ES2248307T3 - Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y sus usos.

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ES2248307T3
ES2248307T3 ES01925354T ES01925354T ES2248307T3 ES 2248307 T3 ES2248307 T3 ES 2248307T3 ES 01925354 T ES01925354 T ES 01925354T ES 01925354 T ES01925354 T ES 01925354T ES 2248307 T3 ES2248307 T3 ES 2248307T3
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pyrrolidinyl
alkyl
hydrogen
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Edmond Differding
Benoit Kenda
Benedicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Fórmula I) en el que X es -CA1NR5R6 o -CA1R8; A1 y A2 son independientemente oxígeno, azufre o -NR9; R1 es hidrógeno, alquilo C1-20, arilo o -CH2-R1a, en el que R1a es arilo, heterociclo, halógeno, hidroxi, amino, nitro o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, tiol, nitro, nitrooxi, ciano, azido, carboxi, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilo C1-20, alquenilo, alquinilo, éster, éter, arilo, heterociclo, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi, heterocicloxi o un derivado de tio, derivado de acilo, derivado de sulfonilo o derivado de sulfinilo; R3a es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-20, alquenilo, alquinilo o arilo; R5, R6 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-20, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y R8 es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo C1-20, arilo, heterociclo o un derivado de tio; cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por 1 a 5 halógenos, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-5, ariloxi C6-10 o arilo C6-10; cada arilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por 1 a 5 halógenos, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1_6, ariloxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6.

Description

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y sus usos.
La presente invención se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como fármacos.
La patente Europea nº 0 162 036 B1 describe el compuesto (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, que se conoce con la denominación común internacional de levetiracetam.
El levetiracetam, un compuesto levógiro, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de hipoxia y de tipo isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero destrógiro (R)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido por la patente europea n.º 0 165 919 B1, carece totalmente de actividad (A. J. GOWER y cols., Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 193-203).
\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida racémica y sus análogos son conocidos por la patente británica n.º 1 309 692, la patente de Estados Unidos n.º 3 459 738 describe derivados de 2-oxo-1-pirrolidinacetamida. La patente europea n.º 0 645 139 B1 describe la actividad ansiolítica de levetiracetam. La solicitud de patente PCT n.º PCT/EP00/11808 describe el uso de levetiracetam para el tratamiento curativo y/o profiláctico de trastornos bipolares, migraña, dolor crónico o neuropático así como combinaciones de levetiracetam con al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos análogos de levetiracetam, en particular los que portan sustitución adicional en el anillo de pirrolidona, demuestran propiedades terapéuticas marcadamente mejoradas.
En un aspecto, la invención por lo tanto proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
1
en el que
X es -CA^{1}NR^{5}R^{6}o -CA^{1}R^{8};
A^{1} y A^{2} son independientemente oxígeno, azufre o -NR^{9};
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-20}, arilo o -CH_{2}-R^{1a} en el que R^{1a} es arilo, heterociclo, halógeno, hidroxi, amino, nitro o ciano;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, tiol, nitro, nitrooxi, ciano, azido, carboxi, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilo C_{1-20}, alquenilo, alquinilo, éster, éter, arilo, heterociclo, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi, heterocicloxi o un derivado de tio, derivado de acilo, derivado de sulfonilo o derivado de sulfinilo;
R^{3a} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-20}, alquenilo, alquinilo o arilo;
R^{5}, R^{6} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-20}, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R^{8} es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo C_{1-20}, arilo, heterociclo o un derivado de tio;
cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por 1 a 5 halógenos, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C_{1-5}, ariloxi C_{6-10} o arilo C_{6-10};
cada arilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por 1 a 5 halógenos, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6};
cada heterociclo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por uno o más alquilo, halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C_{1-5}, ariloxi C_{6-10} o arilo C_{6-10};
cada alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente por al menos un halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo o heterociclo;
con las condiciones de que al menos uno de R^{3} y R^{3a} sea distinto de hidrógeno; y que cuando el compuesto es una mezcla de todos los isómeros posibles, X es -CONR^{5}R^{6}, A^{2} es oxígeno y R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo entonces la sustitución en el anillo de pirrolidina es distinta de mono-, di-metilo o monoetilo; y que cuando R^{1} y R^{3a} son ambos hidrógeno, A^{2} es oxígeno y X es -CONR^{5}R^{6} entonces R^{3} es diferente de carboxi, éster, amido, oxopirrolidina sustituida, metilo, naftilo, fenilo opcionalmente sustituido por derivados de oxi o en la posición para por un átomo de halógeno.
En las definiciones que se describen a continuación, a no ser que se indique lo contrario, R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo o un derivado de oxi, derivado de tio, derivado de acilo, derivado de amino, derivado de sulfonilo, o derivado de sulfinilo, cada uno opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, que incluye, pero sin limitación, uno o más restos que se seleccionan de alquilo inferior u otros grupos tal como se describen más adelante como sustituyentes para alquilo.
El término "derivado de oxi" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos -O-R^{11} en los que R^{11} es tal como se define anteriormente excepto por el "derivado de oxi". Ejemplos no limitantes son alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsuloniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi o heterocicloxi tal como pentiloxi, alquiloxi, metoxi, atoxi, fenoxi, benciloxi, 2-naftiloxi, 2-piridiloxi, metilendioxi, carbonato.
El término "derivado de tio" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos -S-R^{11} en los que R^{11} es tal como se define anteriormente excepto por el "derivado de tio". Ejemplos no limitantes son alquiltio, alqueniltio, alquiniltio y ariltio.
El término "derivado de amino" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos -NHR^{11} o NR^{11}R^{12} en los que R^{11} y R^{12} son tal como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes son mono- o dialquil-, alquenil-, alquinil- y arilamino o amino mixto.
El término "derivado de acilo" tal como se usa en el presente documento, representa un radical derivado del ácido carboxílico y así se define como que incluye grupos R^{11}-CO-, en los que R^{11} es tal como se define anteriormente y puede ser también hidrógeno. Ejemplos no limitantes son formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, valerilo, lauroilo, heptanodioilo, ciclohexancarbonilo, crotonoilo, fumaroilo, acriloilo, benzoilo, naftoilo, furoilo, nicotinilo, 4-carboxibutanoilo, oxalilo, etoxalilo, cisteinilo, oxamoilo.
El término "derivado de sulfonilo" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un grupo de la fórmula -SO_{2}-R^{11} en el que R^{11} es tal como se define anteriormente excepto por el "derivado de oxi". Ejemplos no limitantes son alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo sulfonilo y arilsulfonilo.
El término "derivado de sulfinilo" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un grupo de la fórmula -SO-R^{11} en el que R^{11} es tal como se define anteriormente excepto por el "derivado de sulfinilo". Ejemplos no limitantes son alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo y arilsulfinilo.
El término "alquilo" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales hidrocarbonatos saturados, monovalentes que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y que contienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono para los alquilos no cíclicos y 3-6 átomos de carbono para cicloalquilo (en estos dos casos preferidos, a no ser que se especifique lo contrario, "alquilo inferior"). Los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C_{1-5}, ariloxi C_{6-10} y arilo C_{6-10}.
Grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo y 2,2,2-trimetiletilo cada uno opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro y ciano, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales hidrocarbonatos insaturados tanto ramificados como no ramificados, que tienen al menos un enlace doble tal como etenilo (= vinilo), 1-metil-1-etenilo, 2,2-dimetil-1-etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y similares y que están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo tal como mono- y di-halovinilo en el que halo es fluoro, cloro o bromo.
El término "alquinilo" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales hidrocarbonatos tanto ramificados como no ramificados, monovalentes que tienen al menos un enlace carbono-carbono triple, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo (= propargilo) y similares y que están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo tal como haloetinilo.
Cuando están presentes en forma de grupos de puente, alquilo, alquenilo y alquinilo representan cadenas lineales o ramificadas, C_{1-12}, preferiblemente alquileno C_{1-4} o C_{2-12}, preferiblemente restos alquenileno o alquinileno C_{2-4} respectivamente.
Los grupos en los que los derivados ramificados se califican convencionalmente mediante prefijos tales como "n", "sec", "iso" y similares (por ejemplo "n-propilo", "sec-butilo") están en la forma n a no ser que se indique lo contrario.
El término "arilo" tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un radical orgánico que se deriva de un hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por remoción de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}. Los radicales arilo son preferiblemente monocíclicos que contienen de 6-10 átomos de carbono. Grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, nitro, amido, azido, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y fenilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de Cl, Br, F, I.
El término "hidroxi" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "tiol" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -SO.
El término "ciano" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -CN.
El término "nitro" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -NO_{2}.
El término "nitroxi" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -ONO_{2}.
El término "amino" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -NH_{2}.
El término "azido" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -N_{3}.
El término "carboxi" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -COOH.
El término "ácido sulfónico" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -SO_{3}H.
El término "sulfonamida" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -SO_{2}NH_{2}.
El término "éster" tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -COO-R^{11} en el que R^{11} es tal como se define anteriormente excepto derivado de oxi, derivado de tio o derivado de amino.
El término "éter" se define como que incluye un grupo que se selecciona de grupos alquilo C_{1-50} lineal o ramificado, o alquenilo o alquinilo C_{2-50} lineal o ramificado o una combinación de los mismos, interrumpido por uno o más átomos de oxígeno.
El término "amido" se define como que incluye un grupo de la fórmula -CONH_{2} o -CONHR^{11} o -CONR^{11}R^{12} en los que R^{11} y R^{12} son tal como se definen anteriormente.
El término "heterociclo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto alquilo, alquenilo o alquinilo aromático o no aromático tal como se define anteriormente, que tiene al menos un átomo O, S y/o N que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura de anillo carbocíclico puede ser reemplazada por un carbonilo. Ejemplos no limitantes de heterociclos aromáticos son piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, indolinizinilo, purinilo, isoindolilo, carbazolilo, tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tien(2,3-b)furanilo, furopiranilo, benzofuranilo, benzoxepinilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiantrenilo, benzotriazolilo, o benzoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenotiazinilo, furazanilo, isocromanilo, indolinilo, xantenilo, hipoxantinilo, teridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo o tal como se describe anteriormente para los grupos alquilo. Ejemplos no limitantes de heterociclos no aromáticos son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolino, morfolinilo, 1-oxaspiro(4.5)dec-2-ilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, restos de azúcares (es decir, glucosa, pentosa, hexosa, ribosa, fructosa, que también pueden estar sustituidos) o los mismos que opcionalmente pueden estar sustituidos con cualquier grupo adecuado que incluye, pero sin limitación, uno o más restos que se seleccionan de alquilo inferior u otros grupos tal como se describe anteriormente para los grupos alquilo. El término "heterociclo" incluye también grupos espiro bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos que se seleccionan independientemente de un anillo arilo, un anillo ciclohexano, un anillo ciclohexeno, un anillo ciclopentano, un anillo ciclopenteno u otro anillo monocícliclo heterocíclico o cuando un grupo monocícliclo heterocíclico está unido por un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 1-azabiciclo(2.2.1)heptanilo, 7-oxabiciclo(2.2.1)heptanilo, 8-azabiciclo(3.2.1)octanilo.
En las definiciones anteriores, debe entenderse que cuando un sustituyente tal como R^{3}, R^{3a}, R^{5}, R^{6}, R^{8} está unido al resto de la molécula mediante un heteroátomo o un carbonilo, una cadena lineal o ramificada, C_{1-12}, preferiblemente puede opcionalmente interponerse un puente de alquileno C_{1-4} o C_{2-12}, preferiblemente alquinileno o alquinileno C_{2-4} entre el heteroátomo o el carbonilo y el punto de unión al resto de la molécula.
Ejemplos preferidos de X es o -CONR^{5}R^{6}, en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} son preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo o alquilfenilo.
Preferiblemente X es carboxi o -CONR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo o alquilfenilo, especialmente -CONH_{2}.
Preferiblemente A^{1} y A^{2} son cada uno oxígeno.
Preferiblemente R^{1} es hidrógeno, alquilo, especialmente alquilo C_{1-12}, particularmente alquilo inferior o arilo especialmente fenilo.
Ejemplos de grupos R^{1} preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo y 2,2,2-trimetiletilo cada uno opcionalmente unido mediante un puente metileno o el mismo sustituido por al menos un átomo de halógeno tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
Se prefiere especialmente R^{1} como etilo.
Preferiblemente R^{3a} es hidrógeno, alquilo, especialmente metilo o etilo o arilo especialmente fenilo o aralquilo, especialmente bencilo.
Ejemplos de grupos R^{3a} preferidos son independientemente hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo y 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
R^{3a} es particularmente hidrógeno o alquilo, especialmente alquilo inferior y lo más preferiblemente es hidrógeno.
Preferiblemente R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, especialmente alquilo C_{1-6}, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, halógeno, ciano, tiocianato o alcoxi y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo u oxicarbonilo y opcionalmente, un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno; alquenilo o alquinilo C_{2-6}, especialmente alquenilo o alquinilo C_{2-3} cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; azido; ciano; amido; carboxi; triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o piperazinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo carbonilo o un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno; naftilo; o fenilo, fenilalquilo o fenilalquenilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, carbonilo o carboniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno.
También preferiblemente, R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, tiocianato, azido, alcoxi, alquiltio, fenilsulfonilo; nitroxi; alquenilo o alquinilo C_{2-3} cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o por acetilo; tetrazolilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo; o fenilo o fenilalquilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amido, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo bien directamente o bien mediante un sulfoniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno.
Otros ejemplos de grupos R^{3} preferidos son hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo y 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
R^{3} es especialmente alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, tiocianato o azido; alquenilo o alquinilo C_{2-5}, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; tienilo; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquenilo C_{2-6} o azido.
Ejemplos de grupos R^{5} preferidos son alquilo C_{1-6} y haloalquenilo C_{2-6}.
Preferiblemente R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, especialmente hidrógeno o metilo.
Especialmente al menos uno y lo más preferiblemente ambos R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
Preferiblemente R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, fenilo, o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno, tal como trifluorometilo, clorobencilo.
Preferiblemente R^{8} es hidrógeno o metilo.
Especialmente preferidas son combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos.
Un grupo particular de compuestos de la fórmula I (Compuestos 1A) comprende aquellos en los que
A^{2} es oxígeno;
X es -CONR^{5}R^{6} o -CO-R^{8};
R^{1} es hidrógeno o alquilo, arilo, halógeno, hidroxi, amino, nitro o ciano;
R^{3} es hidrógeno o halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, un derivado de sulfonilo, un derivado de sulfinilo, un derivado de amino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, un derivado de tio, alquilo, alcoxi, oxiéster, oxiamido, arilo, un derivado de oxi, heterociclo, vinilo y R^{3} puede representar además alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, o azido cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cianos, tiocianos, azidos, ciclopropilos, acilos y/o fenilos; o fenilsulfoniloxi en los que cualquier resto fenilo puede estar sustituido por uno o más halógenos, alquilos, haloalquilos, alcoxis, nitros, aminos y/o fenilos; lo más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo.
R^{3a} es hidrógeno;
R^{5}, R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R^{8} es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de tio.
Dentro de estos compuestos 1A, R^{1} es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; lo más preferiblemente metilo, etilo o n-propilo.
R^{3} es preferiblemente alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, ciclopropilo, azido cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cianos, tiocianos, azidos, alquiltios, ciclopropilos, acilos y/o fenilos; fenilo; fenilsulfonilo; fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienilo, furilo, pirrol, piridina, en los que cualquier resto fenilo puede estar sustituido por uno o más halógenos, alquilos, haloalquilos, alcoxis, nitros, aminos, y/o fenilos; lo más preferiblemente metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o isobutilo.
X es preferiblemente -COOH o -COOMe o -COOEt o -CONH_{2}; lo más preferiblemente -CONH_{2}.
Un grupo particular adicional de compuestos de la fórmula I (Compuestos 1B) comprende aquellos en los que
X es -CA^{1}NH_{2}, -CA^{1}NHCH_{3} o -CA^{1}N(CH_{3})_{2};
R^{1} es alquilo o fenilo;
R^{3} es alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, isotiocianato, éter, carboxilo, amido, arilo, heterociclo; o
R^{3} es CH_{2}R^{10} en el que R^{10} es hidrógeno, cicloalquilo, oxiéster, oxialquilsulfonilo, oxiarilsulfonilo, aminoalquilsulfonilo, aminoarilsulfonilo, nitroxi, ciano, isotiocianato, azido, alquiltio, ariltio, alquisulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclo, ariloxi, alcoxi o trifluoroetilo;
R^{3a} es hidrógeno, alquilo o arilo (especialmente con la condición de que cuando R^{3a} es hidrógeno, R^{3} es distinto de metilo); o R^{3}R^{3a} forman un cicloalquilo;
Entre los compuestos de la fórmula I
R^{1} es alquilo, especialmente alquilo C_{1-12}, más particularmente C_{1-6} y lo más preferiblemente etilo;
R^{3a} es preferiblemente hidrógeno;
R^{3} preferiblemente se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-12}, especialmente alquilo C_{1-6}, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, halógeno, ciano, tiocianato o alcoxi y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo u oxicarbonilo y opcionalmente además, un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno; alquenilo o alquinilo C_{2-6}, especialmente alquenilo o alquinilo C_{2-3} cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; azido; ciano; amido; carboxi; triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o piperazinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo carbonilo o un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno; naftilo; o fenilo, fenilalquilo o fenilalquenilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, carbonilo o carboniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C_{1-4}, en particular de metileno.
R^{3a} es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
Un grupo adicional de compuestos de la fórmula I (Compuestos 1C) comprende aquellos en forma racémica en los que, cuando X es -CONR^{5}R^{6} y R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, entonces la sustitución en el anillo pirrolidina es distinta de mono-, di-, o tri-metilo o monoetilo.
Un grupo adicional de compuestos de la fórmula I (Compuestos 1D) comprende aquellos en forma racémica en los que, cuando X es -CONR^{5}R^{6} y R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquenilo o alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo, cada uno no sustituido, entones la sustitución en el anillo es distinta de alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno no sustituido.
Un grupo particular adicional de compuestos de la fórmula I (Compuestos 1E) comprende aquellos en los que
X es CA^{1}NH_{2};
R^{1} es H;
R^{3} es azidometilo, yodometilo, etilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, n-propilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, vinilo opcionalmente sustituido por uno o dos metilos, y/o 1 a 3 átomos de halógeno, acetileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}, fenilo o halógeno;
R^{3a} es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor;
en forma de sus racematos o en forma enantioméricamente enriquecida, preferiblemente los enantiómeros puros.
Un grupo particular adicional de compuestos de la fórmula I (Compuestos IF) comprende aquellos en los que
X es CA^{1}NH_{2};
R^{1} es H;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido por azido, oxinitro, 1 a 6 átomos de halógeno;
R^{3a} es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor;
en forma de sus racematos o en forma enantioméricamente enriquecida, preferiblemente los enantiómeros puros.
En todos los alcances mencionados anteriormente, cuando el átomo de carbono al que está unido R^{1} es asimétrico, preferiblemente está en la configuración "S".
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas salinas de bases y ácidos terapéuticamente activas, no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula I.
La sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I que aparece en su forma libre en forma de una base puede obtenerse tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un halhídrico como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Los compuestos de la fórmula I que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas salinas de adición de bases terapéuticamente activas, no tóxicas, por ejemplo sales de metal o amina, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas salinas básicas apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, dichas formas salinas pueden convertirse en las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye en el alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Muchos de los compuestos de la fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa en correspondencia con las reglas que se describen en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
La invención se refiere también a todas las formas estereoisoméricas tales como formas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I o sus mezclas (incluidas todas las mezclas de estereoisómeros posibles).
Además, ciertos compuestos de la fórmula I que contienen grupos alquenilo pueden existir en forma de isómeros Z (zusammen) o E (entgegen). En cada caso, la invención incluye tanto la mezcla como los isómeros individuales separados.
Los múltiples sustituyentes del anillo pirrolidona pueden estar también en relación cis o trans los unos con respecto a los otros con respecto al plano del anillo pirrolidona.
Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir también en formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Con respecto a la referencia, en la presente invención, a un compuesto o compuestos se pretende que englobe ese compuesto en cada una de sus formas isómeras posibles y sus mezclas a no ser que se haga referencia a la forma isomérica particular.
La invención incluye también en su alcance, las formas de profármaco de los compuestos de la fórmula I y sus diversos subalcances y subgrupos.
El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento incluye formas de compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto parental de acuerdo con la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Los profármacos son compuestos que portan grupos que se eliminan mediante biotransformación antes de mostrar su acción farmacológica. Tales grupos incluyen restos que se escinden fácilmente in vivo a partir del compuesto que lo porta, compuesto que, tras la escisión sigue siendo o se vuelve farmacológicamente activo. Los grupos escindibles metabólicamente forman una clase de grupos notorios para los expertos en la técnica. Incluyen, pero sin limitación, grupos tales como alcanoilo (es decir, acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo carbocílico no sustituido y sustituido (tal como benzoilo, benzoilo sustituido, y 1- y 2-naftoilo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietil-sililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que portan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como resultado de una solubilidad y/o velocidad de absorción potenciadas conferidas al compuesto parental en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos convencionales tal como los entiende una persona de experiencia en la técnica de la química orgánica sintética.
La siguiente descripción del procedimiento describe ciertas vías de síntesis de forma ilustrativa. Otros procedimientos alternativos y/o análogos serán obvios para los expertos en esta técnica. Tal como se usan en el presente documento relativo a los significados de los sustituyentes "=" quiere decir "es" y "\neq" quiere decir "es distinto de".
A. Ciclación de un aminoéster
Cuando en la fórmula I, A^{2} = O, se cicla un amino éster de la fórmula AA-II en el que Q^{1} junto con el oxígeno al que está unido, es un grupo saliente, especialmente Q^{1} es un grupo alquilo, en particular un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
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2
Q^{1} = metilo o etilo. La reacción se conoce per se y generalmente se lleva a cabo entre temperatura ambiente y 150ºC, en presencia o no de un catalizador tal como ácido acético, hidroxibenzotriazol o 2-hidroxipiridina.
Q^{1} \neq metilo o etilo. El éster de la fórmula AA-II se hidroliza en condiciones ácidas o básicas después se cicla en condiciones convencionales de síntesis peptídica, usando agentes de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (Bodanszky, M., Bodanszky, A., en "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984).
A.1 Síntesis de AA-II mediante la adición de un derivado de itaconato
Los compuestos de la fórmula AA-II en los que R^{2a} = R^{3a} = H y R^{3} = COOQ^{2}, en la que Q^{2} representa un grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente activo óptimamente, se obtienen mediante reacción de un compuesto de la fórmula AA-III con un derivado de itaconato de la fórmula AA-IV de acuerdo con la ecuación:
3
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el procedimiento que se describe en: Street, L. J., Baker, R., Book, T., Kneen, C. O., ManLeod, A. M., Merchant, K. J., Showell, G. A., Saunders, J., Herbert, R. H., Freedman, S. B., Harley, E. A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2 Síntesis de AA-II por aminación reductora
Un compuesto de la fórmula AA-II puede prepararse mediante afinación reductora de un compuesto de la fórmula AA-V con un compuesto de la fórmula AA-III de acuerdo con la ecuación:
4 
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Esta reacción puede realizarse usando las condiciones que se describen en Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C. A., Synlett (1994), 81-83. De forma alternativa, cuando X representa CONR^{5}R^{6}, la amina AA-III puede enlazarse mediante el resto amida sobre un soporte sólido (por ejemplo resina de Rink).
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Los compuestos de la fórmula AA-V pueden prepararse mediante uno de los siguientes procedimientos:
5
A.2.1. Un aldehído de la fórmula AA-VI se alquila con un halogenoacetato de alquilo de la fórmula AA-VII, en el que X^{1} representa un átomo de halógeno, usando enaminas intermedias tal como se describe en Whitessell, J. K., Whitessell, M.A., Synthesis (1983), 517-536 o usando hidrazonas tal como se describe en Corey, E.J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14 seguido de ozonólisis.
A.2.2. Un nitroéster de la fórmula AA-VIII puede transformarse en el compuesto AA-V mediante tratamiento de su base conjugada con ácido sulfúrico en metanol e hidrólisis del dimetilacetal intermedio (reacción de Nef tal como en Urpi, F., Villarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). El nitroéster de la fórmula AA-VIII puede prepararse tal como se describe en Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. Un éster AA-X se alquila con un haluro de alquilo AA-IX (X^{1} = átomo de halógeno) en presencia de una base fuerte (por ejemplo diisopropilamida de litio), seguido de ozonólisis reductora del éster insaturado tal como se describe en Amruta Reddy O., Hsiang B. C. H., Lafit T. N., Hill M. W., Woodward K. E., Rothman, S. M., Ferrendelli J. A., Covery D. F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1898-1906.
A.3. Síntesis de AA-II mediante alquilación de un éster de \gamma-halógeno
Un compuesto de la fórmula AA-II en el que X = CONR^{5}R^{6}, COOR^{7} o CN puede prepararse mediante alquilación de un éster de \gamma-halógeno AA-XI, en el que X^{2} representa un átomo de halógeno, con una amina AA-III.
6
Esta reacción puede realizarse usando las condiciones que se describen en la solicitud de patente GB 2225322 A. La síntesis del éster AA-XI se describe en la parte B.
A.4. Síntesis de AA-II mediante aminación reductora de derivados de 5-hidroxilactona
Un compuesto de la fórmula AA-II en el que X = CONR^{5}R^{6}, COOR^{7} o CN, Q^{1}= H y R^{2a} = H puede prepararse mediante aminación reductora de una 5-hidroxilactona de la fórmula AA-XII con una amina de la fórmula AA-III de acuerdo con la ecuación:
7
La 5-hidroxilactona de la fórmula AA-XII puede sintetizarse tal como se describe en B.1.
B. Condensación de una amina con un derivado de ácido de \gamma-halógeno
Cuando, en la fórmula I, A^{2} = O, X = CONR^{7}R^{8}, COOR^{7} o CN y R^{2a} = H, un compuesto de la fórmula AA-XIII se hace reaccionar con una amina de la fórmula AA-III de acuerdo con la ecuación:
8
en la que X^{3} representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de yodo o cloro, X^{4} representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro. Esta reacción puede realizarse tal como se describe en la solicitud de patente GB 2225322 A.
Los compuestos de la fórmula AA-XIII pueden obtenerse abriendo una lactona de la fórmula AA-XIV en presencia de un agente de halogenación, por ejemplo TMSI, SOCl_{2}/ZnCl_{2} (seguido, si fuera necesario, de halogenación del ácido de halógeno obtenido (X^{4} = OH) de acuerdo con la ecuación:
9
La apertura de la lactona AA-XIV puede realizarse de acuerdo con el procedimiento que se describe en: Mazzini, C., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 y en Olah, G. A., Narang, S. C., Gupta, B. G. B., Malhotra, R., J. Org. Chem (1979), 44, 1247-1250. La halogenación (X^{4} = halógeno) o esterificación (X^{4} = OQ^{1}) del ácido de halógeno obtenido (X^{4} = OH) puede realizarse en cualesquiera condiciones conocidas para una persona de experiencia en la técnica. Las lactonas de la fórmula AA-XIV pueden prepararse mediante uno de los siguientes procedimientos:
B.1. Hidrogenación o adición conjugada de un organometálico
El compuesto AA-XIV en el que R^{2a} = R^{4a} = H puede obtenerse mediante hidrogenación de una lactona insaturada en \alpha,\beta de la fórmula AA-XV, o mediante la adición conjugada de un derivado organometálico de la fórmula R^{3}M, en el que M representa Li, Na, Mg o Zn sobre un compuesto AA-XV eventualmente catalizado por sales de cobre (I).
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Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el procedimiento que se describe en: Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050; Lipshutz, B. H., Elisworth, E. L., Siahaan, T., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 1351-1358, o en cualesquiera condiciones conocidas para una persona de experiencia en la técnica.
B.2. Reducción de un derivado de succinato
Cuando, en la fórmula AA-XIV, R^{2} = R^{2a} = H: la reducción del ácido carboxílico AA-XVI en presencia de un reactivo de borohidruro, preferiblemente LiBH_{4} o Ca(BH_{4})_{2}, en un disolvente alcohólico, de acuerdo con la ecuación:
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en la que Q^{3} es un grupo metilo o etilo, G^{1} representa O o S y Q^{4} representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que cuando G^{1} = S, Q^{4} = alquilo y cuando G^{1} = O, Q^{4} = H.
C. Alquilación de un derivado de lactamo
Cuando, en la fórmula I, A^{2} = O y X = COOR^{7}, un compuesto de la fórmula AA-XVII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula AA-XVIII de acuerdo con la ecuación:
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en la que X^{5} representa un átomo de halógeno y M un metal alcalino. Esta reacción puede realizarse siguiendo el procedimiento que se describe en la solicitud de patente GB (caso 15-09).
Los compuestos de la fórmula AA-XVII pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento que se describe en Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
D. Transformación de un derivado de éster
Cuando, en la fórmula I, A^{2} = O y X = CONR^{5}R^{6}, no estando ninguno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} sustituidos por carboxilo, éster o ácido sulfónico, el éster correspondiente de la fórmula I
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en el que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, se transforma en amina en condiciones de amoniólisis directa o en condiciones de síntesis peptídica convencional usando una amina y agentes de acoplamiento, por ejemplo cloroformiato alquílico o diciclohexilcarbodiimida.
E. Reducción de un lactamo insaturado en \alpha,\beta
Cuando en la fórmula I, A^{2} = O y R^{2a} = R^{3a} = R^{4a} = H, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse mediante reducción de un lactamo insaturado AA-XIX:
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La etapa de reducción puede realizarse en condiciones clásicas conocidas por una persona de experiencia en la técnica, por ejemplo hidrógeno en presencia de Pd/C u opcionalmente en presencia de un catalizador ópticamente activo. Cuando R^{2}, R^{3} o R^{4} es susceptible de ser hidrogenado en condiciones de presión reducida, por ejemplo usando Pd/C como catalizador, el enlace doble de la mezcla olefínica puede reducirse selectivamente con NaBH_{4} en presencia de CoCl_{2}.
Los compuestos AA-XIX pueden prepararse mediante uno de los siguientes procedimientos:
E.1. Mediante alquilación
Un compuesto de la fórmula AA-III se alquila mediante un compuesto de la fórmula AA-XX, en el que Q^{5} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y se cicla. La etapa de alquilación puede realizarse en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida o diclorometano, entre 0 y 50ºC, en presencia o no de un amina terciaria. La reacción de ciclación puede ocurrir de forma espontánea o puede realizarse de acuerdo con el procedimiento que se describe en la parte A.
E.2. Mediante aminación reductora
Un compuesto de la fórmula AA-XXI se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula AA-III en condiciones de aminación reductora. La primera etapa de esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, entre 0 y 50ºC en presencia de agentes reductores tales como NaBH_{3}CN y en presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético. La síntesis de los compuestos AA-XXI se describe en Bourguignon, J.J. y cols., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. Transformación de grupos funcionales de la cadena lateral F.1. Reducción de los ésteres en alcoholes
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O, X = CONR^{5}R^{6} o COOR^{7}, siendo R^{7} un grupo alquilo terciario, y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-COOQ^{6}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno y siendo Q^{6} un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}OH. Estas transformaciones pueden realizarse en cualesquiera condiciones conocidas por una persona de experiencia en la técnica.
F.2. Activación y oxidación de alcoholes
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}OH, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}X^{6} o -G_{2}-CHO en el que X^{6} representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo de la fórmula -O-SO_{2}-Q^{7} o -O-Q^{8}-, siendo Q^{7} un grupo alquilo o arilo y siendo Q^{8} un grupo alquilo. Estas transformaciones pueden realizarse en cualesquiera condiciones conocidas por una persona de experiencia en la técnica.
F.3. Sustitución nucleófila de alcoholes activados
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O, y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}X^{6}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno y X^{6} un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo de la fórmula -O-SO_{2}-Q^{7} tal como se define en F.2, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}X^{7}, en el que X^{7} representa azido, halógeno, nitro, amino, derivados de amino, derivados tio y heterociclos. Estas transformaciones pueden realizarse en cualesquiera condiciones conocidas por una persona de experiencia en la técnica.
F.4. Mediante olefinación de un aldehído
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O, X = CONR^{5}R^{6}, COOR^{7} o CN, y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CHO, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-Q^{9}, en el que Q^{9} representa un grupo vinilo no sustituido, monosustituido o disustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo. Estas transformaciones pueden realizarse en cualesquiera condiciones conocidas por una persona de experiencia en la técnica.
De forma alternativa, los compuestos -G^{2}-CN pueden obtenerse a partir del aldehído correspondiente mediante reacción de su oxima con SEO_{2} (tal como se describe en Earl, R.A., Vollhart, K.P.C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5. Transformación de un derivado de ácido en heterociclos
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CN o -G^{2}-COQ^{10}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno y siendo Q^{10} un grupo alcoxi, un ariloxi o un amino, un átomo de halógeno o un derivado de amino, con la condición de que -COQ^{10} sea diferente de X, son los intermedios clave de la síntesis de los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-Q^{11} en el que Q^{11} representa o (i) un -CO-arilo/heterociclo mediante acoplamiento catalizado por paladio entre un cloruro de ácido -G^{2}-COCl y un organometálico de arilo/heterocíclico, por ejemplo un estannato de trimetilpiridilo o (ii) un heterociclo, por ejemplo un tiazol (en Friedman, B. S., Sparks, M., Adams, R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 o en Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), un oxazol (en Street, L. J., Baker, R., Castro, J. L., Clamber, R. S., Guiblin, A. R., Hobbs, S. C., Metaza, V. G., Reeve, A. J., Beer, M. S., Middlemis, D. N., Noble, A. J., Stanton, J. A., Scholey, K., Hargreaves, R. J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), un oxadiazol (Ainsworth, C., J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), un tetrazol empezando a partir de un nitrilo (Goerlitzer, K., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) o un tiadiazol (Lamattina, J. L., Mularski, C. J., J. Org. Chem. (1984), 49,
4800).
F.6. Síntesis de derivados de cetonas
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O, y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH=CQ^{12}Q^{13} o -G^{2}-CQ^{13}=CHQ^{12}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno y siendo Q^{12} y Q^{13} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que ninguno de los otros grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} porte un grupo funcional sensible a condiciones oxidativas, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa respectivamente -G^{2}-CO-CHQ^{12}Q^{13} o -G^{2}-CHQ^{13}-CO-Q^{12}.
Estas transformaciones pueden realizarse en cualesquiera condiciones conocidas por una persona de experiencia en la técnica, por ejemplo en presencia de O_{2} y PdCl_{2}, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidina, entre 0 y 50ºC (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88-111).
F.7. Derivatización de las cetonas
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O, X = CONR^{5}R^{6} o COOR^{7}, y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CO-Q^{14}, en el que G^{2} es un enlace o un grupo alquileno y Q^{14} representa un grupo alquilo, son los intermedios clave de la síntesis para la síntesis de (i) alcoholes -G^{2}-CHOH-Q^{14} mediante reducción con un reactivo de hidruro ((March, J., Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) cadena lateral fluorada -G^{2}-CF_{2}-Q^{14} usando las condiciones que se describen en Lal, G. S., Pez. G. P., Pesaresi, R. J., Prozonic, F. M., Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8. Síntesis de derivados de alquinilos
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-C=C(X^{8})_{2}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno y siendo X^{8} un átomo de halógeno, con la condición de que ninguno de los otros X, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} porte un grupo funcional sensible a bases fuertes, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-C\equivC-Q^{15}, en el que Q^{15} es hidrógeno, halógeno, alquilo o arilo.
Estas transformaciones pueden realizarse mediante eliminación de \beta inducida por bases (por ejemplo 1 equivalente de t-BuOK a temperatura reducida tal como se describe en Michel, P., Rassat, A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) en un derivado haloacetilénico (Q^{15} = halógeno) seguido de sustitución catalizada por metales del halógeno por una especie organometálica (por ejemplo por MeZnCl en presencia de CuCN.LiCl tal como se describe en Micouin, L., Knochel, P., Synlett (1997) 327),
mediante conversión directa en un acetilenuro metálico (por ejemplo con 2 equiv. de n-butil-litio) y alquilación con un derivado de haluro de alquilo o de carbonilo (tal como se describe en Corey, E. J., Fuchs, P. L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9. Síntesis de alcanos
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-C=C-Q^{16}Q^{17}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno y siendo Q^{16}y Q^{17} alquilo o fluoro, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH-CH-Q^{16}Q^{17}.
La etapa de reducción puede realizarse en condiciones clásicas conocidas por una persona de experiencia en la técnica, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de Pd/C March, J., Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición, John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10. Síntesis de derivados de (halo)azidoarilos
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O, X = CONR^{5}R^{6}, COOR^{7} o CN y uno de los grupos R^{2}, R^{3} o R^{4} es G^{2}-Q^{18} en el que Q^{18} representa un nitroarilo o triazenoarilo, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{3}, o R^{4} es G^{2}-Q^{19}, siendo Q^{19} un azidoarilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, preferiblemente átomos de Br o F. La transformación progresa a través de la reducción del resto nitro o triaceno en anilina por medios conocidos por las personas expertas en la técnica, opcionalmente por la introducción de uno o varios átomos de halógeno (como en Xing-Teng, D., Gou-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) y la conversión de la amina en azida por procedimientos notorios.
F.11. Síntesis de heterociclos a partir de aminas
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{1}= O, X = CONR^{5}R^{6}, COOR^{7} o CN y uno de los grupos R^{2}, R^{3} o R^{4} es G^{2}-Q^{20} en el que G^{2} es un enlace o un grupo alquileno, y Q^{20} es COOH, CONH_{2} o CN, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{3}, o R^{4} es G^{2}-NH_{2} o G^{2}-NH_{2}-NH_{2}, que llevan a los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{3} o R^{4} es G^{2}-Het o G^{2}-CH_{2}-Het, en los que Het es un heterociclo unido mediante un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno.
En el caso en el que X = CONR^{5}R^{6}, CN o COOR^{7}, siendo R^{7} distinto de H, y en el que R^{2}, R^{3} o R^{4} es G^{2}-COOH, la transformación procede a través de reordenación de Curtius (por ejemplo mediante la acción de difenilfosforazidato y trietilamina e inactivando in situ mediante alcohol bencílico tal como se describe en: Kim, D., Weinreg, S. M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), la desprotección de la función amina mediante hidrogenolisis o cualquier condición conocida por una persona de experiencia en la técnica proporcionando R^{2}, R^{3}, o R^{4} = G^{2}-NH_{2}, seguido de síntesis del anillo proporcionando un heterociclo tal como pun pirrol (tal como en Jefford, C. W., Tang, Q., Zasiona, A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518), y opcionalmente la introducción de uno o varios átomos de halógeno en el anillo (tal como en Gillow, H. M., Burton, D. E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221-2225).
En el caso en el que X = CONR^{5}R^{6}, COOR^{7} o CN, y en el que R^{2}, R^{3} o R^{4} es G^{2}-CONH_{2}, siendo X diferente de CONR^{5}R^{6}, o G^{2}-CN, con X diferente de CN, la transformación procede a través de reducción selectiva de la amida o nitro en el resto aminometilo en cualquier condición conocida por una persona de experiencia en la técnica, y la síntesis del anillo proporcionando un heterociclo tal como un triazol (tal como en Miles, R. W., Samano, V., Robins, M. J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F.12. Síntesis de triazoles
Los compuestos de la fórmula I en los que A^{2} = O y uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}N_{3}, siendo G^{2} un enlace o un grupo alquileno, son los intermedios clave de la síntesis para los compuestos correspondientes en los que uno de los grupos R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} representa -G^{2}-CH_{2}-triazol. Estas transformaciones pueden realizarse mediante calentamiento prolongado en presencia de un derivado de 1-(trifenilfosforanilideno)cetona (tal como se describe en Hammerschmidt, F., Polsterer, J. P., Zbiral, E., Synthesis (1995), 415).
F.13. Resolución
Cuando los compuestos de la fórmula I presentan uno o más centros estereogénicos, y se usan procedimientos de síntesis no estereoselectivos, la resolución de la mezcla de estereoisómeros puede efectuarse del mejor modo en una o varias etapas que implican generalmente la separación secuencial de mezclas de diastereoisómeros en sus racematos constituyentes, usando preferiblemente separaciones cromatográficas sobre fase aquiral o quiral en modo inverso o preferiblemente directo, seguido de al menos una última etapa de resolución de cada racemato en sus enantiómeros, usando lo más preferiblemente separación cormatográfica sobre fase quiral en modo inverso o preferiblemente directo. De forma alternativa, cuando se usan procedimientos de síntesis parcialmente estereoselectivos, la última etapa puede ser una separación de diastereoisómeros usando preferiblemente separaciones cromatográficas sobre fase aquiral o quiral en modo inverso o preferiblemente directo.
Algunos de los compuestos intermedios que se describen anteriormente en particular los de la fórmula AA-II en los que los diversos sustituyentes tienen los significados que se describen anteriormente son novedosos y también forman parte de la invención. Estos intermedios novedosos, en los que el grupo saliente es farmacéuticamente aceptable, poseen la misma utilidad que se describe para los compuestos de la fórmula I a continuación.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques y convulsiones.
Estos compuestos pueden usarse también para el tratamiento de otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor hereditario y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas.
Además los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en el tratamiento del asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Así, la presente invención, en un aspecto adicional, se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y otros tales como los que se mencionan anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, migraña, afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas.
La actividad y las propiedades de los compuestos activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o in vivo pueden variar significativamente entre los isómeros ópticos de los compuestos descritos.
En una realización preferida, el compuesto activo se administra en una forma enantioméricamente enriquecida, es decir, sustancialmente en forma de un isómero.
Por ejemplo, en el caso del compuesto de la fórmula I en el que R^{1} es etilo, X es -CONH_{2}, A^{2} es oxígeno, cuando R^{3} es propilo y todos los sustituyentes restantes son hidrógeno, el enantiómero que se prefiere es el S (butanamida), R (anillo) y cuando R^{3} es 2,2-dilfuorovinilo, y todos los sustituyentes restantes son hidrógeno, el enantiómero que se prefiere es el S (butanamida), S (anillo).
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, migraña, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas, en un mamífero que necesite tal tratamiento, que comprende administrar una dosis terapéutica de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
Los procedimientos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que padece las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o afección.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma farmacéutica monodosis adecuada, que incluye, pero sin limitación, una que contiene de 5 a 1000 mg, preferiblemente 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica monodosis.
El término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se quiere decir eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se quiere decir la prevención de la aparición o reaparición de un trastorno o afección.
El término "epilepsia" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición periódica e impredecible de ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando se producen en un cerebro normal mediante tratamientos tales como electrochoque o convulsionantes químicos o "epiléptico" cuando se producen sin provocación evidente.
El término "ataque" tal como se usa en el presente documento, se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debido a la excitación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
El término "migraña" tal como se usa en el presente documento quiere decir un trastorno caracterizado por ataques recurrentes de cefaleas que varían ampliamente en intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques comúnmente son unilaterales y habitualmente están asociados a anorexia, nauseas, vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos, van precedidos o asociados a trastornos neurológicos y del comportamiento. La cefalea migrañosa puede durar de 4 horas a aproximadamente 72 horas. La International Headache Society (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña común) como los tipos principales de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas característicos visuales, sensoriales, del habla o motores. En ausencia de tales síntomas, la cefalea se denomina migraña sin aura.
El término "trastornos bipolares" tal como se usa en el presente documento, se refiere a los trastornos clasificados como Trastornos de la conducta de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares generalmente se caracterizan por episodios que se desencadenan espontáneamente repetidos (es decir, al menos dos) en los que la hiperexcitabilidad, actividad y conducta del paciente están significativamente alterados, esta alteración consiste en algunas ocasiones en una elevación del estado de ánimo y energía y actividad aumentadas (manía o hipomanía) y, en otras ocasiones, en una bajada del estado de ánimo y energía y actividad disminuidas (depresión). Los trastornos bipolares se separan en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastornos bipolares sin otra especifica-
ción).
El término "episodio maníaco" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo definido durante el que se produce un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable con signos de habla acelerada y agitación psicomotora.
El término "hipomanía" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un episodio maníaco menos extremo, con una intensidad y gravedad menores.
El término "episodio depresivo mayor" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de al menos 2 semanas durante las que se da un estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con signos de concentración deficiente y retraso psicomotor.
El término "episodio mixto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de tiempo (que dura al menos 1 semana) en el que se cumplen los criterios tanto de episodio maníaco como de episodio depresivo mayor casi todos los días.
El término "dolor crónico" tal como se usa en el presente documento, se refiere a la afección que gradualmente se está reconociendo como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Convencionalmente se define como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor puede considerarse crónico también desde el momento en el que el individuo se da cuenta de que el dolor va a ser una parte persistente de su vida durante el futuro predecible. Es probable que una mayoría de los síndromes de dolor crónico implique un componente neuropático, que habitualmente es más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
El término "dolor neuropático" tal como se usa en el presente documento, se refiere a dolor iniciado por un cambio patológico en un nervio que señala la presencia de un estímulo molesto cuando no existe tal estímulo reconocible, dando lugar a una falsa sensación de dolor. En otras palabras, parece que el sistema de dolor se ha encendido y no puede apagarse.
La actividad de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticuonvulsionantes puede determinarse en el modelo de ataques audiógenos. El objetivo de esta prueba es evaluar el potencial anticonvulsionante de un compuesto mediante ataques audiógenos inducidos en ratones sensibles al sonido, un modelo de animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación eléctrica o química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, páginas 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Los resultados obtenidos con los compuestos de la fórmula I son indicativos de un potente efecto farmacológico.
Otro ensayo indicativo de la actividad anticonvulsionante potencial es la unión al sitio de unión de levetiracetam (LBS) tal como se describe más adelante.
La actividad de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en el dolor crónico o dolor neuropático puede determinarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un modelo de dolor crónico o dolor neuropático induciendo farmacológicamente la diabetes en ratas. En este modelo, los animales muestran una hiperalgesia progresiva a los estímulos de los nociceptores, un síntoma que generalmente se observa en pacientes con neuropatía periférica dolorosa (Courteix C, Eschallier, A. y Lavarenne J., Pain, 53 (1993) 81-88). Se demostró que este modelo poseía una predictivilidad farmacológica elevada (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. y Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153-160).
La actividad de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los trastornos bipolares puede evaluarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un modelo de trastornos bipolares y especialmente de manía induciendo farmacológicamente la hiperactividad en ratas y evaluando su comportamiento en un laberinto en Y. En tal situación, los agentes terapéuticos que son eficaces en el hombre, tales como valproato de litio y sodio disminuyen la hiperactividad, validando así la capacidad de predicción del modelo (Cao B. J., y Peng N; A.; Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. y Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Las propiedades antiasmáticas potenciales de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se probarían en un modelo animal de asma alérgica, en el que las cobayas sensibilizadas a ovoalbúmina son sometidas a provocación con el antígeno y se investigan para determinar cambios en la función pulmonar y contenido en células inflamatorias en las vías respiratorias (Yamada y cols. (1992) "Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects of anti-asthmatic drugs" Prostaglandins, 43: 507-521).
La actividad en cualquiera de las indicaciones mencionadas anteriormente puede determinarse por supuesto realizando ensayos clínicos adecuados de una forma conocida para una persona de experiencia en la técnica relevante de la indicación particular y/o del diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, pueden emplearse los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables a una dosis diaria eficaz y administrarse en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales conocidas por el practicante experto.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral o parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por vía intratecal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes y similares.
Con este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato magnésico, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como hierbabuena o salicilato metílico.
La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de forma controlada. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse para la administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleaginosas generalmente contenidas en ampollas, jeringuillas desechables, viales de cristal o plástico o envases para infusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente estéril tal como agua inyectable, una solución salina fisiológica, aceites, poletilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico, agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetra-acético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro sódico o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando procedimientos que son usados rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede entrar en un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del procedimiento de administración. Así, la cantidad de compuesto de la fórmula I en las composiciones para la administración oral es al menos 0,5% en peso y puede llegar hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado también que los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o combinados con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Ejemplos no limitantes de tales compuestos adicionales que pueden citarse para usar combinados con los compuestos de acuerdo con la invención son antivirales, antiespásticos (por ejemplo baclofeno), antieméticos, agentes estabilizantes conductuales antimaníacos, analgésicos (por ejemplo aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo mianserina, fluoxetina, trazodonal, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina, disipramina), anticonvulsionantes (por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por ejemplo risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por ejemplo clorpromazina), bloqueantes del canal del calcio, anfetaminas, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, \beta-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados de ergot.
De interés particular de acuerdo con la presente invención son combinaciones de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que induce inhibición neural mediada por receptores GABA_{A}. Los compuestos de la fórmula I exhiben un efecto potenciador sobre los compuestos que inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} que permiten, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con un riesgo reducido de efectos adversos.
Ejemplos de compuestos que inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} incluyen los siguientes: benzodiazepinas, barbituratos, esteroides y anticonvulsionantes tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Benzodiazepinas incluyen las 1,4-benzodiazepinas, tales como diazepam y clonazepam y las 1,5-benzodiacepinas, tales como clobazam. Un compuesto preferido es clonazepam.
Barbituratos incluyen fenobarbital y pentobarbital. Un compuesto preferido es fenobarbital.
Esteroides incluyen hormonas adrenocorticotrópicas tales como tetracosactida acetato, etc.
Anticonvulsionantes incluyen hidrantoínas (fenitoína, etotoína, etc.), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida, etc.) ácidos aminobutíricos (por ejemplo ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico, etc.), valproato sódico y derivados, carbamazepina y así sucesivamente.
Compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, valproato pivoxilo, valproato sódico, valproato semisódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina.
Para las composiciones orales preferidas, la dosis diaria está en el intervalo de 5 a 1000 miligramos (mg) de compuestos de la fórmula I.
En las composiciones para la administración parenteral, la cantidad de compuesto de la fórmula I presente es al menos 0,5% en peso y puede ser de hasta 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosis está en el intervalo de 5 mg a 1000 mg de compuestos de la fórmula I.
La dosis diaria puede variar en un intervalo amplio de unidades de administración de compuesto de la fórmula I y generalmente está en el intervalo de 5 a 1000 mg. Sin embargo, debería entenderse que las dosis específicas pueden adaptarse a casos particulares dependiendo de los requisitos individuales, a discreción del médico.
La cantidad de ingredientes activos (compuesto I y compuesto que induce inhibición neural mediada por receptores GABA_{A}) en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo del mamífero al que se administran las composiciones, la enfermedad a tratar, otros ingredientes activos presentes, etc. Generalmente, la cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} y la cantidad de compuesto I para una composición y forma farmacéutica dadas pueden determinarse fácilmente empleando procedimientos rutinarios.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no se pretende, ni deben interpretarse, como limitantes de la invención en modo alguno. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos sin traspasar el espíritu o alcance de la invención.
A no ser que se indique lo contrario en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN por transformada de Fourier BRUKER AC 250 provisto de un ordenador Aspect 3000 y una cabeza de sonda dual de ^{1}H/^{13}C de 5 mm o BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo^{2} y una cabeza de sonda triple ^{1}H/^{13}C/^{15}N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se fija en la señal del deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo abajo del TMS tomado como patrón estándar.
Las mediciones de espectrometría de masas en modo CL/EM se realizan de la forma siguiente:
Condiciones de HPLC
Se realizan análisis usando un sistema de HPLC WATERS Alliance montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 \mum, de 250 x 4,6 mm.
El gradiente iba desde disolvente A al 100% (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v) a disolvente B al 100% (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1) v/v/v) en 7 minutos manteniendo a B al 100% durante 4 minutos. El caudal se fija en 2,5 ml/minuto y se usa una abertura de 1/10 justo antes de la fuente de API. La cromatografía se realiza a 30ºC.
Condiciones de EM
Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua, 70/30 v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los espectros API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas con trampa de iones FINNIGAN (San Jose, CA, EE.UU.) LCQ. La fuente de APCI se opera a 450ºC y el calefactor capilar a 160ºC. La fuente de ESI se opera a 3,5 kV y el calefactor capilar a 210ºC.
Las mediciones de espectrometría de masas en modo DIP/IE se realizan del modo siguiente: se vaporizan las muestras calentando la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 minutos. Los espectros de IE (impacto de electrones) se registran usando un espectrómetro de masas cuadrúpolo en tandem FINNINGAN (San Jose, CA, EE.UU.) TSQ 700. La temperatura de la fuente se fija a 150ºC.
La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer MC241 o 341. El ángulo de rotación se registra a 25ºC con soluciones al 1% en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido a problemas de solubilidad.
El contenido en agua se determina usando un titulador de Karl Fisher microcolorimétrico Metrohm.
Las separaciones por cromatografía preparativa se realizan sobre gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula 15-40 \mum, referencia 1.15111.9025, usando columnas de compresión axial tipo Jobin Yvon modificados en la casa (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150 ml/minuto. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolventes son tal como se describen en los procedimientos individuales.
Las separaciones por cromatografía preparativa quiral se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 \mum, 100*500 mm usando un instrumento de fabricación en la casa con diversas mezclas de alcoholes inferiores y alcanos lineales, ramificados o cíclicos de C5 a C8 a \pm 350 ml/minuto. Las mezclas de disolventes son tal como se describen para los procedimientos individuales.
Los puntos de fusión se determinan en un fusionómetro de tipo Büchi 535 Totoli, y no están corregidos, o por la temperatura de inicio en un aparato Perkin Elmer DSC 7.
Los patrones de difracción de cristales finos por rayos X se obtienen a temperatura y atmósfera ambientes en una Philips PW 1710 controlada por ordenador equipada con una unidad de control PW3710 mpd, usando un monocromador, con radiación de Cu Ka (tupo operado a 40 kV, 35 mA) y un escintilómetro. Los datos se recogen en un intervalo angular desde 4º a 50º 2\theta en modo de barrido continuo usando una velocidad de barrido de 0,02 2\theta/s.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos:
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AcOEt Acetato de etilo
AcOH Ácido acético
BuLi n-butil-litio
n-Bu_{3}P Tri-n-butilfosfina
ClCOOEt o ClCO_{2}Et Cloroformiato de etilo
DCE 1,2-dicloroetano
DIC Diisopropilcarbodiimida
DMSO Sulfóxido de dimetilo
DSC Calorimetría de barrido diferencial
(Continuación)
DMF N,N-dimetilformamida
Et_{3}N Trietilamina
Et_{2}O Éter dietílico
EtOH Etanol
FMOC Fluorenilmetiloxicarbonilo
LDA Diisopropilamida de litio
MeCOCl Cloruro de acetilo
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
MTBE Metil-terc-butiléter
NMP N-metilpirrolidinona
PhMe Tolueno
CL Prep Cromatografía líquida preparativa
i-Pr_{2}O Éter diisopropílico
i-PrOH Isopropanol
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMOF Ortoformiato trimetílico
TMSCI Clorotrimetilsilano
TMSI Yodotrimetilsilano
A no ser que se indique lo contrario en los ejemplos, los compuestos se obtienen en forma libre (no salina).
Ejemplo 1 Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante aminación reductora de un éster de aldehído 1.1. Síntesis de ésteres del ácido 4-oxo-butanoico sustituidos en 3 1.1.1. Ruta A: Mediante alquilación de Enaminas
La síntesis de éster metílico del ácido 5,5-dimetil-3-formilhexanoico 361 es representativa:
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En un matraz de tres bocas provisto de un aparato Dean-Stark en atmósfera de argón, una disolución de diisobutilamina (4,62 ml de Acros), 4,4-dimetilpentanal 362 (2,5 g, 0,021 mol) en tolueno (20 ml) se calienta a 134ºC durante 2 horas y se extrae el agua. La disolución amarilla se enfría a temperatura ambiente y se añade bromoacetato metílico (3,7 g, 0,024 mol) de una vez. La solución rosa se agita a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente y 1 hora a 90ºC. Se añade agua (10 ml) a esta temperatura y después de 1 hora, la disolución se enfría a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava con HCl 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora proporcionando un aceite que se destila a presión reducida (1 mm de Hg) proporcionando éster metílico del ácido 5,5-dimetil-3-formilhexanoico 361 en forma de un líquido (1,1 g, 0,05 mol, Teb (1 mm de Hg): 69-71ºC). Los ésteres de aldehídos se usan después en la etapa de aminación reductora. De forma alternativa, la alquilación con bromoacetato de etilo puede realizarse en presencia de tolueno-acetonitrilo 1/1 (v/v) como disolvente. El aldehído final puede destilarse también a presión reducida.
1.1.2. Otras rutas sintéticas
Los ésteres de aldehídos pueden obtenerse también por otros procedimientos que incluyen:
(i) Alquilación de una hidrazona por un derivado de bromoacetato. Por ejemplo, se obtiene éster 2,2-dimetiletílico del ácido 5-(fenil)-3-formilpentanoico haciendo reaccionar N-(4-fenil)propiliden-N,N-dimetilhidrazona con bromoacetato terc-butílico y LDA seguido de ozonólisis de la hidrazona alquilada.
(ii) Adición de nitrometano a ésteres insaturados en \alpha,\beta. Se obtiene éster etílico del ácido 3-(3-bromofenil)-4-oxobutanoico mediante la adición de nitrometano a éster etílico del ácido 3-(3-bromofenil)acrílico en presencia de 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, oxidación del derivado de nitro en las condiciones de Nef e hidrólisis controlada del metilacetal mediante HCl.
(iii) Ozonólisis de un derivado 4-pentenoico. Se obtiene éster etílico del ácido 2-bencil-4-oxobutanoico mediante alquilación con diisopropilamida de litio del éster etílico del ácido 3-fenilbutanoico y bromuro de alilo seguido de ozonólisis y reducción de la ozonida mediante PPh_{3}.
1.2. Aminación reductora de ésteres de ácido 4-oxobutanoico sustituidos en 3 y ciclación a pirrolidin-2-ona 1.2.1. Aminación reductora
La síntesis de 4-{[((1S)-1-aminocarbonil)propil]amino}butanoato metílico 363 es representativa.
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En un matraz de tres bocas provisto de un condensador de reflujo, en atmósfera de argón, se calienta a 60ºC una suspensión del aldehído 361 (1,7 g, 0,09 mol), (S)-2-aminobutanamida (1,58 g, 0,15 mol) y tamices moleculares (3\ring{A} de Aldrich) en MeOH durante 0,5 horas. La suspensión se enfría a 0ºC y se añade borohidruro sódico (0,55 g) en porciones. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con éter, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora proporcionando un aceite amarillo. Se usa de 4-{[((1S)-1-aminocarbonil)propil]amino}butanoato metílico 363 directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
De forma alternativa, la aminación reductora puede realizarse en las mismas condiciones con otro agente reductor tal como NaBH_{3}CN o NaBH(OAc)_{3} (usando 1,4 equivalentes molares respecto al éster de aldehído).
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1.2.2. Ciclación de ésteres (metílicos o etílicos) del ácido butanoico
La síntesis de los dos estereoisómeros de (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 149 y 148 es representativa:
17
En un matraz de tres bocas provisto con un condensador de reflujo, en atmósfera de argón, el oleaginoso 363 se disuelve en una mezcla 1/1 de tolueno y 1,2-dicloroetano (25 ml de cada uno) en presencia de hidroxibenzotriazol (2,05 g, disponible en Aldrich) y la solución se calienta a 90ºC durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora proporcionando un sólido marrón (1,8 g) que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/05 (v/v) proporcionando (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida (0,89 g, 0,0036 mol) en forma de una mezcla de diastereoisómeros 1/1. La separación de los 2 isómeros se realiza por cromatografía en una fase estacionaria quiral (EtOH-hexano 1/1 (v/v)) proporcionando, tras la recristalización de tolueno, los dos estereoisómeros (respectivamente 0,35 y 0,37 g). Las propiedades fisicoquímicas se describen en la tabla. De forma alternativa, la ciclación del aminoéster puede realizarse con otros reactivos distintos del hidroxibenzotriazol tales como ácido acético (como disolvente) o 2-hidroxipiridina (1 equivalente). Cuando se usa ácido acético como disolvente para la ciclación, la mezcla de reacción se evapora a vacío a sequedad, se diluye con diclorometano y se trabajaron como anteriormente.
1.2.3. Otra ciclación
De forma alternativa, la ciclación puede realizarse en dos etapas mediante (i) hidrólisis ácida o básica del éster y (ii) ciclación de un éster activado en las condiciones habituales descritas en la síntesis peptídico.
1.3. Síntesis en fase sólida de pirrolidonas 1.3.1. Unión del aminoácido protegido con FMOC sobre la resina de amida de Rink
18
Se colocan 4 g de resina de amida de Rink (0,51 meq/g, 100-200 mesh) en un recipiente de cristal y se agita en piperidina/DMF (40 ml) al 20% v/v durante 30 minutos. La resina se drena y se repite la desprotección completa. La resina se filtra, se lava (6 x DMF) y se seca. La resina se suspende en DMF (40 ml) y se trata con ácido N-Fmoc-2-aminobutírico (3,02 g, 9,28 mmol), seguido de una solución de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,4 g, 11,13 mmol) en DMF (20 ml). La reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente después se filtra, se lava (DMF) y se repite el procedimiento de acoplamiento. La resina se filtra, se lava (6 x DMF, 6 x CH_{2}Cl_{2}), se seca y se usa tal cual en las siguientes etapas.
1.3.2. Aminación reductora con 5-hidroxi-4-propilfurano añadido y ciclación
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Se contienen 100 mg de la resina de ácido N-Fmoc-2-aminobutírico (0,051 mmol) en una jeringuilla de polipropileno esmerilada. La eliminación del grupo Fmoc se logra usando piperidina al 20% en DMF. A la resina de amino se añade 5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona (a partir de 36,72 mg, 0,25 mmol) en DCE (2 ml). La resina se trata después con ácido acético (15 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (54 mg, 0,25 mmol). La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, después se filtra y se lava con la siguiente secuencia de disolventes: H_{2}O/DMF (1:1), DMF, CH_{2}Cl_{2}, MeOH y se seca. La resina se suspende en una mezcla de ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} (1/1) durante 4 horas con agitación en un vórtice, después se filtra, se lava (CH_{2}Cl_{2} x 2). El filtrado se concentra, el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se concentra una vez más. Los compuestos deseados se purifican por CL-EM (Micromass-Gilson, plataforma LCZ, columna RP-18; elución en gradiente, CH_{3}CN/H/TFA al 1%).
1.3.3. Aminación reductora con ésteres aldehídicos añadidos y ciclación
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Se contienen 150 mg de la resina de amida N-Fmoc-2-aminobutírica (0,087 mmol) en una jeringuilla de polipropileno esmerilado. La eliminación del grupo Fmoc se logra usando piperidina al 20% en DMF. A la resina de amino se añade el aldehído (0,5 mmol) en TMOF (2 ml). La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, después se filtra y se lava (CH_{2}Cl_{2}). La resina se hincha con CH_{2}Cl_{2} y después se trata con triacetoxiborohidruro sódico (22 mg, 0,104 mmol). La reacción se agita durante 18 horas más a temperatura ambiente. Después la resina se lava con la siguiente secuencia de disolventes H_{2}O x 6, MeOH x 6, CH_{2}Cl_{2} x 6 y se seca. La resina se suspende en una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (95/5) durante 1 hora con agitación orbital, después se filtra, se lava (CH_{2}Cl_{2} x 2). El filtrado se concentra, el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se concentra una vez más. Los compuestos deseados se purifican por CL-EM (Micromass-Gilson, Plataforma LCZ, columna RP-18, elución en gradiente, CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 1%).
Ejemplo 2 Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante apertura del anillo de \gamma-lactonas sustituidas en 4 2.1. Síntesis de lactosas 2.1.1. Ruta A: Mediante alquilación de 2,3-furanona
La síntesis de 4-n-butilbutirolactona 365 es representativa:
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En un matraz de tres bocas en atmósfera de argón, se añade n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 75 ml, 0,12 mol) a una suspensión de CuI (11,42 g, 0,06 mol) en THF seco (80 ml) enfriado a -30ºC. Después de 0,5 horas, la solución se enfría a -78ºC, se añade TMSCl (4,75 g, 0,04 mol) gota a gota seguido de 2,3-furanona 364 (de Aldrich, 3,36 g, 0,04 mol) disuelto en THF seco. La suspensión se deja calentar a temperatura ambiente y se hidroliza con cloruro de amonio saturado. La fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces), se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora a sequedad. La lactona bruta se purifica por destilación (1 mm de Hg; 73-80ºC) proporcionando 2,7 g de 4-n-butil-butirolactona 365.
De forma alternativa, el reactivo de cuprato puede prepararse sustituyendo el organolitio por un organomagnesio, que puede obtenerse mediante reacción entre un halogenuro de alquilo y magnesio en las condiciones habituales para esta clase de transformación. El THF puede sustituirse por éter dietílico (Para información general véase: Lipshutz, B.H.; Sengupta, S. Org. Reactions 1991, 41, 135).
2.1.2. Otras rutas
De forma alternativa, las lactonas también pueden obtenerse mediante
(i) Reducción de ésteres de succinato. 4-(Ciclopropil)metilbutirolactona se obtiene mediante alquilación de monometilsuccinato mediante bromuro de ciclopropilmetilo con diisopropilamida de litio seguido de reducción de éster 1-metílico del ácido 2-(ciclopropil)metilsuccínico mediante NaBH_{4} y CaCl_{2}.
(II) Reducción de tioéster 4-alquílico éster 1-alquílico del ácido succínico. 4-Alilbutirolactona se obtiene a partir de tioéster 4-pentenoico etílico (sintetizado a partir de ácido 4-pentenoico y etanotiol en presencia de diciclohexilcarbodiimida). La alquilación de tioéster 4-pentenoico etílico mediante bromoacetato de etilo con diisopropilamida de litio proporciona tioéster 4-etílico éster 1-metílico del ácido 2-alilsuccínico que después se transforma en 4-alil-butirolactona haciéndolo reaccionar con LiBH_{4} y ácido sulfúrico.
2.2. Síntesis de pirrolidonas 2.2.1. Mediante acilación/alquilación de una butiramida
La síntesis de los dos estereoisómeros de (2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 228 y 224 es representativa:
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Etapa 1
Apertura de la lactona
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón (51 ml, Aldrich) se añade a una solución de la 4-alilbutirolactona 366 (véase el procedimiento n.º2.1.3., 22,9 g, 0,181 mol) enfriado a 0ºC. La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se hidroliza con HCl 1 N (300 ml). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a vacío proporcionando el ácido 3-(yodo)metil-5-hexenoico 367 bruto (44,5 g). RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 1,80-2,05 (m, 2H9, 2,20 (6, 2H), 2,40-2,60 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etapa 2
Cloración del ácido de yodo
En un matraz de tres bocas provisto con un condensador de reflujo, en atmósfera de argón, se agita una solución de cloruro de tionilo (25,5 ml) y el ácido de yodo bruto 367 (44,5 g, 0,175 mol) en benceno (90 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan a vacío proporcionando el claror del ácido 3-(yodo)metil-5-hexenoico 368 bruto (47 g) que se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 1,90-2.05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etapa 3
Acilación-alquilación con S-2-aminobutiramida
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade el cloruro de ácido crudo 368 (47 g, 0,172 mol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) gota a gota a una suspensión agitada mecánicamente de tamices moleculares (29 g), KOH en polvo (22,3 g), Na_{2}SO_{4} anhidro (28,8 g), bromuro de tetra-n-butilamonio (2,8 g, 0,0086 mol) y S-2-aminobutiramida
([\alpha]^{25}_{D} = + 19,35º; 26,3 g, 0,26 mol) en CH_{2}Cl_{2} (470 ml) enfriado a 0ºC. La solución se agita durante 5 horas a -5ºC, se añade KOH en polvo (6,2 g) y se continua agitando durante 3 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se filtraron hyflocel y el disolvente se evapora a vacío. La mezcla de reacción bruta se purifica sucesivamente por cromatografía en gel de sílice (AcOEt/i-PrOH: 97/03 (v/v)) y cromatografía preparativa en una fase estacionaria quiral (Hexano/EtOH) proporcionando los dos isómeros de (2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida (respectivamente 6,0 (228) y 5,48 g (224); 16 y 15%).
También se aíslan dos impurezas menores tras la cromatografía quiral, en concreto dos estereoisómeros de (2S)-2-[4-(2-yodopropil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 225 (0,22 g) y 226 (0,27 g) en forma de sólidos blancos tras la recristalización.
2.2.2. Mediante alquilación/acilación de una butiramida
La síntesis de los dos estereoisómeros de (2S)-2-(5-nonil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida es representativa:
Etapa 1
Apertura de la lactona
A una solución de \gamma-nonalactona (0,32 ml, 2 mmol) en cloruro de tionilo (164 \mul, 2,25 mmol), se añade cloruro de zinc (12 mg, 0,088 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 24 horas. Se añade un exceso de metanol y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos y después se concentra a presión reducida proporcionando éster metílico del ácido 4-clorononanoico que se usa tal cual.
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Etapa 2
Alquilación
A una solución de éster metílico del ácido 4-clorononanoico (2 mmol) en DMF (2 ml) se añaden sucesivamente 2-aminobutiramida (1 g, 10 mmol), 300 mg de yoduro sódico (2 mmol) y 276 mg de carbonato potásico (2 mmol). La mezcla se agita hasta la mañana siguiente a 60ºC. Los sólidos se filtran y se lavan con CH_{2}Cl_{2} (2 x 2 ml). El filtrado se concentra a presión reducida proporcionando el derivado de éster que se usa tal cual para la ciclación.
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Etapa 3
Ciclación: véanse las condiciones de los n.º 1.2.2. y 1.2.3 2.3. Síntesis de cetopirrolidin-2-onas
La síntesis de (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirrolidinil]butanamida 230 es representativa:
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25 
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En un matraz de tres bocas, se burbujea oxígeno a través de una solución de PdCl_{2} (0,68 g, 0,0039 mol), CuCl_{2} (1,68 g, 0,0098 mol) en N-metil-2-pirrolidinona (NMP, 40 ml) y se añade una solución de (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirrolidinil]butanamida 224 (4,13 g, 0,020 mol) en NMP (40 ml) gota a gota (tiempo de adición: 1,2 horas). La solución se agita con el burbujeo durante 0,75 horas, se filtra con celite y se evapora a sequedad (1 mm de Hg). La cetona bruta se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metil-t-butil-eter/i-PrOH 9/0,9/0,1 (v/v) proporcionando (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirrolidinil]butanamida 230 en forma de un sólido blanco tras la recristalización de AcOEt.
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2.4. Derivatización de cetona 230 2.4.1. Síntesis de alcoholes
La síntesis de (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida 233 es representativa:
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26 
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Etapa 1
Reducción
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade NaBH_{4} en porciones a una solución de 230 (9 g, 0,012 mol) en EtOH (140 ml) enfriado a -5ºC. La solución se agita durante 4 horas a esta temperatura, se inactiva con cloruro de amonio saturado y se evapora a sequedad. El sólido se disuelve en MeOH/CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 90/10 (v/v)) proporcionando la mezcla epimérica de alcoholes 369 (2,2 g, 79%) en forma de un aceite. La mezcla bruta se acetila directamente en la etapa siguiente. RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,80-2.05 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H, parcialmente superpuesto al disolvente), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H, parcialmente superpuesto al disolvente), 3,30-3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s (ancho), 1H), 7,20 (s (ancho), 1H).
Etapa 2
Acetilación
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade cloruro de acetilo (0,91 g, 0,011 mol) a una solución de 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,001 mol), piridina (0,86 ml) y el alcohol de CH_{2}Cl_{2} (90 ml) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 5 horas, se inactiva con cloruro de amonio saturado, y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 veces) se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío proporcionando el acetato bruto que se purifica por cromatografía en columna: RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,51-1,82 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,43 (s (ancho), 1H), 6,24 (s (ancho), 1H).
Etapa 3
Desacetilación
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una suspensión del enantiómero único del acetato 371 (1,11 g, 0,0042 mol) y K_{2}CO_{3} en EtOH durante 20 horas a 0ºC, se evapora a sequedad y el alcohol bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 85/15 (v/v)) proporcionando (2S)-2-[(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida 233 (0,67 g, 72%) en forma de un sólido blanco tras la recristalización de acetoni-
trilo.
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2.4.2. Fluoración de 230
La fluoración de la cetona 230 se ha usado para la síntesis de 2-[(4S)-4-(2,2,-difluoropropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida 265.
27
Etapa 1
Fluoración
En un matraz de teflón, en atmósfera de argón, se añade en porciones (MeOCH_{2}CH_{2})_{2}NSF_{3} (1,86 g, 0,009 mol) a una solución de 230 (0,389 g, 0,0017 mol) en CH_{2}Cl_{2} y se calienta 4 horas a 80ºC. La solución se agita durante 4 horas a esta temperatura, se inactiva con carbonato sódico, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío, proporcionando la amida terciaria 372 (1,2 g). CL/EM: 365 (MH+). La mezcla bruta se usa directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2
Hidrólisis y amoniólisis
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se calienta una solución de 372 (0,28 g) bruto en HCl 6 N durante 22 horas a 60ºC, se enfría a temperatura ambiente y la solución acuosa se evapora a sequedad. El sólido se tritura en MeCN, se filtra y se seca a vacío proporcionando el ácido (1,2 g) en forma de un sólido blanco.
La mezcla cruda se acidifica en las condiciones estándar que se describen en el n.º 6.3.1. (etapa 2) proporcionando una mezcla de (2S) y (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida (respectivamente 87 y 13%).
2.5. Síntesis de (2S)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida 158 y 159
28 
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2.5.1. Etapa 1
Aminación reductora
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade 4-n-propilhidroxifuranona 373 (35,5 g, 0,25 mol, sintetizado según Borurguignon JJ y cols.; J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897) a una solución de S-2-aminobutiramida (28,1 g, 0,275 mol) en PhMe (355 ml) a 18ºC. La solución se agita durante 0,5 horas a esta temperatura y aparece un precipitado. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y se añade NaOH 4 N (37,5 ml) gota a gota a la suspensión seguida de una solución acuosa de NaBH_{4} (6,2 g, 0,16 mol) en agua (62 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente con AcOH (30 ml), se calienta a 50ºC durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se añade NaOH al 50% p/p (20 ml) y la fase acuosa se extrae con PhMe (2 veces). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se concentran a vacío proporcionando la pirrolidona insaturada bruta 374 (43,4 g) en forma de un aceite naranja que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Puede recristalizarse en un sólido blanco (DSC, inicio: pf = 72.9ºC).
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2.5.2. Etapa 2
Hidrogenólisis
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 0,126 mol) en porciones a una suspensión de la 374 bruta (22 g, 0,105 mol) y Pd al 10%/C (1,1 g) en agua (220 ml) calentado a 50ºC. La suspensión se agita durante 3 horas a 50ºC, se enfría a temperatura ambiente y se agita hasta la mañana siguiente. Después de 18 horas, la suspensión se agita a 50ºC y se añade en porciones una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 126 mol). Después de 1,5 horas, se añade una tercera porción de una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 0,126 mol). La suspensión se agita durante 0,5 horas a 50ºC y se añade Pd al 10%/C (1,1 g). La suspensión se agita durante 5 horas a esta temperatura y se deja hasta la mañana siguiente sin agitar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra con celite, se lava con agua (30 ml) y la fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se concentran a vacío proporcionando la pirrolidinona bruta en forma de cristales blancos (18,1 g). Los dos diastereoisómeros se separan por HPLC preparativa sobre fase quiral (EtOH/heptano: 1/1) proporcionando, tras la recristalización de iPr_{2}O, las dos pirrolidonas 158 (9,5 g) y 159 (7,2 g) en forma de sólidos blancos.
Se han observado dos formas en estado sólido de 159, en concreto forma A y forma B. La forma A se caracteriza típicamente por picos de difracción en 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (2\theta). La forma B se caracteriza típicamente por picos de difracción en 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (2\theta).
2.5.3. Síntesis de 5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona
29
Se introducen 5-hidroxi-4-propil-5H-furan-2-ona 373 (15 g, 0,1 mol) acetato de etilo (260 ml) y Pd al 5%/C en un aparato Parr. La mezcla se desgasifica, y se introduce hidrógeno a una presión de 241,33 KPa (35 psi). Esta mezcla se agita después vigorosamente a 25ºC durante 2 horas. Después de filtrar con celite, el disolvente se elimina a presión reducida a 50ºC proporcionando la 5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona en forma de un producto bruto (rendimiento del 100%). CL/EM: 145 (MH+).
Ejemplo 3 Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante alquilación de una 2-oxopirrolidina con 2-bromobutanoato etílico 3.1. Síntesis de 2-oxopirrolidinas sustituidas en 4 3.1.1.a.1: Preparación de 3-(3-clorofenil)-2-propenoato etílico 375
30
En un matraz de tres bocas de 2 l provisto con agitador mecánico y embudo de adición en atmósfera inerte, se disuelven 106,2 g (755 mmol, 1 eq) de 3-clorobenzaldehído en 1 l de THF y se enfría a 0ºC. Después se añaden 341,9 g (980 mmol, 1,3 eq.) de (trifenilfosforaniliden)acetato etílico con agitación eficiente, subiendo la temperatura a 10ºC. La mezcla se mantiene en agitación una hora a 0ºC, y después hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a sequedad, el residuo se suspende en éter dietílico, el óxido de trifenilfosfina se elimina por filtración y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, éter de pet/(EtOAc, 75:35) proporcionando 191,8 g de 375 puro, rendimiento del 92%. RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, 1h), 7,40 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,85 (s (ancho), 1H).
3.1.1.a.2. Otros procedimientos
31
De forma alternativa, se han sintetizado también derivados de cinamato mediante carbometalación catalizada por paladio de un derivado acrílico. Por ejemplo, se obtiene (2E)-3-(5-pirimidinil)-2-propenoato etílico 376 mediante reacción entre acrilato etílico y 5-bromopirimidina en presencia de acetato de paladio.
3.1.1.b. Preparación de 3-(3-clorofenil)-4-nitrobutanoato etílico 377
32
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con condensador de reflujo, agitador mecánico y embudo de adición en atmósfera inerte, se disuelven 100 g (447 mmol, 1 eq) de 3-(3-clorofenil)-2-propenoato etílico 375 en 127 ml (2,37 moles, 5 eq.) de nitrometano. Después se añade 70,9 ml (447 mmoles, 1 eq.) de diazabicicloundeceno gota a gota en agitación eficiente, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC (baño de agua/hielo). La mezcla de color rojo intenso se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con éter dietílico, se lava con HCl 1 N, la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a sequedad proporcionando 128,5 g de 377 bruto, rendimiento del 99%, que se usa tal cual en la siguiente etapa. RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 1,10 (t, 3H), 2,70 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H).
3.1.1.c. Preparación de 4-amino-3-(3-clorofenil)butanoato etílico 378
33
En un recipiente de presión de 2 l, en atmósfera inerte, se disuelven 196 g (733 mmoles) de 3-(3-clorofenil)-4-nitrobutanoato etílico 377 en 200 ml de etanol. Se añade una suspensión de 200 g de Níquel Raney previamente secado (3 veces, etanol) en 700 ml de etanol y la mezcla se hidrogena en un hidrogenador Parr a un máximo de 137,90 KPa (20 psi) de presión de H_{2} (REACCIÓN MUY EXOTÉRMICA, es necesario enfriar con hielo/agua). La mezcla se desgasifica, se filtra con una capa de celite/norite, y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando 136,7 g, de 378 bruto, rendimiento del 78%, usado tal cual en la siguiente etapa.
3.1.1.d. Preparación de 4-(3-clorofenil)-2-pirrolidinona 379
34
En un matraz de 500 ml provisto de condensador de reflujo y agitador mecánico, se disuelven 135,7 g (561 mmol) de 4-amino-3-(3-clorofenil)butanoato etílico 378 en 200 ml de tolueno, y la mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos. La solución se concentra a sequedad y el residuo se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH, 98:2 \rightarrow 95:5) proporcionando 54,4 g de 379 puro (49,2%). CG/EM: 179/197 M+.
3.1.1.f. Preparación de 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil)butanoato etílico 380
35
En un matraz de tres bocas de 2 l provisto con agitador mecánico y embudo de adición en atmósfera inerte, se disuelven 54,4 g (278 mmol, 1 eq) de 4-(3-clorofenil)-2-pirrolidinola 379 en 1,4 l de acetonitrilo. Se añaden 64 ml (100,7 g, 556 mmol, 2 eq) de hidruro sódico en porciones, aumentando la temperatura a 65ºC. La mezcla se mantiene en agitación una hora más a 50ºC. La mezcla se concentra a sequedad, el residuo se suspende en acetato de etilo, se lava con agua, la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a sequedad. El residuo se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, éter de pet/(EtOAc, 70:30) proporcionando 56,7 g de 380 puro, rendimiento del 69%. RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,80-1,00 (m, 3H), 1,60-1,90 (2H, m), 2,35-2,55 (m, 1H: parcialmente superpuesto al disolvente), 260-290 (m, 1H: parcialmente superpuesto al disolvente), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H).
3.1.1.g. Preparación de 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 381
36
En un matraz de tres bocas de 1 l equipado con un condensador de reflujo y agitador mecánico se disuelven 56,7 g (192 mmol) de 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato etílico 380 en 600 ml de metanol. Se burbujea amoniaco gaseoso a través de la solución, y la solución saturada se mantiene a temperatura ambiente durante 5 días, a la vez que ocasionalmente se satura con amoniaco. Cuando se ha completado la reacción, la solución se concentra a sequedad. El residuo se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH, 97:3) proporcionando 50 g de 381 puro, 97,8%. Se separan 82,2 g de la mezcla de diastereoisómeros por CL Prep quiral (Chiralpak AD, bencina/EtOH, 50:50) y cada par de enantiómeros se resuelve por CL Prep quiral (Chiralpak AD, bencina/EtOH, 50:50). Los cuatro compuestos se cristalizan de tolueno proporcionando 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g de 202, 203, 204 y 205 respectivamente, 72% en total.
Ejemplo 4 Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante alquilación/ciclación de ésteres de ácido 4-bromo-3-sustituido-but-2-enoico con 2-aminobutanamidas 4.1. Síntesis de ésteres de ácido 4-bromo-3-sustituido-but-2-enoico, alquilación y reducción 4.1.1. Bromación de ésteres etílicos de ácido crotónico sustituido en 3
La síntesis de éster etílico del ácido 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enoico 382 es representativa:
37
En un matraz de tres bocas de 2 l en argón con agitación mecánica, se somete a reflujo una solución desgasificada de éster etílico del ácido 2-tiofen-3-il-but-2-enoico 383 (32,88 g, 0,211 mol), N-bromosuccinimida (37,56 g, 0,211 mol) y 2,2'-aza-bis-isobutironitrilo (3,46 g, 0,021 mol) en CCl_{4} (600 ml) durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La suspensión se filtra y se concentra a vacío proporcionando el bromuro bruto que se purifica por cromatografía en gel de sílice (Hexano/CH_{2}Cl_{2}: 65/35 (v/v)) proporcionando éster etílico del ácido 4-bromo-3-(2-tiofenil)-but-2-enoico 382 (36,72 g, 78%). RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2. Alquilación con 2-aminobutanamida
La síntesis de 2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida 71 es representativa:
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4.1.2.1. Etapa 1
Alquilación-ciclación
En un matraz de tres bocas de 1 l, en atmósfera de argón, se agita una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-2-tiofen-3-il-but-2-enoico 382 (36,72 g, 0,134 mol), (S)-2-aminobutiramida ([\alpha]^{25}_{D} = 19,09º; 31,6 g, 0,270 mol) en THF (350 ml) durante 20 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y concentra a vacío proporcionando las pirrolidonas insaturadas brutas 384 y 385 (43,7 g) que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. La pirrolidona cruda puede aislarse y habitualmente es una mezcla de isómeros de enlace doble (olefina en 3,4 y 4,5, siendo el primero el principal). RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,80 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (ancho), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (ancho), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
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4.1.2.2. Etapa 2
Reducción
En un matraz de tres bocas de 0,5 l en atmósfera de argón, se añade NaBH_{4} (1,75 g, 0,044 mol) en porciones a una solución de la pirrolidona insaturada bruta 374/385 (14 g, 0,044 mol), CoCl_{2} (0,062 g, 0,0005 mol) en EtOH (100 ml) - dietilenglicol metiléter (65 ml) enfriada a 0ºC. Después de 0,75 horas, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 48 horas y durante ese tiempo se añaden sucesivamente tres porciones de NaBH_{4} (1,75 g, 0,045 mol) y CoCl_{2} (0,062 g, 0,0005 mol) cada 10 horas hasta que desaparece el material inicial. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se hidroliza con cloruro de amonio saturado, se extrae con AcOEt, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a vacío proporcionando la pirrolidona bruta que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/03 (v/v)) proporcionando 4,15 g de 2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida (38%). La mezcla de estereoisómeros se purifica por cromatografía en columna sobre fase quiral (hexano/EtOH) proporcionando los dos diastereoisómeros (2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida 71 (recristalizada en AcOEt) y 72 (recristalizado en AcOEt). En este caso particular, durante la purificación también se obtienen dos impurezas menores, en concreto los dos diastereoisómeros de (2R)-2-(2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinilbutanamida 84 (0,25 g, recristalizado en AcOEt) y 85 (0,44 g, recristalizado en AcOEt).
4.2. Síntesis de Azidofenilpirrolidonas
La síntesis del enantiómero único de (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 86 es representativa:
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39
4.2.1. Síntesis de anilinas
4.2.1.1. Etapa 1
Alquilación de (S)-2-aminobutiramida mediante éster metílico del ácido 4-bromo-3-(3-nitrofenil)-but-2-enoico 386
La síntesis de 386 se realiza tal como se describe en el n.º 4.1.1. RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
La alquilación se realiza siguiendo el procedimiento experimental que se describe en el n.º 4.1.2.1. (59%). CL/EM: 290 (MH+).
4.2.1.2. Etapa 2
Reducción
En un recipiente de presión de 2,5 l, en atmósfera inerte, se disuelven 7,22 g (0,025 mol) de 387 y Pd sobre carbono (10% p/p, 0,2 g) en EtOH (11) y la mezcla se hidrogena en un hidrogenador Parr a un máximo de 137,90 KPa (20 psi) de presión de H_{2}. Después de 1 hora, la mezcla se desgasifica, se filtra con una capa de celite/norite, y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando la pirrolidona bruta que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (ch/MeOH: 93/07 (v/v)) proporcionando la mezcla de diastereoisómeros que se purifican por cromatografía en columna en la fase quiral (hexano/EtOH) proporcionando, después de la reacción con HCl en EtOH (para la síntesis del clorhidrato) los dos diastereoisómeros de (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 90 (0,800 g, recristalizada de EtOH) y 91 (1,21 g, recristalizada de EtOH) en forma de sus sales clorhidrato.
4.2.2. Síntesis del fenilazido 86
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución de NaNO_{2} (0,232 g, 0,0037 mol) en agua (1,5 ml) gota a gota a una solución de la base libre de (2S)-2-[4-(3-aminofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 90 (0,8 g, 0,0031 mol) en HCl 10 M (6,5 ml) enfriado a 0ºC. Después de 0,5 horas a temperatura ambiente, se añade NaN_{3} (0,220 g, 0,0037 mol) en agua (2 ml) y la solución resultante se agita durante 0,5 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se inactiva con NaOH (33% p/p) y se diluye con EtOAc. La fase acuosa se acidifica a pH 5-6 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico y se concentran a vacío proporcionando la pirrolidona bruta que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/03 (v/v)) proporcionando, tras la cristalización en MeCN, 0,42 g de un enantiómero único de (2S)-2-[2-oxo-4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 86 (48%).
4.3. Síntesis de (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 107
40
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una solución de Ph_{3}PCH_{2}PhBr_{3} (2,870 g, 0,048 mol) y 90 (0,420 g, 0,0016 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (5 ml) con NaHCO_{3} (0,407 g, 0,048 mol) durante 4 horas a temperatura ambiente (solución naranja). La mezcla de reacción se filtra y se concentra a vacío proporcionando la anilina bruta que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (AcOEt/etanol 98/02 (v/v)) proporcionando 0,38 g de la anilina esperada 107 (47%, recristalizada de Et_{2}O).
4.4. Síntesis de (2S)-2-[4-metil-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 35 y 36
41
Se han obtenido 35 y 36 mediante purificación quiral del racémico 389 en una fase estacionaria quiral usando EtOH y hexano como disolvente. 35 se obtiene en forma de cristales blancos tras la recristalización de i-Pr_{2}OEt. 36 se obtiene en forma de cristales blancos tras la recristalización de Et_{2}O.
Ejemplo 5 Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante derivatización de 1-[1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílco 11 5.1. Síntesis de 1-[1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 11/12
42
Esta transformación se describe en el n.º 7.0.1 para producir los dos ésteres 11 y 12.
5.2. Síntesis de ácido 1-[2S-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico 48 
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43 
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución de NaOH 1 N (126 ml) a una solución del éster enantioméricamente puro 11 (22,62 g, 0,1 mol) en MeOH enfriado a 0ºC. Después de 1,5 horas a esta temperatura, la reacción se acidifica mediante HCl (1 N (109 ml), los disolventes se evaporan a vacío. El residuo se extrae con i-PrOH, se filtran y el filtrado se concentra a vacío proporcionando el ácido bruto (17,82 g) que se recristaliza de MeCN produciendo el ácido 1-(2S-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico 48 enantioméricamente puro.
5.3. Síntesis de (2S)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 50
44
Etapa 1
Reacción con hidrazina
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una solución del éster 11 (3 g, 0,013 mol) e hidracina hidratada (0,7 ml) en EtOH (3 ml) durante 24 horas. La solución amarilla se concentra después proporcionando la hidracina bruta 391 que se cristaliza al reposar (2,37 g, 79%). CG/EM: 228 (M+).
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Etapa 2
Síntesis del oxadiazol
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se calienta una solución de la hidracida bruta 391 (esta patente, 3 g, 0,013 mol), ortoformiato trietílico (2 ml) y ácido p-toluenosulfónico (0,010 g) a 110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a vacío proporcionando el oxadiazol bruto que se purifica por cromatografía en gel de sílice(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5 (v/v)) proporcionando (2S)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 50 (0,312 g) en forma de un aceite.
5.4. Síntesis de derivados de 1,3,4-oxadiazol
De forma alternativa, pueden obtenerse derivados de 1,3,4-oxadiazol a partir de hidracina 391. Por ejemplo, se obtiene 2-[2-oxo-4-(5-sulfanil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-pirrolidinil]butanamida 51 haciendo reaccionar hidracina 391 con CS2 y KOH en EtOH.
5.5. Síntesis de 4-aminopirrolidin-2-ona 392
45 
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5.5.1. Etapa 1
Síntesis del carbamato 393
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se calienta una solución del ácido 1-[2S-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico 48 (19,06 g, 0,089 mol), difenilfosforilazida (26,9 g, 0,097 mol) y Et_{3}N (13,5 ml) en MeCN (225 ml) a 55ºC con formación de N_{2}. La temperatura se mantiene a 55ºC durante 0,5 horas a 70ºC durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añade alcohol bencílico (9,25 ml) y la solución se somete a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El carbamato bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH: 95/04/01 (v/v)) proporcionando los dos carbamatos diastereoisoméricos 394 (2,64 g, 9,3%) y 393 (11,9, 42%). Para 393: RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,20-1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (ancho), 1H), 6,40 (s (ancho), 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
5.5.2. Etapa 2
Síntesis de 4-aminopirrolidin-2-ona 392
En un recipiente de presión de 0,25 l, en atmósfera inerte, se disuelven 11,9 g (0,037 mmol) de 393 y Pd sobre carbono (10% p/p, 0,2 g) en EtOH (300 ml) y la mezcla se hidrogena en un hidrogenador Parr a un máximo de 137,90 KPa (20 psi) de presión de H_{2}. Después de 20 horas, la mezcla se desgasifica, se filtra con una capa de celite/norite, y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando la amina bruta que se recristaliza de PhMe proporcionando 2-[4-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 392 (6,99 g, cuantitativo).
5.6. Síntesis de 4-pirrolpirrolidin-2-ona 223
46
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se calienta una suspensión de 2-[4-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 393 (6,99 g, 0,037 mol), dimetoxitetrahidrofurano (5,53 g, 0,041 mol), piridina (50,6 mol) y AcOH (36 ml) a 70ºC y se produce la disolución. Después de 2 horas a esta temperatura, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a vacío y el producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/05 (v/v)) proporcionando 223 en forma de un aceite (2,67 g, 30,1%).
5.7. Bromación de 4-pirrolilpirrolidin-2-ona 223
47
En un matraz de tres bocas de 0,25 l, en atmósfera de argón, con agitación magnética, se enfría una solución de 2S-4-pirrolpirrolidin-2-ona 223 en forma de enantiómero único (1,18 g, 0,0049 mol) en THF (35 ml) se enfría a -78ºC y se añade N-bromosuccinimida (0,877 g, 0,005 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 0,5 horas y se añade el Na_{2}S_{2}O_{3} (0,9 g) para inactivar la NBS. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se concentra a vacío y se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOH/CH_{2}Cl_{2}: 05/95 (v/v)) proporcionando, tras la recristalización de MeCN, (2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirrol-1-il)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 234 (1,05 g, 67%) en forma de un sólido blanco. De forma alternativa, usando el mismo procedimiento experimental, y 2 equiv. de N-bromosuccinimida, puede obtenerse el dibromopirrol 237.
5.8. Síntesis de derivados de tetrazolilo
De forma alternativa al n.º 5.6, la reacción de 2-[4-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida con ortoformiato trietílico, NaN_{3} y AcOH proporcionó 2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-il)-1-pirrolidinil]butanamida 67.
5.9. Síntesis de derivados de (4H-1,2,4-triazol-4-ilo)
De forma alternativa al n.º 5,6, la reacción de 2-[4-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida con piridina y 1,2-bis((dimetilamino)metilen)hidracina proporcionó 2-[2-oxo-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-pirrolidinil]butanamidas 65 y 66.
Ejemplo 6 Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante olefinación de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 6.1. Síntesis de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396
Etapa 1
Condensación de 2-aminobutirato con itaconato metílico
48
En un matraz de tres bocas de 1 l, en atmósfera de argón, se somete a reflujo una solución de (S)-2-aminobutanoato 2,2-dimetiletílico (disponible comercialmente, 46,6 g, 0,268 mol) e itaconato dimetílico (83 ml, 0,59 mol) en MeOH (400 ml) durante 20 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/03 (v/v)) proporcionando 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 397 (81,6 g, cuantitativo). Análisis de una mezcla 1/1 de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 397: RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}
SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 2H parcialmente superpuesto a las señales del disolvente), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H). De forma alternativa, la reacción puede realizarse también con 2,2-dimetiletil-2-aminobutanoato racémico proporcionando la butanamida racémica con un rendimiento similar.
Etapa 2
Síntesis del aldehído 396
49
Reducción del éster 397 al alcohol 398
Se hace usando el procedimiento que se describe en el n.º 7.0.2 usando 397 bien en forma de un enantiómero único, una mezcla de dos diastereoisómeros o una mezcla 1/1/1/1 de los 4 estereoisómeros. Para una mezcla diastereoisomérica 1/1 de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato terc-butílico 398: CG/EM: 257 M+.
Oxidación al aldehído 396
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato terc-butílico 398 (4,0 g, 0,016 mol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a una suspensión de CrO_{3} (6,2 g, 0,062 mol) en piridina (11,3 ml)/CH_{2}Cl_{2} (80 ml) agitado a temperatura ambiente. La temperatura aumenta a 30ºC y la suspensión se agita durante 0,2 horas. La suspensión se filtra con celite y el filtrado se lava sucesivamente con HCl 1 N, salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a vacío proporcionando el aldehído bruto que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetona 70/30 (v/v)) proporcionando 2,03 g de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 (41%).
De forma alternativa, la reacción puede realizarse también con éster racémico proporcionando el aldehído racémico con un rendimiento similar. Análisis de una mezcla 1/1 de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396: RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-2,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H de uno de los diastereoisómeros), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s (ancho), 1H).
6.2 Olefinación de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 6.2.1. Síntesis de derivados etilénicos
De forma alternativa al n.º 6.2.3., pueden obtenerse derivados etilénicos mediante olefinación de Wittig del 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 y una sal de fosfonio en presencia de una base fuerte. Por ejemplo, se obtiene éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-vinil-1-pirrolidin)butanoico mediante reacción del aldehído 396 con Ph_{3}PCH_{3}Br y n-BuLi en THF.
6.2.2. Mediante olefinación con Ph3P/CBr_{4}
De forma alternativa al n.º 6.2.3., pueden obtenerse derivados de halovinilo mediante olefinación de Wittig del 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 en presencia de una fosfina y un halogenometano. Por ejemplo, se obtiene éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-dibromovinil)-1-pirrolidin)butanoico a partir del aldehído 396 y CBr_{4} en presencia de trifenilfosfina.
6.2.3. Mediante olefinación con (Me_{2}N)_{3}P/CF_{2}Br_{2}
50
La síntesis de los dos diastereoisómeros de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico 399 es representativa. En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade (Me_{2}N)_{3}P
(89,8 g, 0,55 mol) a una solución de CF_{2}Br_{2} (58 g, 0,25 mol) en THF (280 ml) a -78ºC (aparición de un precipitado blanco) y se calentó a temperatura ambiente. Una solución del aldehído 396 en forma de una mezcla 1/1 de diastereoisómeros (35,2 g, 0,138 mol) en THF se añade gota a gota a la sal de fosfonio previamente formada. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtra con celite y se concentra a vacío proporcionando la olefina bruta que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/01 (v/v)) proporcionando 34,6 g de una mezcla diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico 399 (87%): RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H parcialmente superpuesto al disolvente), 3,00-3,35 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H para un diastereoisómero), 4,75 (ddd, 1H para otro diastereoisómero).
6.2.4. Mediante olefinación con (nBu)_{3}P/CCl_{3}F
De forma alternativa al n.º 6.2.3., pueden obtenerse derivados de halovinilo mediante olefinación de Wittig del 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 en presencia de una fosfina y un halogenometano. Por ejemplo, éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2-(Z)-fluorovinil)-1-pirrolidin)butanoico se obtiene mediante reacción del aldehído 396 mediante reacción sucesiva con CFCl_{3} y n-Bu_{3}P seguido de desfosforilación del fosfonio vinílico intermedio mediante NaOH.
6.2.5. Síntesis de la 4-cianopirrolidona
De forma alternativa, pueden obtenerse derivados de 4-cianopirrolidona haciendo reaccionar 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 con hidroxilamina seguido de SeO_{2}.
6.3. Aminación del éster 2,2-dimetiletílico 6.3.1. Desprotección con ácido trifluoroacético y aminólisis
La síntesis de los dos diastereoisómeros de (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanamida 213 y 222 es representativa:
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51 
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Etapa 1
Desprotección de éster 2,2-(dimetil)etílico
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una solución de una mezcla diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico 399 (31,8 g, 0,110 mol) en ácido trifluoroacético (170 ml) y CH_{2}Cl_{2} (500 ml) durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en tolueno, se vuelve a evaporar a sequedad eliminando la presencia de ácido trifluoroacético proporcionando 32 g de los ácidos brutos que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: 234 (MH+).
Etapa 2
Activación y amoniólisis
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón con agitación mecánica, se añade ClCOOEt (23 ml, 0,24 mol) a una solución de la mezcla de ácidos (25,6 g, 0,11 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y trietilamina (33,7 mol) enfriado a -15ºC. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a -10ºC después se burbujea NH_{3} gaseoso a través de la solución manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La suspensión se agita durante 1 hora a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se evapora a vacío. Las amidas brutas se purifican por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/01 (v/v)) proporcionando 23 g de una mezcla diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico que se purifica por cromatografía en columna sobre fase quiral (hexano/EtOH) proporcionando los dos diastereoisómeros 213 (10,1 g, recristalizado de i-Pr_{2}O) y 222 (11,2 g, recristalizado de i-Pr_{2}O).
6.3.2. De forma alternativa, la desprotección puede realizarse con bromocatecolborano
Se obtienen 4 diastereoisómeros de 2-(2-oxo-4-(2,2-dimetilvinil)-1-pirrolidinil)butanamida 163 haciendo reaccionar la mezcla diastereoisomérica 1/1/1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico con bromocatecolborano proporcionando el ácido seguido de aminación en las condiciones que se describen en el n.º 6.3.1 (etapa 2).
6.4. Síntesis de derivados acetilénicos 6.4.1. Síntesis de 2-(4-etinil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 206/207 
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52 
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En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón se añade n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 116 ml) a una solución de una mezcla 1/1 de dos diastereoisómeros de 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida (estereoquímica sin determinar, 10,95 g, 0,031 mol) en THF enfriado a -78ºC. La suspensión blanca se agita durante 1,5 horas a esta temperatura, se inactiva con MeOH (120 ml), se calienta a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El alquino bruto se disuelve en EtOH/CH_{2}Cl_{2} (10/90 v/v), se filtra con celite, se concentra a vacío y el sólido resultante se purifica sucesivamente por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/90 (v/v)) y por cromatografía sobre fase quiral (EtOH/hexano) proporcionando los dos diastereoisómeros de 2-(4-etinil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 206 (0,84 g, recristalizado de PhMe) y 207 (0,44 g, recristalizado de PhMe).
De forma alternativa, se obtiene 2-(4-bromoetinil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 267 haciendo reaccionar 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 47 con dos equivalentes de terc-butóxido potásico en THF a temperatura baja (-50ºC a 0ºC).
6.4.2. Síntesis de 2-(4-propin-1-il-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 280 
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53 
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En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución de cloruro de metilo y zinc (preparado a partir de metil-litio (1,5 M en éter, 6,14 ml) y ZnCl_{2} (1,25 g) en THF (15 ml)) a una solución de CuCN (0,82 g) y LiCl (0,78 g) en THF (10 ml) a -10ºC. En otro matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade NaH (80% en aceite, 0,097 g) a una solución de 2-(4-bromoetinil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida (1 g, 0,0036 mol) en THF (20 ml) a -10ºC seguido de ZnCl_{2} (0,50 g). Esta solución de amida se añade después gota a gota sobre el organocuprato enfriado a -78ºC. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a esta temperatura, se deja calentar a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Tras la hidrólisis con NH_{4}Cl acudo saturado, la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío proporcionando el alquino bruto que se purifica por cromatografía sobre fase quiral (EtOH/hexano) proporcionando la 2-(4-propin-1-il-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida 280.
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6.5. Hidrogenación de pirrolidonas olefínicas
La síntesis de la mezcla 1/1/1/1 de 4 diastereoisómeros de 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 157 es representativa:
54
En un recipiente de presión de 0,25 l, en atmósfera inerte, se disuelven 1 g (0,0043 mmol) de 156 y Pd sobre carbono (10% p/p, 0,2 g) en EtOH (50 ml) y la mezcla se hidrogena en un hidrogenador Parr a un máximo de 137,90 KPa (20 psi) de presión de H_{2}. Después de 20 horas, la mezcla se desgasifica, se filtra con una capa de celite/norite, y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando el fluoroalcano que se recristaliza de PhMe proporcionando una mezcla 1/1/1/1 de los 4 diastereoisómeros de 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 157 en forma de un sólido blanco (0,75 g).
6.6 Síntesis de 2-[4-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 62 y 63
55 
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Etapa 1
Hidrólisis del éster
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade NaOH (39 ml) a una solución de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 397 en forma de una mezcla 1/1/1/1 de 4 diastereoisómeros (10 g, 0,035 mol) en MeOH (100 ml) a 20ºC. La solución se agita durante 0,5 horas, se evapora a sequedad y se acidifica a pH =1 con HCl 1 N. La fase acuosa se extrae con AcOEt, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío proporcionando el ácido bruto 400 (8,45 g) en forma de un sólido blanco que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1-70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H parcialmente superpuesto al disolvente), 3,10-3,55 (m, 1H parcialmente superpuesto al disolvente), 4,45 (dd, 1H).
Etapa 2
Síntesis de la amida 401
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade ClCOOEt (0,50 ml, 0,005 mol) a una solución del ácido 400 (0,678 g, 0,0025 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y trietilamina (0,77 ml) enfriado a -20ºC. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a -10ºC, después se añade propargilamina (0,36 ml) a la solución, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La suspensión se agita durante 1 hora a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se evapora a vacío. La amida bruta se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/02 (v/v)) proporcionando 0,8 g de la propargilamida 401 en forma de una mezcla 1/1/1 de cuatro diastereoisómeros. RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H parcialmente superpuesto al disolvente), 3,10-3,55 (m, 1H parcialmente superpuesto al disolvente), 4,45 (dd, 1H).
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Etapa 3
Síntesis del oxazol 402
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se someten a reflujo una solución de la amida 402 (0,77 g, 0,0025 mol) en AcOH (40 ml) y Hg(OAc)_{2} (0,048 g, 0,00015 mol) durante 1 hora, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a vacío y se hidroliza con Na_{2}CO_{3} saturado. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío proporcionando el compuesto bruto que se purifica por cromatografía en gel de sílice (Hexano/AcOEt: 50/50 (v/v)) proporcionando el oxazol puro 402 (0,15 g, 20%). CG/EM: 308 (M+) que puede convertirse en 62 y 63 mediante amoniólisis de forma análoga a 6.3.1.
6.7. Síntesis de tetrazoles 6.7.1. Síntesis de los tetrazoles no sustituidos
56
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se calienta una solución del nitrilo racémico 403 (2,66 g, 0,011 mol), NaN_{3} (4,8 g, 0,073 mol) y clorhidrato de Et_{3}N (10,12 g) a 110ºC en DMF (60 ml) durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se evapora a vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH: 90/08/02 (v/v)) proporcionando el éster de tetrazol racémico 404 (3,42 g, 0,010 mol) en forma de una mezcla 1/1/1/1 de diastereoisómeros CL/EM: 295 (MH+).
6.7.2. Alquilación de tetrazoles
57
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una suspensión del tetrazol racémico 404 (5,6 g, 0,019 mol), K_{2}CO_{3} (2,88 g) y MeI (1,3 ml) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente durante 29 horas y se evapora a vacío. La mezcla bruta se purifica por cromatografía en gel de sílice (MTBE/Hexano: 50/50 (v/v)) proporcionando los dos tetrazoles regioisoméricos 405 (1,98 g, 34%) y 406 (1,03 g, 17%) en forma de aceites. CL/EM: 309 (MH+).
6.8. Síntesis de tiazoles 6.8.1. Síntesis de tioamidas
58
6.8.1.1. Amoniólisis de 397
En un matraz de tres bocas de 0,5 l, equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico y un tubo de adición de gas introducido en la solución, se disuelven 10 g (0,035 mmol) de 397 en 100 ml de metanol. Después se burbujea amoniaco gaseoso a través de la solución, y la solución saturada se mantiene a temperatura ambiente durante 1 día, volviendo a saturar ocasionalmente con amoniaco. Cuando se ha completado la reacción, la solución se concentra a vacío proporcionando la amida bruta 407 (9,6 g, 100%). RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H parcialmente superpuesto al disolvente), 3,00-3,70 (m, 1H parcialmente superpuesto al disolvente), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s (ancho), 1H), 7,40 (s (ancho), 1H).
6.8.1.2. Síntesis de tioamida 408
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una solución de la amida bruta 407 (6 g, 0,022 mol), P_{4}S_{10} (4,93 g, 0,011 mol) y NaHCO_{3} (3,73 g) en MeCN (100 ml) a 5ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtra, se concentra a vacío y la tioamida bruta se purifica por cromatografía en gel de sílice (AcOEt/hexano: 50/50 (v/v) proporcionando tras la recristalización de ACOEt, la tioamida 408 (3,7 g, 60%). CG/EM: 286 (M+).
6.8.2. Síntesis de tiazoles sustituidos
59
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se somete a reflujo una solución de la tioamida 408 en forma de una mezcla 1/1/1/1 de 4 diastereoisómeros (esta patente, 1,5 g, 0,005 mol), Al_{2}O_{3} (12 g) y 1-bromo-2-diemtoxiprop-2-eno (0,85 ml) en PhMe (100 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra a vacío proporcionando el tiazol bruto 409 (0,5 g, 30%) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. CG/EM: 324 (M+).
6.8.3. Síntesis de tiazoles no sustituidos
De forma alternativa, pueden obtenerse tiazoles no sustituidos haciendo reaccionar las tioamidas 408 con Al_{2}O_{3} y bromoacetaldehído (generado in situ a partir de bromo-2,2-dimetoxietano en condiciones ácidas).
6.8.4. Síntesis de derivados de 1,2,4-tiadizaol-4-ilo
De forma alternativa, pueden obtenerse derivados de 1,2,4-tiadizaol-4-ilo haciendo reaccionar la tioamida 408 sucesivamente con dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida seguido de ciclación en presencia de piridina.
6.9. Síntesis de éster 2,2-dimetiletílco del ácido 2-[2-oxo-4-(3-piridincarbonil)-1-pirrolidinil]butanoico 410
60
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade SOCl_{2} (0,56 ml) a una solución del ácido 400 (1,90 g, 0,007 mol) en PhMe (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1,5 horas y se vuelve amarillo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,25 g, 0,00035 moL) y 3-trimetilestannilpiridina (1,7 g, 0,007 mol) en una porción, la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 0,5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se inactiva con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a vacío (3,2 g). La cetona bruta se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/03 (v/v)) proporcionando 1,3 g de la cetona 410 en forma de una mezcla 1/1/1/1 de cuatro diastereoisómeros. CL/EM: 333 (MH+).
Ejemplo 7 Síntesis de 2-(2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4) mediante sustitución de una 2-(4-hidroximetil-2-oxopirrolidinil)butanamida activada 7.0. Síntesis de los alcoholes iniciales 7.0.1. Síntesis del éster de amida 7.0.1.a. Síntesis de 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 11/12
61
En un matraz de tres bocas de 10 l equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelven 1226 g (12 moles, 1 eq) de (2S)-2-aminobutanamida y 1912 ml (2150 g, 13,2 moles, 1,1 eq) de itaconato dimetílico en 6,13 l de MeOH. La mezcla se lleva a reflujo durante 10 horas, y se enfría lentamente a 20ºC durante 4 horas. Se filtra, el precipitado se lava con MeOH y las fases orgánicas combinadas se concentran a sequedad proporcionando 3,283 g de intermedio bruto, 74%.
En un matraz de tres bocas de 20 l equipado con agitador mecánico y columna de Rashig y brazo de destilación, en atmósfera inerte, se disuelven el intermedio bruto y 84,7 g (891 mmol, 0,1 equiv.) de 2-hidroxipiridina en 11,61 de tolueno. La mezcla se lleva a reflujo y el metanol que se forma se destila durante 8 horas, hasta que se recogen 480 ml. La temperatura del recipiente alcanzó 112ºC. La mezcla se enfría y se concentra a sequedad proporcionando 2,187 g de éster de amida en forma de una mezcla de diastereoisómeros con una relación de 57,5/42,5.
Los 2 diastereoisómeros se separan mediante cromatografía líquida preparativa sobre fase quiral (Chiralpak AD 100*500 mm, EtOH/H_{2}O 99,9;0.1), los eluidos se concentran a sequedad proporcionando 968 g de 12 bruto (el primero en eluir) y 1,052 g de 11 bruto (el segundo en eluir). El 12 bruto no cristalizó, se disolvió en 1,5 l de EtOh y se mantuvo así para su uso posterior. El 11 bruto se recristaliza de 2 l de EtOAc proporcionando 676 g de 11 puro.
De forma alternativa, se preparan 1-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico, 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)butil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico, 1-[(1S)-1-(metilamino)carbonil]propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico de forma similar.
7.0.2. Síntesis de la alcoholamida 7.0.2.a. Síntesis de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 6
62
En un matraz de tres bocas de 2 l equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se añade una solución de 133 g (583 mmol, 1 eq.) de 1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato 11 en 200 ml de EtOh a 300 ml de EtOH, y la mezcla se enfría a 0ºC. Después se añaden 66,2 g (1,74 mol, 12 eq) de NaBH_{4} sólido en porciones en 1,5 horas, manteniendo todo el tiempo la temperatura entre 2 y 4ºC. Después de 2 horas, la temperatura se eleva a 12ºC durante 1 hora y se vuelve a bajar a 2-4ºC. Se añaden 240 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl gota a gota durante 1 hora, seguido de 120 ml de acetona y la mezcla se deja hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, el precipitado se lava con 3 x 70 ml de EtOH y las fracciones orgánicas combinadas se concentran a sequedad proporcionando 148 g de 6 bruto. Se suspenden en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitan durante 30 minutos, se filtran, se lavan con 2 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secan proporcionando 114 g de 6 puro, 98%.
De forma alternativa, se preparan (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolinil]propanamida; (2s)-2-[4-(hidroxime-
til)-2-oxo-1-pirrolidinil]pentanammida, (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]-N-metilbutanamida de forma similar.
7.1. Síntesis por transformación directa del alcohol usando PPh_{3} 7.1.1. Síntesis de (2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 10
63
En un recipiente de 3 bocas y 10 l, equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se disuelven 400 g (2 mol, 1 eq.) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidinil]butanamida 6 en 3 l de acetonitrilo. Se añaden 629 g (2,4 mol, 1,2 eq.) de trifenifosfina, seguido de 608 g (2,4 mol, 1,2 eq.) de yodo en tres partes durante 5 minutos. La mezcla se calienta hasta 60ºC en 30 minutos y se agita a esa temperatura durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentra a sequedad, el residuo se suspende en una solución de 750 g de Na_{2}S_{2}O_{3} en 10 l de agua y se agita a 50ºC durante 4 horas. El precipitado se elimina por filtración y se lava con 3 x 1 l de agua. Las fases acuosas combinadas se tratan con 1 kg de NaCl, y se extraen con 6 x 1 l de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentra a sequedad proporcionando 482 g de 10 bruto. Se cristaliza de tolueno. Se recristalizan varias colectas a la vez de acetato de etilo proporcionando 425 g de 10 puro, 68%.
De forma alternativa, se preparan (2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]-N-metilbutanamida 146, (2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]propanamida 110, (2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxopirrolidin-1-il]pentanamida 105, (2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 8, (2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 30 de forma similar.
7.1.2. Síntesis de (2S)-2-[2-oxo-4-(fenoximetil)-1-pirrolidinil]butanamida 18 
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64 
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En un matraz de tres bocas y 50 ml equipado con un agitador magnético y un embudo de adición en atmósfera inerte, se disuelve 1 g (5 mmol, 1 eq.) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 6 en 20 ml de THF y se enfría a 0ºC. Se añaden sucesivamente 517 mg de fenol, 0,87 ml (960 mg) de azodicarboxilato dietílico y 1,44 g de trifenilfosfina (5,5 mmol, 1,1 eq. cada uno) y la mezcla se agita durante 2 horas. La mezcla se concentra a sequedad y se purifica por CL Prep (500 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH, 97,5:2,5) proporcionando 1,1 g de 18 puro, cristalizado al 80% de acetato de etilo.
7.2. Síntesis por sustitución de un mesilato 7.2.1. Síntesis de metanosulfonato {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metílico 37 
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65 
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En un matraz de tres bocas y 4 l equipado con un agitador magnético, embudo de adición y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se disuelven 114 g (569 mmol, eq.) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 6 se disuelven en 2 l de CH_{2}Cl_{2} y se enfrían a 0ºC. Se añaden 158,5 ml (115 g, 2 eq.) de trietilamina seca en una porción, seguido de la adición gota a gota de una solución de 66,3 ml (96,2 g, 1,5 eq.) de cloruro de metanosulfonilo en 190 ml de CH_{2}Cl_{2} en 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo de 4ºC todo el tiempo. Después de 4 horas, se añaden 7,5 ml de cloruro de metanosulfonilo y 15 ml de trietilamina y la mezcla se mantiene hasta la mañana siguiente en el frigorífico. La mezcla se filtra, el residuo se lava con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se concentran a sequedad proporcionando 216 g de 37 bruto. Se purifica por CL prep. en varios lotes (1 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH, 100:0 \rightarrow 96:4) proporcionando 109 g de 37 puro, 69%. De forma alternativa, se prepara 4-metilbencenosulfonato {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metílico 31 de forma análoga.
7.2.2. Síntesis de (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 32 
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66 
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En un matraz de tres bocas y 3 l equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelven 89,7 g (322 mmol, 1 eq.) de metanosulfonato {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metílico 37 en 300 ml de acetonitrilo. Se añaden 27,3 g (419 mmol, 1,3 eq.) de azida sódica en una porción, con 150 ml de acetonitrilo. La mezcla se lleva a reflujo en 20 minutos y se agita hasta la mañana siguiente. Se añaden 3,1 g (48 mmol, 0,2 eq.) de azida sódica y se continúa el reflujo durante un total de 44 horas. Después de enfriar a 10ºC, la mezcla se filtra, el precipitado se lava con 3 x 50 ml de acetonitrilo y las fracciones orgánicas combinadas se concentran a sequedad proporcionando 77,3 g de 32 bruto. Se cristaliza de 150 ml de acetato de etilo a 10ºC proporcionando 60 g de 32 puro, 82%.
De forma alternativa, se preparan (2S)-2-[4-(fluorometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 44, (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida 39, (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida 40, (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida 55, 2-[2-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida 56, (2S)-2-{4-[(isopropilsulfanil)metil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida 24, (2S)-2-[2-oxo-4-(1pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida 15, (2S)-2-[2-oxo-4-(4-tiomorfolinilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida 17, de forma similar, a partir de derivados alcohólicos, tales como mesilatos, tosilatos o haluros.
7.3. Otras síntesis 7.3.1. Síntesis de nitrato {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metílico 38 
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67 
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En un matraz de tres bocas y 500 ml equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelven 8,10 g (26 mmol, 1 eq.) de (2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 10 en 250 ml de acetonitrilo. Se añaden 4,86 g (28,6 mmol, 1,1 eq.) de nitrato sódico y la mezcla se lleva a reflujo. Después de dos horas, se añaden 440 mg (2,8 mmol, 0,1 eq.) de nitrato de plata y se continúa el reflujo durante un total de 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentra a sequedad y se purifica por CL Prep (200 g de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 96:5,4:0,6) proporcionando 5,7 g de 38 bruto. Se cristaliza de 50 ml de acetato de etilo proporcionando 4,13 g de 38 puro, 65%.
7.3.2. Síntesis de 2-{4-[(benciloxi)metil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida 153/154 
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7.3.2.a. Síntesis de (2S)-2-{4-[(benciloxi)metil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanoato terc-butílico
En un matraz de 3 bocas y 100 ml, equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se suspenden 1,1 g (60%, 27,5 mmol, 1,1 eq.) de hidruro sódico en 60 ml de DMF y la mezcla se enfría a 0ºC. Se añaden con precaución 6,37 g (24,8 mmol, 1 eq.) de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato terc-butílico 398 en 10 ml de DMF. Después de 10 minutos, se añaden 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmol, 1eq.) de bromuro bencílico en 10 ml de DMF, y se continúa agitando durante 30 minutos a 0ºC, seguido de 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a sequedad, el residuo se suspende en salmuera/CH_{2}Cl_{2}, se decanta y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se concentran a sequedad y el residuo se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, hexano/MTBE, 40: 60 \rightarrow 0:100) proporcionando 3,2 g de una mezcla de ésteres de t-Bu y bencílico en dos fracciones, rendimiento total de 37%. Se usa tal cual en la siguiente etapa 7.3.1.b. RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
7.3.2.b. Síntesis de 2-{4-[(benciloxi)metil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida 153
En un matraz de 3 bocas y 50 ml equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se disuelve 1,75 g de la fracción enriquecida en éster bencílico en 20 ml de MeOH. Después se burbujea amoniaco gaseoso a través de la solución y la solución saturada se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas, volviendo a saturar ocasionalmente con amoniaco. Cuando se ha completado la reacción, la solución se concentra a sequedad y se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2 \rightarrow 90:10) proporcionando los dos diastereoisómeros.
En un matraz de 3 bocas y 25 ml equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se disuelven 1,24 g de la fracción enriquecida en éster t-butílico en 16 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/TFA, y se mantienen a 0-5ºC durante 24 horas. La solución se concentra a sequedad y el residuo se disuelve en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden 1,2 ml (2,2 eq.) de trietilamina y la mezcla se enfría a -20ºC. Se añaden 780 \mul de cloroformiato etílico gota a gota y la mezcla se deja calentar lentamente a -10ºC durante 1,5 horas. Después se burbujea amoniaco gaseoso a través de la solución durante 0,5 horas, y la mezcla se mantiene hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se filtra, el precipitado se lava con CH_{2}Cl_{2}, las fracciones orgánicas combinadas se concentran a sequedad y se purifican por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2 \rightarrow 90:10) proporcionando los dos diastereoisómeros. Los diastereoisómeros primero y segundo en eluir de las dos preparaciones se combinan y cristalizan de tolueno proporcionando respectivamente 305 mg de 153 puro y 480 mg de 154 puro, total del 11%.
7.3.3. Síntesis de (2S)-2-{4-[(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida 52 
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En un matraz de 3 bocas y 50 ml, equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se suspende 1 g (4,44 mmol, 1 eq.) de (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 32 en 20 ml de tolueno. Se añaden 1,55 g (4,88 mmol, 1,1 eq.) de 1-(trifenilfosforanilideno)acetona y la mezcla se calienta a 80ºC durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentra a sequedad y se purifica por CL Prep (1 kg de SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 94,5:5:0,5). Se suspende en 15 ml de agua y se liofiliza proporcionando 240 mg de 52 puro en forma de un aceite transparente, 42%.
7.3.4. Síntesis de (2S)-2-[4-(isotiocianatometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 49 
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70 
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En un recipiente de presión de 500 ml, en atmósfera inerte, se suspenden 900 ml de Pd al 10% absorbido sobre carbono en 100 ml de etanol. Se añade una solución de 8,7 g (38 mmol) de (2S)-2-[4-(azidometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 32 en 150 ml de etanol y la mezcla se hidrogena en un hidrogenador Parr a una presión máxima de 206,85 KPa (30 psi) durante 2 horas. La mezcla se desgasifica, se filtra sobre una capa de celite/norite, el residuo se lava con 2 x 100 ml de EtOH y los filtrados combinados se concentran a sequedad, proporcionando 7,93 g de 412 bruto, rendimiento del 100%, usado tal cual en la siguiente etapa. CG/EM: 199 (M+).
7.3.4.a. Síntesis de (2S)-2-[4-(isotiocianatometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 49
En un matraz de 3 bocas y 100 ml, equipado con agitador magnético y condensador de reflujo en atmósfera inerte, se disuelven 4,5 g (22,7 mmol, 1 eq.) de tiocarbonilimidazol en 25 ml de DMF y la mezcla se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 4,53 g (22,7 mmol, 1 eq.) de (2S)-2-[4-(aminometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida 412 en 25 ml de DMF durante 30 minutos, la mezcla se agita 3 horas a temperatura ambiente y se deja hasta la mañana siguiente. La mezcla se concentra a sequedad, el residuo se disuelve en 20 ml de tolueno, se concentra a sequedad otra vez y el residuo se purifica mediante CL Prep (350 g de SiO_{2} CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 93,4:6:0,6) proporcionando 3,1 g de 49 bruto. Se tritura en 20 ml de éter, se filtra, y el residuo (1,9 g) se cristaliza de 15 ml de acetonitrilo proporcionando 1,2 g de 49 puro (22%).
Los compuestos de la fórmula I que se muestran en la Tabla siguiente pueden prepararse de forma análoga a como se describe en el presente documento.
En la tabla, la información estereoquímica está contenida en las dos columnas que se titulan "datos de configuración". La segunda columna indica si un compuesto no posee ningún centro estereogénico (AQUIRAL), es un enantiómero puro (PURO), un racemanto (RAC) o es una mezcla de dos o más estereoisómeros, posiblemente en proporciones desiguales (MEZCLA). La primera columna contiene la asignación estereoquímica para cada centro reconocido, siguiendo el sistema de numeración de la IUPAC que se usa en la columna precedente. Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese centro. Un número seguido de "R" o "S" indica la configuración absoluta conocida en ese centro. Un número seguido de "\NAK" indica la existencia de una sola, aunque desconocida, configuración absoluta en ese centro. La letra (A, B, C, D) delante es una forma de distinguir los diversos enantiómeros o racematos de la misma estructura.
En la tabla, los puntos de fusión, en la mayoría de los casos, se determinan por el inicio de la curva de DSC. Cuando se proporciona un punto de fusión visual (fusionómetro), el valor está entre paréntesis.
En la tabla, los números en la columna "síntesis" se refieren a la síntesis que realmente se usa para los compuestos más importantes. Pueden ser necesarias leves variaciones para obtener compuestos análogos. Tales modificaciones están dentro de la capacidad de cualquier persona experta en la técnica de la síntesis orgánica.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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Ejemplo 8 Ensayo de unión de LBS
[LBS quiere decir Levetiracetam Binding Site (sitio de unión de levetiracetam), véase M. Noyer y cols., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
La constante de inhibición (K_{i}) de un compuesto se determina en experimentos de unión competitiva midiendo la unión de una única concentración de un ligando radiactivo en el equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia de experimentación sin marcar. La concentración de una sustancia de experimentación que inhibe el 50% de la unión específica del radioligando se denomina CI_{50}. La constante de disociación en el equilibrio K_{i} es proporcional a la CI_{50} y se calcula usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. y cols., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-
3108).
El intervalo de concentración habitualmente engloba unidades logarítmicas de base 6 con incrementos variables (log 0,3 a 0,5). Los ensayos se realizan sencillos o duplicados, cada determinación de K_{i} se realiza en dos muestras diferentes de sustancia de experimentación.
Se homogeniza cortex cerebral de ratas Sprague-Dawley macho de 200-250 mg usando un homogenizador Potter S (10 impulsos a 1.000 rpm; Braun, Alemania) en 200 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizan a 4ºC. El homogenado se centrifuga a 30.000 g durante 15 minutos. El sedimento de membrana bruto obtenido se vuelve a suspender en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incuba 15 minutos a 37ºC, se centrifuga a 30.000 x g durante 15 minutos y se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se vuelve a suspender en tampón A con una concentración de proteína que varía en el intervalo de 15 a 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno líquido.
Se incuban membranas (150-200 \mug de proteína/ensayo) a 4ºC durante 120 minutos en 0,5 ml de un tampón de 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4) que contiene 2 mmol/l de MgCl_{2}, 1 a 2 x 10^{-9} mol/l de [^{3}H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida y concentraciones crecientes de la sustancia de experimentación. La unión no específica (UNE) se define como la unión residual observada en presencia de una concentración de sustancia de referencia (por ejemplo, 10^{-3} mol/l de levetiracetam) que se une esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a la membrana y libres se separan mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (equivalentes a Whatman GF/C o GF/B; VEL, Bélgica) embebido previamente en polietilenimina al 0,1% y 10^{-3} mol/l de levetiracetam para reducir la unión no específica. Las muestras y los filtros se enjuagan con al menos 6 ml de 50 mmol/l de tampón de Tris-HCl (pH 7,4). El procedimiento de filtración completo no supera los 10 segundos por muestra. La radioactividad atrapada sobre los filtros se cuenta mediante centelleo líquido en un contador de \beta (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los datos se realiza mediante un procedimiento de ajuste de curvas no lineales computerizado usando un conjunto de ecuaciones que describen diversos modelos de unión asumiendo poblaciones de receptores independientes que no interactúan que obedecen la ley de la
masa.
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron valores de pKi de 6,0 y superiores. Los compuestos n.º: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 y 351 muestran afinidad particular.
Ejemplo 9 Modelo animal de ratones sensibles al ruido
El objetivo de este experimento es evaluar el potencial como anticonvulsionante de un compuesto en ratones sensibles al ruido, un modelo de animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación eléctrica ni química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, páginas 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Se usan ratones genéticamente sensibles al ruido macho o hembra (14-28 g; N = 10), derivados de una cepa DBA originariamente seleccionada por el Dr. Lehmann del Laboratory of Acoustic Physiology (París) y criados en la unidad de cría de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental consistía en varios grupos, un grupo recibía el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de experimentación. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques audiógenos. El intervalo de las dosis que se administran presentaba una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10^{-5} mol/kg y 1,0 x 10^{-3} mol/kg, pero si es necesario se prueban dosis menores o mayores.
Para los experimentos, los animales se introducen en jaulas pequeñas, un ratón por jaula, en una cámara con sonido atenuado. Tras un periodo de orientación de 30 segundos, se aplica el estímulo acústico (90 dB, 10-20 kHz) durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada jaula. Durante este intervalo, se observa a los ratones y se registra la presencia de las 3 fases de la actividad del ataque, concretamente correr frenético, convulsiones clónicas y tónicas. Se calcula la proporción de ratones protegidos contra el correr frenético y las convulsiones clónicas y tónicas respectivamente.
Para los compuestos activos, se calculó un valor de DE_{50}, es decir, la dosis que produce un 50% de protección comparado con el grupo de control, junto con unos límites de confianza del 95% usando un Análisis Probit (software SAS/SAT®, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad de los ataques.
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron valores de ED_{50} de 1,0 E-04 o inferiores. Los compuestos n.º: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, AA 1, AA 2, AA 3 AA 4 y AA 5 mostraron actividad particularmente prometedora.

Claims (29)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en el que
X es -CA^{1}NR^{5}R^{6} o -CA^{1}R^{8};
A^{1} y A^{2} son independientemente oxígeno, azufre o -NR^{9};
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-20}, arilo o -CH_{2}-R^{1a}, en el que R^{1a} es arilo, heterociclo, halógeno, hidroxi, amino, nitro o ciano;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, tiol, nitro, nitrooxi, ciano, azido, carboxi, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilo C_{1-20}, alquenilo, alquinilo, éster, éter, arilo, heterociclo, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi, heterocicloxi o un derivado de tio, derivado de acilo, derivado de sulfonilo o derivado de sulfinilo;
R^{3a} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-20}, alquenilo, alquinilo o arilo;
R^{5}, R^{6} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-20}, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R^{8} es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo C_{1-20}, arilo, heterociclo o un derivado de tio;
cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por 1 a 5 halógenos, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C_{1-5}, ariloxi C_{6-10} o arilo C_{6-10};
cada arilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por 1 a 5 halógenos, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6};
cada heterociclo puede estar opcionalmente sustituido independientemente por uno o más alquilo, halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C_{1-5}, ariloxi C_{6-10} o arilo C_{6-10};
cada alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente por al menos un halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo o heterociclo;
con las condiciones de que al menos uno de R^{3} y R^{3a} sea distinto de hidrógeno;
y que cuando el compuesto es una mezcla de todos los isómeros posibles, X es -CONR^{5}R^{6}, A^{2} es oxígeno y R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo entonces la sustitución en el anillo de pirrolidina es distinta de mono-, di-metilo o monoetilo; y que cuando R^{1} y R^{3a} son ambos hidrógeno, A^{2} es oxígeno y X es -CONR^{5}R^{6} entonces R^{3} es diferente de carboxi, éster, amido, oxopirrolidina sustituida, metilo, naftilo, fenilo opcionalmente sustituido por derivados de oxi o en la posición para por un átomo de halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa un grupo sustituyente que se selecciona de:
a) -CONR^{5}R^{6};
b) -CONR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo o alquilfenilo;
c) -CONR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,-dimetilpropilo;
d) -CONR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o metilo;
e) -CONR^{5}R^{6}, en el que al menos uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o ambos son hidrógeno; o
f) -CONH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo sustituyente que se selecciona de:
a) hidrógeno, alquilo C_{1-20} o arilo;
b) hidrógeno, alquilo C_{1-12} o arilo;
c) hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;
d) metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, cada uno opcionalmente unido mediante un puente metileno o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno; o
e) etilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3a} representa un grupo sustituyente que se selecciona de:
a) hidrógeno, alquilo C_{1-20}, arilo o aralquilo;
b) hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o bencilo;
c) hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{3a} representa un grupo sustituyente que se selecciona de:
a) hidrógeno o alquilo C_{1-20};
b) hidrógeno, o alquilo inferior; o
c) hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es un grupo sustituyente que se selecciona de:
a) hidrógeno, alquilo C_{1-12} cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, halógeno, ciano, tiocianato o alcoxi y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo u oxicarbonilo y opcionalmente, un puente de alquileno C_{1-4}; alquenilo o alquinilo C_{2-6}, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; azido; ciano; amido; carboxi; triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o piperazinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo carbonilo o un puente de alquileno C_{1-4}; naftilo; o fenilo, fenilalquilo o fenilalquenilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, carbonilo o carboniloxi y opcionalmente un puente de alquileno C_{1-4};
b) igual que en a) pero cualquier alquilo es alquilo C_{1-6} y cualquier puente de alquileno C_{1-4} es de metileno;
c) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, tiocianato, azido, alcoxi, alquiltio, fenilsulfonilo; nitroxi; alquenilo o alquinilo C_{2-3} cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o por acetilo; tetrazolilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo; o fenilo o fenilalquilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amido, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo bien directamente o bien mediante un sulfoniloxi y opcionalmente un puente de alquileno C_{1-4}; en particular de metileno.
d) igual que en c) pero cualquier puente de alquileno C_{1-4} es de metileno;
e) hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso o terc-butilo y 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno;
f) alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, tiocianato o azido; alquenilo o alquinilo C_{2-5}, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; tienilo; o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o azido; o
g) alquilo C_{1-6} y haloalquenilo C_{2-6}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{8} es un grupo sustituyente que se selecciona de,
a) hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo, fenilo, bencilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno; o
b) hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que,
A^{2} es oxígeno;
X es -CONR^{5}R^{6} o -CO-R^{8};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-20}, arilo, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano;
R^{3} es hidrógeno o halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxi, un derivado de sulfonilo, un derivado de sulfinilo, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, un derivado de tio, alquilo C_{1-20}, oxiéster, oxiamido, arilo, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi, heterocicloxi, heterociclo, vinilo y R^{3} puede representar además alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, o azido cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cianos, tiocianos, azidos, ciclopropilos, acilos y/o fenilos; o fenilsulfoniloxi en los que cualquier resto fenilo puede estar sustituido por uno o más halógenos, alquilos, haloalquilos, alcoxis, nitros, aminos y/o fenilos;
R^{3a} es hidrógeno;
R^{5}, R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-20}, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R^{8} es hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, alquilo C_{1-20}, arilo, heterociclo o un derivado de tio.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que
R^{1} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo;
R^{3} es alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, ciclopropilo, azido, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cianos, tiocianos, azidos, alquiltios, ciclopropilos, acilos y/o fenilos; fenilo; fenilsulfonilo; fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienilo, furilo, pirrol, piridina, en los que cualquier resto fenilo puede estar sustituido por uno o más halógenos, alquilos, haloalquilos, alcoxis, nitros, aminos, y/o fenilos; lo más preferiblemente metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo o isobutilo.
X es -COOH o -CONH_{2}.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que
R^{1} es metilo, etilo o n-propilo;
y
X es -CONH_{2}.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X es -CA^{1}NH_{2}, -CA^{1}NHCH_{3} o -CA^{1}N(CH_{3})_{2};
R^{1} es alquilo C_{1-20} o fenilo;
R^{3} es alquilo C_{1-20}, alquenilo, alquinilo, ciano, isotiocianato, éter, carboxilo, amido, arilo, heterociclo; o
R^{3} es CH_{2}R^{10} en el que R^{10} es hidrógeno, cicloalquilo, oxiéster, oxialquilsulfonilo, oxiarilsulfonilo, aminoalquilsulfonilo, aminoarilsulfonilo, nitroxi, ciano, isotiocianato, azido, alquiltio, ariltio, alquisulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclo, ariloxi, alcoxi o trifluoroetilo;
R^{3a} es hidrógeno, alquilo C_{1-20} o arilo; o
R^{3} y R^{3a} forman un cicloalquilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} es alquilo C_{1-20};
R^{3a} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, halógeno, ciano, tiocianato o alcoxi y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo u oxicarbonilo y opcionalmente, un puente de alquileno C_{1-4}; alquenilo o alquinilo C_{2-6}, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; azido; ciano; amido; carboxi; triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o piperazinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo y unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo carbonilo o un puente de alquileno C_{1-4}; naftilo; o fenilo, fenilalquilo o fenilalquenilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo bien directamente o bien mediante un grupo oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, carbonilo o carboniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C_{1-4}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, R^{1} es un grupo sustituyente que se selecciona de
a) alquilo C_{1-12};
b) alquilo C_{1-6}; o
c) etilo;
y cualquier puente de alquileno C_{1-4} presente es metileno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma racémica y en el que cuando X es
-CONR^{5}R^{6} y R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, entonces la sustitución en el anillo pirrolidina es distinta de mono-, di-metilo o monoetilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma racémica y en el que cuando X es
-CONR^{5}R^{6} y R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquenilo o alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo, cada uno no sustituido, entonces la sustitución en el anillo es distinta de alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno no sustituido.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X es CA^{1}NH_{2};
R^{1} es hidrógeno;
R^{3} es azidometilo, yodometilo, alquilo C_{2-6} opcionalmente sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, vinilo opcionalmente sustituido por uno o dos metilos, y/o 1 a 3 átomos de halógeno, acetileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}, fenilo o halógeno y
R^{3a} es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor;
en forma de sus racematos o en forma enantioméricamente enriquecida, preferiblemente los enantiómeros puros.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X es -CA^{1}NH_{2};
R^{1} es H;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituidos por azido, oxinitro, 1 a 6 átomos de halógeno;
R^{3a} es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor;
en forma de sus racematos o en forma enantioméricamente enriquecida, preferiblemente los enantiómeros puros.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
A^{2} es oxígeno;
R^{1} es etilo;
X es -CONH_{2};
R^{3} es n-propilo o 2,2-difluorovinilo; y
R^{3a} es hidrógeno
19. Un compuesto de la fórmula AA-II
97
en el que X, R^{1}, R^{3} y R^{3a} son tal como se definen en la reivindicación 1 y Q^{1} junto con el oxígeno al que está unido es un grupo saliente.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que Q^{1} es un grupo sustituyente que se selecciona de,
a) alquilo C_{1-20}; o
b) alquilo C_{1-4} lineal o ramificado.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en forma de un enantiómero puro.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que, cuando el átomo de carbono al que está unido R^{1} es asimétrico, está en la configuración "S".
23. Un compuesto que se selecciona de (2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxopirrolidinil]butanamida; (2S)-2-(2-oxo-4-fenil-1-pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 4-metilbenzenosulfonato {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil)metílico; (2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oxopirrolidinil]butana-
mida; 2-(4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; nitrato {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-
pirrolidinil}metílico; (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida; 2-(2-oxo-4-vinil-1-pirrolidinil)butanamida; 2-{2-oxo-4-[(fenilsulfonil)metil)-1-pirrolidinil}butanamida; (2S)-2-[(4R)4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(isotiocianato-
metil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[2-oxo-4-(1,3-tiazol-2-il-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(2-metoxifenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(3-metoxifenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-
pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil]butanamida; 2-[4-(2-bromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[2-oxo-4-(3-piridinil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]pentanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxopirrolidinil]propanamida; 2-(2-oxo-4-propiI-1-pirrolidinil)propanamida; 2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida; 2-(2-oxo-4-pentil-1-pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxopirrolidinil]-N-metilbutanamida; (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-(4-etil-2-oxo-1-pirroIidinil)butanamida; 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-
pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida; 2-{4-[(Z)-2-fluoroetenil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida; 2-[4-(2-metil-1-propenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-(4-butil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida; 2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-(4-isobutil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida: 2-[4-(4-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(3-clorofe-
nil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-{2-oxo-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-pirrolidinil}butanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[ 4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(2-feniletil)-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida; 2-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida: 2-[4-(2-furil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3-fenilpro-
pil)-1-pirrolidinil]butanamida: (2S)-2-14-(3,5-dibromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-(2-oxo-4-propiI-1-pirrolidinil)butanamida; 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-(4-etinil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-pirrolidi-
nil]butanamida; 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidi-
nil) butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(1H-pirrol-1-il)-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-(4-aIil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-[4-(2-yodopropil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirrol-1-il)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-(4-metil-2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida; (2R)-2-[4-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropil)-2-oxopirrolidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)pentanamida; 3-ciclopropil-2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)propanamida; 2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)-3-(1,3-tiazol-4-il)propanamida; 2-(2-oxo-4-propiI-1-pirrolidinil)-4-pentenamida; clorhidrato de 3-({[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]amino}metil)hexanoato etílico; clorhidrato 3-({[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]amino}metil)hexanoato 2-(1-adamantil)etílico; clorhidrato 3-({[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]amino}metil)hexanoato butílico y clorhidrato 3-({[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]amino}metil)hexanoato isopropílico, incluidas todas las formas isoméricas y sus mezclas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor hereditario y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
26. Una composición farmacéutica para tratar epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor hereditario y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis, que comprende una dosis terapéutica de al menos un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, combinada con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el compuesto de la fórmula I es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23.
28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el compuesto de la fórmula I es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 ó 27 o la composición de acuerdo con la reivindicación 26 ó 28, en los que la afección a tratar es epilepsia, dolor neuropático, trastornos bipolares o migraña.
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