BRPI0108664B1 - composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Benoît Kenda
Bénédicte Lallemand
Edmond Differding
Patrice Talaga
Patrick Pasau
Philippe Michel
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método para tratar epilepsia epileptogênese, distúrbios de ataque, convulsões e outros distúrbios neurológicos". a invenção diz respeito a derivados de 2-oxo-1-pirrolidina da fórmula (i) em que os substituintes são como definidos no relatório descritivo, bem como ao seu uso como produtos farmacêuticos. os compostos da invenção são particularmente adaptados para tratar distúrbios neurológicos tais como a epilepsia.

Description

1 "COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO". A presente invenção diz respeito a derivados de 2-oxo-l-pirrolidina, a processos para prepará-los, a composições farmacêuticas que os 5 contenham e ao seu uso como produtos farmacêuticos. A Patente Européia N2 0 162 036 BI divulga o composto (S)-a-etil-2-oxo-l-pirrolidina acetamida, que é conhecido sob o Nome Não Registrado Internacional de levetiracetam. O levetiracetam, um composto levorrotatório, é divulgado como um agente protetor para o tratamento e prevenção de agressões do tipo 10 hipóxico e isquêmico do sistema nervoso central. Este composto também é eficaz no tratamento da epilepsia, uma indicação terapêutica para a qual demonstrou que o seu enantiômero dextrorrotatório a (R)-a-etil-2-oxo-l-pirrolidina acetamida, também conhecido da Patente Européia N2 0 165 919 Bl, carece completamente de atividade (A. J. GOWER et al, Eur. J. 15 Pharmacol, 222, (1992), 193 a 203). A a-etil-2-oxo-l-pirrolidina acetamida racêmica e seus análogos são conhecidos da Patente Britânica N“ 1 309 692. A Patente U.S. N2 3 459 738 divulga derivados de 2-oxo-l-pirrolidina acetamida. A Patente Européia N2 0 645 139 Bl divulga a atividade anxiolítica do levetiracetam. O 20 Pedido PCT N2 PCT/EP00/11808 divulga o uso de levetiracetam para o tratamento curativo e/ou profilático de distúrbios bipolares, enxaqueca, dor crônica ou neuropática bem como combinações de levetiracetam com pelo menos um composto que induza a inibição neural mediada pelos receptores GABAa. 25 Foi agora surpreendentemente verificado que certos análogos de levetiracetam, particularmente aqueles que carregam outra substituição no anel de pirrolidona, demonstram propriedades terapêuticas acentuadamente melhoradas.
Em um aspecto, a invenção fornece portanto um composto tendo a fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, Φ R4a R3“f“VR' rH-A (,) Rá V A* R’^X em que 5 X é -CA'NR5R6 ou -CA^R7 ou -CA^R8 ou CN; A1 e A2 são independentemente oxigênio, enxofre ou -NR9; R1 é hidrogênio, alquila, arila ou -CH2-R,a em que R,a é arila, heterociclo, halogênio, hidróxi, amino, nitro ou ciano; R2, R5 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é 0 independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, nitróxi, ciano, azido, carbóxi, amido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquila, alquenila, alquinila, éster, éter, arila, heterociclo ou um derivado de óxi, derivado de tio, derivado de amino, derivado de acila, derivado de sulfonila ou derivado de sulfinila; 5 R2a, R3a e R4a são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila ou arila; R5, R6, R7 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, hidróxi, alquila, arila, heterociclo ou um 0 derivado de óxi; e R8 é hidrogênio, hidróxi, tiol, halogênio, alquila, arila, heterociclo ou um derivado de tio; com as condições de que pelo menos um de R2, R3, R4, R2a, R3a e R4a seja outro que não hidrogênio; e que quando o composto é uma mistura de todos os isômeros possíveis, X é -CONR5R6, A2 é oxigênio e R1 é hidrogênio, metila, etila ou propila então a substituição no anel de pirrolidina é outra que não mono, di ou tri-metila ou mono-etila; e que quando R1, R2, R4, R2a, R3a e R4a são cada um hidrogênio, A2 é oxigênio e X é CONR5R6 então R3 é diferente de carbóxi, éster, amido, oxo-pirrolidina substituída, hidróxi, derivado de óxi, amino, derivados de amino, metila, naftila, fenila opcionalmente substituída pelos derivados de óxi ou na posição para por um átomo de halogênio.
Nas definições apresentadas abaixo, a menos que de outro modo estabelecido, R e R são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente amido, alquila, alquenila, alquinila, acila, éster, éter, arila, aralquila, heterociclo ou um derivado de óxi, derivado de tio, derivado de acila, derivado de amino, derivado de sulfonila ou derivado de sulfinila, cada um opcionalmente substituído com qualquer grupo adequado, incluindo, mas não limitado a, uma ou mais porções selecionadas de alquila inferior ou outros grupos como descrito abaixo como substituintes para alquila. O termo “derivado de óxi”, como aqui usado é definido como incluindo grupos -O-R11 em que R11 é como definido acima exceto para “derivado de óxi”. Os exemplos não limitantes são alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, acilóxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfonilóxi, alquilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilóxi, aralcóxi ou heterocicloóxi tal como pentilóxi, alilóxi, metóxi, etóxi, fenóxi, benzilóxi, 2-naftilóxi, 2-piridilóxi, metilenodióxi, carbonato. O termo “derivado de tio” como aqui usado, é definido como incluindo grupos -S-R11 em que R11 é como definido acima exceto para “derivado de tio”. Os exemplos não limitantes são alquiltio, alqueniltio, alquiniltio e ariltio. O termo “derivado de amino” como aqui usado, é definido como incluindo grupos -NHR11 ou -NRHR12 em que R11 e R12 são como definidos acima. Os exemplos não limitantes são mono ou di-alquil, alquenil, alquinil e arilamino ou amino misto. O termo “derivado de atila” como aqui usado, representa um radical derivado do ácido carboxílico e assim é definido como incluindo grupos da fórmula Rn-CO-, em que R11 é como definido acima e também pode ser hidrogênio. Os exemplos não limitantes são formila, acetila, propionila, isobutirila, valerila, lauroíla, heptanodioíla, ciclo-hexanocarbonila, crotonoíla, fumaroíla, acriloíla, benzoíla, naftoíla, furoíla, nicotinoíla, 4-carboxibutanoíla, oxalila, etoxalila, cisteinila, oxamoíla. O termo “derivado de sulfonila” como aqui usado, é definido como incluindo um grupo da fórmula -SO2-R11, em que R11 é como definido acima exceto para “derivado de sulfonila”. Os exemplos não limitantes são alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila e arilsulfonila. O termo “derivado de sulfinila” como aqui usado, é definido como incluindo um grupo da fórmula -SO-R11, em que R11 é como definido acima exceto para “derivado de sulfinila”. Os exemplos não limitantes são alquilsulfinila, alquenilsulfínila, alquinilsulfinila e arilsulfinila. O termo “alquila”, como aqui usado, é definido como incluindo radicais de hidrocarboneto saturados, monovalentes tendo porções retas, ramificadas ou cíclicas ou combinações destes e contendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono para alquila não cíclica e de 3 a 6 átomos de carbono for cicloalquila (nestes dois casos preferidos, a menos que de outro modo especificado, “alquila inferior”). As porções de alquila podem ser opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acila, acilóxi, derivado de sulfonila, derivado de sulfinila, alquilamino, carbóxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquila, ácido sulfônico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinila, alcóxi Ci_5, arilóxi C6.i0 e arila C6_i0.
Os grupos alquila preferidos são metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, e 2,2,2-trimetiletila cada um opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro e ciano, tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, l,l-dimetil-2,2-dibromo-etila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila. O termo “alquenila” como aqui usado, é definido como incluindo radicais de hidrocarboneto, insaturados, tanto ramificados quanto não ramificados, tendo pelo menos uma ligação dupla tal como etenila (= vinila), 1-metil-l -etenila, 2,2-dimetil-l-etenila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 4-pentenila, l-metil-4-pentenila, 3-metil-l-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila e outros e sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, arila e heterociclo tal como mono e di-halo vinila onde halo é flúor, cloro ou bromo. O termo “alquinila” como aqui usado, é definido como incluindo um radical hidrocarboneto ramificado ou não ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, por exemplo etinila, 2-propinila (= propargila) e outros e sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, arila e heterociclo, tal como haloetinila.
Quando presentes como grupos de ligação em ponte, alquila, alquenila e alquinila representam cadeias retas ou ramificadas, Ci_i2, preferivelmente alquileno Cm ou C2-12, preferivelmente porções de alquenileno ou alquinileno C2-4, respectivamente.
Os grupos onde derivados ramificados são convencionalmente qualificados por prefixos tais como “n”, “sec”, “iso” e outros (por exemplo, “n-propila”, “sec-butila”) estão na forma n a menos que de outro modo estabelecido. O termo “arila” como aqui usado, é definido como incluindo um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático consistindo de 1 a 3 anéis e contendo de 6 a 30 átomos de carbono pela remoção de um hidrogênio, tal como fenila e naftila cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, acila, acilóxi, sulfonila, sulfinila, alquilamino, carbóxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arila, alcóxi Cl-6, arilóxi C6-10, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6. Os radicais de arila são preferivelmente monocíclicos contendo de 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila preferidos são fenila e naftila cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, amino, azido, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6 e fenila. O termo “halogênio”, como aqui usado, inclui um átomo de Cl, Br, F, I. O termo “hidróxi”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -OH. O termo “tiol”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -SH. O termo “ciano”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -CN. O termo “nitro”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -NO2. O termo “nitróxi”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -ONO2. O termo “amino”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -NH2. O termo “azido”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -N3. O termo “carbóxi”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -COOH. O termo “ácido sulfônico”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -SO3H. O termo “sulfonamida”, como aqui usado, representa um grupo da fórmula -SO2NH2. O termo “éster” como aqui usado é definido como incluindo um grupo da fórmula -COO-R11 em que R11 é como definido acima exceto derivado de óxi, derivado de tio ou derivado de amino. O termo “éter” é definido como incluindo um grupo selecionado de grupos alquila Ci_50 retos ou ramificados alquila ou alquenila ou alquinila C2-50 retos ou ramificados ou uma combinação dos mesmos, interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio. O termo “amido” é definido como incluindo um grupo da fórmula -CONH2 ou -CONHR11 ou -CONRuR12 em que R11 e R12 são como definidos acima. O termo “heterociclo”, como aqui usado é definido como incluindo uma porção de alquila, alquenila ou alquinila cíclicas aromáticas ou não aromáticas como definido acima, tendo pelo menos um átomo de O, S e/ou N interrompendo a estrutura de anel carbocíclico e opcionalmente, um dos carbonos da estrutura de anel carbocíclico pode ser substituído por uma carbonila. Os exemplos não limitantes de heterociclos aromáticos são piridila, furila, pirrolila, tienila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, tetrazolila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, isobenzofuranila, benzotienila, pirazolila, indolila, indolizinila, purinila, isoindolila, carbazolila, tiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, tieno(2,3-b)furanila, furopiranila, benzofuranila, benzoxepinila, isooxazolila, oxazolila, tiantrenila, benzotiazolila ou benzoxazolila, cinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenotiazinila, furazanila, isocromanila, indolinila, xantenila, hipoxantinila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila e pirazolopirimidinila opcionalmente substituídos por alquila ou como descrito acima no lugar dos grupos alquila. Os exemplos não limitantes de heterociclos não aromáticos são tetraidrofuranoila, tetraidropiranila, piperidinila, piperidila, piperazinila, imidazolidinila, morfolino, morfolinila, l-oxaespiro(4,5)dec-2-ila, pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidinila, porções de açúcar (isto é, glicose, pentose, hexose, ribose, frutose, que também podem ser substituídas) ou os mesmos que podem ser opcionalmente substituídos com qualquer grupo adequado, incluindo mas não limitado a uma ou mais porções selecionadas de alquila inferior ou outros grupos como descrito acima no lugar dos grupos alquila. O termo “heterociclo” também inclui grupos espiro bicíclicos, tricíclicos e tetracíclicos, em que qualquer um dos anéis de heterocíclico acima é fundido a um ou dois anéis independentemente selecionados de um anel de arila, um anel de ciclo-hexano, um anel de ciclo-hexeno, um anel de ciclopentano, um anel de ciclopenteno ou um outro anel heterocíclico monocíclico ou onde um grupo heterocíclico monocíclico é ligado em ponte por um grupo alquileno, tal como quinuclidinila, 7-azabiciclo(2,2,l)heptanila, 7oxabiciclo(2,2,l)-heptanila, 8-azabiciclo (3,2,l)octanila.
Nas definições acima deve ser entendido que quando um substituinte tal como R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8 está ligado ao resto da molécula por intermédio de um heteroátomo ou uma carbonila, uma cadeia reta ou ramificada, Cl-12, preferivelmente alquileno Cl-4 ou C2-12, preferivelmente alquenileno C2-4 ou uma ponte de alquinileno podem ser opcionalmente interpostos entre o heteroátomo ou a carbonila e o ponto de ligação ao resto da molécula.
Os exemplos preferidos de X são -COO R7 ou -CONR5R6, em que R5, R6 e R7 são preferivelmente hidrogênio, alquila Cl-4, fenila ou alquilfenila.
Preferivelmente X é carbóxi ou -CONR5R6, em que R5 e R6 são preferivelmente hidrogênio, alquila Cl-4, fenila ou alquilfenila, especialmente -CONH2. 1 0 Preferivelmente A e A são cada um oxigênio.
Preferivelmente R1 é hidrogênio, alquila, especialmente alquila Cl-12, particularmente alquila inferior ou arila especialmente fenila.
Os exemplos de grupos R1 preferidos são metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila cada um opcionalmente ligado por intermédio de uma ponte de metileno ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, l,l-dimetil-2,2-dibromo-etila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila. R1 como etila é especialmente preferido.
Preferivelmente R2 e R2a são independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila, especialmente alquila inferior.
Os exemplos de grupos R2 e R2a preferidos são independentemente hidrogênio, halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1 -dimetil-2,2-dibromoetila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloro-etila.
Especialmente pelo menos um e o mais preferivelmente ambos de R2 e R2a são hidrogênio.
Preferivelmente R3a, R4 e R4a são independentemente hidrogênio, alquila, especialmente metila ou etila ou arila especialmente fenila ou aralquila, especialmente benzila.
Os exemplos de grupos R3a, R4 e R4a preferidos são independentemente hidrogênio, halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1 -dimetil-2,2-dibromoetila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloro-etila.
Especialmente pelo menos um e o mais preferivelmente ambos de R4 e R4a são hidrogênio. R3a é particularmente hidrogênio ou alquila, especialmente alquila inferior e é mais preferivelmente hidrogênio.
Preferivelmente R3 é hidrogênio, alquila Cl-12, especialmente alquila Cl-6, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato ou alcóxi e ligados ao anel diretamente ou por intermédio de um grupo tio, sulfinila, sulfonila, carbonila ou oxicarbonila e opcionalmente, uma ponte de alquileno Cl-4, particularmente metileno; alquenila ou alquinila C2-6, especialmente alquenila ou alquinila C2-3 cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; azido; ciano; amido; carbóxi; triazolila, tetrazolila, pirrolidinila, piridila, 1-oxidopiridila, tiomorfolinila, benzodioxolila, furila, oxazolila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou piperazinila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cl-6 e fenila e ligados ao anel diretamente ou por intermédio de um grupo carbonila ou uma ponte de alquileno Cl-4, particularmente metileno; naftila; ou fenila, fenilalquila ou fenilalquenila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6, alcóxi Cl-6, alquila Cl-6 tio, amino, azido, fenila e nitro e cada um ligado ao anel diretamente ou por intermédio de um grupo óxi, sulfonila, sulfonilóxi, carbonila ou carbonilóxi e opcional e adicionalmente uma ponte de alquileno Cl-4, particularmente metileno. 5 Também, preferivelmente, R é alquila Cl-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, tiocianato, azido, alcóxi, alquiltio, fenilsulfonila; nitróxi; alquenila ou alquinila C2-3 cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios ou por acetila; tetrazolila, piridila, furila, pirrolila, tiazolila ou tienila; ou fenila ou fenilalquila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6, alcóxi Cl-6, amino, azido, fenila e nitro e cada um ligado ao anel diretamente ou por intermédio de uma ponte de sulfonilóxi e opcional e adicionalmente uma de alquileno Cl-4, particularmente metileno.
Outros exemplos de grupos R preferidos são hidrogênio, halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila, l,l-dimetil-2,2,2-tricloroetila. R é especialmente alquila Cl-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, tiocianato ou azido; alquenila ou alquinila C2-5, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; tienila; ou fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6 ou azido.
Outros exemplos de grupos R preferidos são alquila Cl-6 e haloalquenila C2-6.
Preferivelmente R5 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila, especialmente hidrogênio ou metila.
Especialmente pelo menos um e o mais preferivelmente ambos de R5 e R6 são hidrogênio.
Preferivelmente R7 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila, metóxi, etóxi, fenila, benzila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio tal como trifluorometila, clorofenila.
Preferivelmente R7 é hidrogênio, metila ou etila especialmente hidrogênio. o Preferivelmente R é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila, fenila, benzila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio tal como trifluorometila, clorobenzila. o Preferivelmente R é hidrogênio ou metila.
As combinações de um ou mais destes grupos de compostos preferidos são especialmente preferidos.
Um grupo particular de compostos da fórmula I (Compostos IA) compreende aqueles em que, A2 é oxigênio; X é -CONR5R6 ou -COOR7 ou -CO-R8 ou CN; R1 é hidrogênio ou alquila, arila, halogênio, hidróxi, amino, nitro, ciano; R2, R3, R4, são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio ou halogênio, hidróxi, amino, nitro, ciano, acila, acilóxi, um derivado de sulfonila, um derivado de sulfinila, um derivado de amino, carbóxi, éster, éter, amido, ácido sulfônico, sulfonamida, alcoxicarbonila, um derivado de tio, alquila, alcóxi, oxiéster, oxiamido, arila, um derivado de óxi, heterociclo, vinila e R3 pode adicionalmente representar alquenila C2-5, alquinila C2-5 ou azido cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, ciano, tiociano, azido, ciclopropila, acila e/ou fenila; ou fenilsulfonilóxi por meio do qual qualquer porção fenila pode ser substituída por um ou mais halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, nitro, amino e/ou fenila; mais preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila ou isobutila. R2a, R3a e R4a são hidrogênio. c c. n R , R' são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, hidróxi, alquila, arila, heterociclo ou derivado de óxi; e o R é hidrogênio, hidróxi, tiol, halogênio, alquila, arila, heterociclo, alquiltio ou derivado de tio.
Dentro destes Compostos IA, R1 é preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila ou isobutila; mais preferivelmente metila, etila ou n-propila. R2 e R4 são preferível e independentemente hidrogênio ou halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila; e mais preferivelmente são cada um hidrogênio. R3 é preferivelmente alquila Cl-5, alquenila C2-5, alquinila C2-5, ciclopropila, azido, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropila, acila e/ou fenila; fenila; fenilsulfonila; fenilsulfonilóxi, tetrazol, tiazol, tienila, furila, pirrol, piridina, por meio do qual qualquer porção fenila pode ser substituída por um ou mais halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, nitro, amino; e/ou fenila; o mais preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila ou isobutila. X é preferivelmente -COON ou -COOMe ou -COOEt ou -CONH2; o mais preferivelmente -CONH2.
Um outro grupo particular de compostos da fórmula I (Compostos 1B) compreende aqueles em que, X é -CA1NH2, -CA1NHCH3 ou -CA1N(CH3)2; R1 é alquila ou fenila; R é alquila, alquenila, alquinila, ciano, isotiocianato, éter, carboxila, amido, arila, heterociclo; ou R3 é CH2R10 em que R10 é hidrogênio; cicloalquila, oxiéster, oxialquilsulfonila, oxiarilsufonila, aminoalquilsulfonila, aminoarilsulfonila, nitróxi, ciano, isotiocianato, azido, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, heterociclo, arilóxi, alcóxi ou trifluoroetila; R3a é hidrogênio, alquila ou arila (especialmente com a condição de que quando R3a é hidrogênio, R3 é outro que não metila); ou R3R3a forma um cicloalquila; e R2, R2a, R4 e R4a são cada um hidrogênio.
Dentro dos compostos da fórmula 1, R1 é preferivelmente alquila especialmente Cl-12, mais particularmente alquila Cl-6 e é o mais preferivelmente etila; R2, R2a, R3a e R4a são preferivelmente hidrogênio; Λ R é preferivelmente selecionado de hidrogênio; alquila Cl-12, especialmente alquila Cl-6, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato ou alcóxi e ligados ao anel diretamente ou por intermédio de um grupo tio, sulfinila, sulfonila, carbonila ou oxicarbonila e opcional e adicionalmente uma ponte de alquileno Cl-4, particularmente metileno; alquenila ou alquinila C2-6, especialmente alquenila ou alquinila C2-3, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; azido; ciano; amido; carbóxi; triazolila, tetrazolila, pirrolidinila, piridila, 1-oxidopiridila, tiomorfolinila, benzodioxolila, furila, oxazolila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou piperazinila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cl-6 e fenila e ligados ao anel diretamente ou por intermédio de um grupo carbonila ou uma ponte de alquileno Cl-4, particularmente metileno; naftila; ou fenila, fenilalquila ou fenilalquenila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cl-6, haloalquila Cl-6, alcóxi Cl-6, alquila Cl-6 tio, amino, azido, fenila e nitro e cada um ligado ao anel diretamente ou por intermédio de um grupo óxi, sulfonila, sulfonilóxi, carbonila ou carbonilóxi e opcional e adicionalmente uma ponte de alquileno Cl-4, particularmente metileno; R3a é preferivelmente hidrogênio ou alquila Cl-4; R4 e R4a são preferível e independentemente hidrogênio, alquila Cl-4, fenila ou benzila.
Um outro grupo de compostos da fórmula I (Compostos 1C) compreende aqueles na forma racêmica em que, quando X é -CONR5R6 e R1 é hidrogênio, metila, etila ou propila, então a substituição no anel de pirrolidina é outra que não mono, di ou tri-metila ou mono-etila.
Um outro grupo de composto da fórmula I (Compostos 1D) compreende aqueles na forma racêmica em que, quando X é -CONR5R6 e R1 é hidrogênio ou alquila Cl-6, alquenila ou alquinila C2-6 ou cicloalquila, cada um não substituído, então a substituição no anel é outra que não pelo alquila, alquenila ou alquinila, cada um não substituído.
Um outro grupo particular de compostos da fórmula I (Compostos 1E) compreende aqueles em que, X é -CA1NH2; R1 é H; R é azidometila, iodometila, etila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomo de halogênio, n-propila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio, vinila opcionalmente substituído por um ou dois metila, e/ou 1 a 3 átomos de halogênio, acetileno opcionalmente substituído por alquila Cl-4, fenila ou halogênio; R3a é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente flúor; e R2, R2a, R4 e R4a são cada um hidrogênio; como seus racematos ou na forma enantiomericamente enriquecida, preferivelmente os enantiômeros puros.
Um outro grupo particular de compostos da fórmula I (Compostos 1F) compreende aqueles em que, X é -ΟΑ'ΝΗζ; R1 é H; R3 é alquila Cl-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6 opcionalmente substituído por azido, oxinitro, 1 a 6 átomos de halogênio; R3a é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente flúor; e R2, R2a, R4 e R4a são cada um hidrogênio; como seus racematos ou na forma enantiomericamente enriquecida, preferivelmente os enantiômeros puros.
Em todos os escopos mencionados acima quando o átomo de carbono ao qual R1 está ligado é assimétrico está preferivelmente na configuração “S”.
Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” de acordo com a invenção incluem as formas de base e ácido terapeuticamente ativos, não tóxicos que os compostos da fórmula I são capazes de formar. A forma de sal de adição de ácido de um composto da fórmula I que ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando-se a base livre com um ácido apropriado tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um hidroálico tal como hidroclórico ou hidrobrômico, sulfurico, nítrico, fosfórico e outros; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acético, hidroxiacético, propanóico, lático, pirúvico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e outros.
Os compostos da fórmula I contendo prótons ácidos podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de base terapeuticamente ativos, não tóxicos, por exemplo, sais metálicos ou de amina, pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sal básico apropriadas incluem, por exemplo, sais de amônio; sais de metal alcalino e alcalino terroso, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e outros, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e outros.
Ao contrário as ditas formas salinas podem ser convertidas nas formas livres pelo tratamento com uma base ou ácido apropriados.
Os compostos da fórmula I e seus sais podem estar na forma de um solvato, que está incluída dentro do escopo da presente invenção. Tais solvatos incluem por exemplo hidratos, alcoolatos e outros.
Muitos dos compostos da fórmula I e alguns dos seus intermediários têm pelo menos um centro estereogênico na sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou S, as ditas notações R e S são usadas em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11 a 30. A invenção também diz respeito a todas as formas estereoisoméricas tais como as formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos da fórmula I ou suas misturas (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros).
Além disso, certos compostos da fórmula I que contêm grupos alquenila podem existir como isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen). Em cada exemplo, a invenção inclui isômeros tanto em mistura quanto separados individuais.
Os substituintes múltiplos no anel de pirrolidona também podem encontra-se na conexão cis ou trans em relação um ao outro com respeito ao plano do anel de pirrolidona.
Alguns dos compostos da fórmula I também podem existir nas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são intencionadas a estarem incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Com respeito à presente invenção referência a um composto ou compostos é intencionada a abranger este composto em cada uma de suas formas isoméricas possíveis e suas misturas a menos que a forma isomérica particular seja especificamente aludida. A invenção também inclui dentro do seu escopo formas de pró-droga dos compostos da fórmula I e seus vários sub-escopos e sub-grupos. O termo “pró-droga” como aqui usado inclui as formas de composto que são rapidamente transformadas in vivo no composto precursor de acordo com a invenção, por exemplo, pela hidrólise no sangue. Os pró-drogas são compostos que carregam grupos que são removidos pela biotransformação antes de exibirem a sua ação farmacológica. Tais grupos incluem porções que são facilmente clivadas in vivo a partir do composto que o carrega, cujo composto depois da divagem permanece ou se toma farmacologicamente ativo. Os grupos metabolicamente cliváveis formam uma classe de grupos bem conhecida pelos práticos da técnica. Eles incluem, mas não são limitados a grupos tais como alcanoíla (isto é, acetila, propionila, butirila e outros), aroíla carbocíclico não substituído e substituído (tal como benzoíla, benzoíla substituído ele 2-naftoíla), alcoxicarbonila (tal como etoxicarbonila), trialquilsilila (tal como trimetil e trietilsilila), monoésteres formados com ácidos dicarboxílicos (tais como succinila), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonila, sulfinila e outros. Os compostos que carregam os grupos metabolicamente cliváveis têm a vantagem de que podem exibir biodisponibilidade melhorada como um resultado da solubilidade e/ou taxa de absorção melhoradas conferidas ao composto precursor em virtude da presença do grupo metabolicamente clivável. T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery System”, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Os compostos da fórmula I de acordo com a sua invenção podem ser analogamente preparados por métodos convencionais como entendido pela pessoa habilitada na técnica da química orgânica sintética. A seguinte descrição de processo apresenta certos caminhos de síntese de uma maneira ilustrativa. Outros métodos alternativos e/ou 5 análogos estarão facilmente evidentes àqueles habilitados nesta técnica. Como aqui usado em conexão com os significados substituintes, “=” significa “é” e significa “é outro que não”. A. CICLISACÂO DE UM AMINOÉSTER.
Quando, na fórmula I, A2 = O, um aminoéster da fórmula 3 AA-II é ciclisado em que Q1, junto com o oxigênio ao qual está ligado é um grupo de saída, especialmente Q1 é um grupo alquila, na particular um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Q1 = metila ou etila. A reação é conhecida por si e é no geral, realizada entre a temperatura ambiente e 150°C, na presença ou não de um > catalisador tal como ácido acético, hidroxibenzotriazol ou 2-hidroxipiridina. Q1 Ψ metila ou etila. O éster da fórmula AA-II é hidrolisado sob condições ácidas ou básicas depois ciclisado sob condições de síntese de peptídeo convencionais, usando-se agentes de acoplamento, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida (Bodanszky, M., Bodanszky, A., em “The Practice ) of Peptídeo Synthesis”, Springer Verlag, 1984). A. 1 Síntese de AA-II pela adição de um derivado de itaconato.
Os compostos da fórmula AA-II em que R2a = R3a = H e R3 = COOQ , em que Q representa um grupo alquila linear ou ramificado de modo opcional oticamente ativo, são obtidos pela reação de um composto da fórmula AA-III com um derivado de itaconato da fórmula AA-IV de acordo com a equação: Esta reação pode ser realizada de acordo com o procedimento descrito em: Street, L. J., Baker, R., Book, T., Kneen, C. O., ManLeod, A. M, Merchant, K. J., Showell, G. A., Saunders, J., Herbert, R. H., Freedman, S. B., Harley, E. A., J. Med. Chem. (1990), 33,2690 a 2697. A.2 Síntese de AA-II pela aminação redutiva.
Um composto da fórmula AA-II pode ser preparado pela aminação redutiva de um composto da fórmula AA-V com um composto da fórmula AA-III de acordo com a equação: Esta reação pode ser realizada usando-se as condições descritas em Abdel-Magid, A. F., Harris, B. D., Maryanoff, C. A., Synlett (1994), 81 a 83. Altemativamente, quando X representa CONR5R6, a amina AA-III pode ser ligada por intermédio da porção amida em um suporte sólido (por exemplo uma resina de Rink).
Os compostos da fórmula AA-V podem ser preparados por um dos seguintes processos: A.2.1. Um aldeído da fórmula AA-VI é alquilado com um halogenoacetato de alquila da fórmula AA-VII, em que X1 representa um átomo de halogênio, usando enaminas intermediárias como descrito em Whitessell, J. K., Whitessell, Μ. A., Synthesis, (1983), 517 a 536 ou usando hidrazonas como descrito em Corey, E. J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11 a 14 seguido pela ozonólise. A2.2. Um nitroéster da fórmula AA-VIII pode ser transformado no composto AA-V pelo tratamento da sua base conjugada com ácido sulfurico em metanol e hidrólise do dimetilacetal intermediário (reação de Nef como em Urpi, F., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499 e 7500). O nitroéster da fórmula AA-VIII pode ser preparado como descrito em Homi, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579. A.2.3. Um éster AA-X é alquilado por um haleto de alila AA-IX (X1 = átomo de halogênio) na presença de uma base forte (por exemplo, diisopropilamida de lítio), seguido pela ozonólise redutiva do éster insaturado como descrito em Amruta Reddy P., Hsiang B. C. H., Latifi T. N., Hill M. W., Woodward K. E., Rothman S. M., Ferrendelli J. A., Covey D. F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1898 a 1906. Α.3. Síntese de AA-II pela alquilação de um éster de γ-halogênio.
Um composto da fórmula AA-II em que X = CONR5R6, COOR7 ou CN pode ser preparado pela alquilação de um éster de γ-halogênio AA-XI, em que X2 representa um átomo de halogênio, com uma amina AA-III.
Esta reação pode ser realizada usando-se as condições descritas no Pedido de Patente GB 2225322 A. A síntese do éster AA-XI está descrita na parte B. A. 4. Síntese de AA-II pela aminação redutiva de derivados de 5-hidroxilactona.
Um composto da fórmula AA-II em que X = CONR5R6, COOR7 ou CN, Q1 = H e R2a = H pode ser preparado pela aminação redutiva de uma 5-hidroxilactona da fórmula AA-XII com uma amina da fórmula AA-III de acordo com a equação: A 5-Hidroxilactona da fórmula AA-XII pode ser sintetizada como descrito em B.l.
B. CONDENSAÇÃO DE UMA AMINA COM UM DERIVADO DE ÁCIDO y-HALOGÊNIO.
Quando, na fórmula I, A2 = Ο, X = CONR7Rs, COOR7 ou CN e R2a = H, um composto da fórmula AA-XIII é reagido com uma amina da fórmula AA-III de acordo com a equação: em que X3 representa um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de iodo ou um de cloro, X4 representa um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de cloro. Esta reação pode ser realizada como descrito no pedido de patente GB 2225322 A.
Os compostos da fórmula AA-XIII podem ser obtidos pela abertura de uma lactona da fórmula AA-XIV na presença de um agente de halogenação, por exemplo TMSI, SOCl2/ZnCl2 (seguido se necessário pela halogenação do ácido halogênio obtido (X4 = OH)) de acordo com a equação: A abertura da lactona AA-XIV pode ser realizada de acordo com o procedimento descrito em: Mazzini, C., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195 e 1196 e em Olah, G. A., Narang, S. C., Gupta, B. G. B., Malhotra, R., J. Org. Chem. (1979), 44, 1247 a 1250. A halogenação (X4 = halogênio) ou esterificação (X4 = OQ1) do ácido halogênio obtido (X4 = OH) podem ser realizadas sob quaisquer condições conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica.
As lactonas da fórmula AA-XIV podem ser preparadas por um dos seguintes processos: B.l. Hidrogenação ou adição conjugada de um organometálico. O composto AA-XIV em que R2a = R4a = H pode ser obtido pela hidrogenação de uma lactona α,β-insaturada da fórmula AA-XV ou pela adição conjugada de um derivado organometálico da fórmula R3M, em que M representa Li, Na, Mg ou Zn, no composto AA-XV eventualmente catalisado por sais de Cobre (I).
Esta reação pode ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em: Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047 a 1050; Lipshutz, B. H., Ellsworth, E. L., Siahaan, T., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 1351 a 1358 ou sob qualquer condição conhecida pelas pessoas habilitadas na técnica. B.2 Redução de um derivado de succinato.
Quando, na fórmula AA-XIV, R2 = R2a = H: a redução do ácido carboxílico AA-XVI na presença de um reagente de boroidreto, preferivelmente LiBH4 ou Ca(BH4)2, em um solvente alcoólico, de acordo com a equação: em que Q3 é um grupo metila ou um etila, G1 representa O ou S e Q4 representa um átomo de hidrogênio ou um alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de que quando G1 = S, Q4 = alquila e quando G1 = O, Q4 = H. C. ALOUILACÃO DE UM DERIVADO DE LACTAMA.
Quando, na fórmula I, A2 = O e X = COOR7, um composto da fórmula AA-XVII é reagido com um composto da fórmula AA-XVIII de acordo com a equação: d) em que X5 representa um átomo de halogênio e M um metal alcalino. Esta reação pode ser realizada seguindo-se o procedimento descrito no pedido de patente GB (caso 15-09).
Os compostos da fórmula AA-XVII podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito em Homi, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579. D. TRANSFORMAÇÃO DE UM DERIVADO DE ÉSTER.
Quando, na fórmula I, A2 = O e X = CONR5R6, nenhum dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a sendo substituídos por carboxila, éster ou ácido sul fônico, o éster correspondente da fórmula I
(O η em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono, é transformado em amina sob a amonólise direta ou sob condições de síntese peptídica convencional usando-se uma amina e agentes de acoplamento, por exemplo alquil cloroformato ou diciclo-hexilcarbodiimida. E. REDUÇÃO DE UMA LACTAMA a. B-INSATURADA.
Quando, na fórmula I, A2 = O e R2a = R3a = R4a = H, os compostos da fórmula I podem ser obtidos pela redução de uma lactama insaturada AA-XIX: A etapa de redução pode ser realizada sob condições clássicas conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica, por exemplo hidrogênio na presença de Pd/C ou opcionalmente na presença de um catalisador oticamente ativo. Quando R2, R3 ou R4 é suscetível a ser hidrogenado sob condições de baixa pressão, por exemplo usando Pd/C como catalisador, a ligação dupla da mistura de olefina pode ser seletivamente reduzida com NaBH* na presença de COCl2.
Os compostos AA-XIX podem ser preparados por um dos seguintes processos: E. 1 Por alquilação Um composto da fórmula AA-III é alquilado por um composto da fórmula AA-XX, em que Q5 representa um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e ciclisado. A etapa de alquilação pode ser realizada em um solvente inerte, por exemplo tetraidrofurano, dimetilformamida ou diclorometano, entre 0 e 50°C, na presença ou não de uma amina terciária. A reação de ciclização pode ocorrer espontaneamente ou pode ser realizada de acordo com o método descrito na parte A. E. 2 Pela aminação redutiva Um composto da fórmula AA-XXI é reagido com um composto da fórmula AA-III sob condições de aminação redutiva. A primeira etapa desta reação pode ser realizada em um solvente inerte, por exemplo tolueno, entre 0 e 50°C, na presença de um agente redutor tal como NaBH3CN e na presença de um ácido, por exemplo ácido acético. A síntese dos compostos AA-XXI está descrita em Bourguignon, J. J. et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 893 a 897. F. TRANSFORMAÇÃO DE GRUPO FUNCIONAL DA CADEIA LATERAL. F. 1 Redução de ésteres em álcoois.
Os compostos da fórmula I em que A2 = Ο, X = CONR5R6 ou COOR7, R7 sendo um grupo alquila terciário e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa G2-COOQ6, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno e Q6 sendo um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono, são intermediários de síntese chave para os compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CH2OH. Estas transformações podem ser realizadas sob quaisquer condições conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica. F.2 Ativação e oxidação de álcoois.
Os compostos da fórmula I em que A2 = O e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CH2OH, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno, são intermediários de síntese chave para compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa 2 2 -G -CH2X6 ou -G -CHO em que X6 representa um átomo de cloro, um de bromo ou um de iodo ou um grupo da fórmula -0-S02-Q7 ou -O-Q8, Q7 sendo um grupo alquila ou um arila e Q8 sendo um grupo alquila. Estas transformações podem ser realizadas sob quaisquer condições conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica. F.3 Substituição nucleofílica de álcoois ativados.
Os compostos da fórmula I em que A = O e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CH2X6, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno e X6 sendo um átomo de cloro, um de bromo ou um de iodo ou um grupo da fórmula -0-S02-Q7 como definido em F.2, são intermediários de síntese chave para compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CH2X7, em que X7 representa azido, halogênio, nitro, amino, derivados de amino, derivados de tio e heterociclos. Estas transformações podem ser realizadas sob quaisquer condições conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. F.4 Pela olefinação de um aldeído.
Os compostos da fórmula I em que A2 = Ο, X = CONR5R6, COOR7 ou CN, e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CHO, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno, são intermediários de síntese chave para compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-Q9 em que Q9 representa um grupo vinila não substituído, mono ou di-substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquila. Estas transformações podem ser realizadas sob quaisquer condições conhecidas pela pessoa habilitada na técnica.
Altemativamente, os compostos -G -CN podem ser obtidos a partir do aldeído correspondente pela reação da sua oxima com Se02 (como descrito em Earl, R. A., Vollhardt, K. P. C., J. Org. Chem. (1984), 49,4786). F.5 Transformação de um derivado de ácido em heterociclos. Λ Os compostos da fórmula I em que A = O e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CN ou -G2-COQ10, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno e Q10 sendo um grupo alcóxi, um arilóxi ou um amino, um átomo de halogênio ou um derivado de amino, com a condição de que -COQ10 seja diferente de X, são intermediários de síntese chave para os compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-Qn em que Q11 representa (i) um -CO-arila/heterociclo Λ pela ligação catalisada por paládio entre um cloreto ácido -G -COC1 e um arila/heterocíclico organometálico, por exemplo um trimetil-piridil-estanano ou (ii) um heterociclo, por exemplo um tiazol (em Friedman, B. S., Sparks, M., Adams, R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 ou em Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), um oxazol (em Street, L. J., Baker, R., Castro, J. L., Clamber, R. S., Guiblin, A. R., Hobbs, S. C., Metassa, V. G., Reeve, A. J., Beer, M. S., Middlemis, D. N., Noble, A. J., Stanton, J. A., Scholey, K., Hargreaves, R. J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), um oxadiazol (Ainsworth, C., J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), um tetrazol partindo de uma nitrila (Goerlitzer, K., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) ou um tiadiazol (Lamattina, J. L., Mularski, C. J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800). F.6 Síntese de derivados de cetona. Λ Os compostos da fórmula I em que A = O, e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CH=CQ12Q13 ou -G2-CQ13=CHQ12, G sendo uma ligação ou um grupo alquileno, Q e Q sendo um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, com a condição de que nenhum dos outros R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a esteja carregando um grupo funcional sensível às condições oxidantes, são intermediários de síntese chave para os compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa respectivamente -G2-CO-CHQ12Q13 ou -G2-CHQ13-CO-Q12.
Esta transformação pode ser realizada sob quaisquer condições apropriadas conhecidas pela pessoa habilitada na técnica, por exemplo na presença de O2 e PdCl2, em um solvente inerte, por exemplo dimetil-formamida ou N-metil pirrolidina, entre 0 e 50°C (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88 a 111). F.7 Derivatização de cetonas.
Os compostos da fórmula I em que A2 = Ο, X = CONR5R6 ou COOR7 e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CO-Q14, em que G2 é uma ligação ou um grupo alquileno e Q14 representa um grupo alquila, são intermediários de síntese chave para a síntese de (i) álcoois -G2-CHOH-Q14 pela redução com um reagente de hidreto ((March, J., Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) cadeia lateral fluorada -G2-CF2-Q14 usando-se as condições descritas em Lal, G. S., Pez, G. P., Pesaresi, R. J., Prozonic, F. M., Chem. Commun. (1999), 215 a 216. F.8 Síntese de derivados de alquinila. Λ Os compostos da fórmula I em que A = O e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-C=C(X8)2, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno e X8 sendo um átomo de halogênio, com a condição de que nenhum dos outros X, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a esteja carregando um grupo funcional sensível sensitivo a bases fortes, são intermediários de síntese chave para os compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-C=C-Q15, em que Q15 é hidrogênio, halogênio, alquila ou arila.
Esta transformação pode ser realizada: • pela eliminação de β induzida por base, (por exemplo 1 equivalente de t-BuOK em baixa temperatura como descrito em Michel, P., Rassat, A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579 a 8581) em um derivado haloacetilênico (Q15 = halogênio) seguido por substituição catalisada por metal do halogênio por uma espécie organometálica (por exemplo por MeZnCl na presença de CuCN.LiCl como descrito em Micouin, L., Knochel, P., Synlett (1997), 327), • pela conversão direta em um acetilenídeo metálico (por exemplo com 2 equivalentes de n-butillítio) e alquilação com um haleto de alquila ou um derivado de carbonila (como descrito em Corey, E. J., Fuchs, P. L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769 a 3772). F.9 Síntese de alcanos. Λ Os compostos da fórmula I em que A = O e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-C=C-Q16Q17, G2 sendo uma ligação 1Λ 17 ou um grupo alquileno, Q e Q sendo alquila ou flúor, são intermediários de síntese chave para os compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a representa -G2-CH-CHQ16Q17. A etapa de redução pode ser realizada sob condições clássicas conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica, por exemplo com hidrogênio na presença de Pd/C (March, J., “Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, (1985), 1101 e 1102). F.10 Síntese de derivados de (halo)azidoarila.
Os compostos da fórmula I em que A2 = Ο, X = CONR5R6 ou COOR7 ou CN e um dos grupos R2, R3 ou R4 é G2-Q18 em que Q18 representa * uma nitroarila ou triazenoarila, G sendo uma ligação ou um grupo alquileno, são intermediários chave para a síntese de compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R3 ou R4 é G2-Q19, Q19 sendo uma azidoarila opcionalmente substituída por um ou vários átomos de halogênio, preferivelmente átomos de Br ou F. A transformação processa-se através da redução da porção nitro ou triazeno em anilina por quaisquer meios conhecidos pelas pessoas habilitadas na técnica, opcionalmente a introdução de um ou vários átomos de halogênio (como em Xing-teng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) e a conversão da amina em azida por métodos bem conhecidos. F.l 1 Síntese de heterociclos a partir de aminas.
Os compostos da fórmula I em que A1 = Ο, X = CONR5R6, COOR7 ou CN, e um dos grupos R2, R3 ou R4 é G2-Q20, em que G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno e Q20 é COOH, CONH2 ou CN, são intermediários chave para a síntese de compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R3 ou R4 é G2-NH2 ou G2-CH2-NH2s que leva a compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R3 ou R4 é G2Het ou G2-CH2-Het, onde Het é um heterociclo ligado por um átomo de nitrogênio, opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio. • No caso onde X = CONR5R6, CN ou COOR7 com R7 diferente de H, e onde R2, R3 ou R4 é G2-COOH, a transformação processa-se através do rearranjo de Curtius (por exemplo pela ação de difenilfosforazidato e trietilamina e extinção in situ pelo álcool benzílico como descrito em: Kim, D., Weinreb, S. M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), desproteção da função amina pela hidrogenólise ou qualquer condição conhecida pela pessoa habilitada na técnica para dar R2, R3 ou R4 = G2-NH2, seguido pela síntese de anel para dar um heterociclo tal como um pirrol (como em Jefford, C. W., Tang, Q., Zaslona, A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513 a 3518), e opcionalmente a introdução de um ou vários átomos de halogênio no anel (como em Gilow, Η. M., Burton, D. E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221 a 2225). • No caso onde X = CONR5R6, COOR7 ou CN e um dos grupos R2, R3 ou R4 é G2-CONH2, com X diferente de CONR5R6 ou G2-CN, com X diferente de CN, a transformação processa-se através da redução seletiva da amida ou nitrila na porção aminometila sob qualquer condição conhecida à pessoa habilitada na técnica, e a síntese de anel para dar um heterociclo tal como um triazol (como em Miles, R. W., Samano, V., Robins, M. J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951 a 5957). F.12 Síntese de triazóis.
Os compostos da fórmula I em que A2 = O e um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4 representa -G2-CH2N3, G2 sendo uma ligação ou um grupo alquileno, são intermediários de síntese chave para compostos correspondentes em que um dos grupos R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4 representa -G -CH2-triazol. Estas transformações podem ser realizadas por aquecimento prolongado na presença de um derivado de l-(trifenil-fosforanilideno)-cetona (como descrito em Hammerschmidt, F., Polsterer, J. P., Zbiral, E., Synthesis (1995),415). F.13 Resolução.
Quando os compostos da fórmula I apresentam um ou vários centros estereogênicos, e aqueles métodos não estereosseletivos de síntese são usados, a resolução da mistura de estereoisômeros pode ser melhor efetuada em uma ou várias etapas, envolvendo no geral, a separação seqüencial de misturas de diastereômeros nos seus raquetes constituintes, usando preferivelmente separações cromatográficas na fase aquiral ou quiral no modo reverso ou preferivelmente no direto, seguido por pelo menos uma última etapa de resolução de cada racemato nos seus enantiômeros, usando mais preferivelmente a separação cromatográfica na fase quiral no modo reverso ou preferivelmente no direto. Altemativamente, quando métodos parcialmente estereosseletivos de síntese são usados, a última etapa pode ser uma separação de diastereômeros usando preferivelmente separações cromatográficas na fase aquiral ou quiral no modo reverso ou preferivelmente no direto.
Certos dos compostos intermediários descritos acima particularmente aqueles da fórmula AA-II em que os vários substituintes têm os significados apresentados acima são novos e também forma parte da invenção. Estes novos intermediários, em que o grupo de saída é farmaceuticamente aceitável, possuem a mesma utilidade como descrito para os compostos da fórmula I abaixo.
Foi agora verificado que os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis em uma variedade de indicações farmacêuticas.
Por exemplo, o compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento da epilepsia, epileptogênese, distúrbios de ataque e convulsões.
Estes compostos também podem ser usados para o tratamento de outros distúrbios neurológicos incluindo distúrbios bipolares, mania, depressão, ansiedade, enxaqueca, neuralgial trigeminal e outras, dor crônica, dor neuropática, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de cocaína, derrame, mioclono, tremor essencial e outros distúrbios de movimento, hemorragia cerebral neonatal, esclerose lateral amiotrófica, espasticidade, doença de Parkinson e outras doenças degenerativas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados no tratamento de asma brônquica, condição asmática e bronquite alérgica, síndrome asmática, hiper reatividade brônquica e síndromes broncoespásticas bem como rinite alérgica e vasomotora e rinoconjuntivite.
Assim, a presente invenção, em um outro aspecto, diz respeito ao uso de um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos e outros tais como mencionados acima.
Em particular, a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da epilepsia, distúrbios bipolares, dor crônica ou dor neuropática, enxaqueca, condições brônquicas, asmáticas ou alérgicas. A atividade e as propriedades dos compostos ativos, a biodisponibilidade oral e estabilidade in vitro ou in vivo podem variar significantemente entre os isômeros óticos dos compostos divulgados.
Em uma forma de realização preferida, o composto ativo é administrado em uma forma enantiomericamente enriquecida, isto é, substancialmente na forma de um isômero.
Por exemplo, no caso do composto da fórmula I em que R1 é etila, X é -CONH2, A2 é oxigênio, quando R3 é propila e todos os substituintes remanescentes são hidrogênio, é o enantiômero S (butanamida), R (anel) que é preferido e quando R3 é 2,2-difluorovinil e todos os substituintes remanescentes são hidrogênio, é o enantiômero S (butanamida), S (anel) que é preferido. A presente invenção também diz respeito a um método para tratar epilepsia, enxaqueca, distúrbios bipolares, dor crônica ou dor neuropática ou condições brônquicas, asmáticas ou alérgicas, em um mamífero em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar uma dose terapêutica de pelo menos um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável a um paciente.
Os métodos da invenção compreendem a administração a um mamífero (preferivelmente um ser humano) que sofre das condições ou distúrbios mencionados acima, de um composto de acordo com a invenção em uma quantidade suficiente para aliviar ou prevenir o distúrbio ou condição. O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo mas não limitado a uma contendo de 5 a 1000 mg, preferivelmente de 25 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. O termo “tratamento” como aqui usado inclui tratamento curativo e tratamento profilático.
Por “curativo” é intencionado a eficácia no tratamento de um episódio sintomático corrente de um distúrbio ou condição.
Por “profilático” é intencionado a prevenção da ocorrência ou recorrência de um distúrbio ou condição. O termo “epilepsia” como aqui usado refere-se a um distúrbio de função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e não prognosticável de ataques. Os ataques podem ser “não epiléticos” quando evocados em um cérebro normal pelo tratamento tal como eletrochoque ou convulsivantes químicos ou “epiléticos” quando evocados sem provocação evidente. O termo “ataque” como aqui usado refere-se a uma alteração transitória de comportamento devido ao disparo desordenado, sincronizado e rítmico de populações de neurônios cerebrais. O termo “enxaqueca” como aqui usado significa um distúrbio caracterizado pelos ataques recorrentes de dor de cabeça que variam amplamente na intensidade, frequência e duração. Os ataques são comumente unilaterais e estão usualmente associados com anorexia, náusea, vômito, fonofobia e/ou fotofobia. Em alguns casos são precedidos ou associados com distúrbios neurológicos e de humor. A dor de cabeça da enxaqueca pode durar de 4 horas a cerca de 72 horas. A International Headache Society (IHS, 1988) classifica a enxaqueca com aura (enxaqueca clássica) e a enxaqueca sem aura (enxaqueca comum) como os tipos principais de enxaqueca. A enxaqueca com aura consiste de uma fase de dor de cabeça precedida por sintomas visuais, sensoriais, de linguagem ou motores característicos. Na ausência de tais sintomas, a dor de cabeça é chamada de enxaqueca sem aura. O termo “distúrbios bipolares” como aqui usado refere-se àqueles distúrbios classificados como Distúrbios de Humor de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Os distúrbios bipolares são no geral, caracterizados pelos episódios repetidos espontaneamente deflagrados (isto é, pelo menos dois) em que a hiperexcitabilidade, atividade e humor do paciente são significantemente perturbados, esta perturbação consiste em algumas ocasiões de uma elevação de humor e energia e atividade aumentadas (mania ou hipomania), e em outras ocasiões uma diminuição de humor e energia e atividade diminuídas (depressão). Os distúrbios bipolares são separados em quatro categorias principais no DSM-IV (distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, ciclotimia, e distúrbios bipolares não de outro modo especificados). 0 termo “episódio maníaco”, como aqui usado refere-se a um período distinto durante o qual existe um humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritável com sinais de urgência de discurso e agitação psicomotora. O termo “hipomania”, como aqui usado refere-se a um episódio maníaco menos extremo, com grau mais baixo de gravidade. O termo “episódio depressivo maior”, como aqui usado refere-se a um período de pelo menos 2 semanas durante a qual existe humor deprimido ou a perda de interesse ou prazer em quase todas as atividades com sinais de concentração prejudicada e retardo psicomotor. O termo “episódio misto”, como aqui usado refere-se a um período de tempo (que dura pelo menos 1 semana) em que os critérios são encontrados tanto para um episódio maníaco quanto para um episódio depressivo maior quase todo dia. O termo “dor crônica” como aqui usado refere-se à condição que é gradualmente reconhecido como um processo de doença distinto da dor aguda. Convencionalmente definido como dor que persiste além do tempo normal de cura, a dor também pode ser considerada crônica no ponto quando o indivíduo percebe que a dor está a ponto de ser uma parte persistente de sua vida quanto ao futuro previsível. É provável que uma maioria de síndromes de dor crônica envolva um componente neuropático, que é usualmente mais difícil de tratar do que a dor somática aguda. O termo “dor neuropática” como aqui usado refere-se à dor iniciada por uma mudança patológica em um nervo que sinaliza a presença de um estímulo nocivo quando nenhum de tal estímulo reconhecível existe, dando origem a uma falsa sensação de dor. Em outras palavras, parece que o sistema de dor foi ligado e não pode ser desligado por si só. A atividade dos compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como anticonvulsivos pode ser determinada no modelo de ataques audiogênicos. O objetivo deste teste é avaliar o potencial anticonvulsivo de um composto por meio de ataques audiogênicos induzidos em camundongos suscetíveis ao som, um modelo animal genético com ataques reflexos. Neste modelo de epilepsia generalizada primária, os ataques são evocados sem estímulo elétrico ou químico e os tipos de ataque são, pelo menos em parte, similares na sua fenomenologia clínica aos ataques que ocorrem no homem (Lõscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, p. 145 a 181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31 a S41). Os resultados obtidos com os compostos da fórmula I são indicativos de um efeito farmacológico forte.
Um outro ensaio indicativo da atividade anticonvulsiva potencial é a ligação ao sítio de ligação de levetiracetam (LBS) como descrito mais adiante. A atividade dos compostos da fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na dor neuropática crônica pode ser determinada em modelos de animal. Por exemplo, a dor neuropática crônica pode ser modelada pela diabete farmacologicamente induzida em ratos. Neste modelo, os animais apresentam hiperalgesia progressiva ao estímulo nociceptivo, um sintoma no geral, observado em pacientes com neuropatia periférica dolorida (Courteix C, Eschalier, A. e Lavarenne J., Pain, 53, (1993) 81 a 88). Este modelo mostrou possuir uma alta prognosticabilidade farmacológica. (Courteix C, Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J e Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153 a 160). A atividade dos compostos da fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em distúrbios bipolares pode ser avaliada em modelos de animal. Por exemplo, os distúrbios bipolares e especialmente a mania podem ser modeladas por hiperatividade farmacologicamente induzida em ratos e avaliando o seu comportamento em um labirinto Y. Em tal situação, os agentes terapêuticos eficazes no homem, como valproato de lítio e sódio diminuem a hiperatividade, validando assim a prognosticabilidade do modelo (Cao B. J. e Peng N; A;, Eur. J; Pharmacol. 237 (1993) 177 a 181. Vale A. L. e Ratcliffe F. Psichopharmacology, 91 (1987) 352 a 355).
As propriedades anti-asmáticas potenciais dos compostos da fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser testadas em r um modelo animal de asma alérgica, em que porquinhos da índia sensibilizados à ovalbumina são inoculados com o antígeno e investigados quanto a mudanças na função pulmonar e teor de células inflamatórias das vias aéreas. (Yamada et al. (1992) Development of a animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507 a 521). A atividade em qualquer uma das indicações mencionadas acima pode ser é claro determinada realizando-se testes clínicos adequados de uma maneira conhecida a uma pessoa habilitada na técnica relevante para a indicação particular e/ou no planejamento de testes clínicos no geral.
Para tratar doenças, os compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados em uma dosagem diária eficaz e administrados na forma de uma composição farmacêutica.
Portanto, uma outra forma de realização da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
Para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, um ou mais dos compostos da fórmula I ou um sal destes farmaceuticamente aceitáveis, são intimamente misturados com um diluente ou veículo farmacêuticos de acordo com técnicas de combinação farmacêutica convencionais conhecidas pelo técnico habilitado.
Os diluentes e veículos adequados podem tomar uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada, por exemplo, oral, retal ou parenteral.
As composições farmacêuticas que compreendem os compostos de acordo com a invenção, por exemplo, podem ser oral ou parenteralmente administradas, isto é, intravenosa, intramuscular ou subcutânea, intratecalmente.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração oral podem ser sólidas ou líquidas e, por exemplo, podem estar na forma de tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas de gelatina, soluções, xaropes e outras.
Para esta finalidade o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente inerte ou um veículo farmaceuticamente aceitável não tóxico tal como amido ou lactose. Opcionalmente, estas composições farmacêuticas também podem conter um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina, um desintegrante tal como o ácido algínico, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um deslizante tal como dióxido de silício coloidal, um adoçante tal como sacarose ou sacarina ou agentes corantes ou um agente flavorizante tal como menta ou salicilato de metila. A invenção também considera composições que possam liberar a substância ativa de uma maneira controlada. As composições farmacêuticas que podem ser usadas para a administração parenteral estão na forma convencional tal como soluções ou suspensões aquosas ou oleosas no geral, contidas em ampolas, seringas descartáveis, frascos de vidro ou plásticos ou recipientes de infusão.
Além do ingrediente ativo, estas soluções ou suspensões podem opcionalmente conter também um diluente estéril tal como água para injeção, uma solução salina fisiológica, óleos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos, agentes antibacterianos tais como álcool benzílico, antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio, agentes queladores tais como o ácido etileno diamino tetra acético, tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a osmolaridade, tais como cloreto de sódio ou dextrose.
Estas formas farmacêuticas são preparadas usando-se métodos que são rotineiramente usados pelos farmacêuticos. A quantidade de ingrediente ativo nas composições farmacêuticas podem cair dentro de uma ampla faixa de concentrações e depende de uma variedade de fatores tais como o sexo, a idade, o peso e a condição médica do paciente, bem como do método de administração. Assim, a quantidade de composto da fórmula I nas composições para a administração oral é de pelo menos 0,5% em peso e pode ser de até 80% em peso com respeito ao peso total da composição.
De acordo com a invenção também foi verificado que os compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos. Os exemplos não limitantes de tais compostos adicionais que podem ser citados para o uso em combinação com os compostos de acordo com a invenção são antivirais, antiespásticos (por exemplo, baclofen), antieméticos, agentes estabilizadores do humor antimaníacos, analgésicos (por exemplo, aspirina, ibuprofen, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opióides, sais de lítio, antidepressívos (por exemplo, mianserin, fluoxetina, trazodone), antidepressívos tricíclicos (por exemplo, imipramina, desipramina), anticonvulsivos (por exemplo, ácido valpróico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por exemplo, risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por exemplo, diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina), bloqueadores do canal de cálcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, bloqueadores P, anti arrítmicos, triptanos, derivados de ergotina.
De interesse particular de acordo com a presente invenção são combinações de pelo menos um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto que induza a inibição neural mediada pelos receptores GABAA. Os compostos da fórmula I exibem um efeito potenciador sobre os compostos que induzem a inibição neural mediada pelo receptores GABAA que permite, em muitos casos, tratamento eficaz de condições e distúrbios sob risco reduzido de efeitos adversos.
Os exemplos de compostos que induzem a inibição neural mediada pelos receptores GABAa incluem os seguintes: benzodiazepinas, barbituratos, esteróides e anticonvulsivos tais como valproato, viagabatrine, tiagabine ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
As benzodiazepinas incluem as 1,4 benzodiazepinas, tais como diazepam e clonazepam e as 1,5 benzodiazepinas, tais como clobazam. O composto preferido é o clonazepam.
Os barbituratos incluem fenobarbital e pentobarbital. O composto preferido é o fenobarbital.
Os esteróides incluem hormônios adrenocorticotrópicos tais como acetato de tetracosactídeo, etc.
Os anticonvulsivos incluem hidantoínas (fenitoína, etotoína, etc), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida, etc.), ácidos aminobutíricos (por exemplo, ácido gama-amino-beta-hidroxibutírico, etc.), valproato de sódio e derivados, carbamazepina e assim por diante.
Os compostos preferidos incluem o ácido valpróico, valpromida, pivoxil valproato, valproato de sódio, semi-valproato de sódio, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina.
Para as composições orais preferidas, a dosagem diária está na faixa de 5 a 1000 miligramas (mg) de compostos da fórmula I.
Nas composições para a administração parenteral, a quantidade de composto da fórmula I presente é de pelo menos 0,5% em peso e pode ser de até 33% em peso com respeito ao peso total da composição. Para as composições parenterais preferidas, a unidade de dosagem está na faixa de 5 mg a 1000 mg de compostos da fórmula I. A dose diária pode cair dentro de uma ampla faixa de unidades de dosagem do composto da fórmula I e está, no geral, na faixa de 5 a 1000 mg. Entretanto, deve ser entendido que as doses específicas podem ser adaptadas a casos particulares dependendo das exigências individuais, no discernimento do clínico. A quantidade dos ingredientes ativos (composto I e composto que induz a inibição neural mediada pelos receptores GABAa) na composição farmacêutica da invenção variará dependendo do mamífero ao qual as composições são administradas, da doença a ser tratada, de outros ingrediente ativos presentes, etc. No geral, a quantidade do composto que induz a inibição neural mediada pelos receptores GABAa e a quantidade de composto I para uma dada composição e a forma de dosagem podem ser facilmente determinadas utilizando procedimentos de rotina.
Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos e não são intencionados, nem devem ser interpretados, como limitantes da invenção de qualquer maneira. Aqueles habilitados na técnica avaliarão que variações e modificações de rotina dos seguintes exemplos pode ser feitas sem ultrapassar o espírito ou o escopo da invenção. A menos que de outro modo especificado nos exemplos, a caracterização dos compostos é realizada de acordo com os seguintes métodos: Os espectros de RMN são registrados em um Espectrômetro BRUKER AC 250 Fourier Transform NRM adaptado com um computador Aspecto 3000 e uma sonda dupla de *H/13C de 5 mm ou BRUKER DRX 400 FT RMN adaptado com um computador SG índigo2 e uma sonda tripla de 1H/13C/15N de 5 mm de geometria inversa. O composto é estudado em solução de DMSO-dé (ou CDCI3) a uma temperatura de sonda de 313 K e a uma concentração de 20 mg/ml. O instrumento é bloqueado no sinal de deutério de DMSO-dó (ou CDC13). A mudanças químicas são dadas em ppm descendente do TMS tomado como padrão interno.
As medições espectrométricas de massa no modo LC/MS são realizadas como segue: Condições de HPLC
As análises são realizadas usando-se um sistema de HPLC WATERS Alliance montado com uma coluna INERTSIL ODS 3, DP 5 pm, 250 X 4,6 mm. O gradiente vai de 100% de solvente A (acetonitrila, água, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) até 100% de solvente B (acetonitrila, água, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) em 7 minutos com um tempo de residência em 100% de B de 4 minutos. A taxa de fluxo é ajustada a 2,5 ml/min e uma divisão de 1/10 é usada exatamente antes da fonte API. A cromatografia é realizada a 30°C. Condições de MS
A amostras são dissolvidas em acetonitrila/água, 70/30, v/v na concentração de cerca de 250 pg/ml. O espectro de API (+ ou -) são realizados usando um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon LCQ FINNIGAN (San Jose, CA, USA). A fonte de APCI operada a 450°C e o aquecedor capilar a 160°C. a fonte ESI operada a 3,5 kV e o aquecedor capilar a 210 C.
As medições espectrométricas de massa no modo DIP/EI são realizadas como segue: as amostras são vaporizadas aquecendo-se a sonda de 50°C a 250°C em 5 minutos. Os espectros de EI (Impacto de Elétron) são registrados usando um espectrômetro de massa de quadrupolo em tandem TSQ 700 da FINNIGAN (San Jose, CA, USA). A temperatura da fonte é ajustada a 150°C. A rotação específica é registrada em um polarímetro Perkin-Elmer MC241 ou 341. O ângulo de rotação é registrado a 25°C em soluções a 1% em MeOH. Para algumas moléculas, o solvente é CH2C12 ou DMSO, devido a problemas de solubilidade. O teor de água é determinado usando um titulador de Karl Fischer microcoulométrico da Metrohm.
As separações cromatográficas preparativas são realizadas em sílica gel 60 Merck, tamanho de partícula de 15 a 40 pm, referência 1.15111.9025, usando colunas de compressão axial do tipo Jobin Ivon modificadas alojadas (80 mm i.d.), taxas de fluxo entre 70 e 150 ml/min. Quantidade de sílica gel e misturas de solvente como descrito nos procedimentos individuais.
As separações Cromatográficas Quirais Preparativas são realizadas em uma coluna DAICEL Chiralpak AD 20 pm, 100*500 mm usando um instrumento alojado com várias misturas de álcoois inferiores e alcanos lineares, ramificados ou cíclicos de C5 a C8 a ± 350 ml/min. As misturas de solvente como descritas nos procedimentos individuais.
Os pontos de fusão são determinados em um fusionômetro do tipo Büchi 535 Totoli, e não são corrigidos ou pela temperatura de início em um Perkin Elmer DSC 7.
Os padrões de difração de raio X no pó são adquiridos na temperatura e atmosfera ambientes em um Philips PW 1710 controlado por computador equipado com uma unidade de controle PW3710 mpd, usando um monocromador, radiação Cu Ka (tubo operado a 40 kV, 35 mA) e um contador de cintilação. Os dados são coletados em uma faixa angular de 4 0 a 50 0 2Θ no modo de varredura contínua usando uma velocidade de varredura de 0,02 20/s.
As seguintes abreviações são usadas nos exemplos: AcOEt Acetato de etila AcOH Ácido acético BuLi n-Butillítio n-Bu3P Tri-n-butilfosfma CICOOEt ou ClC02Et Cloroformato de etila DCE 1,2-Dicloroetano DIC Diisopropilcarbodiimida DMSO Sulfóxido de dimetila DSC Calorimetria de Varredura Diferencial DMF N,N-Dimetilformamida Et3N Trietilamina Et20 Éter dietílico EtOH Etanol FMOC Fluorenilmetiloxicarbonila LDA Diisopropilamida de lítio MeCOCl Cloreto de acetila MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MTBE Éter metil terc-butílico NMP N-metil pirrolidinana PhMe Tolueno PrepLC Cromatografia Líquida Preparativa i-PR20 Éter diisopropílico i-PrOH Isopropanol TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrofurano TMOF Ortoformiato de trimetila TMSCI Clorotrimetilsilano TMSI Iodotrimetilsilano A menos que de outro modo especificado nos exemplos, os compostos são obtidos na forma livre (não salina). EXEMPLO 1. Síntese de 2-oxo-pirrolidina butanamidas 4-substituídas pela aminação redutiva de um éster de aldeído. 1.1. Síntese de ésteres do ácido 3-substituído-4-oxo-butanóico 1.1.1. Caminho A: Pela alquilação de Enaminas A síntese de éster metílico do ácido 5,5-dimetil-3-formil-hexanóico 361 é representativa Em um frasco de três bocas adaptado com um mecanismo de Dean-Stark sob argônio, uma solução de diisobutilamina (4,62 ml da Acros), 4,4-dimetil pentanal 362 (2,5 g, 0,021 mol) em tolueno (20 ml) é aquecida a 130°C durante 2 horas e a água é extraída. A solução amarela é resfriada até a temperatura ambiente e bromoacetato de metila (3,7 g, 0,024 mol) é adicionado de uma vez. A solução rosa é agitada na temperatura ambiente durante a noite e 1 hora a 90°C. Água (10 ml) é adicionada nesta temperatura e depois de 1 hora, a solução é resfriada até a temperatura ambiente. A camada orgânica é lavada com HC1 1 N, bicarbonato de sódio saturado aquoso, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir um óleo que é destilado sob pressão reduzida (1 mmHg) para produzir o éster metílico do ácido 5,5-dimetil-3-formil-hexanóico 361 como um líquido (1,1 g, 0,05 mol, Teb (1 mmHg): 69 a 71°C). Os ésteres de aldeído são depois usados na etapa de aminação redutiva. Altemativamente, a alquilação com bromoacetato de etila pode ser conduzida na presença de toluenoacetonitrila 1/1 (v/v) como solvente. O aldeído final também pode ser destilado sob pressão reduzida. 1.1.2. Outros caminhos sintéticos Os ésteres de aldeído também podem ser obtidos por outros métodos incluindo (i) Alquilação de uma hidrazona por um derivado de bromoacetato. Por exemplo, o éster 2,2-dimetil-etílico do ácido 5-(fenil)-3-formil-pentanóico é obtido pela reação da N-(4-fenil)propilideno-N,N-dimetil hidrazona com terc-butil-bromoacetato e LDA seguido pela ozonólise da hidrazona alquilada. (ii) Adição de nitrometano a ésteres α,β-insaturados. O éster etílico do ácido 3-(3-bromo-fenil)-4-oxobutanóico é obtido pela adição de nitrometano ao éster etil 3-(3-bromo-fenil)-acrílico na presença de l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, a oxidação do derivado de nitro nas condições de Nef e hidrólise controlada do metil-acetal pelo HC1. (iii) Ozonólise de um derivado de 4-pentenóico. éster etílico do ácido 2-benzil-4-oxo-butanóico é obtido pela alquilação com diisopropil amida de lítio do éster etílico do ácido 3-fenil-butanóico e brometo de alila seguido pela ozonólise e redução do ozonídeo por PF3. 1.2. Aminação redutiva de ésteres do ácido 3-substituído-4-oxo-butanóico e ciclizacão a nirrolidin-2-ona 1.2.1. Aminação redutiva A síntese de 4-{[((lS)-l-aminocarbonil) propiljamino} butanoato de metila 363 é representativa.
Em um frasco de três bocas adaptado com um condensador de refluxo, sob argônio, uma suspensão do aldeído 361 (1,7 g, 0,09 mol), (S)-2-amino-butanamida (1,58 g, 0,15 mol) e peneiras moleculares (3 Â da Aldrich) em MeOH é aquecida a 60°C durante 0,5 hora. A suspensão é resfriada até 0°C e boroidreto de sódio (0,55 g) é adicionado às porções. Depois de 1 hora na temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com éter, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir um óleo amarelo. O 4-{[((lS)-l-aminocarbonil)propil]amino}-butanoato de metila 363 é usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
Altemativamente, a aminação redutiva pode ser conduzida nas mesmas condições com outros agentes redutores como NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 (usando 1,4 equivalente em mol respectivo ao éster de aldeído). 1.2.2. Ciclizacão de ésteres (metílico ou etílico) do ácido butanóico A síntese dos dois estereoisômeros de (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida 149 e 148 é representativa.
Em um frasco de três bocas adaptado com um condensador de refluxo, sob argônio, o 363 oleoso é dissolvido em uma mistura 1/1 de tolueno e 1,2-dicloroetano (25 ml cada um) na presença de hidróxi-benzotriazol (2,05 g, disponível da Aldrich) e a solução é aquecida a 90°C durante 2 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado aquoso, água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir um sólido marrom (1,8 g) que é purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel (Eluente CH2Cl2/MeOH 95/05 (v/v)) para produzir a (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida (0,89 g, 0,0036 mol) como uma mistura 1/1 de diastereoisômeros. A separação dos 2 isômeros é realizada pela cromatografia em uma fase estacionária quiral (EtOH-hexano 1/1 (v/v)) para produzir, depois da recristalização em tolueno, os dois estereoisômeros (respectivamente 0,35 g e 0,37 g). As propriedades físico-químicas estão descritas na tabela. Altemativamente, a ciclização do aminoéster pode ser conduzida com outros reagentes que não o hidróxi-benzotriazol como ácido acético (como o solvente) ou 2-hidróxi-piridina (1 equivalente). Quando ácido acético é usado como solvente para a ciclização, a mistura de reação é evaporada sob vácuo até a secura, diluída com diclorometano e trabalhada como acima. 1.2.3. Outras Ciclizações.
Altemativamente, a ciclização pode ser realizada em duas etapas por (i) hidrólise ácida ou básica do éster e (ii) ciclização de um éster ativado nas condições usuais descritas na síntese de peptídeo. 1.3. Síntese de Fase Sólida de Pirrolidonas 1.3.1. Ligação do amino ácido protegido por FMOC na resina de amida de Rink. 4 g de resina de amida de Rink (0,51 meq/g, malha 100 a 200) são colocados em um recipiente de vidro e agitados em piperidina/DMF a 20% v/v (40 ml) durante 30 minutos. A resina é drenada e a desproteção inteira repetida. A resina é filtrada, lavada (6 x DMF) e secada. A resina é colocada em suspensão em DMF (40 ml) e tratada com ácido N-Fmoc-2-amino-butírico (3,02 g, 9,28 mmoles), seguido por uma solução de 1,3-diciclo-hexil carbodiimida (1,4 g, 11,13 mmoles) em DMF (20 ml). A reação é agitada durante 1 hora na temperatura ambiente depois filtrada, lavada (DMF) e o processo de ligação repetido. A resina é filtrada, lavada (6 x DMF, 6 x CH2C12), secada e usada como se encontra nas etapas seguintes: 1.3.2. Aminacão redutiva com 5-hidróxi-4-pronil-furan-2-ono adicionada e ciclizacão 100 mg da resina de amida N-Fmoc-2-aminobutírico (0,051 mmol) é contida dentro de uma seringa de polipropileno fritado. A remoção do grupo Fmoc é obtida usando-se piperidina a 20% em DMF. À resina de amino é adicionada 5-hidróxi-4-propil-furan-2-ona (a partir de 36,72 mg, 0,25 mmol) em DCE (2 ml). A resina é depois tratada com ácido acético (15 μΐ) e triacetoxiboroidreto de sódio (54 mg, 0,25 mmol). A reação é agitada durante 18 horas na temperatura ambiente depois filtrada e lavada com a seguinte seqüência de solvente: H20/DMF (1:1), DMF, CH2C12, MeOH e secada. A resina é colocada em suspensão em mistura (1/1) de ácido trifluoroacético / CH2C12 durante 4 horas com agitação em turbilhão, depois filtrada, lavada (CH2C12 x 2). O filtrado é concentrado, o resíduo dissolvido em CH2C12 (2 ml) e concentrado uma vez mais. Os compostos desejados são purificados pela LC-MS (MicromassGilson, LCZ-Platform, coluna RP-18; elução de gradiente, CH3CN/H20/TFA 1%). 1.3.3. Aminacão redutiva com ésteres aldeídicos adicionados e ciclizacão 150 mg da Resina de amida N-Fmoc-2-aminobutírica (0,087 mmol) é contida dentro de uma seringa de polipropileno fritado. A remoção do grupo Fmoc é obtida usando-se piperidina a 20% em DMF. À resina de amino é adicionado o aldeído (0,5 mmol) em TMOF (2 ml). A reação é agitada durante 18 horas na temperatura ambiente depois filtrada e lavada (CH2C12). A resina é intumescida com CH2C12 e depois tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (22 mg, 0,104 mmol). A reação é agitada por um adicional de 18 horas na temperatura ambiente. A resina é depois lavada com a seguinte seqüência de solvente: H20 x 6, MeOH x 6, CH2C12 x 6 e secada. A resina é colocada em suspensão em mistura (95/5) de ácido trifluoroacético / água durante 1 hora com agitação orbital, depois filtrada, lavada (CH2C12 x 2). O filtrado é concentrado, o resíduo dissolvido em CH2C12 (2 ml) e concentrado uma vez mais. Os compostos desejados são purificado pela LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-Platform, coluna RP-18, elução de gradiente, CH3CN/H20/TFA 1%). EXEMPLO 2. Síntese de 2-oxo-pirrolidina butanamidas 4-substituídas pela abertura de anel de γ-Lactonas 4-substituídas. 2.1. Síntese de lactonas 2.1.1. Caminho A: Pela alquilação de 2,3-furanona Em um frasco de três bocas sob argônio, n-butillítio (1,6 M em hexanos, 75 ml, 0,12 mol) é adicionado a uma suspensão de Cul (11,42 g, 0,06 mol) em THF seco (80 ml) resfriada a -30°C. Depois de 0,5 hora, a solução é resfriada até -78°C, TMSC1 (4,75 g, 0,04 mol) é adicionado às gotas seguido pela 2,3-furanona 364 (da Aldrich, 3,36 g, 0,04 mol) dissolvido em THF seco. A suspensão é deixada aquecer até a temperatura ambiente e hidrolisada com cloreto de amônio saturado. A camada aquosa é extraída com AcOEt (3x), lavada com água, secada em sulfato de magnésio e evaporada até a secura. A lactona bruta é purificada pela destilação (1 mmHg; 73 a 80°C) para produzir 2,7 g de 4-n-butil-butirolactona 365.
Altemativamente, p reagente de cuprato pode ser preparado substituindo-se o organolítio por um organomagnésio, que pode ser obtido pela reação entre e halogeneto de alquila e cavacos de magnésio nas condições usuais para este tipo de transformação. O THF pode ser substituído por éter dietílico (Para informação geral ver: Lipshutz, B. H.; Sengupta, S.
Org. Reactions 1991,41,135). 2.1.2. Outros Caminhos Altemativamente, as lactonas também podem ser obtidas por (i) Redução de ésteres de succinato. A 4-(ciclopropil)metil-butirolactona é obtida pela alquilação de succinato de monometila pelo brometo de ciclopropilmetila com diisopropilamida de lítio seguido pela redução do éster 1-metílico do ácido 2-(ciclopropil)metil-succínico por NaBH4 e CaCl2. (ii) Redução do tioéster 4-alquílico do éster 1-alquílico do ácido succínico. A 4-alil-butirolactona é obtida a partir do tioéster etil 4-pentenóico (sintetizado a partir do ácido 4-pentenóico e etanotiol na presença de diciclo-hexil carbodiimida). A alquilação do tioéster etil 4-pentenóico pelo bromoacetato de etila com diisopropilamida de lítio produz o tioéster 4-etílico do éster 1-metílico do ácido 2-alil-succínico que é depois transformado na 4-alil-butirolactona reagindo-se sucessivamente com LiBH4 e ácido sulfurico. 2.2. Síntese de nirrolidonas 2.2.1. Pela acilação/alquilação de uma butiramida A síntese dos dois estereoisômeros de (2S)-2-(4-alil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida 228 e 224 é representativa: - Etapa 1: Abertura da lactona Em um frasco de três bocas, sob argônio, TMSI (51 ml, Aldrich) é adicionada a uma solução da 4-alil-butirolactona 366 bruta (ver o procedimento § 2.1.3., 22,9 g, 0,181 mol) resfriada a 0°C. A solução é agitada durante 2 horas na temperatura ambiente e hidrolisada com HC1 1 N (300 ml). A camada aquosa é extraída com CH2CI2 e a fase orgânica combinada lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir 0 ácido 3-(iodo)metil-5-hexenóico 367 bruto (44,5 g). lU RMN (250 MHz, CDC13): 1,80 - 2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40 - 2,60 (t, 2H), 5,10 - 5,20 (m, 2H), 5,15 - 5,80 (m, 1H). - Etapa 2: Cloração do ácido de iodo Em um frasco de três bocas adaptado com um condensador de refluxo, sob argônio, uma solução de cloreto de tionila (25,5 ml) e o ácido de iodo bruto 367 (44,5 g, 0,175 mol) em benzeno (90 ml) é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sob vácuo para produzir o cloreto do ácido 3-(iodo)metil-5-hexenóico bruto 368 (47 g) que é usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. 'H RMN (250 MHz, CDCfi): 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10 - 5,20 (m, 2H), 5,15 - 5,80 (m, 1H). - Etapa 3: Acilação-alquilação com S-2-amino-butiramida Em um frasco de três bocas, sob argônio, o cloreto ácido bruto 368 (47 g, 0,172 mol) em CH2C12 (300 ml) é adicionado às gotas a uma suspensão mecanicamente agitada de peneiras moleculares (29 g), KOH pulverizado (22,3 g), Na2S04 anidro (28,8 g), brometo de tetra-n-butil amônio (2,8 g, 0,0086 mol) e S-2-amino butiramida ([a]25D = + 19,35 °; 26,3 g, 0,26 mol) em CH2C12 (470 ml) resfriada a 0°C. A solução é agitada durante 5 horas a -5°C, KOH pulverizado é adicionado (6,2 g) e a agitação é continuada durante 3 horas a -5°C. A mistura de reação é filtrada em hyflocel e o solvente é evaporado a vácuo. A mistura de reação bruta é sucessivamente purificada pela cromatografia em sílica gel (AcOEt/i-PrOH: 97/03 (v/v)) e cromatografia preparativa em uma fase estacionária quiral (Hexano/EtOH) para produzir os dois isômeros de (2S)-2-(4-alil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida (respectivamente 6,0 (228) e 5,48 g (224); 16 e 15%).
Duas impurezas menores também são isoladas seguindo-se a cromatografia quiral, isto é dois estereoisômeros de (2S)-2-[4-(2-iodopropil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 225 (0,22 g) e 226 (0,27 g) como sólidos brancos depois da recristalização. 2.2.2. Pela alauilacão/acilacão de uma butiramida A síntese dos dois estereoisômeros de (2S)-2-(5-nonil-2-oxo-1 -pirrolidinil)butanamida é representativa: Etapa 1: Abertura da lactona A uma solução de γ-nonalactona (0,32 ml, 2 mmoles) em cloreto de tionila (164 μΐ, 2,25 mmoles), cloreto de zinco (12 mg, 0,088 mmol) é adicionado na temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 24 horas. Metanol em excesso é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 10 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida para dar p éster metílico do ácido 4-cloro-nonanóico usado como tal.
Etapa 2: Alquilação A uma solução de éster metílico do ácido 4-cloro-nonanóico (2 mmoles) em DMF (2 ml) são sucessivamente adicionados 2-amino butiramida (1 g, 10 mmoles), 300 mg de iodeto de sódio (2 mmoles) e 276 mg de carbonato de potássio (2 mmoles). A mistura é agitada durante a noite a 60°C. Os sólidos são filtrados e lavados por CH2C12 (2x2 ml). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar o derivado de éster usado como tal para a ciclização.
Etapa 3: ciclização: ver as condições de § 1.2.2. e § 1.2.3. 2.3. Síntese de ceto-pirrolidin-2-onas A síntese de (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-l-pirrolidinil]-butanamida 230 é representativa: Em um frasco de três bocas, oxigênio é borbulhado através de uma solução de PdCl2 (0,68 g, 0,0039 mol), CuCl2 (1,68 g, 0,0098 mol) em N-metil-2-pirrolidinana (NMP, 40 ml) e uma solução de (2S)-2-[2-oxo-4-(2- oxopropil)-l-pirrolidinil]butanamida 224 (4,13 g, 0,020 mol) em NMP (40 ml) é adicionada às gotas (tempo de adição: 1,2 hora). A solução é agitada sob borbulhamento durante 0,75 hora, filtrada através de celite e evaporada sob vácuo (1 mmHg). A cetona bruta é purificada pela cromatografia em sílica gel (CH2C12/ éter metil-t-butílico/i-PrOH 9/0,9/0,1 (v/v)) para produzir a (2S)2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-l-pirrolidinil]butanamida 230 como um sólido branco depois da recristalização em AcOEt. 2.4. Derivatizacão da cetona 230 2.4.1. Síntese dos álcoois A síntese da (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil) -2-oxopirrolidinil]-butanamida 233 é representativa: - Etapa 1: Redução Em um frasco de três bocas, sob argônio, NaBH* é adicionado em porções a uma solução de 230 (9 g, 0,012 mol) em EtOH (140 ml) resfriada a -5°C. A solução é agitada durante 4 horas nesta temperatura, resfriada bruscamente com cloreto de amônio saturado e evaporado até a secura. O sólido é dissolvido em MeOH/CH2Cl2, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo é purificado pela cromatografia em sílica gel (MeOH/CH2Cl2: 90/10 (v/v)) para produzir a mistura epimérica de álcoois 369 (2,2 g, 79%) como um óleo. A mistura bruta é diretamente acetilada na etapa seguinte. 'H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30 - 1,45 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 2,05 (m, 1H), 2,20 - 2,40 (m, 2H, parcialmente sobreposto com solvente), 3,00 - 3,20 (m, 1H), 3,30 - 3,35 (m, 2H, parcialmente sobreposto com solvente), 3,50 - 3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s (amplo), 1H), 7,20 (s (amplo), 1H). - Etapa 2: Acetilação Em um frasco de três bocas, sob argônio, cloreto de acetila (0,91 g, 0,011 mol) é adicionado a uma solução de 4-N,N-dimetil aminopiridina (0,11 g, 0,001 mol), piridina (0,86 ml) e o álcool em CH2C12 (90 ml) na temperatura ambiente. A solução é agitada durante 5 horas, resfriada bruscamente com cloreto de amônio saturado e a camada aquosa é extraída com CH2C12 (3x) secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir o acetato bmto que é purificado pela cromatografia de coluna na fase quiral (hexano/EtOH) para produzir os dois acetatos epiméricos 370 e 371 (respectivamente 1,143 e 1,17 g). Para uma mistura 1/1 de 370 e 371 antes da cromatografia quiral: !H RMN (400 MHz, CD3SOCD3): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4 horas), 1,51-1,82 (m, 4 horas), 1,89 - 1,98 (m, 1H 1,80 - 2,05 (m, 1H),), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 4,89 -4,99 (m, 1H), 5,43 (s (amplo), 1H), 6,24 (s (amplo), 1 H). - Etapa 3: Desacetilação Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma suspensão de um único enantiômero do acetato 371 (1,11 g, 0,0042 mol) e K2C03 em EtOH é agitada durante 20 horas a 0°C, evaporada até a secura e o álcool bruto é purificado pela cromatografia em sílica gel (MeOH/CH2Cl2: 85/15 (v/v)) para produzir a (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida 233 (0,67 g, 72%) como um sólido branco depois da recristalização em acetonitrila. 2.4.2. Fluoração de 230 A fluoração da cetona 230 foi usada para a síntese da 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida 265. - Etapa 1: fluoração Em um frasco de teflon, sob argônio, (MeOCH2CH2)2NSF3 (1,86 g, 0,009 mol) é adicionado às porções a uma solução de 230 (0,389 g, 0,0017 mol) em CH2C12 e aquecidos 4 horas a 80°C. A solução é agitada durante 4 horas nesta temperatura, resfriada bruscamente com carbonato de sódio, extraída com CH2C12, lavada com HC1 1 N, secada em MgS04, filtrada e concentrada a vácuo para produzir a amida terciária 372 (1,2 g). LC/MS: 365 (NM+). A mistura bruta é diretamente usada na etapa seguinte. - Etapa 2: Hidrólise e amonólise.
Em um frasco de três bocas sob argônio, uma solução de 372 bruta (0,28 g) em HC1 6 N é aquecida durante 22 horas a 60°C, resfriada até a temperatura ambiente e a solução aquosa é evaporada até a secura. O sólido é triturado em MeCN, filtrado e secado sob vácuo para produzir o ácido (1,2 g) como um sólido branco. A mistura bruta é amidificada nas condições padrão descritas em § 6.3.1. (etapa 2) para produzir uma mistura de (2S) e (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida (respectivamente 87 e 13%). 2.5. Síntese de (2SV2-f2-oxo-4-propil-l-pirrolidininbutanamida 158 e 159 2.5.1. Etapa 1: Aminação redutiva Em um frasco de três bocas, sob argônio, 4-n-propil-hidróxi-fiiranona 373 (35,5 g, 0,25 mol sintetizado a partir do Bourguignon JJ et al; J. Med. Chem, 1988, 31, 893 a 897) é adicionada uma solução de S-2-aminobutiramida (28,1 g, 0,275 mol) em PhMe (355 ml) a 18°C. A solução é agitada durante 0,5 hora nesta temperatura e um precipitado aparece. A mistura de reação é agitada durante 2 horas e NaOH 4 N (37,5 ml) é adicionado às gotas à suspensão seguido por uma solução aquosa de NaBH4 (6,2 g, 0,16 mol) em água (62 ml). Depois de 1 hora, a mistura de reação é cuidadosamente resfriada bruscamente com AcOH (30 ml), aquecida até 50°C durante 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente durante a noite. NaOH 50% p/p é adicionado (20 ml) e a fase aquosa é extraída com PhMe (2x). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e concentradas a vácuo para produzir a pirrolidona bruta insaturada 374 (43,4 g) como um óleo laranja que é usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. O mesmo pode ser recristalizado em um sólido branco (DSC, início: Pf = 72,9°C). 2.5.2. Etapa 2: Hidrogenólise Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução aquosa de NH4COOH (8 g, 0,126 mol) é adicionada às porções a uma suspensão do 374 bruto (22 g, 0,105 mol) e Pd/C a 10% (1,1 g) em água (220 ml) aquecida a 50°C. A suspensão é agitada durante 3 horas a 50°C, resfriada até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois de 18 horas, a suspensão é aquecida a 50°C e uma solução aquosa de NH4COOH (8 g, 0,126 mol) é adicionada às porções. Depois de 1,5 hora uma terceira porção de uma solução aquosa de NH4COOH (8 g, 0,126 mol) é adicionada. A suspensão é agitada durante 0,5 hora a 50°C e Pd1C a 10% (1,1 g) é adicionado. A suspensão é agitada durante 5 horas nesta temperatura e deixada durante a noite sem agitar na temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada em celite, lavada com água (30 ml) e a camada aquosa é extraída com AcOEt (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e concentradas a vácuo para produzir a pirrolidona bruta como cristais brancos (18,1 g). Os dois diaestereoisômeros são separados pela HPLC preparativa na fase quiral (EtOH/heptano: 1/1) para produzir, depois da recristalização em iPR20, as duas pirrolidonas 158 (9,5 g) e 159 (7,2 g) como sólidos brancos.
Duas formas em estado sólido de 159 foram observados, a saber forma A e forma B. A forma A é tipicamente caracterizada pelos picos de difração a 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (20°). A forma B é tipicamente caracterizada pelos picos de difração a 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47,29,94 (20°). 2.5.3. Síntese de 5-hidróxi-4-propil-furan-2-ona 5-hidróxi-4-propil-5H-furan-2-ona 373 (15 g, 0,1 mol), acetato de etila (260 ml) e Pd/C a 5% são colocados em um aparelho de Parr. A mistura é desgaseificada e hidrogênio é introduzido a uma pressão de 35 psi (241,5 kPa). Esta mistura é depois vigorosamente agitada a 25°C durante 2 horas. Depois da filtração em celite, o solvente é removido sob pressão reduzida a 50°C para dar a 5-hidróxi-4-propil-furan-2-ona como um produto bruto (rendimento de 100%). LC/MS: 145 (MH+). EXEMPLO 3. Síntese de 2-oxo-pirrolidina butanamidas 4-substituídas pela alquilação de uma 2-oxo-pirrolidina com 2-bromo-butanoato de etila. 3.1. Síntese de 2-oxo-pirrolidinas 4-substituídas 3.1.1. a.l. Preparação de 3-(3-clorofenil)-2-propenoato de etila 375: Em um frasco de três bocas de 2 litros adaptado com agitador mecânico e funil de gotejamento sob atmosfera inerte, 106,2 g (755 mmoles, 1 eq) de 3-clorobenzaldeído são dissolvidos em 1 litro de THF e resfriados até 0°C. 341,9 g (980 mmoles, 1,3 eq) de (trifenilfosforanilideno)acetato de etila são depois adicionados sob agitação eficiente, a temperatura subindo para 10°C. A mistura é mantida sob agitação uma hora a 0°C e depois durante a noite na temperatura ambiente. A mistura é concentrada até a secura, o resíduo colocado em suspensão em éter dietílico, o óxido de trifenilfosfina é separado por filtração e o filtrado concentrado até a secura. O resíduo é purificado por PrepLC (1 kg Si02, éter pet. /EtOAc, 75:35) para dar 191,8 g de 375 puro, rendimento 92%. 1H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, IH), 7,40 (m, 2H), 7,50 - 7,70 (m, 2H), 7,85 (s (amplo), 1H). 3.1.1. a.2. Outros métodos Altemativamente, os derivados de cinamato também foram sintetizados pela carbometalação catalisada por Paládio de um derivado acrílico. Por exemplo, o (2E)-3-(5-pirimidinil)-2-propenoato de etila 376 é obtido pela reação entre acrilato de etila e 5-bromopirimidina na presença de acetato de paládio. 3.1.1.b. Preparação de 3-(3-clorofenil)-4-nitrobutanoato de etila 377: Em um frasco de três bocas de 500 ml adaptado com condensador de refluxo, agitador magnético e funil de gotejamento sob atmosfera inerte, 100 g (447 mmoles, 1 eq) de 3-(3-clorofenil)-2-propenoato de etila 375 são dissolvidos em 127 ml (2,37 moles, 5 eq) de nitrometano. 70,9 ml (447 mmoles, 1 eq) de diazabicicloundeceno são depois adicionados às gotas sob agitação eficiente, mantendo-se a temperatura abaixo de 25°C (banho de gelo/água). A mistura vermelho profundo é agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura é diluída com éter dietílico, lavada com HC1 1 N, a fase aquosa reextraída duas vezes com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até a secura para dar 128,5 g de 377 bruto, rendimento de 99%, usados como tal na etapa seguinte. 'H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 1,10 (t, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 4 horas). 3.1.1 .c. Preparação de 4-amino-3-(3-clorofenil)butanoato de etila 378 Em um jarro de pressão de 2 litros, sob atmosfera inerte, 196 g (733 mmoles) de 3-(3-clorofenil)-4-nitrobutanoato de etila 377 são dissolvidos em 200 ml de etanol. Uma suspensão de 200 g de níquel de Raney pré secados (3 x, etanol) em 700 ml de etanol é adicionada e a mistura hidrogenada em um hidrogenador de Parr a uma pressão máxima de 20 psi de H2 (REAÇÃO FORTEMENTE EXOTÉRMICA, requereu resfriamento com gelo/água). A mistura é desgaseificada, filtrada em uma almofada de Celite/Norite, e o filtrado concentrado em vácuo, para dar 136,7 g de 378 bruto, rendimento de 78%, usados como tal na etapa seguinte. 3.1.1.d. Preparação da 4-(3-clorofenil)-2-pirrolidinana 379: Em um frasco de 500 ml adaptado com condensador de refluxo e agitador magnético, 135,7 g (561 mmoles) de 4-amino-3-(3-clorofenil)-butanoato de etila 378 são dissolvidos em 200 ml de tolueno, e a mistura é submetida a refluxo durante 30 minutos. A solução é concentrada até a secura e 0 resíduo purificado pela PrepLC (1 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 98:2 -> 95:5) para dar 54,4 g de 379 puro (49,2%). GC/MS: 197/197 M+. 3.1.1 -f. Preparação de 2-[4-(3-cIorofenil)-2-oxo-l-pirrolidínil]butanoato de etila 380 Em um frasco de três bocas de 2 litros adaptado com condensador de refluxo, agitador magnético e funil de gotejamento sob atmosfera inerte, 54,4 g (278 mmoles, 1 eq) de 4-(3-clorofenil)-2-pirrolidinana 379 são dissolvidos em 1,4 litro de acetonitrila. 64 ml (100,7 g, 556 mmoles, 2 eq) de 2-bromobutanoato de metila são adicionados e a temperatura elevada a 50°C. 22,24 g (556 mmoles, 2 eq) de hidreto de sódio são adicionados às porções, a temperatura subindo para 65 °C. A mistura é agitada uma hora mais a 50°C. A mistura é concentrada até a secura, o resíduo colocado em suspensão em acetato de etila, lavado com água, a fase aquosa reextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo é purificado pela PrepLC (1 kg Si02, éter pet./EtOAc, 70:30) para dar 56,7 g de 380 puro, 69%. *H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 - 1,00 (m, 3H), 1,60 - 1,90 (2H, m), 2,35 - 2,55 (m, 1H parcialmente sobreposto com o solvente), 2,60 - 2,90 (m, 1H: parcialmente sobreposto com o solvente), 3,70 (s, 3H), 3,50 - 3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 4 horas). 3.1.1.g. Preparação de 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-l- pirrolidinil]butanamida 381: Em um frasco de três bocas de 1 litro adaptado com condensador de refluxo, agitador magnético e, 56,7 g (192 mmoles) de 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanoato de etila 380 são dissolvidos em 600 ml de metanol. Amônia gasosa é borbulhada através da solução, e a solução saturada mantida na temperatura ambiente durante 5 dias, enquanto ocasionalmente ressaturando com amônia. Depois do completamento da reação, a solução é concentrada até a secura. O resíduo é purificado por PrepLC (1 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 97:3) para dar 50 g de 381 puro, 97,8%. 82,2 g da mistura de diastereômeros são separados pela Chiral PrepLC (Chiralpak AD, benzina/EtOH, 50:50), e cada par de enantiômeros resolvido pela Chiral PrepLC (Chiralpak AD, benzina/EtOH, 50:50). Os quatro compostos são cristalizados a partir de tolueno para dar 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g e 14,84 g de 202,203, 204 e 205 respectivamente, 72% global. EXEMPLO 4. Síntese de 2-oxo-pirrolidina butanamidas 4-substituídas pela alquilação/ciclização de ésteres do ácido 4-bromo-3- substituído-but-2-enóico com 2-aminobutanamidas. 4.1. Síntese do éster do ácido 4-bromo-3-substituído-but-2-enóico. alquilacão e redução 4.1.1 Brominação dos ésteres etílicos do ácido crotônico 3-substituídos A síntese do éster etílico do ácido 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enóico 382 é representativa: Em um frasco de três bocas de 2 litros sob argônio com agitação mecânica, uma solução desgaseificada do éster etílico do ácido 2-tiofen-3-il-but-2-enóico 383 (32,88 g, 0,211 mol), N-bromossuccinimida (37,56 g, 0,211 mol) e 2,21-aza-bis-isobutironitrila (3,46 g, 0,021 mol) em CC14 (600 ml) é submetida a refluxo durante 6 horas, resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. A suspensão é filtrada e concentrada a vácuo para produzir 0 bromo bruto que é purificado pela cromatografia em sílica gel (Hexano/CH2Cl2: 65/35 (v/v)) para produzir o éster etílico do ácido 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enóico 382 (36,72 g, 78%). 'H RMN (250 MHz, (CDC13): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H). 4.1.2 Alquilação com 2-amino-butanamida A síntese de 2-[2-oxo-4-(2-tienil)-l-pirrolidinil]butanamida 71 é representativa: 4.1.2.1. Etapa 1: Alquilação-ciclização Em um frasco de três bocas de 1 litro sob argônio, uma solução do éster metílico do ácido 4-bromo-2-tiofen-3-il-but-2-enóico 382 (36,72 g, 0,134 mol), (S)-2-amino-butiramida ([a]25o: 19,09 °; 31,6 g, 0,270 mol) em THF (350 ml) é agitada durante 20 horas na temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e concentrada a vácuo para produzir as pirrolidonas brutas insaturadas 384 e 385 (43,47 g) que são usadas na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. A pirrolidona bruta pode ser isolada e é usualmente uma mistura de isômeros de ligação dupla (olefina em 3.4 e 4.5, a primeira sendo a principal). *H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,30 - 1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (amplo), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (amplo), 1H), 7,50 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H). 4.1.2.2. Etapa 2: Redução Em um frasco de três bocas de 0,5 litro sob argônio, NaBH4 (1,75 g, 0,044 mol) é adicionado às porções a uma solução da pirrolidona bruta insaturada 384/385 (14 g, 0,044 mol), CoCl2 (0,062 g, 0,0005 mol) em EtOH (100 ml)-éter dimetílico de dietileno glicol (65 ml) resfriada a 0°C. Depois de 0,75 hora, a mistura de reação é aquecida ao refluxo durante 48 horas e durante este tempo sucessivamente três porções de NaBE* (1,75 g, 0,045 mol) e CoCl2 (0,062 g, 0,0005 mol) são adicionados a cada 10 horas até o desaparecimento do material de partida. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, hidrolisada com cloreto de amônio saturado, extraída com AcOEt, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir a pirrolidona bruta que é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/MeOH: 97/03 (v/v)) para produzir 4,15 g de 2-[2-oxo-4-(2-tienil)-l-pirrolidinil]butanamida (38%). A mistura de estereoisômeros é purificada pela cromatografia de coluna na fase quiral (hexano/EtOH) para produzir os dois diaestereoisômeros (2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)- l-pirrolidiniljbutanamida 71 (recristalizado em AcOEt) e 72 (recristalizado em AcOEt). Neste caso particular, duas impurezas menores, a saber os dois diaestereoisômeros de (2R)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1 -pirrolidinil]butanamida 84 (0,25 g, recristalizado em AcOEt) e 85 (0,44 g, recristalizado em AcOEt) são também obtidos durante a purificação. 4.2. Síntese de Azidofenil pirrolidonas A síntese do enantiômero único da (2S)-2-[4- (3-azidofenil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 86 é representativa: 4.2.1. Síntese de Anilinas 4.2.1.1. Etapa 1: Alquilação de (S)-2-amino-butiramida pelo éster metílico do ácido 4-bromo-3-(3-nitrofenil)-but-2-enóico 386 A síntese do 386 é feita como descrito em § 4.1.1. !H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1 H). A alquilação é realizada seguindo-se o procedimento experimental descrito em § 4.1.2.1. (59%). LC/MS: 290 (MH+). 4.2.1.2. Etapa 2: Redução Em um jarro de pressão de 2,5 litros, sob atmosfera inerte, 7,22 g (0,025 mol) de 387 e Pd em carvão vegetal (10% p/p, 0,2 g) são dissolvidos em EtOH (11) e a mistura hidrogenada em um hidrogenador de Parr a uma pressão máxima de 20 psi (138 kPa) de H2. Depois de 1 hora, a mistura é desgaseificada, filtrada em uma almofada de Celite/Norite, e o filtrado concentrado a vácuo, para produzir a pirrolidona bruta que é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/MeOH: 93/07 (v/v)) para produzir a mistura de diaestereoisômeros que é purificada pela cromatografia de coluna na fase quiral (hexano/EtOH) para produzir, depois da reação com HC1 em EtOH (para a síntese do cloridreto) os dois diaestereoisômeros de (2S)-2- [4-(3 -aminofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil]- butanamida 90 (0,800 g, recristalizado em EtOH) e 91 (1,21 g, recristalizado em EtOH) como seus sais de cloridreto. 4.2.2. Síntese da fenilazido 86.
Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução de NaN02 (0,232 g, 0,0037 mol) em água (1,5 ml) é adicionada às gotas a uma solução da base livre de (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-oxo-l-pirrolidinil]-butanamida 90 (0,8 g, 0,0031 mol) em HC1 10 M (6,5 ml) resfriada a 0°C. Depois de 0,5 hora na temperatura ambiente, NaN3 (0,220 g, 0,0037 mol) em água (2 ml) é adicionado e a solução resultante é agitada durante 0,5 hora a 0°C. A mistura de reação é resfriada bruscamente com NaOH (33% p/p) e diluída por EtOAc. A fase aquosa é acidificada ao pH 5 a 6 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir a pirrolidona bruta que é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/MeOH 97/03 (v/v)) para produzir, depois da recristalização em MeCN, 0,42 g de um único enantiômero de (2S)-2-[2-oxo-4-(3-azidofenil)-l-pirrolidinil]butanamida 86 (48%). 4.3. Síntese de f2SV2-f4-G-amino-2A6-tribromofenilV2-oxo-l-pirrolidiniri-butanamida Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução de Ph3PCH2PhBR3 (2,870 g, 0,048 mol) e 90 (0,420 g, 0,0016 mol) em CH2C12 (10 ml) e MeOH (5 ml) é agitada com NaHC03 (0,407 g, 0,048 mol) durante 4 horas na temperatura ambiente (solução laranja). A mistura de reação é filtrada e concentrada a vácuo para produzir a anilina bruta que é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (AcOEt/etanol 98/02 (v/v)) para produzir 0,38 g da anilina esperada 107 (47%, recristalizado a partir de Et20). 4.4. Síntese de (2SV2-(4-metil-2-oxo-l-pinOlidinil>)butanamida 35 e 36 35 e 36 foram obtidos pela purificação quiral do 389 racêmico em uma fase estacionária quiral usando EtOH e Hexano como solventes. 35 é obtido como cristais brancos depois da recristalização em i-PR2OEt. 36 é obtido como cristais brancos depois da recristalização em Et20. EXEMPLO 5. Síntese de 2-oxo-pirrolidina butanamidas 4-substituídas pela derivatização de 1 -[1 -(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato demetila 11. 5.1. Síntese de l-[l-(aminocarbonil)propil]- 5-oxo-3- pirrolidina carboxilato de metila 11/12 Esta transformação é descrita no §7.0.1 alhures para produzir os dois ésteres 11 e 12. 5.2. Síntese do árido l-r2S-l-(aminocarboninpropill-5-oxo-3-pinOlidina-carboxílico 48 Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução de NaOH 1 N (126 ml) é adicionada a uma solução do éster enantiomericamente puro 11 (22,62 g, 0,1 mol) em MeOH resfriada a 0°C. Depois de 1,5 hora nesta temperatura, a reação é acidificada por HC1 (1 N (109 ml), os solventes evaporados sob vácuo. O resíduo é extraído com i-PrOH, filtrado e o filtrado é concentrado a vácuo para produzir o ácido bruto (17,82 g) que é recristalizado a partir de MeCN para produzir o ácido 1-[2S-l-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico 48 enatiomericamente puro. 5.3. Síntese de í2SV2-(4-nL3.4-oxadiazol-2-in-2-oxo-l-pirrolidiniH-butanamida 50 Etapa 1: Reação com Hidrazina.
Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução do éster 11 (3 g, 0,013 mol) e hidrato de hidrazina (0,7 ml) é agitada em EtOH (3 ml) durante 24 horas. A solução amarela é depois concentrada para produzir a hidrazida 391 bruta que cristaliza no repouso (2,37 g, 79%). GC/MS: 228 (M+).
Etapa 2: Síntese do oxadiazol Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução da hidrazida 391 bruta (nesta patente, 3 g, 0,013 mol), ortoformiato de trietila (2 ml) e ácido p-tolueno sulfônico (0,010 g) é aquecida a 110°C durante 24 horas. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob vácuo para produzir o oxadiazol bruto que é purificado pela cromatografia em sílica gel (CH2C12 / MeOH: 95/05 (v/v)) para produzir a (2S)-2-[4-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 50 (0,312 g) como um óleo. 5.4. Síntese de derivados de 1.3.4-oxadiazol Altemativamente, os derivados de 1,3,4-oxadiazol podem ser obtidos a partir da hidrazina 391. Por exemplo, a 2-[2-oxo-4-(5-sulfanil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l-pirrolidinil]butanamida 51 é obtida pela reação da hidrazina 391 com CS2 e KOH em EtOH. 5.5. Síntese da 4-amino-pirrolidin-2-ona 392 5.5.1. Etapa 1: Síntese do carbamato 393 Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução do ácido 1 -[2S-1 -(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico 48 enantiomericamente puro (19,06 g, 0,089 mol), difenilfosforil azida (26,9 g, 0,097 mol) e Et3N (13,5 ml) em MeCN (225 ml) é aquecida a 55°C com a formação de N2. A temperatura é mantida a 55°C durante 0,5 hora a 70°C r durante 2 horas e resfriada até a temperatura ambiente. Álcool benzílico (9,25 ml) é adicionado e a solução é submetida a refluxo durante 4 horas, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O carbamato bruto é purificado pela cromatografia em sílica gel (AcOEt / MeOH / NH4OH: 95/04/01 (v/v)) para produzir os dois carbamatos diasteroisoméricos 394 (2,64 g, 9,3%) e 393 (11,9 g, 42%). Para 393: ‘H RMN (250 MHz, CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,30 - 1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 - 4,50 (m, 2H). 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (amplo), 1H), 5,55 (s (amplo), 1H), 6,40 (s (amplo), 1H), 7,30 - 7,45 (m, 5H). 5.5.2. Etapa 2: Síntese de 4-amino-pirrolidin-2-ona 392 Em um jarro de pressão de 0,25 litro, sob atmosfera inerte, 11,9 g (0,037 mmol) de 393 e Pd em carvão vegetal (10% p/p, 0,2 g) são dissolvidos em EtOH (300 ml) e a mistura hidrogenada em um hidrogenador de Parr a uma pressão máxima de 20 psi (138 kPa) de H2. Depois de 20 horas, a mistura é desgaseificada, filtrada em uma almofada de Celite/Norite, e o filtrado concentrado a vácuo, para dar a amina bruta que é recristalizada a partir de PhMe para produzir a 2-[4-ammo-2-oxo-l-pinOlidinil]butanamida 392 (6,99 g, quantitativa). 5.6. Síntese de 4-pirol-pirrolidin-2-ona 223 Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma suspensão de 2-[4-amino-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 393 (6,99 g, 0,037 mol), dimetoxitetraidrofurano (5,53 g, 0,041 mol), piridina (50,6 ml) e AcOH (36 ml) é aquecida a 70°C e a dissolução ocorre. Depois de 2 horas nesta temperatura, a reação é resfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o produto bruto é purificado pela cromatografia em sílica gel (CH2CI2 / MeOH: 95/05 (v/v)) para produzir 223 como um óleo (2,67 g, 30,1%). 5.7. Brominacão de 4-DÍrrolil-DÍrrolidin-2-ona 223 Em um frasco de três bocas de 0,25 litros sob argônio com agitação magnética, uma solução desgaseificada de 2S-4-pirol-pirrolidin-2-ona 223 como um único enantiômero (1,18 g, 0,0049 mol) em THF (35 ml) é resfriada até -78°C e N-Bromossuccinimida (0,877 g, 0,005 mol) é adicionada às porções. A mistura de reação é agitada durante 0,5 hora, e o Na2S203 (0,9 g) é adicionada para extinguir a NBS. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia em sílica gel (EtOH/CH2Cl2: 05/95 (v/v)) para produzir, depois da recristalização em MeCN, (2S)-2-[4-(2-bromo-lH-pirrol-l-il)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 234 (1,05 g, 67%) como um sólido branco. Altemativamente, usando o mesmo procedimento experimental e 2 equivalentes de N-Bromo-succinimida, o dibromopirrol 237 pode ser obtido. 5.8. Síntese de derivados de tetrazolila Altemativamente ao § 5.6, a reação de 2-[4-amino-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida com ortoformiato de trietila, NaN3 e AcOH forneceu a 2-[2-oxo-4-(lH-tetrazol-l-il)-l-pirrolidinil]butanamida 67.
5.9. Síntese de derivados de f4H-L2.4-triazol-4-iD
Altemativamente ao § 5.6, a reação de 2-[4-amino-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamidas com piridina e l,2-bis((dimetilamino)metileno)-hidrazina forneceu as 2-[2-oxo-4-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-l-pirrolidinil]-butanamidas 65 e 66. EXEMPLO 6. Síntese de 2-oxo-pirrolidina butanamidas 4-substituídas pela olefinação de 1 -[ 1 -(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidina- carboxaldeído 396. 6.1. Síntese de 1-Γ1 -fterc-butoxicarbonilfproDÍll-5-oxo-3-pirrolidina- carboxaldeído 396 Etapa 1: Condensação de 2-amino butirato com metil itaconato Em um frasco de três bocas de um litro, sob argônio, uma solução de (S)-2-aminobutanoato de 2,2-dimetiletila (comercialmente disponível, 46,6 g, 0,268 mol) e itaconato de dimetila (83 ml, 0,59 mol) é submetida a refluxo em MeOH (400 ml) durante 20 horas. A mistura é agitada na temperatura ambiente durante 20 horas, concentrada a vácuo e o resíduo é purificado pela cromatografia em sílica gel (CI^CVMeOH: 97/3 (v/v)) para produzir o l-[(lS)-l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de metila 397 (81,6 g, quantitativo). A análise de uma mistura 1/1 de l-[(lS)-l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidina-carboxilato de metila 397: *H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,90 (m, 1H), 2,40 - 2,65 (m, 2H parcialmente sobreposto com sinais do solvente), 3,30 - 3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H). Altemativamente, a reação também pode ser conduzida com 2,2-dimetiletil-2-aminobutanoato racêmico para produzir a butanamida racêmica com um rendimento similar.
Etapa 2: Síntese do aldeído 396.
Redução do éster 397 ao álcool 398 É feita usando o método descrito em § 7.0.2.a usando 397 como um enantiômero único, uma mistura de dois diaestereoisômeros ou uma mistura l/l/l/l de 4 estereoisômeros. Para uma mistura diastereoisomérica 1/1 do (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanoato de terc-butila 398: GC/MS:257 M+.
Oxidação ao aldeído 396 Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanoato de terc-butila 398 (4,0 g, 0,016 mol) em CH2C12 (8 ml) é adicionada a uma suspensão de Cr03 (6,2 g, 0,062 mol) em piridina (11,3 ml)/CH2Cl2 (80 ml) agitada na temperatura ambiente. A temperatura aumenta para 30°C e a suspensão é agitada durante 0,2 hora. A suspensão é filtrada através de celite e o filtrado é lavado sucessivamente com HC1 1 N, salmoura, secado em sulfato de magnésio e concentrado a vácuo para produzir o aldeído bruto que é purificado pela cromatografia de coluna em sílica gel (hexano/acetona 70/30 (v/v)) para produzir 2,03 g de l-[(lS)-l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo- 3-pirrolidinacarboxaldeído 396 (41%). Altemativamente, a reação também pode ser conduzida com éster racêmico para produzir o aldeído racêmico com um rendimento similar. A análise de uma mistura 1/1 de l-[(lS)-l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pim)lidinacarboxaldeído 396: !H RMN (250 MHz, (CDC13): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,77 (m, 1H), 1,90 - 2,15 (m, 1H), 2,63 - 2,82 (m, 2H), 3,47 - 3,61 (m, 1H), 3,65 - 3,79 (m, 1H), 3,83 - 3,94 (m, 1H de um dos diaestereoisômeros), 4,48 - 4,62 (m, 1H), 9,74 (s (amplo), 1H). 6.2. Olefinacão de 1 -(Yl S V1 -íterc-butoxicarbonil)pronilV5-oxo-3- pirrolidinacarboxaldeído 396 6.2.1. Síntese de derivados etilênicos.
Altemativamente ao § 6.2.3., os derivados etilênicos podem ser obtidos pela olefinação de Wittig do l-[(lS)-l-(terc- butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pinOlidinacarboxaldeído 396 e um sal de fosfônio na presença de uma base forte. Por exemplo, o éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido (2S)-2-(2-oxo-4-vinil-l-pirrolidinil)butanóico é obtido pela reação do aldeído 396 com Ph3PCH3Br e n-BuLi em THF. 6.2.2. Pela olefinação com Ph3P/CBR4 Altemativamente ao § 6.2.3., os derivados de halovinila podem ser obtidos pela olefinação de Wittig do l-[(lS)-l-(terc- butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxaldeído 396 na presença de uma fosfina e um halogenometano. Por exemplo, éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-dibromovinil)-l-pinOlidinil)butanóico é obtido a partir do aldeído 396 e CBR4 na presença de trifenilfosfina. 6.2.3. Pela olefinação com (Me2N)3P/CF2Br2 A síntese dos dois diaestereoisômeros do éster 2,2-(dimetil)-etílico do ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-l-pirrolidinil)butanóico 399 é representativa. Em um frasco de três bocas sob argônio, (Me2N)3P (89,8 g, 0,55 mol) é adicionado a uma solução de CF2BR2 (58 g, 0,25 mol) em THF (280 ml) a -78°C (aparecimento de um precipitado branco) e aquecido até a temperatura ambiente. Uma solução do aldeído 396 como uma mistura 1/1 de diaestereoisômeros (35,2 g, 0,138 mol) em THF é adicionada às gotas ao sal de fosfônio pré formado. Depois de 1 hora, a mistura de reação é filtrada através de celite e concentrada a vácuo. A mistura de reação é diluída com hexano, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir a olefina bruta que é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2,/MeOH 99/01 (v/v)) para produzir 34,6 g de uma mistura diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-l-pirrolidinil)butanóico 399 (87%): *H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,81 -0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50 - 1,75 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 2,30 -2,40 (m, 2H parcialmente sobreposto com solvente), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 4,20 - 4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H para um diastereoisômero), 4,75 (ddd, 1H para um outro diastereoisômero).
6.2.4. Pela olefinação com (nBu^P/CClaF
Altemativamente ao § 6.2.3., derivados de halovinila podem ser obtidos pela olefinação de Wittig do l-[(lS)-l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxaldeído 396 na presença de uma fosfina e um halogenometano. Por exemplo, o éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido 2-(2-oxo-4-(2-(Z)-fluorovinil)-l-pirrolidinil)butanóico é obtido a partir do aldeído 396 pela reação sucessiva com CFCI3 e n-BujP seguido pela desfosforilação do fosfônio vinílico intermediário pelo NaOH. 6.2.5. Síntese da 4-ciano-pirrolidona Altemativamente, os derivados de 4-ciano-pirrolidona são obtidos pela reação do l-[(lS)-l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxaldeído 396 com hidroxilamina seguido por Se02. 6.3. Aminacão do éster 2.2-dimetil-etílico 6.3.1. Desproteção com ácido trifluoroacético e aminólise A síntese dos dois diaestereoisômeros de (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-l-pirrolidinil)butanamida 213 e 222 é representativa: Etapa 1: Desproteção do éster 2,2-(dimetil)etílico Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução de uma mistura diastereoisomérica 1/1 do éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-l-pirrolidinil)butanóico 399 (31,8 g, 0,110 mol) em ácido trifluoroacético (170 ml) e CH2C12 (500 ml) é agitada durante 20 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada até a secura. O resíduo é dissolvido em tolueno, novamente evaporada até a secura para eliminar a presença de ácido trifluoroacético para produzir 32 g dos ácidos brutos que são usados na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LC/MS: 234 (MH+) Etapa 2: Ativação e amonólise Em um frasco de três bocas sob argônio com agitação mecânica, CICOOEt (23 ml, 0,24 mol) é adicionada a uma solução da mistura de ácidos (25,6 g, 0,11 mol) em CH2C12 (250 ml) e trietilamina (33,7 ml) resfriada a -15°C. A mistura de reação é agitada durante 1,5 hora a -10°C depois NH3 gasoso é borbulhado através da solução enquanto mantém a temperatura abaixo de 0°C. A suspensão é agitada durante 1 hora a 0°C, aquecida até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado é evaporado sob vácuo. As amidas brutas são purificadas pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/EtOH 99/01 (v/v)) para produzir 23 g de uma mistura diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difhiorovinil)-l-pirrolidinil)butanóico que é purificado pela cromatografia de coluna na fase quiral (hexano/EtOH) para produzir os dois diaestereoisômeros 213 (10,1 g, recristalizado a partir de i-PR20) e 222 (11,2 g, recristalizado em i-PR20). 6.3.2. Alternativamente, a desproteção pode ser realizada com bromocatecol borano. 4 diaestereoisômeros de 2-(2-oxo-4-(2,2-dimetil vinil)-1-pirrolidinil)butanamida 163 são obtidos pela reação da mistura diastereoisomérica l/l/l/l do éster 2,2-(dimetil)etílico do ácido 2-(2-oxo-4-(2,2-dimetilvinil)-l-pirrolidinil)butanóico com bromocatecol borano para produzir o ácido seguido pela aminação nas condições descritas no § 6.3.1 (etapa 2). 6.4. Síntese de derivados acetilênicos 6.4.1. Síntese de 2-(4-etinil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida 206/207 Em um frasco de três bocas, sob argônio, n-butillítio (1,6 M em hexanos, 116 ml) é adicionada a uma solução de uma mistura 1/1 de dois diaestereoisômeros de 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1 -pirrolidinil]- butanamida (estereoquímica indeterminada, 10,95 g, 0,031 mol) em THF resfriada a -78°C. A suspensão branca é agitada durante 1,5 hora nesta temperatura, resfriada bruscamente com MeOH (120 ml), aquecida até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O alcalino bruto é dissolvido em EtOH/CH2Cl2 (10/90 v/v)), filtrado através de celite, concentrado a vácuo e o sólido resultante é purificado sucessivamente pela cromatografia em sílica gel (EtOH/CH2Cl2: 10/90 (v/v)) e pela cromatografia na fase quiral (EtOH/hexano) para produzir os dois diaestereoisômeros de 2-(4-etinil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida 206 (0,84 g, recristalizado em PhMe) e 207 (0,44 g, recristalizado em PhMe). Altemativamente, a 2-(4-bromo-etinil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida 267 é obtida pela reação da 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 47 com dois equivalentes de terc-butóxido de potássio em THF em temperatura baixa (-50°C a 0°C). 6.4.2. Síntese de 2-(4-propin-l-il-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida 280 Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução de cloreto de metil zinco (preparada a partir de metillítio (1,5 M em éter, 6,14 ml) e ZnCl2 (1,25 g) em THF (15 ml)) é adicionada a uma solução de CuCN (0,82 g) e LiCl (0,78 g) em THF (10 ml) a -10°C. Em um outro frasco de três bocas, sob argônio, NaH (80% em óleo, 0,097 g) é adicionado a uma solução de 2-(4-bromo-etinil-2-oxo-l-pirrolidinil)butanamida (1 g, 0,0036 mol) em THF (20 ml) a -10°C seguido por ZnCl2 (0,50 g). Esta solução de amida é depois adicionada às gotas sobre o organocuprato resfriado a -78°C. A mistura de reação é agitada durante 3 horas nesta temperatura e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Depois da hidrólise com NH4C1 saturado aquoso, a camada aquosa é extraída com CH2C12, secada em MgS04, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 0 alquino bruto que é purificado pela cromatografia na fase quiral (EtOH/hexano) para produzir a 2-(4-propin-1 -il-2-οχο-1 -pirrolidinil)butanamida 280. 6.5. Hidrogenacão de Pirrolidonas Olefínicas A síntese da mistura 1/1/1/1 dos 4 diaestereoisômeros de 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 157 é representativa: Em um jarro de pressão de 0,25 litros, sob atmosfera inerte, 1 g (0,0043 mmol) de 156 e Pd em carvão vegetal (10% p/p, 0,2 g) são dissolvidos em EtOH (50 ml) e a mistura hidrogenada em um hidrogenador de Parr. Depois de 20 horas, a mistura é desgaseificada, filtrada em uma almofada de Celite/Norite e 0 filtrado concentrado a vácuo, para dar 0 fluoro alcano bruto que é recristalizado a partir de PhMe para produzir uma mistura l/l/l/l dos 4 diaestereoisômeros de 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-l-pirrolidiniljbutanamida 157 como um sólido branco (0,75 g). 6.6. Síntese de 2-r4-(5-metil-1.3-oxazol-2-il)-2-oxo-l-pirrolidinil1-butanamida 62 e 63 Etapa 1: Hidrólise do éster.
Em um frasco de três bocas, sob argônio, NaOH 1 N (39 ml) é adicionado a uma solução do l-[l-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de metila 397 como uma mistura l/l/l/l dos 4 estereoisômeros (10 g, 0,035 mol) em MeOH (100 ml) a 20°C. A solução é agitada durante 0,5 hora, evaporada até a secura e acidificada ao pH = 1 com HC1 1 N. A camada aquosa é extraída com AcOEt, secada em MgS04, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o ácido bruto 400 (8,45 g) como um sólido branco que é usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte. !H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 -1,60 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 1H), 2,40 - 2,55 (m, 2H parcialmente sobreposto com o solvente), 3,10-3,55 (m, 1H parcialmente sobreposto com o solvente), 4,45 (dd, 1H).
Etapa 2: Síntese da amida 401 Em um frasco de três bocas sob argônio, CICOOEt (0,50 ml, 0,005 mol) é adicionado a uma solução do ácido 400 (0,678 g, 0,0025 mol) em CH2C12 (10 ml) e trietilamina (0,77 ml) resfriada a -20°C. A mistura de reação é agitada durante 1,5 hora a -10°C depois propargil amina (0,36 ml) é adicionada à solução enquanto se mantém a temperatura abaixo de 0°C. A suspensão é agitada durante 1 hora a 0°C, aquecida até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado é evaporado sob vácuo. A amida bruta é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/MeOH 98/02 (v/v)) para produzir 0,8 g da propargil amida 401 como uma mistura l/l/l/l de quatro diaestereoisômeros. !H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 1H), 2,40 - 2,55 (m, 4H parcialmente sobreposto com solvente), 3,0 - 3,70 (m, 3H parcialmente sobreposto com solvente), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H). Etapa 3: Síntese do oxazol 402 Em um frasco de três bocas sob argônio, uma solução da amida 402 (0,77 g, 0,0025 mol) em AcOH (40 ml) e Hg(OAc)2 (0,048 g, 0,00015 mol) são submetidos a refluxo durante 1 hora, a reação é resfriada até a temperatura ambiente, concentrado sob vácuo e hidrolisado com Na2C03 saturado. A camada aquosa é extraída com CH2C12 e a fase orgânica é lavada com salmoura, secada em MgS04, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto bruto que é purificado pela cromatografia em sílica gel (Hexano / AcOEt: 50/50 (v/v)) para produzir o oxazol puro 402 (0,15 g, 20%). GC/MS: 308 (M+) que pode ser convertido em 62 e 63 pela amonólise de modo análogo a 6.3.1. 6.7. Síntese de tetrazóis. 6.7.1. Síntese dos tetrazóis não substituídos Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução da nitrila racêmica 403 (2,66 g, 0,011 mol), NaN3 (4,8 g, 0,073 mol) e Et3N-cloridreto (10,12 g) é aquecida a 110°C em DMF (60 ml) durante 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob vácuo. O bruto é purificado pela cromatografia em sílica gel (CH2C12 / MeOH / AcOH: 90/08/02 (v/v)) para produzir o éster de tetrazol racêmico 404 (3,42 g, 0,010 mol) como uma mistura 1/1/1/1 de diaestereoisômeros. LC/MS: 295 6.7.2. Alquilação de tetrazóis Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma suspensão do tetrazol racêmico 404 (5,6 g, 0,019 mol), K2C03 (2,88 g) e Mel (1,3 ml) em DMF (60 ml) é agitada na temperatura ambiente durante 29 horas e evaporada sob vácuo. A mistura bruta é purificada pela cromatografia em sílica gel (MTBE/Hexano: 50/50 (v/v)) para produzir os dois tetrazóis regioisoméricos 405 (1,98 g, 34%) e 406 (1,03 g, 17%) como óleos. LC/MS: 309 (MH+). 6.8. Síntese de Tiazóis 6.8.1. Síntese de tioamidas. 6.8.1.1. Amonólise de 397 Em um frasco de três bocas de 0,5 litro adaptado com condensador de refluxo, agitador magnético e um tubo de adição de gás mergulhado na solução, 10 g (0,035 mmoles) de 397 são dissolvidos em 100 ml de metanol. Amônia gasosa é depois borbulhada através da solução, e a solução saturada mantida na temperatura ambiente durante 1 dia, enquanto ocasionalmente ressaturando com amônia. Depois do completamento da reação, a solução é concentrada a vácuo para produzir a amida 407 bruta (9,6 g, 100%). *H RMN (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 -1,60 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 2H parcialmente sobreposto com solvente), 3,00 - 3,70 (m, 1H parcialmente sobreposto com solvente), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 6,95 (s (amplo), 1H), 7,40 (s (amplo), 1H). 6.8.1.2. Síntese de tioamida 408 Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução da amida 407 bruta (6 g, 0,022 mol). P4S[o (4,93 g, 0,011 mol) e NaHC03 (3,73 g) em MeCN (100 ml) é agitada a 5°C durante 6 horas. A mistura de reação é filtrada, concentrada a vácuo e a tioamida bruta é purificada pela cromatografia em sílica gel (AcOEt / hexano: 50/50 (v/v)) para dar depois da recristalização a partir do AcOEt a tioamida 408 (3,7 g, 60%). GC/MS: 286 (M+). 6.8.2. Síntese de tiazóis substituídos Em um frasco de três bocas, sob argônio, uma solução da tioamida 408 como uma mistura l/l/l/l de 4 diaestereoisômeros (desta patente, 1,5 g, 0,005 mol), AI2O3 (12 g) e l-bromo-2-dimetoxiprop-2-eno (0,85 ml) em PhMe (100 ml) é submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada a vácuo para produzir a tiazol 409 bruta (0,5 g, 30%) que é usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. GC/MS: 324 (M+). 6.8.3. Síntese de tiazóis não substituídos Altemativamente os tiazóis não substituídos podem ser obtidos pela reação das tioamidas 408 com AI2O3 e bromo-acetaldeído (gerado in situ a partir de bromo-2,2-dimetoxietano em condições ácidas). 6.8.4. Síntese de l,2,4-tiadiazol-5-il-derivados Altemativamente, l,2,4-tiadiazol-5-il-derivados podem ser obtidos pela reação da tioamida 408 sucessivamente com N,N-dimetil-acetamida dimetilacetal seguido pela ciclização na presença de piridina. 6.9. Síntese do éster 2.2-dimetil etílico do ácido 2-r2-oxo-4-(3-piridinil-carbonilV 1 -pirrolidinillbutanóico 410 Em um frasco de três bocas sob argônio, SOCI2 (0,56 ml) é adicionada a uma solução do ácido 400 (1,90 g, 0,007 mol) em PhMe (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação é submetida a refluxo durante 1,5 horas e tomou-se amarela. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,00035 mol) e 3-trimetilestanil-piridina (1,7 g, 0,007 mol) são adicionados em uma porção, a mistura de reação é submetida a refluxo durante 0,5 hora, resfriada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água. A camada aquosa é extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo (3,2 g). A cetona bruta é purificada pela cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/MeOH 97/03 (v/v)) para produzir 1,3 g da cetona 410 como uma mistura l/l/l/l de quatro diaestereoisômeros. LC/MS: 333 (MH+). EXEMPLO 7. Síntese de 2-(4-substituído-2-oxo-pirrolidinil)-butanamidas pela substituição de uma 2-(4-hidroximetil-2-oxo-pirrolidinil)-butanamida ativada 7.0. Síntese dos álcoois de partida 7.0. 1. Síntese da éster-amida 7.0. 1.a. Síntese do l-[(lS)-l-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidina-carboxilato de metila 11/12.
Em um frasco de três bocas de 10 litros adaptado com agitador mecânico e condensador de refluxo, sob atmosfera inerte, 1226 g (12 moles, 1 eq) de (2S)-2-aminobutanamida e 1912 ml (2150 g, 13,2 moles, 1,1 eq) de itaconato de dimetila são dissolvidos em 6,13 litros de MeOH. A mistura é levada ao refluxo durante 10 horas, e lentamente resfriada a 20°C em 4 horas. A mesma é filtrada, o precipitado lavado com MeOH, e as fases orgânicas combinadas concentradas até a secura para dar 3,283 g do intermediário bruto, 74%. Em um frasco de três bocas de 20 litros adaptado com agitador mecânico e coluna de Rashig e braço de destilação, sob atmosfera inerte, o intermediário bruto e 84,7 g (891 mmoles, 0,1 equiv.) de 2-hidroxipiridina são dissolvidos em 11,6 litros de tolueno. A mistura é levada ao refluxo e o metanol formado separado por destilação durante 8 horas, até que 480 ml foram coletados. A temperatura no frasco atingiu 112°C. A mistura é resfriada e concentrada até a secura para dar 2,187 g de éster de amida bruto como uma mistura de diastereômeros em uma relação de 57,5/42,5. Os 2 diastereômeros são separados pela Cromatografia Líquida Preparativa na fase quiral (Chiralpak AD 100*500 mm, EtOH/HaO 99,9:0,1), os eluídos concentrados até a secura para dar 968 g de 12 bruto (eluído primeiro) e 1,052 g de 11 bruto (eluído em segundo lugar). 0 12 bruto não cristaliza, é dissolvido em 1,5 litro de EtOH e mantido como tal, para outro uso. O 11 bruto é recristalizado a partir de 2 litros de EtOAc para dar 676 g de 11 puro.
Altemativamente, o l-[(lS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de metila, o l-[(lS)-l-(aminocarbonil)-butil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de metila, o 1-{(1S)-I[(metil-amino)carbonil]propil}-5-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de metila, são preparado de maneiras similares. 7.0. 2. Síntese do álcool-amida 7.0. 2.a. Síntese de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pirrolidinill-butanamida 6.
Em um frasco de três bocas de 2 litros adaptado com agitador mecânico e condensador de refluxo, sob atmosfera inerte, uma solução de 133 g (583 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-(4-metoxicarbonil-2-oxo-l-pirrolidinil)-butanamida 11 em 200 ml de EtOH é adicionada a 300 ml de EtOH, e a mistura resfriada até 0°C. 66,2 g (1,74 mol, 12 eq) de NaBH4 sólido são depois adicionados às porções em 1,5 hora, todo enquanto se mantém a temperatura entre 2 e 4°C. Depois de 2 horas, a temperatura é elevada a 12°C durante 1 hora, e novamente diminuída entre 2 a 4°C. 240 ml de uma solução saturada de NH4C1 são adicionados às gotas em 1 hora, seguidos por 120 ml de acetona e a mistura é deixada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura é filtrada, o precipitado lavado com 3 x 70 ml de EtOH e as frações orgânicas combinadas concentradas até a secura para dar 148 g de 6 bruto. Este é colocado em suspensão em 300 ml de CH2C12 e agitado durante 30 minutos, filtrado, lavado com 2 x 100 ml de CH2C12 e secado para dar 114 g de 6 puro, 98%. Altemativamente, (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pirrolidinil]propanamida, (2S)-2-[4-(hidroximetil) -2-oxo-l-pirrolidinil]pentanamida, (2S)-2-[4-(hidroximetil) -2-oxo-l-pirrolidinil]-N-metilbutanamida são preparados de maneiras similares. 7.1. Síntese pela transformação direta do álcool usando PPfu 7.1.1. Síntese de (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 10 Em um recipiente de 3 bocas de 10 litros, adaptado com agitador mecânico e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 400 g (2 mol, 1 eq) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pinOlidinil]butanamida 6 são dissolvidos em 3 litros de acetonitrila. 629 g (2,4 moles, 1,2 eq) de trifenilfosfina são adicionados, seguido por 608 g (2,4 moles, 1,2 eq) de iodo em três porções em 5 minutos. A mistura é aquecida até 60°C em 30 minutos, e agitada nesta temperatura durante 5 horas. Depois de resfriar, a mistura é concentrada até a secura, o resíduo colocado em suspensão em uma solução de 750 g de Na2S203 em 10 litros de água e agitada a 50°C durante 4 horas. O precipitado é separado por filtração e lavado com 3x1 litro de água. As fases aquosas combinadas são tratadas com 1 kg de NaCl e extraídas com 6x1 litro de CH2C12. As fases orgânicas combinadas são secadas em MgS04, filtradas e concentradas até a secura para dar 482 g de 10 bruto. O mesmo é cristalizado a partir de tolueno. Várias colheitas são recristalizadas juntas a partir de acetato de etila para dar 425 g de 10 puro, 68% Altemativamente, (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -pirrolidinil]-N-metilbutanamida 146, (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] propanamida 110, (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]pentanamida 105, (2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 8, (2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 30 são preparados de maneiras similares 7.1.2. Síntese de (2S)-2-[2-oxo-4- (fenoximetil) -1-pirrolidinilJ butanamida 18 Em um frasco de três bocas de 50 ml adaptado com agitador magnético e funil de gotejamento sob atmosfera inerte, 1 g (5 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 6 é dissolvido em 20 ml de THF e resfriado até 0°C. 517 mg de fenol, 0,87 ml (960 mg) de azodicarboxilato de dietila e 1,44 g de trifenilfosfina (5,5 mmoles, 1,1 eq cada) são sucessivamente adicionados e a mistura agitada durante 2 horas. A mistura é concentrada até a secura e purificada pela Prep LC (500 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 97,5:2,5) para dar 1,1 g de 18 puro, 80%, cristalizado a partir de acetato de etila. 7.2. Síntese pela substituição de um mesilato 7.2.1. Síntese de metanossulfonato de {1-[(1S)-1- (amino carbonil) propil]-5-oxo-3-pirrolidiniI}metiIa 37 Em um frasco de três bocas de 4 litros adaptado com agitador mecânico, funil de gotejamento e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 114 g (569 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pirrohdiniljbutanarnida 6 são dissolvidos em 2 litros de CH2CI2 e resfriados até 0°C. 158,5 ml (115 g, 2 eq) de trietilamina seca são adicionados em uma porção, seguido pela adição às gotas de uma solução de 66,3 ml (96,2 g, 1,5 eq) de cloreto de metanossulfonila em 190 ml de CH2C12 em 1 hora, todos enquanto se mantém a temperatura abaixo de 4°C. Depois de 4 horas, 7,5 ml de cloreto de metanossulfonila e 15 ml de trietilamina são adicionados e a mistura é mantida durante a noite no refrigerador. A mistura é filtrada, o resíduo lavado com CH2C12 e as fases orgânicas combinadas concentradas até a secura para dar 216 g de 37 bruto. Este é purificado pela Prep LC em vários lotes (1 kg de Si02, CHbCE/EtOH, 100:0 -» 96:4) para dar 109 g de 37 puro, 69%. Altemativamente, o 4-metilbenzenossulfonato de (1- [(IS) -l-(aminocarbonil)propil]- 5-oxo-3-pirrolidinil}metila 31 é preparado de uma maneira análoga. 7.2.2. Síntese de (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 32 Em um frasco de três bocas de 3 litros adaptado com agitador mecânico e condensador de refluxo, sob atmosfera inerte, 89,7 g (322 mmoles, 1 eq) de metanossulfonato de {l-[(lS)-l-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metila 37 são dissolvidos em 300 ml de acetonitrila. 27,3 g (419 mmoles, 1,3 eq) de azida de sódio são adicionados em uma porção, com 150 ml de acetonitrila. A mistura é levada ao refluxo em 20 minutos e agitada durante a noite. 3,1 g (48 mmoles, 0,2 eq) de azida de sódio são adicionados e o refluxo continuado durante um total de 44 horas. Depois de resinar até 10°C, a mistura é filtrada, o precipitado lavado com 3 x 50 ml de acetonitrila e as frações orgânicas combinadas concentradas até a secura para dar 77,3 g de 32 bruto. Este é cristalizado a partir de 150 ml de acetato de etila a 10°C para dar 60 g de 32 puro, 82%. Altemativamente, a (2S)-2-[4-(fluorometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 44, (2S)-2-[2-oxo-4-(lH-tetrazol-l-ilmetil)-l- pirrolidinil]butanamida 3 9, (2S)-2-[2-oxo-4-( 1 H-tetrazol-1 -ilmetil)-1 - pirrolidiniljbutanamida 40, (2S)-2-[2-oxo-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 - pirrolidiniljbutanamida 55, 2-[2-oxo-4-(lH-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-1- pirrolidinil]butanamida 56, (2S)-2-(4-[(isopropilsulfanil)metil]-2-oxo-1 - pirrolidinil]butanamida 24, (2S)-2-[2-oxo-4-( 1 -pirrolidinilmetil)-1 - pirrolidiniljbutanamida 15, (2S)-2-[2-oxo-4-(4-tiomorfolinilmetil)-1 - pirrolidiniljbutanamida 17, são preparados de maneiras similares, a partir dos derivados de álcool ativados, tais como mesilatos, tosilatos ou haletos. 7.3. Outras sínteses 7.3.1. Síntese de nitrato de {l-[(lS)-l-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidiniljmetila Em um frasco de 3 bocas de 500 ml, adaptado com agitador mecânico e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 8,10 g (26 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 10 são dissolvidos em 250 ml de acetonitrila. 4,86 g (28,6 mmoles, 1,1 eq) de nitrato de prata são adicionados e a mistura é levada ao refluxo. Depois de duas horas, 440 mg (2,8 mmoles, 0,1 eq) de nitrato de prata são adicionados, e o refluxo continuado durante um total de 4 horas. Depois de resfriar a mistura é concentrada até a secura e purificada pela PrepLC (200 g de Si02/ CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:5,4:0,6) para dar 5,7 g de 38 bruto. Este é cristalizado a partir de 50 ml de acetato de etila para dar 4,13 g de 38 puro, 65%. 7.3.2. Síntese de 2-{4-[(benzilóxi)metil]-2-oxo-l-pírrolidinil}butanamida 153/154 7.3.2. a. Síntese de (2S)-2-{4-[(benzilóxi)metill-2-oxo-l-pirrolidinil}-butanoato de terc-butila Em um frasco de 3 bocas de 100 ml, adaptado com agitador magnético e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 1,1 g (60%, 27,5 mmoles, 1,1 eq) de hidreto de sódio são colocados em suspensão em 60 ml de DMF e a mistura resfriada até 0°C. 6,37 g (24,8 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-l-pinOlidinil]butanoato de terc-butila 398 em 10 ml de DMF são cuidadosamente adicionados. Depois de 10 minutos, 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmoles, 1 eq) de brometo de benzila em 10 ml de DMF são adicionados e a agitação continuada durante 30 minutos a 0°C, seguido por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura é concentrada até a secura, o resíduo é colocado em suspensão em salmoura/CH2Cl2, decantado e extraído com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secadas em MgS04, concentradas até a secura e o resíduo é purificado pela Prep LC (1 kg Si02, hexano/MTBE, 40:60 -» 0:100) para dar 3,2 g de uma mistura de t-Bu e ésteres de Benzila em duas frações, rendimento total de 37%. Esta é usada como tal para a etapa 7.3.l.b. seguinte. lH RMN (250 MHz, (CDCI3): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55 -2,70 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H). 7.3.2.b. Síntese de 2-{4-[(benzilóxi)metil]-2-oxo-l-pirrolidinil}-butanamida 153 Em um frasco de 3 bocas de 50 ml, adaptado com agitador magnético e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 1,75 g da fração enriquecida com éster benzílico é dissolvido em 20 ml de MeOH. Amônia gasosa é depois borbulhada através da solução e a solução saturada mantida na temperatura ambiente durante 24 horas, enquanto ocasionalmente ressatura-se com amônia. Depois do completamento da reação, a solução é concentrada até a secura e purificada pela Prep LC (1 kg Si02/CH2Cl2/ MeOH, 98:2 —» 90:10) para dar os dois diastereômeros. Em um frasco de 3 bocas de 25 ml, adaptado com agitador magnético e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 1,24 g da fração enriquecida com éster t-Bu é dissolvido em 16 ml de uma mistura 1:1 de CH2Cl2/TFA, e mantida entre 0 e 5°C durante 24 horas. A solução é concentrada até a secura e o resíduo dissolvido em 10 ml de CH2C12. 1,2 ml (2,2 th. eq) de trietilamina é adicionado e a mistura resfriada até -20°C. 780 μΐ de cloroformiato de etila são adicionados às gotas e a mistura deixada aquecer lentamente até -10°C em 1,5 hora. Amônia gasosa é depois borbulhada através da solução durante 0,5 hora e a mistura mantida durante a noite na temperatura ambiente. Esta é filtrada, 0 precipitado lavado com CH2C12, as frações orgânicas combinadas concentradas até a secura e purificadas pela Prep LC (1 kg Si02, CH2C12/ MeOH, 98:2 —> 90:10) para dar os dois diastereômeros. O primeiro e o segundo diastereômeros eluídos das duas rodadas são combinados e cristalizados a partir de tolueno para dar respectivamente 305 mg de 153 puro e 480 mg de 154 puro, global 11%. 7.3.3. Síntese de (2S)-2-{4-[(5-metil-lH-l,2,3-triazol-l-il)metil]-2-oxo-l-pirrolidinil}butanamida 52 Em um frasco de 3 bocas de 50 ml, adaptado com agitador magnético e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 1 g (4,44 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 32 é colocado em suspensão em 20 ml de tolueno. 1,55 g (4,88 mmoles, 1,1 eq) de l-(trifenilfosforanilideno)acetona é adicionado e a mistura é aquecida até 80°C durante 24 horas. Depois de resfriar, a mistura é concentrada até a secura e purificada pela Prep LC (1 kg Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5). Esta é colocada em suspensão em 15 ml de água e liofilizada para dar 240 mg de 52 puro como um óleo claro, 42%. 7.3.4. Síntese de (2S)-2-[4-(isotiocianatometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]-butanamida 49 Em um jarro de pressão de 500 ml, sob atmosfera inerte, 900 mg de Pd a 10% absorvido em carvão vegetal são colocados em suspensão em 100 ml de etanol. Uma solução de 8,7 g (38 mmoles) de (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 32 em 150 ml de etanol é adicionada e a mistura é hidrogenada em um hidrogenador de Parr a uma pressão máxima de 30 psi (207 kPa) de H2 durante 2 horas. A mistura é desgaseificada, filtrada em uma almofada de Celite/Norite, o resíduo lavado com 2 x 100 ml de EtOH e os filtrados combinados concentrados até a secura, para dar 7,93 g de 412 bruto, rendimento de 100%, usado como tal na etapa seguinte. GC/MS: 199 (M+). 7.3.4.a. Síntese de (2S)-2-[4-(isotiocianatometil)-2-oxo-l-pirrolidinil]-butanamida 49 Em um frasco de 3 bocas de 100 ml, adaptado com agitador magnético e condensador de refluxo sob atmosfera inerte, 4,5 g (22,7 mmoles, 1 eq) de tiocarbonilimidazol são dissolvidos em 25 ml de DMF e a mistura resfriada até 0°C. 4,53 g (22,7 mmoles, 1 eq) de (2S)-2-[4-(amino-metil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida 412 em 25 ml de DMF são adicionados às gotas em 30 minutos, a mistura é agitada 3 horas na temperatura ambiente e deixada durante a noite. A mistura é concentrada até a secura, o resíduo é dissolvido em 20 ml de tolueno, concentrado mais uma vez até a secura e o resíduo é purificado pela Prep LC (350 g de Si02 CH2Cl2/Me0H/NH40H, 93,4:6:0,6) para dar 3,1 g de 49 bruto. Este é triturado em 20 ml de éter, filtrado e o resíduo (1,9 g) cristalizado a partir de 15 ml de acetonitrila para dar 1,2 g de 49 puro (22%).
Os compostos da fórmula I apresentados na tabela seguinte podem ser preparados de maneira análoga ou como de outro modo aqui descrito.
Na tabela, a informação estereoquímica está contida nas duas colunas de cabeçalho “dados de configuração”. A segunda coluna indica se um composto não tem nenhum centro estereogênico (AQUIRAL), é um enantiômero puro (PURO), um racemato (RAC) ou é uma mistura de dois ou mais estereoisômeros, possivelmente em proporções desiguais (MIXT). A primeira coluna contém a designação estereoquímica para cada centro reconhecido, seguindo-se a numeração da IUPAC usada na coluna precedente. Um número sozinho indica a existência de ambas as configurações naquele centro. Um número seguido por “R” ou “S” indica a configuração absoluta conhecida naquele centro. Um número seguido por “§” indica a existência de apenas uma configuração absoluta mas desconhecida naquele centro. A letra (A, B, C, D) em frente é uma maneira de distinguir os vários enantiômeros ou racematos da mesma estrutura.
Na tabela, os pontos de fusão são na maioria dos casos determinados pelo início da curva de DSC. Quando um ponto de fusão visual (fusionômetro) é dado, o valor está em parênteses.
Na tabela, os números na coluna “síntese” refere-se à síntese atualmente usada para os compostos mais importantes. Variações ligeiras podem ser necessárias para se obter compostos análogos. Tais modificações estão dentro da competência de qualquer pessoa bem habilitada na técnica da sínteseorgânica.
Intermediários da fórmula AA-II
EXEMPLO 8: Ensaio de ligação de LBS
[LBS significa Sítio de Ligação de Levetiracetam conforme M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137 a 146]. A constante de inibição (¾) de um composto é determinada em experimentos de ligação competitiva medindo-se a ligação de uma concentração única de um ligando radioativo em equilíbrio com várias concentrações da substância de teste não rotulada. A concentração da substância de teste que inibe 50% da ligação específica do rádio ligando é chamada de IC50. O equilíbrio da constante de dissociação Ki é proporcional ao IC5o e é calculada usando-se a equação de Cheng e Prusoff (Gheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099 a 3108). A faixa de concentração usualmente abrange 6 unidades log com etapas variáveis (0,3 a 0,5 log). Os ensaios são realizados em mono ou duplicata, cada determinação de Kj é realizada em duas amostras diferentes da substância de teste. O córtex cerebral de ratos Sprague-Dawley, machos, de 200 a 250 g são homogeneizados usando-se um homogeneizador de Potter S (10 batidas a 1.00 rpm; Braun, Alemanha) em 20 mmoles/litro de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmoles/litro de sacarose (tampão A); todas as operações são realizadas a 4°C. O homogenado é centrifugado a 30.000g durante 15 minutos. A pelota de membrana bruta obtida é recolocada em suspensão em 50 mmoles/litro de Tris-HCl (pH 7,4), (tampão D) e incubada 15 minutos a 37°C, centrifugada a 30.000xg durante 15 minutos e lavada duas vezes com o mesmo tampão. A pelota final é recolocada em suspensão no tampão A a uma concentração de proteína que varia de 15 a 25 mg/ml e armazenada em nitrogênio líquido.
As membranas (150 a 200 pg de proteína/ensaio) são incubadas a 4°C durante 120 minutos em 0,5 ml de um tampão Tris-HCl a 50 mmoles/litro (pH 7,4) contendo MgCl2 a 2 mmoles/litro, 1 a 2 x 10'9 mol/litro 1 de [ H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida e concentrações crescentes da substância de teste. A ligação não específica (NSB) é definida como a ligação residual observada na presença de uma concentração da λ substância de referência (por exemplo, levetiracetam a 10' mol/litro) que se liga essencialmente aos receptores. Os radioligandos ligados à membrana e livres são separados pela filtração rápida através de filtros de fibra de vidro (equivalente ao Whatman GF/C ou GF/B; VEL, Bélgica) pré embebidos em polietilenoimina a 0,1% e levetiracetam a 10'3 mol/litro para reduzir a ligação não específica. As amostras e os filtros são enxaguados por pelo menos 6 ml de tampão de Tris-HCl a 50 mmoles/litro. O procedimento de filtração total não excede 10 segundos por amostra. A radioatividade aprisionada nos filtros é contada pela cintilação líquida em um contador β (Tri-Carb 1900 ou TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, ou qualquer outro contador equivalente). A análise de dados é realizada por um método de ajuste de curva não linear computadorizado usando um conjunto de equações que descrevem diversos modelos de ligação assumindo populações de receptores não interativos independentes que obedecem à lei de massa.
Os compostos de acordo com a invenção apresentaram valores de pKi de 6,0 e maior. A afinidade particular é apresentada pelos compostos n25: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 e 351. EXEMPLO 9: Modelo Animal de Camundongos Suscetíveis ao Som O objetivo deste teste é avaliara a potência anticonvulsiva de um composto em camundongos suscetíveis ao som, um modelo de animal genético com ataques de reflexo. Neste modelo de epilepsia generalizada primária, os ataques são evocados sem estímulo elétrico ou químico e os tipos de ataques são, pelo menos em parte, similares na sua fenomenologia clínica aos ataques que ocorrem no homem (Lõscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145 a 181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31 a S41).
Camundongos geneticamente sensíveis ao som, machos e fêmeas (14 a 28 g, N = 10), derivados de uma cepa DBA originalmente selecionada pelo Dr. Lehmann do Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) e reproduzidos na unidade de cultivo agrícola da UCB Pharma Sector desde 1978, são usados. O planejamento experimental consistiu de diversos grupos, um grupo recebendo o controle de veículo e os outros grupos doses diferentes de compostos de teste. Os compostos são intraperitonealmente administrados 60 minutos antes da indução de ataques audiogênicos. A faixa das doses administradas tiveram uma progressão logarítmica, no geral, entre 1,0 x 10‘5 mol/kg e 1,0 x 10 mol/kg, mas doses mais baixas ou mais altas são testadas se necessário.
Para o teste, os animais são colocados em gaiolas pequenas, um camundongo por gaiola, em uma câmara atenuada ao som. Depois de um período de orientação de 30 segundos, o estímulo acústico (90 dB, 10 a 20 kHz) é liberado durante 30 segundos por intermédio de alto-falantes posicionados acima de cada gaiola. Durante este intervalo, os camundongos são observados e a presença das 3 fases da atividade de ataque, a saber correría desenfreada, convulsões clônicas e tônicas, é registrada. A proporção de camundongos protegidos contra a correría desenfreada, convulsões clônicas e tônicas, respectivamente, é calculada.
Para os compostos ativos, um valor ED50, isto é, a dose que produz 50% de proteção em relação ao grupo de controle, junto com 95% de limites de confiabilidade, foi calculado usando uma Análise de Probit (Software SAS/STAT®, versão 6.09, procedimento PROBIT) das proporções de camundongos protegidos para cada uma das 3 fases da atividade de ataque.
Os compostos de acordo com a invenção apresentaram valores de ED50 de l,0E-04 ou mais baixos. A atividade particularmente promissora foi apresentada pelos compostos n—.: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229,234, 250, 251, 252, 264, 265, 267 AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 e AA 5.
REIVINDICAÇÕES

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de (4R) e (4S) diastereoisômeros de (2S)-2-[2-oxo-4-propil-pirrolidinil] butanamida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil] butanamida.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da epilepsia, dor neuropática, enxaqueca, tremor essencial, distúrbios de ataque e convulsões.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a condição a ser tratada é epilepsia.
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