate).
S obzirom na postupak asimetrične hidrogenizacije koji je dole opisan, najbolji rezultati su dobijeni za cis (Z) i trans (E) izomere jedmjenja forumle (A), gde je R<1>metil, R~ i R<4>su H, a X je -CONH2, ili COOMe, ili COOEt, ili -COOH. U ovoj grupi, posebno su pogodna jedinjenja gde je R<J>vodonik. alkil (posebno propil) ili haloalkenil (posebno difluorovinil).
Jedan od aspekata predmetnog pronalaska se odnosi na dobijanje jedinjenja opšte formule (A). Ovaj postupak uključuje sledeće reakcije: Jedmjenja opšte formule (A), gde X predstavlja -CONR5R<6>, ili -COOR<7>. ili -CO-R<8>. ili -CN, mogu da se dobiju reakcijom nekog derivata a-ketokarboksilne kiseline opšte formule (C), kod koga su R<1>i X gore opisani, sa pirolidinonom opšte formule (D). kod koga su R<2>, R<J>i R4 gore opisani, a prema sledećoj šemi (1).
Jedinjenja opšte formule (A), gde X predstavlja -COOR<7>. mogu da se dobiju reakcijom nekog derivata a-ketokarboksilne kiseline opšte formule (C). kod koga X predstavlja -COOR<7>, sa pirolidinonom opšte formule (D), a prema sledećoj šemi (2).
Pogodni uslovi odvijanja reakcije podrazumevaju korišćenje toluena na temperaturi deflegmacije. Kod dobijenog jedinjenja (A); R ' se lako može prevesti iz H u alkil ili iz alkila uli.
Derivati opšte formule (C) ili (C) i pirolidinoni opšte formule (D) su dobro poznati stručnjacima i mogu se dobiti postupkom sinteze koja je navedena u literaturi, kao što je »Handbook of Heterocvclic Chemistrv« od A. Katriskv. Pergamon, 1985 (Poglavlje 4) i «Comprehensive Heterocvclic Chemistrv« od A. Katriskv i C. W. Rees. Pergamon. 1984 (Volumen 4, Poglavlja 3.03 i 3.06).
Jedinjenja opšte formule (A), gde X predstavlja -CONHk ili -CONR^R6 mogu da se dobiju prevođenjem odgovarajuće kiseline (jedinjenja formule (A), gde X jiredstavlja COOH) u hlorid te kiseline, nakon čega sledi amonoliza. ili reakcija sa primarnim ili sekundarnim aminom opšte formule HNR<5>R<6.>Dve šeme koje slede (3 i 4) opisuju ovaj postupak.
Poželjno je da se ove reakcije odvijaju uz korišćenje PCU da bi se dobio blorid kiseline, a nakon toga korišćenjem anhidrovanog amonijaka ili primarnog ili sekundarnog amina formule PTNR^R6 da bi se dobio željeni enamid amid.
Jedinjenja opšte formule (A), gde X predstavlja -COOR'', mogu da se dobiju prevođenjem odgovarajuće kiseline (jedinjenja formule (A), gde X predstavlja COOH). dobijene prema Šemi (2), u hlorid te kiseline, uz naknadnu alkoholizu sa jedinjenjem formule R'-OH (alkohol), pri čemu je R' gore definisano (vidi Šemu 5).
Poželjno je da se ove reakcije odvijaju uz korišćenje PCI5da bi se dobio hlorid kiseline, nakon čega sledi alkoholiza sa R</->OH, da bi se dobio željeni estar.
Uslovi odvijanja gorepomenutih reakcija su dobro poznati stručnjacima.
U drugom aspeku, predmetni pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja formule
(A) kao intermedijera sinteze.
Jedinjenje formule (A), gde X predstavlja -CONPK od posebnog je interesa, jer
kataiizovanom hidrogenizacijom ovog jedinjenja se direktno dobija levetiracetam. Pokazano je da kako cis (Z). tako i trans (E) izomeri ovog jedinjenja podležu brzoj i selektivnoj
asimetričnoj hidrogenizaciji, pri čemu se dobijaju oba izomera željenog proizvoda. Predstavljanjem veze spajanja R<1>grupe za molekul označava se ili Z ili E izomer jedinjenja.
Kao poseban primer, korišćenje jedinjenja (A) za sintezu jedinjenja (B) može biti prikazano prema sledećoj šemi.
gde su R<1>, R\ R3. R4 i X sore navedeni.
Poželjno je daje R<1>metil, etil, propil. izopropil. butil ili izobutil; najpoželjnije metil, etil ili n-propil.
Poželjno je da su R2 i R4 nezavisno vodonik ili halogen. ili metil, etil. propil. izopropil. butil ili izobutil; najpoželjnije je da su obe grupe vodonik.
Poželjno je da je R<J>C1-C5alkil. C2-C5alkenil. C2-C5 alkinil, ciklopropil ili azido grupa, pri čemu je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom ili više haiogenom, ciiano. tiocijano, azido, alkiltio, ciklopropil, acil i/ili fenil grupom: fenil. fenilsulfonil. fenilsulfoniloksi, tetrazol, tiazol, tienil, furil, pirol, piridin grupom, pri čemu svaka fenil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više haiogenom, alkil, haloalkil, alkoksi. nitro. amino i/ili fenil grupom; najpoželjnije metil, etii. propil. izopropil, butil ili izobutil.
Poželjno je da X predstavlja -COOH. ili -COOMe, ili -COOEt. ili -CONhE; najpoželjnije -CONHt.
jedinjenja formule (B) mogu da se izoluju u slobodnom obliku, ili da se konvertuju u svoje farmaceutski prihvatljive soli, ili obrnuto, po potrebi.
Poželjna pojedinačna jedmjenja. među jedinjenjima opšte formule (Bj. su ona sa formulama (B')-(B") i (B'").
Jedinjenja formule (B) su pogodna za korišćenje u lečenju epilepsije i sličnih oboljenja. Prema drugom rešenju, predmetni pronalazak se stoga odnosi na postupak dobijanja jedinjenja koja poseđuju formulu (B).
gde su R<1>. R\ R\ R<4>i X gore navedeni, putem katalizovane asimetrične hidrogenizacije odgovarajućeg jedinjenja sa formulom (A), koja su prikazana i defmisana ranije. Katalitička hidrogenizacija je opisana u mnogim publikacijama ili knjigama, kao što je »Svnthese cl calalvse asymetriques - auxiliaires et ligands chiraux« od Jacquelme Sevden-Penne (1994). Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition, poglavlje 7.1 »Hvdrogenation catalytique«. strane 287-300.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovde navedeni podaci za jedinjenja opšte formule (B), bilo pojedinačno, ili grupno, uključe geometrijske izomere. tj. kako cis (Z). tako i trans (E) izomere, kao i enantiomere. dijastereoizomere i njihove smeše (racemate).
Poželjno, postupak predmetnog pronalaska se odnosi na dobijanje jedinjenja formule
(B). u kome su R<2>i R<4>vodonici, X je -COOH. ili -COOMe, ili -COOEt, ili -CONH2. R<1>je metil, a posebno na ona jedinjenja u kojima je R'1 vodonik. alkil (posebno propil) ili
haloalkenil (posebno difluorovinil). Najbolji rezultati su dobijeni primenom postupka za dobijanje levetiracetama i jedinjenja formule (Bj u kome je R<1>metil. R<2>i PC su vodonici. R"" je vodonik, propil ili difluorovinil. a X je -CONfK
Generalno, ovaj postupak obuhvata podvrgavanje jedinjenja formule (A) katalitičkoj hidrogenizaciji na način koji je gore opisan. Poželjno, jedinjenje formule (A) se podvrgava asimetričnoj hidrogenizaciji korišćenjem hiralnog katalizatora na bazi rodijum (Rh) ih rutenijum (Ru) helata. Postupci za asimetričnu hidrogenizaciju su opisani u mnogim publikacijama ili knjigama kao što su »Asvmmetric Svnthesis«, R. A. Aitken i S. N. Kilenvi
(1992), Blackie Academic & Professional, ili »Svnthesis of Opticallv active Amino Aciđs«. Robert M. Williams (1989), Pergamon Press.
Rh(I)- i Ru(II)- kompleksi hiralnih helirajućih liganda, generalno difosfina. su veoma uspešni u asimetričnoj hidrogenizaciji olefma. U literaturi su opisani i komercijalno su dostupni mnogi hiraini bidentatni ligandi, kao što su difosfmiti. bis(aminofosfm) i aminofosfm fosfiniti, ili hiraini katalitički kompleksi. Hiraini katalizator takođe može bili povezan sa protivjonom i/ili olefmom.
Iako je fond znanja o katalitičkoj aktivnosti i stereoselektivnosti hiralnih katalizatora značajan, još uvek izbor liganda. hiralnih katalizatora i uslova reakcije mora da se vrši empirijski za svaki dati supstrat. Generalno, sistemi koji se zasnivaju na Rh(I) se najviše koriste za dobijanje derivata amino-kiselina, dok Ru(II) katalizatori pokazuju dobre ili odlične rezultate kod mnogo šire grupe olefmskih supstrata. Helatori hiralnih katalizatora koji se mogu upotrebiti u predmetnom pronalasku su DUPHOS. BPPM. BICP, B1NAP. DIPAMP.
SKEWPHOS. BPPFA, DIOP. NORPHOS. PROPHOS. PENNPHOS. QUPHOS. BPPMC.
BPPFA. Dodatno, katalizatori na podlozi ili na drugi način imobilisani katalizatori dobijeni iz gore navedenih helatora, takođe mogu da se upotrebe u predmetnom pronalasku u cilju poboljšanja konverzije ih selektivnosti, i da bi se dodatno poboljšao oporavak katalizatora i njegova reciklaža. Poželjni helatori hiralnih katalizatora za upotrebu u postupku predmetnog pronalaska su izabrani iz grupe koju čine DUPHOS ili Metil, Dietil, Diizopropil-DUPHOS (L2-bis-(2,5-dimetilfosfolano)benzen - U.S. patent br. 5.171.892), DIPAMP (Fosfin. 1.2-etandiilbis ((2-metoksifenil)fenil - U.S. patenti br. 4.008,281 i 4.142.992). BPPM (1-Pirolidinkarboksilna kiselina, 4-(diienilfosfmo)-2-((difenilfosfino) metil)-1.1-dimetiletil estar - japanski patent br. 87045238) i B1NAP (Fosfin. (lJ'-binaftalen)-2.2'-diilbis(difenii - Evropski patent br. 0 366 390).
Strukture ovih helatora su dole prikazane.
Poželjni rasivarači za upotrebu u predmetnom pronalasku su izabrani iz grupe koju čine tetrahidrofuran (THF). dimetilformamid (DMF), etanol. metanol, dihlorometan (DCM). izopropanol (TPA). toluen. etil acetat (AcOEt).
Protivjon je izabran iz grupe koju čine halid (halogen(-)), BPh4(-), C104(-). BF4(-J. PF^-). PClćC-), OAc(-). triflat (OTf(-)), mezilat ili tozilat. Poželjni protivjoni za upotrebu sa ovim hiralnim katalizatorima su izabrani iz grupe koju čine OTf(-). BF4(-) ili OAc(-).
Olefin je izabran iz grupe koju čine etilen. 1,3-butadien, benzen. cikloheksadien. norbornadien ili ciklookta-1,5-dien (COD).
Korišćenjem ovih hiralnih katalizatora u kombinaciji sa brojnim proti vj onima, u odnosima između katalizatora i supstrata u odnosu od 1:20 do 1:20000. u opsegu komercijalno dostupnih rastvarača, moguće je da se jedinjenje formule (A) prevede u levogirne ili dekstrogirne enantiomere jedinjenja formule (B). uz visok procenat enantiomerog viška (e.v.j. sa odličnim prinosom i visokom čistoćom. Štaviše. ovakav pristup će koristiti standardno idustrijsko postrojenje i opremu i imaće povoljnu cenu koštanja.
Postupak asimetrične sinteze će takođe imati nižu cenu koštanja zbog izbegavanja reciklaže ili odbacivanja neželjenog enantiomera dobijenog konvencionalnim postupkom sinteze.
Najbolji rezultati su dobijeni sa postupkom za dobijanje (S)-a-etil-2-okso-l - pirolidinacetamida ili (R)-a-etil-2-okso-1-pirolidinacetamida, pri čemu je jedinjenje formule A' u obliku Z ili E izomera podvrgnuto asimetričnoj hidrogenizaciji korišćenjem hiralnog katalizatora prema sledećoj šemi.
U tekstu koji sledi, posebno se referenciraju četiri jedmjenja formule (A), u kojima R<1>je metil. Rf R~i R~ su vodonici. a za jedinjenje koje se od sada pa nadalje označava kao prekursor A1, X je --COOH; za jedinjenje koje se od sada pa nadalje označava kao prekursor A2. X je -COOMe: za jedinjenje koje se od sada pa nadalje označava kao prekursor A2', X je -COOEt: i za jedinjenje koje se od sada pa nadalje označava kao prekursor A3, X je -CONH;.
Kao što je poznato stručnjacima, u zavisnosti od obrasca supstitucije, neće sva jedinjenja opštih formula (A) i (B) pokazati sposobnost da formiraju soli koje mogu bili označene kao »farmaceutski prihvatljive soli«, tako da se ovaj pojam odnosi samo na ona jedinjenja opštih formula (A) i (B) koja ovu sposobnost poseduju.
Primeri koji slede su navedeni isključivo u ilustrativne svrhe, i nije namera, niti tako treba da budu shvaćeni, kao ograničavajući za predmetni pronalazak u bilo kom pogledu. Stručnjaci će razumeti da se rutinske varijacije i modifikacije primera koji slede mogu napraviti bez odstupanja od duha i obima zaštite predmetnog pronalaska.
Pnmer 1
Priprema prekursora Al izvedena je sa prinosom sirove supstance od 70%. reakcijom a-ketobuterne kiseline i pirolidmona u refluktujućem toluenu, prema Šemi 7. Pod Z:E podrazumeva se odnos količine Z izomera i E izomera.
Sirovi proizvod je prekri stali san iz acetona sa prinosom od 70%. Geometrija đvogube veze je usvojena za Z na osnovu korelacije sa 'll-NMR (Nuklearna Magnetna Rezonanca) spektralnim podacima za poznata jedinjenja sa sličnom strukturom.
Primer 2
Prekursor A2 dobijen je iz A1 sa diazometanom u THF. Primećeno je da se Z:E odnos menja od 80:1 do 29:1 u toku destilacije (pogledati Šemu 8).
E-izomer prekursora A2' dobijen je na način prikazan na Šemi 9 iz Z-izomera prekursora Al sa etanolormdicikioheksilkarbodiimidom (DCC) i dimetilaminopiridmom
(DMAP).
Esterifikacija prekursora Al je takođe izvedena u manjem obimu sa PCI5u THF a zatim MeOH. i dobijeni su isključivo željeni metil-estri (E:Z = 5:1), pogledati Šemu 10.
Primer 3
Prekursor A2 je takođe dobijen reakcijom metil-estra ketobuterne kiseline i pirolidinona u refiuktujućemloluenu u prisustvu katalitičke količine POC1;,. pogledati Šemu 11.
Esterifikacija ketobuterne kiseline je izvedena bilo sa metanolom putem postupka iz literaure. ili pomoću diazometana. Naknadne reakcije kondenzacije dale su prekursor A2 sa prinosom od 60%. Ovaj postupak vodi do većeg sadržaja E-izomera u odnosu na postupak putem prekursora Al (Šema 8). Oba postupka omogućavaju dobijanje drugih estarskih derivata prekursora A2.
Primer 4
Sinteza prekursora A3 je izvedena reakcijom enamidne kiseline sa PCI5čime je dobijen hlorid kiseline, a zatim sa gasovitim amonijakom radi dobijanja željenog enamid amida A3. Potvrđeno jc da je proizvod Z-izomer.
Sirovi enamid amid A3 izolovan je iz reakcione smeše rast\'aranjem u THF-MeOH i filtriranjem radi uklanjanja neorganskih ostataka. Nakon uparavanja rastvarača. dobijena je žuta čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen sttvom hromatografijom za rektillkaciju lakih frakcija, te prekristalizacijom iz i-PrOH. čime je dobijen čist materijal. Ovaj postupak je uspešno primenjen u cilju dobijanja jedne porcije A3 (118 g, 54%, >99% prema površini pika) i opisan je u Šemi 12.
U najvećem broju slučajeva asimetrične hidrogenizacije prekursora, katalizator je bio pripremljenin situreakcijom [RJi(COD)2]"OTf i odgovarajućeg hirainog liganda u izabranom rastvaraču. nakon Čega je dodat supstrat. Pojedini katalizatori su komercijalno dostupni i oni su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 5
Rezultati asimetrične hidrogenizacije prekursora Al i A2 uz upotrebu više katalizatorskih sistema na bazi rođijuma. sumirani su u Tabeli 1 koja sledi. Ove reakcije su izvedene sa između 0.005 mol % i 5 mol % katalizatora i 100 mg ili 200 mg supstrata na temperaturi okoline (room temperature, sobna temperatura : rt) u toku 24 časa. Reakcioni uslovi kao što su pritisak H?, vrste rastvarača. i količina prekursora. modifikovani su u cilju postizanja optimalnih uslova. Svi proizvodi su izolovani isparivanjem rastvarača iz reakcione smeše i analizirani bez daljeg prečišćavanja, upotrebom 'H-NMR spektroskopije.
Metod HPLC (High Performance Liquid Chromatographv - tečna hromaiografija visokih performansi) za određivanje % e.e. proizvoda hidrogenizacije prekursora Al, pokazao se komplikovanim. Zbog toga. konvertovali smo sirove proizvode u njihove metil-eslre upotrebom rastvora diazometana u THF. Estarski derivati su zatim analizirani upotrebom hirainog HPLC metoda za praćenje hidrogenizacije enamidnog estra A2. Za HPLC metod. koristili smo Chiracel OD 4.6 x 250 mm kolonu i IPA/n-heksan (95:05) kao eluent.
Za hidrogenizovani proizvod prekursora A2, e.e. rezultati su dobijeni sledećmi hiralnim HPLC metodom: ChiralCe) OD 4,6 x 250 mm. IPA-Heksan (5:95 v/v). 205 nm. \
1 n ml/min na sobnoj temperaturi (rt), uzorak 1 mg/min, 13 min (S-enantiomer). 16 min (R-enantiomer). Inicijalno, testiranje je izvedeno sa 100 mg materijala i 5 mol % katalizatora.
Rezultati u % enantiomernog viška (enantiomeric excess, e.e.) su pozitivni kada je u pitanju procenat levorotatornog S-enantiomera. a negativni su kada je u pitanju procenat desnorotatornog R-enantiomera.
U ovoj tabeli, Pol. Ma. predstavlja polazni materijal; Kol. predstavlja količinu; Cou. predstavlja protivjon; Punj. predstavlja Punjenje Mol%; Rast, predstavlja rastvarač; H:Prii. predstavlja pritisak vodonika (atm); i C.V. predstavlja konverziju.
Primer 6: Asimetrična hidrogenizacija prekursora A3
Upotrebom identičnog pristupa kao u Pnmeru 5: različiti rodijumski i rutenijumski katalizatori su ispitivani, pogledati Šemu 13 i Tabelu 2 za reprezentativne rezultate.
Kako je ranije navedeno, rodijumski katalizatori su pripremljeniin siluili komercijalno nabavljeni i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Rutenijumski katalizatori su pripremljeni prema poznatim procedurama iz literature. Najveći broj eksperimenata je izveden na uzorcima od 100 mg do 15 g, sa količinom katalizatora između 0,001 mol % i 5 mol %. Sirovi proizvodi su analizirani putem "H,,<j>C NMR spektroskopije i putem hiralne HPLC analize.
Pri mer 7: Asimetrična hidrogenizacija prekursora A3 sa RJi-(Et,Et)-DUPHOS.
Rezultati hidrogenizacije prekursora A3 sa Rh-DUPHOS katalizatorom dati su u Tabeli 3. Ove reakcije su izvedene na isti način kao u primerima 5 i 6. uz pritisak vodonika od 4 atmosfere.
Uobičajeno, enantioselektivnosti u Rh-DUPHOS katalizovanim hidrogenizacijama derivata a-acilaminoakrilne kiseline pokazuju vrlo malo efekata rastvarača. Međutim, ostaje nemogućea prioripredvideti kakav će biti efekat rastvarača na enantioselektivnost i brzinu reakcije za određeni supstrat. Primećeno je da je hidrogenizacija A3 visoko zavisna od rastvarača. Ne-koordinišući aprotonski rastvarao DCM se pokazao superiornim. Hidrogenizacije u protonskim alkoholnim rastvaračima rezultovale su u sporijim reakcijama i smanjenoj selektivnosti. Slično ovome, smanjene konverzije su uočene kod polarnih aprotonskih rastvarača kao šio su EtOAc i THF. pri čemu se od oba može očekivati da se koordinativno vezuju za metal i inhibiraju katalizu. Inhibicija koordinativnim vezivanjem za rastvarač najverovatnije navodi na zaključak da je A3 supstrat koji se loše koordinativno vezuje, posebno u poređenju sa drugim derivatima a-acilaminoakrilne kiseline.
Bez obzira na ovo, odlični rezultati su dobijeni u DCM. Kako se može videti. enantioselektivnosti od 97% do 98% e.e. su konzistentno postizane na uzorcima od 0.5 do 15 g u ovom rastvaraču. Drugi obećavajući rezultati su dobijeni u EtOAc-DCM smeši rastvarača i u toluenu.
U ovoj tabeli, C.V. predstavlja konverziju.
A. Priprema prekursora Al: (Z)-2-(2-oksotetrahidro-lH-l-pirolil)-2-krotonske kiseline
(Prekursor Al)
Boca od 1 1, opremljena štapićem magnetske mešaiice i Dean-Stark-ovim sakupljačem, napunjena je 2-oksobutanskom kiselinom (25 g. 245 mmol), toiuenom (500 mi, 20 vol) i 2-pirolidmonom (37,2 ml. 490 mmol. 2 eq.). Reakciona smeša je mešana uz deilegmaciju sa azeotropnim uklanjanjem vode putem Dean-Starkovog sakupljača u toku 5.5 časova. Rastvor je zatim koncentrovan do oko 90 ml (3.6 vol) i ostavljen da se polako ohladi do sobne temperature. Zagasito-bela čvrsta supstanca je počela da se izdvaja iz rastvora na oko 55 °C. Čvrsta supstanca je isftltrirana. isprana toiuenom (2 x 1 vol) a zatim dihlorometanom (3 x 1 vol), potom osušena na filtru pod vakuumom u toku 5 mm. čime je dobi jen sirovi materijal (28 g, 70% prinos). Sirovi proizvod je rastvoren u acetonu (450 ml. 16 vol) uz deflegmaciju, polako ohlađen do sobne temperature i ostavljen da krislališe u toku 12 časova na temperaturi od -15 °C do -20 °C. Čist proizvod je dobijen u vidu bele čvrste kristalne supstance (21 g, 51% ukupan prinos).
Tačka topljenja (t.t.) 165,5 °C - 166 °C.
'H NMR (CDC13): 6 2,13 (5H. dublet (d) i multiplet), 2,51 (2H. triplet(t)), 3.61 (2H. t). 6.27 (IH, kvadruplet (q)), 8 do 10 (IH, širok); signali za E-izomer, 6 1,85 (3H, t), 7,18 (IH.
q)<.>
13CNMR (MeOH-d4): 5 14,7, 19,6, 32,1, 51.4, 130,8, 137,7, 166,6, 177,9.
Z:E odnos 149:1, prema<]>H NMR.
Tankoslojna hromatografija (TLC): SiO:. Toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5). UV i anisaldehidno bojenje.
B. Dobijanje prekursora A2: Metil (Z)-2-(2-oksotetrahidro-lH-l -pirolil)-2-butenoata
(Prekursor A2)
Prekursor Al (12 g, 71 mmol) je rastvoren u THF (240 ml. 20 vol) na 0-5 °C. Rastvor diazometana u etru (200 ml.~78 mmol. 1.1 eq.) dodat je u porcijama u reakcionu smešu uz održavanje temperature ispod 5 °C. Reakciona smeša je dobila žutu boju prilikom dodavanja poslednje porcije reagensa. Smeša je mešana u toku dodatnih 30 minuta na niskoj temperaturi a zatim je ostavljena da se zagreje. Preostali tragovi diazometana su uništeni dodavanjem veoma razblažene sirćetne kiseline u THF kap po kap, do nestanka žute boje. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirovi materijal je destilovan (93 - 94 °C. 0.01 mmHg) čime je dobijen čist proizvod (9,44 g, 73%>) u formi bezbojnog ulja koje očvršćuje pri hlađenju ispod 10 °C.
'H NMR (CDCI3): 6 2,0 (3H. d). 2,1 (2H. m). 2.43 (2H. t). 3.54 (2H. t). 3.76 (3H. s). 5.96 (IH, q); signali za E-izomer. 5 1.75 (3H. d) i 7.05 (IH, q).
13C NMR (MeOH-d4): 5 14.4. 19,7.32,51,52.6. 130,1. 134.4. 165.6. 177.4.
Z:E odnos 29:1, prema 'H NMR.
C. Dobijanje metil 2-oksobutanoata
2-Oksobutanska kiselina (15 g) je destilo\'ana pod sniženim pritiskom upotrebom Kugelruhr-ovog aparata (84 °C. 20 mmHg) čime je dobijeno 14 g prečišćenog materijala.
Destilovana 2-oksobutanska kiselina (14 g) rastvorena je u metanolu (anhidrovanom. 20 ml. 1,4 vol) i dihloroetanu (anhidrovanom, 80 ml, 5.7 vol) u prisustvu nekoliko kapi etansulfonske kiseline. Reakciona smeša je mešana uz deflegmaciju u toku 18 časova u inertnoj atmosferi. Zatim je ostavljena da se ohladi, osušena iznad MgSCU, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen destilacijom (t.k. 76 °C, 20 mmHg) čime je dobijen čist proizvod u vidu bezbojnog ulja (7.53 g. 48% prinos).
'H NMR (CDC13): 5 0,88 (3H, t), 2,66 (2H. q), 3,63 (3H, s) ref. Biochemistrv, 2670, 1971.
D. Dobijanje metil (Z)-2-(2-oksotetrahidro-lH-l -pirolil)-2-butenoata (Prekursor A2)
Boca od 100 ml. opremljena štapićem magnetske mešalice i Dean-Stark-ovim sakupljačem, napunjena je metil 2-oksobutanoatom (7,5 g, 73 mmol), toiuenom (50 ml. 7 vol) i 2-pirolidinonom (8,4 ml, 111 mmol, 1,5 eq.). nakon čega je. kap po kap. dodavan POCf, (1.6 ml, 20 mmol, 0.27 eq.). Reakciona smeša je mešana uz deflegmaciju, sa azeotropnim uklanjanjem vode pomoću Dean-Starkovog sakupljača u toku 8 časova. Nakon hlađenja, rastvor je ispran sa 10% aq KHSO4(2 x 3 vol). Vodena faza je zasićena sa NaCi i ekstrahovana toiuenom (1x6 vol). Pomešana organska faza je osušena iznad MgS04. filtrirana i koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen sirovi materijal (7.5 g) u vidu narandžastog, lako pokretljivog ulja. Sirovo ulje je destilovano (92 - 94 °C, 0.1 mmHg) i dobijen je čisti proizvod (4.7 g. 60%) u vidu bezbojnog ulja.
Z:E odnos 6:1, prema *H NMR.
E. Dobijanje metil (E)-2-(2-oksotetrahidro-lH-l-pirolil)-2-butenoata (Prekursor A2)
Suva boca od 100 ml, opremljena štapićem magnetske mešalice. napunjena je sa Z-Al (2 g. 11.8 mmol). etanolom (2.2 ml. 37.3 mmol). tetrahidrofuranom (THF, 40 ml. 20 vol) i dimetilaminopiridinom (DMAP. 150 mg. 1.23 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pre dodavanja dicikloheksilkarbođiimida (DCC. 2.46 g. 11.9 mmol). a zatim je zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je snažno mešana u toku 21 časa. Nakon toga. dodat je heksan (40 ml) i nalaj način je istaložena čvrsta supstanca. Talog je isliltriran i iiltrat je koncentrovan u vakuumu, čime je dobijeno 3,03 g bezbojnog tečnog ulja. Ulje u vodi (40 ml) je isprano dihlorometanom (DCM. 40 ml. zatim 2 x 20 ml), rastvarač je osušen pomoću Na2S04i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijeno 2 grama E-A2 etil estra (100% prinos).
F. Dobijanje prekursora A3: (Z)-2-(2-oksotetrahidro-lH-l -pirolil)-2-butenenamida
(Prekursor A3)
Posuda od 20 litara sa rubom, postavljena je tako da se u njoj može vršiti mešanje pod inertnom atmosferom i napunjena je sa Al (222 g, 1,313 mol, 1 tež) i anhidrovanim THF (7,0 litara, 30 vol). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi ispod 5 °C i dodat je PCK (300 g. 1.44 mol, 1.1 eq.) u porcijama, uz održavanje temperature ispod 10 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi između -5 °C i 0 °C u toku jednog sata, zatim ostavljena da se zagreje do 15 °C da bi se rastvorio preostali PClj, a onda ponovo ohlađena do temperature ispod 0 °C. Kondenzator napunjen suvim ledom/acetonom je postavljen i gasoviti amonijak (-200 g) je polako propuštan u vidu mehurića kroz rastvor, uz održavanje temperature ispod 15 °C. Suspenzija je mešana dodatnih 15 min i višak amonijaka je uklonjen propuštanjem gasovitog azota u vidu mehurića. nekoliko minuta. Dodat je metanol (3.7 litara. 17 vol), reakciona smeša je podvrgnuta đeflegmaciii u toku 1,5 časova, a zatim ohlađena ispod 30 °C. profiltrirana i isprana sa THF/MeOH (2:1. 600 ml, -3 vol). Filtrat je uparen i dobijena je žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (640 ml. -3 vol) i elil-acetatu (440 ml. 2 vol) i zatim prečišćen upotrebom suve hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija (Si02. 11 tež. 3.4 kg) sa EtOAc/MeOH (6:1), čime je dobijen sirovi proizvod (288 g). Sirovi proizvod je prekri stali san iz izopropanola (1,9 litara, -8.5 vol) čime su dobijeni beli kristali (127 g). Čvrsta supstanca je osušena u vakuumskoj komori na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. čime je dobi jen A3 (11 8 g. 54%).
'H NMR (CDCl3+nckoliko kapi MeOD): 5 6.75 (IH, q) 3.5 (211 t) 2.5 (2H. t) 2.15 (2H. m) 1,7 (3H. d). tragovi nečistoća.
Analiza elemenata (%m/m): C 56.90 (57.13% teorijski); H 7,19 (7.19% teorijski): N 16.32 (16.66% teorijski).
A3 (108 g) je ponovo prekristalisan iz 1PA (1 1, 9.3 vol) čime je dobijena konačna šarža. upotrebljena u studijama hidrogenizacije (100 g. 93%).
t.t. 172.0 °C- 174.2 °C.
Analiza elemenata (% m/m): C 56,95 (57,13% teorijski): H 7,10 (7,19% teorijski); N 16,38 (16,66% teorijski).
TLC: Si02, Toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV j anisaldehidsko bojenje.
G. Dobijanje hiralnih rodijumskih i rutenijumskih katalizatora - Dobijanje [Rh(I)L<*>COD] "OTf (0,15 M rastvori)
[Rh(I)COD2] +OTf (35 mg, 0,075 mmol) i hiraini ligand (L<*>, 0,083 mmol, 1,1 eq.) su brzo izmereni u vazduhu i smešteni u bocu. Boca je hermetički zatvorena gumenom pregradom i pročišćena argonom. Anhidrovani, degasifikovani rastvarač (5 ml. 143 vol) dodat je putem pregrade. Reakciona smeša je degasifikovana (3 x vakuum/argon) i mešana u toku 30 minuta ili dok se sva Čvrsta materija nije rastvorila.
H. Dobijanje Rh(I)(MeOH)2[(R)-Birjap]
Suva Schlenk-ova posuda od 200 ml sa magnetskom mešalicom. napunjena je sa [Rh(I)(nbd)2]Ci04 (251 mg. 0,649 mmol) i sa (R)-Bmap (405 mg. 0.65 mmol) u atmosferi argona. Dihlorometan (anhidrovani. degasifikovani. 5 ml. 20 vol) je dodat putem šprica i reakciona smeša je degasifikovana (3 x vakuum/argon). Tetrahidrofuran (anhidrovani. degasifikovani, 10 ml, 40 vol) je dodat polako, a za njim je dodat i heksan (anhidrovani. degasifikovani, 20 ml, 80 vol). Dobijena suspenzija je držana na temperaturi od 0 °C do 5 °C u toku 16 časova. Rastvarači su dekantovani u atmosferi argona i dodat je metanol (anhidrovani, degasifikovani, 5 ml, 20 vol). Schlenk-ova posuda je pročišćena vodonikom (5 x vakuum/vodonik) i mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 časova. Bistar crveno-narandžasti rastvor je prebačen u drugu Schlenk-ovu posudu (pročišćenu argonom) putem šprica. Katalizatorski rastvor je čuvan u atmosferi argona na temperaturi od 0 °C do 5 °C i korišćen direktno za hidrogenizaciju (Tetrahedron. 124 5, 1984).
I. Dobijanje l(RuCl(R)-Binap)(C6H6)j'CT
Suva Schlenk-ova posuda od 200 ml sa magnetskom mešalicom. napunjena je sa [RuCl2(C6H(,)]2(0,33 g. 0,66 mmol) i sa (R)-Binap (0,815 g. 1,3 mmol) u atmosferi argona. Degasifikovani anhidrovani benzen (20 ml, 60 vol) i etanol (130 ml, 330 vol) su dodali i rastvor je degasifikovan (3 x vakuum/argon). Crvenkasto-braon suspenzija je zagrevana do 50-55 °C u toku 45 minuta, čime je dobijen bistar rastvor braon boje. Ovaj rastvor je profiltriran kroz celitni jastučić, u atmosferi argona, u drugu Schlenk-ovu posudu. Rastvarači su upareni u vakuumu, čime je dobijen katalizator u obliku čvrste supstance žuto-narandžaste boje (1,08 g, 86%). Ovaj katalizator je čuvan u atmosferi argona na temperaturi od 0 °C do 5 °C (J. Org. Chem.. 3064, 1994).
J. Dobijanje [(RuCl(R)-BinapXC6H6)fBRf
Suva Schlenk-ova posuda od 100 ml sa magnetskom mešalicom, napunjena je sa [(RuCl(R)-Binap)(C6Hć)]"''Cr (0,45 g, 0.52 mmol) i sa degasifikovamm anhidrovamm dihlorometanom (20 ml, 44 vol) u atmosferi argona. Dobijeni rastvor je degasifikovan (3 x vakuum/argon) i prebačen pomoću šprica u drugu Schlenk-ovu posudu, koja je sadržavala degasifikovanu suspenziju AgBF4(0,15 g. 0,77 mmol. 1,5 eq.) u dihloromelanu (10 ml. 22 vol). Smeša je snažno mešana u toku 0,5 časova a zatim profiltrirana kroz celitni jastučić, u atmosferi argona. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen katalizator u vidu čvrste supstance zelene boje (0,42 g, 88%). Ovaj katalizator je čuvan u atmosferi argona na temperaturi od 0 °C do 5 °C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
K. Dobijanje Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap]
Suva Schlenk-ova posuda od 200 ml sa magnetskom mešalicom, napunjena je sa [RuCl2(C6H6)]2(0,805 g, 1,60 mmol) i sa (R)-Binap (1,89 g, 3.03 mmol, 0.95 eq.) u atmosferi argona. Anhidrovani, degasifikovani dimetilforrnamid (30 ml. 38 vol) dodat je u rastvor, a zatim je rastvor degasifikovan (3 x vakuum/argon). Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C u toku 10 minuta, čime je dobijen tamnocrveni rastvor, koji-je zatim ohlađen do sobne temperature. Degasifikovani rastvor natrij um acetata (5.2 g. 63.4 mmol, 20 eq.j u metanolu (50 ml. 60 vol) usut je u reakcioni sud i mešan u toku 5 minuta. Degasifikovana voda (50 ml.
60 vol) i toiuen (25 ml, 30 vol) su dodati i reakciona smeša je snažno mešana u toku 5 minuta. Toluenski sloj je prebačen pomoću šprica u drugu slivu Schlenk-ovu posudu (pročišćenu argonom) i vodena faza je ekstrahovana toiuenom (2 x 25 ml). Pomešani toluenski rastvori su isprani vodom (4x10 ml), rastvor je koncentrovan u vakuumu na 45 °C i sušen u toku 12 časova u vakuumu (0.1 mmHg). Čvrsta supstanca žuto-braon boje je rastvorena u toluenu (25 ml) bez mešanja, i polako je dodat heksan (75 ml) radi formiranja dodatnog sloja na površini. Dvofazna smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi u toku 7 časova, a zatim na temperaturi od 0 °C do 5 °C u toku 3 dana. Katalizator se istaložio kristalizacijom. Rastvarači su uklonjeni pomoću šprica, u atmosferi argona, čvrsta supstanca je isprana heksanom (20 ml) i osušena u vakuumu u toku 2 časa. Dobijen je katalizator u vidu čvrste supstance žuto-braon boje (1,76, 70%). Ovaj katalizator je čuvan u atmosferi argona na temperaturi od 0 °C do 5 °C (J. Org. Chem., 4053, 1992).
L. Asimetrična hidrogenizacija prekursora Al. A2, A3
Asimetrična hidrogenizacija podrazumeva identičan postupak za svaki od prekursora. Iz tog razloga, u nastavku je opisana samo asimetrična hidrogenizacija A3.
Asimetrična hidrogenizacija prekursora A3
Hidrogenizacija na atmosferskom pritisku H2
Suva Schlenk-ova posuda od 100 ml sa magnetskom mešalicom. napunjena je supstratom (500 mg. 3 mmol) i pročišćena argonom. Degasifikovani rastvarač je dodat putem šprica, nakon čega je dodat kataiizatorski rastvor (0,5 do 2.5 mol%). Reakciona smeša je degasifikovana (3 x vakuum/argon) a zatim pročišćena vodonikom (5 x vakuum/vođonik) upotrebom vodoničnog balona. Reakciona smeša je mešana u toku 16-65 časova na sobnoj temperaturi. Vodonična atmosfera je zamenjena azotom i rastvarač je uparen u vakuumu, čime je dobijen sirovi proizvod. Ovaj proizvod je analiziran NMR spektroskopskom analizom i hiralnom HPLC analizom.
Hidrogenizacija se desila na pritisku od 4 atm.
Sve manipulacije su izvršene u AtmosBag™ (Aldrich Chemical Co.) u atmosferi argona. Supstrat (500 - 10000 mg) je smešten u sud od nerđajućeg čelika, napravljen za rad na visokom pritisku (Vinci Technologies Ltd.. Francuska) opremljen teflonskim peharom (ili staklenim sudom) i magnetnom mešalicom sa štapićem prevučenim teflonom. Dodat je degasifikovani rastvarač i katalizator ili kataiizatorski rastvor (0.25 do 2.5 mol%). Sud je hermetički zatvoren i pročišćen vodonikom, podizanjem pritiska do 4.5 - 5.5 atm. a zatim spuštanjem pritiska (5 puta). Konačno, pritisak je podešen do željene vrednosti i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16-65 časova. Po završetku, atmosfera vodonika je zamenjena azotom i rastvarač je uparen u vakuumu, čime je dobijen sirovi proizvod. Ovaj proizvod je analiziran NMR spektroskopskom analizom i hiralnom HPLC analizom.
Prečišćavanje finalnog materijala; Prečišćavanje (S)-a-etil-2-okso-l -pirolidin acetamida
(Levetiracetam a)
Levetiracetam dobijen asimetričnom hidrogenizacijom kako je gore opisano (5 g. 98% e.e.) rastvoren je u vodi (20 ml, 4 vol) i ekstrabovan elil-acetatom (3x10 ml. 3x2 vol). Organska faza je zatim ekstrahovana vodom (10 ml. 2 vol) i vodena faza je uparena, čime je dobijena čvrsta supstanca bledožute boje (4,83 g, 80%). Ova čvrsta supstanca (4 g) rastvorena je u acetonu (24 ml, 6 vol) i zagrevana uz deflegmaciju u toku jednog časa. Rastvor je ostavljen da se polako ohladi do 0 °C brzinom hlađenja od 5 °C do 10 °C po satu. Kristali su isfiltrirani. isprani acetonom (1.6 ml. 0.4 vol) i osušeni. Dobijena je bela čvrsta supstanca (3.23 g. 81%, >99.8% e.e.. 54 ppm Rh).
Prečišćavanje (S)-a-etil-2-okso-l-pirolidin acetamida (Levetiracetama)
Levetiracetam dobijen asimetričnom hidrogenizacijom kako je gore opisano (5 g. 98%. e.e.) prekristalisan je iz acetona (30 ml. 6 vol) na gore opisan način, čime je dobijena bela kristalna čvrsta supstanca (3.94 g. 81%. >99,8% e.e., 52 ppm Rit). Ovaj materijal (3 g) je ponovo prekristalisan na gore opisan način, dajući beiu kristalnu čvrstu supstancu (2.31 g. 77%. >99,8% e.e.. 23 ppm Rh).
t.L 118.4- 119.9 °C.
J

Claims (13)

1. Jedinjenje sa opštom formulom (A) i njegove farmaceutski prihvatljive soli. naznačene timešto je: X -CONR/R<6>ili -COOR<7>ili -CO-R<*>ili CN; R<1>vodonik ili alkil. aril. heterocikloalkil. heteroaril, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano; R<2>i R<4>su isti, ili različiti, te je svaki nezavisno vodonik ili halogeni atom, hidroksi, amino. nitro, cijano, acil, aciloksi, -SO2-ahV.il, -SOj-aril, -SO-alkil, - SO-aril, alkilamino, karboksi. estar, etar, amiđo, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkoksi karboni 1, alkiltio, ariltio, alkil, alkoksi, oksiestar, oksiamido, aril, arilamino. ariloksi. heterocikloalkil, heteroaril, vinil grupa; R3 je vodonik, halogen, hidroksi, amino, nitro. cijano, acil, aciloksi, -SO2-alkil, -SOi-aril, -SO-alkil. -SOaril. alkilamino, karboksi, estar, etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid. alkoksikarbonil, alkiltio, ariltio, alkil, alkoksi, oksiestar, oksiamido, aril. arilamino, ariloksi, heterocikloalkil, heteroaril, (C2-C5)alkenil, (C2-C5)alkinil. azido. fenilsulfoniloksi grupa, gde svaka (C2-C5)alkenil, (C2-C5)alkinil grupa može opciono da bude supstutiosana jednim, ili većim brojem halogen, cijano, tiocijano, azido, alkiltio, ciklopropil. acil, i/ili fenil grupa; R 5 , R 6 , R 7 su iste, ili različite, a svaka je nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, aril, heterocikloalkil, heteroaril. alkoksi, ariloksi grupa; a R o je vodonik, hidroksi. tiol. halogen, alkil, aril. heterocikloalkil, heteroaril, alkiltio, ariltio grupa; svaka alkil grupa sadrži 1-20 ugljenikovih atoma i ima ravnolančane, račvaste ili ciklične ostatke ili njihove kombinacije i može, opciono, da bude supstutisana sa 1 do 5 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe kojasgsastoji od halogena, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, -S02-alkil, -S02-aril, -SO-alkil. -SO-aril. alkilamino, karboksi, estar, etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkoksikarbonil, alkiltio, ariltio, oksiestar, oksiamido, heterocikloalkil, heteroaril, vinil, (Cl-C5)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, (C6-C10)aril grupe; svaki aril ostatak može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, tiol, amino, nitro, cijano, acil, aciloksi, -S02-alkil, -S02-aril, -SO-alkil, -SO-aril, alkilamino, karboksi, estar, etar, amido, sulfonska kiselina, sulfonamid, alkoksikarbonil. alkiltio, oksiestar, oksiamido, aril, (Cl-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi. (Cl-C6)alkil grupa; uz uslov da dato jedinjenje nije metil 2-(4R,S-izopropil-2-okso-pirolidin-l-il) akrilat, metil 2-(3R,S-hlor-4R,S-izopropil-2-oksopirolidin-l-il)akrilat ili metil 2-(2-okso-pirolidin-1 -il)-akilat.
2. Jedinjenje sa formulom (A) prema zahtevu 1,naznačeno timešto je R<3>(Cl-C5)alkil, (C2-C5)alkenil. (C2-C5)alkinil, azido, fenil, fenilsulfonil, fenilsulfoniloksi, tetrazol. tiazol. tienil, furil, pirol ili piridin grupa; gde svaka alkil, alkenil, alkinil grupa može, opciono, da bude supstituisana sa jednim, ili većim brojem halogena, cijano, tiocijano, azido, alkiltio, ciklopropil, acil, i/ili fenil grupa; a bilo koji fenil ostatak može da bude supstituisan sa jednim, ili većim brojem, halogena, alkil. haloalkil, alkoksi, nitro, amino, i/ili fenil grupa.
3. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 2,naznačeno timestoje R<1>metil a R<2>i R<4>suH, R<3>je vodonik, alkil ili haloalkenil grupa a X je -CONH2ili -COOMe ili - COOEt ili -COOH.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3,naznačeno timešto je R<3>vodonik, propil ili difluorvinil grupa.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačeno timešto je Z izomer ili E izomer.
6. Proces za dobijanje jedinjenja koje ima opštu formulu (A) iz bilo kog od zahteva 1 do 5,naznačen ( imešto dati proces podrazumeva reakciju derivata a-ketokarboksilne kiseline sa opštom formulom (C) sa pirolidinonom opšte formule (D) prema sledećoj šemi (1).
7. Proces za dobijanje jedinjenja koje ima opštu formulu (A), u kome je X - COOR<7>, iz bilo kog od zahteva 1 do 5,naznačen timešto dati proces podrazumeva reakciju derivata a-ketokarboksilne kiseline sa opštom formulom (C) sa pirolidinonom opšte formule (D) prema sledećoj šemi (2).
8. Proces za dobijanje jedinjenja koje ima opštu formulu (A), u kome je X - CONH2ili -CONR^R<6>, iz bilo kog od zahteva 1 do 5,naznačen timešto dati proces podrazumeva konverziju kiseline, gde je ta kiselina jedinjenje sa opštom formulom (A) u kome je X CO2H sa hloridom kiseline, nakon čega sledi amonoliza ili reakcija sa primarnim ili sekundarnim aminom sa opštom formulom HNR<5>R<6>prema sledećim šemama 3 i 4.
9. Upotreba jedinjenja sa opštom formulom (A) iz bilo kog od zahteva od 1 do 5 kao intermedijera u sintezi sa jeđinjenjem sa opštom formulom (B) gde su R<1>, R<2>, R<3>,R<4>i X kao što je definisano u zahtevu 1, dobija putem katalitičke hidrogenizacije.
10. Proces za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (B), kao što je prikazano i definisano u zahtevu 9,naznačen timešto podrazumeva reakciju odgovarajućeg jedinjenja sa opštom formulom (A) iz zahteva 1 prema sledećoj šemi (6).
11. Proces prema zahtevu 10,naznačen timešto podrazumeva katalitičku hidrogenaciju.
12. Proces prema zahtevu 10,naznačen timešto jedinjenje prema formuli (A) podleže asimetričnoj hidrogenaciji uz upotrebu hirainog katalizatora.
13. Proces za dobijanje (S)-a-etil-2-okso-l-pyrolidin acetamida ili (R)-a-etil-2-okso-1-pirolidinacetamidanaznačen timešto podrazumeva podvrgavanje jedinjenja sa formulom A' u obliku Z izomera ili E izomera asimetričnoj hidrogenaciji uz upotrebu hirainog katalozatora, prema šemi koja sledi.
YUP-631/02A 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupak njihovog dobijanja i njihove upotrebe RS50454B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU63102A YU63102A (sh) 2005-09-19
RS50454B true RS50454B (sr) 2010-03-02

Family

ID=9886259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-632/02A RS50455B (sr) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe
YUP-631/02A RS50454B (sr) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupak njihovog dobijanja i njihove upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-632/02A RS50455B (sr) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati 2-okso-1-pirolidina, postupci za njihovo dobijanje i njihove upotrebe

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (sr)
EP (8) EP1265862B1 (sr)
JP (5) JP4121744B2 (sr)
KR (4) KR100816185B1 (sr)
CN (5) CN1179944C (sr)
AT (5) ATE282592T1 (sr)
AU (5) AU778510B2 (sr)
BE (1) BE2016C012I2 (sr)
BG (4) BG65923B1 (sr)
BR (2) BR0108657A (sr)
CA (2) CA2401048C (sr)
CO (2) CO5271667A1 (sr)
CU (2) CU23201A3 (sr)
CY (3) CY1105517T1 (sr)
CZ (3) CZ304420B6 (sr)
DE (5) DE60140222D1 (sr)
DK (3) DK1452524T3 (sr)
EG (1) EG24375A (sr)
ES (5) ES2334998T3 (sr)
FR (1) FR16C1001I2 (sr)
GB (1) GB0004297D0 (sr)
HK (2) HK1052695B (sr)
HU (4) HUP0300196A3 (sr)
IL (5) IL150842A0 (sr)
IS (8) IS2119B (sr)
LT (1) LTC1265862I2 (sr)
LU (1) LU92993I2 (sr)
ME (1) MEP6109A (sr)
MX (2) MXPA02008056A (sr)
MY (4) MY127149A (sr)
NL (1) NL300815I2 (sr)
NO (6) NO324485B1 (sr)
NZ (1) NZ520448A (sr)
PL (3) PL212197B1 (sr)
PT (2) PT1452524E (sr)
RO (2) RO121597B1 (sr)
RS (2) RS50455B (sr)
RU (5) RU2291860C3 (sr)
SA (2) SA01220027B1 (sr)
SI (1) SI1265862T1 (sr)
TW (2) TW200626544A (sr)
WO (2) WO2001062726A2 (sr)
ZA (2) ZA200205671B (sr)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
WO2002067931A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Johns Hopkins University Treatment of tics, tremors and related disorders
JP4334344B2 (ja) * 2001-08-10 2009-09-30 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用
DE60218193T2 (de) * 2001-10-08 2007-11-22 Ucb S.A. Verwendung von 2-oxo-1-pyrrolidin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von dyskinesia
WO2003032981A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
DE602004023051D1 (de) * 2003-01-13 2009-10-22 Ucb Pharma Sa Hydrierungskatalysatoren
CN1802352A (zh) * 2003-02-03 2006-07-12 特瓦制药工业有限公司 制备左乙拉西坦的方法
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
US7696198B2 (en) 2003-04-16 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
WO2005023763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
EP1667967B1 (en) * 2003-09-24 2012-08-01 UCB Pharma, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
CA2546970C (en) 2003-12-02 2011-04-26 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
CN1964942A (zh) * 2004-06-11 2007-05-16 Ucb股份有限公司 通过分子内烯丙基化制备2－氧代－1－吡咯烷衍生物的方法
CN1972904B (zh) * 2004-06-21 2011-02-02 沃尼尔·朗伯有限责任公司 普瑞巴林和相关化合物的制备
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
CN101263113B (zh) * 2005-09-15 2012-06-13 Ucb医药有限公司 4-取代的-吡咯烷-2-酮及其用途
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
US8076493B2 (en) * 2005-12-07 2011-12-13 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy-2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
EP2041084B1 (en) * 2006-06-08 2013-11-06 UCB Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
EA019757B1 (ru) * 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
GEP20125425B (en) * 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
DK2273975T3 (da) * 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
EP2346500B1 (en) 2008-10-16 2017-05-17 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
WO2010054009A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
KR101788804B1 (ko) * 2008-11-18 2017-10-20 유씨비 파마, 에스.에이. ２―옥소―１―피롤리딘 유도체를 포함하는 연장 방출 제형
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
WO2011015349A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Ucb Pharma, S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
TW201118103A (en) 2009-10-23 2011-06-01 Ucb Pharma Sa 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
AU2011328993B2 (en) 2010-11-15 2017-03-02 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
EP2672822A4 (en) * 2011-02-09 2014-08-27 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTIONS
PL2699581T3 (pl) 2011-04-18 2016-05-31 Ucb Biopharma Sprl Pochodne 2-okso-1-imidazolidynyloimidazotiadiazolu
JP6162125B2 (ja) 2011-09-30 2017-07-12 タフツ・ユニバーシティ 神経変性障害を処置するためのウリジン二リン酸誘導体、組成物および方法
RU2632659C2 (ru) * 2011-12-27 2017-10-09 Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд. Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
US9163055B2 (en) 2012-09-28 2015-10-20 Tufts University Methods for treating glaucoma using uridine diphosphate derivatives
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
WO2014113717A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
WO2014126861A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Ark Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
PL2968385T3 (pl) 2013-03-13 2019-05-31 Univ Tufts Pochodne nukleozydów urydynowych, kompozycje i sposoby zastosowania
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP4032889B1 (en) 2013-12-20 2026-05-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
WO2016131947A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Ucb Biopharma Sprl Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
JP6872500B2 (ja) 2015-05-25 2021-05-19 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
US11384104B2 (en) 2015-06-19 2022-07-12 Centurion Biopharma Corporation Delivery systems for controlled drug release
EP3310785B1 (en) 2015-06-19 2024-11-20 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
HRP20211518T1 (hr) 2015-11-03 2021-12-24 UCB Biopharma SRL Postupak priprave brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California INHIBITORS OF IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2018136792A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
WO2018200517A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
IL321754A (en) 2017-06-30 2025-08-01 Univ California Compositions and methods for modulating hair growth
KR20240017986A (ko) 2017-09-26 2024-02-08 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료를 위한 조성물 및 방법
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
BR112020009836A2 (pt) 2017-11-30 2020-10-13 Centurion Biopharma Corporation pró-drogas de ligação a albumina de derivados de auristatina e
IL305268A (en) 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems
US11708329B2 (en) 2018-01-30 2023-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the WNT/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CN112088160B (zh) 2018-05-08 2023-07-04 Ucb生物制药有限责任公司 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物
AU2019288382B2 (en) 2018-06-19 2024-07-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
US20210122771A1 (en) 2018-06-29 2021-04-29 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
WO2020023917A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 California Institute Of Technology Cdk inhibitors and uses thereof
ES3066008T3 (en) 2018-10-17 2026-05-11 Univ California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
EP3873912B1 (en) 2018-10-31 2026-03-25 Intocell, Inc. Fused heterocyclic benzodiazepine derivatives and uses thereof
JP2022510363A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 メティス ファーマシューティカルズ アクチェンゲゼルシャフト （ｒ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドと（ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドを非ラセミ比で含む相乗的組成物
WO2020176386A2 (en) 2019-02-25 2020-09-03 The Regents Of The University Of California Methods of carbon-carbon bond fragmentation
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
EP3947387B1 (en) 2019-03-25 2024-10-23 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2022534704A (ja) 2019-06-04 2022-08-03 ヘイガー バイオサイエンシズ，エルエルシー オレキシンアンタゴニストとしてのイミダゾロ誘導体、組成物、及び方法
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US12649736B2 (en) 2019-12-20 2026-06-09 The Regents Of The University Of California Synthesis of compounds to promote hair growth
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
WO2021142221A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
EP4192838A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192811A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116782894A (zh) * 2020-10-06 2023-09-19 D.E.肖研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻断剂的内酰胺化合物
US20240083839A1 (en) 2020-10-07 2024-03-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases and disorders
US12570620B2 (en) 2020-10-23 2026-03-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (CK) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US12559456B2 (en) 2021-02-03 2026-02-24 Suzhou Brighthope Pharma Tech Co., Ltd Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
EP4463462A4 (en) 2022-01-14 2025-06-25 Annexon, Inc. COMPLEMENT FACTOR INHIBITORS AND RELATED USES
CA3252219A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Rs Oncology, Llc THIOStrepton-inspired compounds for cancer treatment and related preparations
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
JP2025525415A (ja) 2022-07-13 2025-08-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤およびその使用方法
EP4572852A1 (en) 2022-08-19 2025-06-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP4582412A4 (en) * 2022-08-31 2026-01-21 Univ Korea Res & Bus Found CHIRAL GAMMA LACTAM DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND ITS METHOD OF PREPARATION
US20260225046A1 (en) 2023-02-02 2026-08-06 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
US12590059B2 (en) 2023-03-28 2026-03-31 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd Process for the production of levetiracetam
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
US12528770B2 (en) 2023-06-12 2026-01-20 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd. Process for the production of levetiracetam and intermediates thereof
IL327035A (en) 2023-09-18 2026-05-01 Flagship Pioneering Innovations Vii Llc Ionizable lipidoid compositions and their medical uses
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
AU2024349841A1 (en) 2023-09-29 2026-04-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
KR20260113064A (ko) 2023-11-14 2026-07-21 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 Vii, 엘엘씨 이온화 가능한 리피도이드 조성물 및 이의 치료적 용도
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof
WO2026030679A1 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Osmoses Inc. Hollow fiber polymer membranes for fluid separation
WO2026060616A1 (en) 2024-09-20 2026-03-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. Phenothiazine and phenoxazine calmodulin inhibitors and methods of use thereof
US20260090998A1 (en) 2024-10-02 2026-04-02 Battelle Memorial Institute Methods of using polymer nanoparticle compositions for treating a disease
WO2026089782A2 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Osmoses Inc. Process for harvesting helium gas by harnessing greenhouse gas-free geologic hydrogen
WO2026107178A1 (en) 2024-11-13 2026-05-21 Cornell University Global affinity profiling of molecular interactions using competitive enrichment

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (sr)
DD92031A (sr) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
EP0089901B1 (en) * 1982-03-24 1987-05-13 Prodes S.A. New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
CA2392879C (en) 1999-12-01 2005-03-29 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
PT1452524E (pt) 2010-01-18
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
ZA200205837B (en) 2003-11-04
IS6481A (is) 2002-07-23
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
BR0108657A (pt) 2003-04-29
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
EG24375A (en) 2009-03-19
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
RS50455B (sr) 2010-03-02
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
AU5214401A (en) 2001-09-03
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401033C (en) 2008-07-29
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
MY140593A (en) 2009-12-31
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
CN1740150A (zh) 2006-03-01
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
IS7923A (is) 2005-06-29
NL300815I2 (sr) 2016-07-27
NO324485B1 (no) 2007-10-29
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
IL150842A0 (en) 2003-02-12
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
IS7921A (is) 2005-06-29
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US8034958B2 (en) 2011-10-11
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
HU229514B1 (en) 2014-01-28
IS2119B (is) 2006-06-15
IL170181A (en) 2010-11-30
IS2754B (is) 2011-09-15
CA2401048C (en) 2009-01-20
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
IS7919A (is) 2005-06-29
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
US6784197B2 (en) 2004-08-31
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US7692028B2 (en) 2010-04-06
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
BG109297A (en) 2006-06-30
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
AU778510B2 (en) 2004-12-09
IS7918A (is) 2005-06-29
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
IS6472A (is) 2002-07-16
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
CN1740151A (zh) 2006-03-01
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
US6911461B2 (en) 2005-06-28
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
CU23201A3 (es) 2007-04-06
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
NO324051B1 (no) 2007-08-06
IL150757A0 (en) 2003-02-12
BE2016C012I2 (sr) 2020-01-30
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
ZA200205671B (en) 2003-11-10
CN1179944C (zh) 2004-12-15
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
NO20023997L (no) 2002-10-22
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
US7217826B2 (en) 2007-05-15
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
CN1404469A (zh) 2003-03-19
IL166768A (en) 2010-04-15
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
ME00595B (me) 2011-12-20
CU23293B7 (es) 2008-06-30
AU7389601A (en) 2001-09-12
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
YU63202A (sh) 2005-09-19
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
US6806287B2 (en) 2004-10-19
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
NO20023995L (no) 2002-10-21
IL150842A (en) 2008-06-05
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
PL365159A1 (en) 2004-12-27
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
PL359388A1 (en) 2004-08-23
US6969770B2 (en) 2005-11-29
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
MEP6109A (en) 2011-12-20
CN1303066C (zh) 2007-03-07
US6713635B2 (en) 2004-03-30
IS7920A (is) 2005-06-29
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
MY127149A (en) 2006-11-30
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
US8492416B2 (en) 2013-07-23
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
YU63102A (sh) 2005-09-19
CN1404470A (zh) 2003-03-19
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
IS7922A (is) 2005-06-29
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
MY139420A (en) 2009-09-30
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
BG107016A (en) 2003-04-30
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
HK1052516B (zh) 2006-02-10
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
TW200626544A (en) 2006-08-01
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
MY138966A (en) 2009-08-28
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
IS2176B (is) 2006-12-15
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
BR0108664A (pt) 2003-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005200717B2 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
EP0691325B1 (de) Asymmetrische Hydrierung von Ketoisophoron-Derivaten
EP0672649A1 (en) Process for producing optically active diaminohexanone derivative
HK1070659A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
HK1084668A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivative and its pharmaceutical uses
TWI308912B (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200536828A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses