CZ20031563A3 - Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem - Google Patents

Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem Download PDF

Info

Publication number
CZ20031563A3
CZ20031563A3 CZ20031563A CZ20031563A CZ20031563A3 CZ 20031563 A3 CZ20031563 A3 CZ 20031563A3 CZ 20031563 A CZ20031563 A CZ 20031563A CZ 20031563 A CZ20031563 A CZ 20031563A CZ 20031563 A3 CZ20031563 A3 CZ 20031563A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
compound
aryl
salt
Prior art date
Application number
CZ20031563A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen L. Crooks
George W. Greisgraber
Philip D. Heppner
Bryon A. Merrill
Ralph R. Roberts
Ai-Ping Wei
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031563A3 publication Critical patent/CZ20031563A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

• · · · ··# · · · * · ··· · ·««·*· · • ♦ · ·«· ♦ · · · ·· ·· ··· ·· ·# ·· t&pS- ?tfl
Imidazochinoliny substituované sulfoamidoetherem Oblast techniky
Tento vynález souvisí s imidazochinolinovými sloučeninami, které mají etherovou a sulfonamidovou nebo sulfamidovou skupinu v pozici 1, a s farmaceutickými směsmi, obsahující takové sloučeniny. Další aspekt tohoto vynálezu souvisí s použitím těchto sloučenin jako imunomodulátorů, pro indukci biosyntézy cytokinu u živočichů a při léčbě onemocnění, zahrnujících virová a neoplastická onemocnění.
Dosavadní stav techniky
První spolehlivá studie o systému lH-imidazo[4,5-c]chinolinového kruhu, Backman et al., J. Org. Chem. 15,1278-1284 (1950), popisuje syntézu 1-(6-methoxy-8- chinolinyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinů pro možné použití jako antimalarika. Následně byly publikovány syntézy různých substituovaných lH-imidazo[4,5-c] chinolinů. Například, Jain et al., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizovali sloučeninu 1— [2— (4 — piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin, jako možné antikonvulzivum a kardiovaskulární činidlo. Také Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) publikovali několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a Berenyi et al., J.
Heterocyclic Chem. 18,1537-1540 (1981) publikovali určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Později bylo zjištěno, že určité lH-imidazo[4,5- c]čhinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty jsou užitečné jako antivirová činidla, bronchodilační a imunomodulační činidla. Tyto jsou popsány v inter alia, U.S. Patentech č.4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; a 5,389,640, všechny jsou zde zahrnuty citací. 1 *í · ···· Zájem o imidazochinolinový kruhový systém stále přetrvává. Jsou známé určité lH-imidazo[4,5-c]nafthyridin-4-aminy, lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy a 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, mající ether obsahující substituent v pozici 1. Tyto jsou popsány v U.S.Patentech č. 5,268,376; 5,389,640; 5,494,916 a WO 99/29693. Přetrvává potřeba sloučenin,. které mají schopnost modulovat imunitní odezvu indukcí biosyntézy cytokinu nebo jiných mechanismů.
Popis vynálezu
Objevili jsme novou třídu sloučenin, které jsou užitečné při indukci biosyntézi cytokinů u živočichů. Podle toho, poskytuje tento vynález sloučeniny imidazochinolin-4-amin a tetrahydroimidazochinolin-4-amin, které mají v pozici 1 substituent obsahující ether a sulfonamid nebo sulfamid. Sloučeniny jsou definovány Vzorci (I) a (II), které jsou detailněji definovány níže. Tyto sloučeniny sdílejí obecný strukturní vzorec:
kde X, Ri, R2 a R jsou zde definovány pro každou třídu sloučenin, které mají Vzorce (I) a (II).
Sloučeniny Vzorců (I) a (II) jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy, díky jejich schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak modulovat imunitní odezvu, jsou-li podávány živočichům. Tímto jsou tyto sloučeniny užitečné při léčbě různých stavů, takových, jako virová onemocnění a nádory, které jsou zodpovědné za takové změny v imunitní odezvě. 2 • « • · · · • · · « • · ··· I • · · ·· • · · · · · • « • «* • ·
Vynález dále poskytuje farmaceutické směsi obsahující sloučeniny modifikující imunitní odezvu a způsoby indukování biosyntézy cytokinů u živočichů, léčení virových infekcí u živočichů anebo léčení neoplastického onemocnění u živočichů, podáváním sloučeniny Vzorce (I) nebo (II) živočichům.
Kromě toho, vynález poskytuje způsoby syntézy sloučenin vynálezu a nových meziproduktů, užitečných při syntéze těchto sloučenin.
Detailní popis vynálezu
Jak bylo zmíněno dříve, objevili jsme, že určité sloučeniny indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odezvu u živočichů. Takové sloučeniny jsou znázorněny Vzorci (I) a (II), ukázanými níže.
Imidazochinolinové sloučeniny vynálezu, které mají etherovou a sulfonamidovou nebo sulfamidovou skupinu v pozici 1, jsou reprezentovány Vzorcem (I):
kde X CHR5-, CHR5-alkyl nebo CHR5-alkenyl-;
Ri je vybrán ze skupiny, sestávající z: -R4-NR3-S02-R6-alkyl; -R4-NR3-S02-R6-alkenyl; -R4-NR3-S02-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-Re-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-R6-heterocyklyl ; -r4-nr3-so2-r7; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkyl ; 3
·· · • · *·* ·» -R4-NR3-S02-NR5-R6_alkenyl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroaryl; -R4-NR3~S02-NR5-R6-heterocyklyl; a -r4-nr3-so2-nh2; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -alkyl-Y-alkyl; -alkyl-Y-alkenyl; -alkyl-Y-aryl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -N3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; Y je -O- nebo S(O)0-2 R3 je H, Ci-io alkyl nebo arylalkyl; každý R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které 4
%· ·· ····
mohou být přerušeny jednou nebo více -O-skupinami; nebo R3 a R4 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; každý R5 je nezávisle H, Ci_i0alkyl nebo C2_ioalkenyl Rg je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0- skupinami; R7 je Ci-i0alkyl nebo R3 a R7 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; n je 0 až 4; a každý přítomný R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující Ci-i0alkyl, Ci-i0alkoxyl, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález také zahrnuje tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které nesou v pozici 1 substituent obsahující ether a sulfanomid nebo sulfamid. Takové tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny jsou reprezentovány Vzorcem (II):
(II) kde X CHR5-, CHRs-alkyl nebo CHR5-alkenyl-;
Ri je vybrán ze skupiny, sestávající z: -R4-NR3-S02-R6-alkyl ; -R4-NR3-S02-R6-alkenyl ; -R4-NR3-S02-R6-aryl; -R4-NR3-S02-R6-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-R6-heterocyklyl ; -R4-NR3-S02-R7; 5 • · • · • · • · • · • · • · ··· ♦ · · · « · * · *· «* —R4—NR3—SO2—NR5—R6—alkyl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkenyl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterocyklyl; a -R4-NR3-SO2-NH2; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl ; -alkyl-Y-alkyl; -alkyl-Y-alkenyl; -alkyl-Y-aryl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N (R5) 2; -co-n(r5)2; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl ; -n3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; Y je -O- nebo S(O)0-2 R3. je H, Ci-10 alkyl nebo arylalkyl; 6 ·· ···· • · · • ··· každý R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0-skupinami; nebo R3 a R4 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; každý r5 je nezávisle H, Ci_i0alkyl nebo C2-ioalkenyl R6 je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0- skupinami; R7 je Ci~ioalkyl nebo R3 a R7 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; n je 0 až 4; a každý přítomný R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující Ci-ioalkyl, C!-10alkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava sloučenin
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle reakčního Schématu I, kde R, Ri, R2, X a n jsou takové, jak je definováno výše. V kroku (1) Reakčního Schématu I reaguje 2,4-dichlor-3-nitrochinolin Vzorce X s aminem Vzorce Ri-0-X-NH2, za poskytnutí 2-chlor-3-nitrochinolin-4-aminu Vzorce XI. Reakce může být provedena přídavkem aminu k roztoku sloučeniny Vzorce X ve vhodném rozpouštědle, jako chloroform nebo dichlormethan a dle, volby zahřáta. Celá řada chinolinů Vzorce XI je známa nebo může být připravena použitím známých syntetických způsobů, viz například André et al., U.S.Patent č. 4,988,815 a zde uvedené odkazy. Je známá celá řada aminu Vzorce Ri-0-X-NH2; některé jsou komerčně'dostupné a jiné mohou být připraveny použitím známých syntetických způsobů. V kroku (2) Reakčního Schématu I je 2-chlor-3-nitrochinolin-4-amin Vzorce XI redukován za poskytnutí 2-chlorchinolin-3,4-diaminu, Vzorce XII. Redukce je výhodně provedena použitím obvyklého heterogenního hydrogenačního 7 • v • * • ·· · « · • v • * • ·· · « · ft '« ««· ··
♦ · ··· * « * katalyzátoru, takového, jako platina na uhlíku nebo paladium na uhlíku. Reakce může být obvykle provedena v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako ethanol, isopropanol nebo toluen. V kroku (3) Reakčního schématu I reaguje 2-chlorchinolin-3,4-diamin Vzorce XII s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem, za poskytnutí 4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu Vzorce XIII. Vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny zahrnují orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo ekvivalent je vybrán tak, aby poskytoval žádaný R2 substituent ve sloučenině Vzorce XIII. Triethylorthoformiát bude například poskytovat sloučeninu, kde R2 je vodík a triethylorthoacetát bude poskytovat sloučeninu, kde R2 je methyl. Reakce může probíhat bez přítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, takovém, jako toluen. Pro vytěsnění alkoholu nebo vody, vytvořených jako vedlejší produkt reakce, probíhá reakce za dostatečného zahřívání.
Alternativně, může být krok (3) proveden (i) zreagováním diaminu Vzorce XII s acylhalidem Vzorce R2C(0)C1 a poté (ii) cyklizováním. V části (i) je acylhalid přidán k roztoku diaminu v inertním rozpouštědle, takovém jako acetonitril nebo dichlormethan. Reakce může být provedena za teploty okolí. Produkt může být izolován použitím běžných způsobů. V části (ii) je produkt části (i) zahříván v alkoholovém rozpouštědle za přítomnosti báze. Výhodně, je produkt části (i) refluxován v ethanolu za přítomnosti přebytku triethylaminu nebo zahříván s methanolickým amoniakem. V kroku (4) Reakčního schématu I je 4-chlor-lJí-imidazo[4,5-c]chinolin Vzorce XIII aminován za poskytnutí 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu Vzorce I. Reakce je provedena zahřátím (např. 125-175°C) sloučeniny Vzorce XIII za tlaku v uzavřeném reaktoru, za přítomnosti roztoku amoniaku v alkanolu. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů. 8
Sloučeniny vynálezu obsahující sulfonamidovou skupinu mohou být připraveny podle Reakčního Schématu II, kde R, R2, R3, R4, X a n jsou definovány výše, BOC je terc-butoxykarbonyl a Rn je -R6-alkyl, -R6--aryl, -Rg-heteroaryl nebo -Re-heterocyklyl, kde Rg je definován výše. V kroku (1) Reakčního Schématu II je aminová skupina aminoalkoholu Vzorce XIV chráněna terc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu je upraven di-terc-butyldikarbonátem za přítomnosti báze, takové jako hydroxid sodný. Mnoho aminoalkoholu Vzorce XIV je komerčně dostupných; jiné mohou být připraveny použitím známých syntetických způsobů. V kroku (2) Reakčního Schématu II je chráněný aminoalkohol Vzorce XV přeměněn na jodid Vzorce XVI. Jód je přidán k roztoku trifenylfosfinu a imidazolu v dichlormethanu; poté je přidán roztok chráněného aminoalkoholu Vzorce. XV v dichlormethanu. 9 ·· ·· • · · ♦ • · « · * » «*· * # » «*· «
Reakce je provedéna za teploty okolí. V kroku (3) Reakčního Schématu II je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol Vzorce XVII alkylován jodidem Vzorce XVI za poskytnutí lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl etheru Vzorce XVIII. Alkohol Vzorce XVII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako N,N-dimethylformamid, za vytvoření alkoxidu. K roztoku alkoxidu je za teploty okolí přidán jodid. Poté, co je přídavek kompletní, je reakce míchána za zvýšené teploty (100°C). Celá řada sloučenin Vzorce XVII je známa, viz např. Gerster, U.S.Patent 4,689,338; jiné mohou být snadno připraveny použitím známých syntetických postupů, viz např. Gerster et al., U.S. Patent č. 5,605,899 a Gerster , U.S.Patent č.5,175,296. V kroku (4) Reakčního Schématu II je líí-imidazo [4,5-c]chinolin-l-ylether Vzorce XVIII oxidován za poskytnutí líf-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu Vzorce XIX, použitím běžného oxidačního činidla, které je schopné vytvořit N-oxidy. Výhodně je roztok sloučeniny Vzorce XVIII v chloroformu oxidován použitím 3-chlorperoxybenzoové kyseliny při teplotě okolí. V kroku (5) Reakčního Schématu II je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid Vzorce XIX aminován za poskytnutí 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu Vzorce XX. Krok (5) zahrnuje (i) zreagování sloučeniny Vzorce XIX s acylačním činidlem a poté (ii) zreagování produktu s aminačním činidlem. Část (i) kroku (5) zahrnuje zreagování N-oxidu Vzorce XIX s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkyl- nebo arylsulfonylchlóridy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Arylsulfonyl chloridy jsou přednostní. Para-toluensulfonylchlorid je nejpřednostnější. Část (ii) kroku (5) zahrnuje zreagování produktu části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Přednostní je 10
·«· «· • * «· «· *· ·* • · · · « ♦* · ♦ # «·· * « ♦ » ♦ · ·· hydroxid amonný. Reakce je výhodně provedena rozpuštěním N-oxidu Vzorce XIX v inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a je-li to nutné za zahřívání, přidáním aminačního činidla k roztoku a poté pomalým přidáním acylačního činidla. Dle volby může být reakce provedena v uzavřené tlakové nádobce za zvýšené teploty (85— 100°C). V kroku (6) Reakčního Schématu II je chránící skupina odstraněna hydrolýzou za kyselých podmínek, za poskytnutí 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu Vzorce XXI. Výhodně je sloučenina Vzorce XX upravena kyselinou chlorovodíkovou/ethanolem při teplotě okolí nebo mírným zahřátím. V kroku (7) Reakčního Schématu II je ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Vzorce XXI přeměněn na sulfonamid Vzorce XXII, který je odvozen od Vzorce I, použitím běžných syntetických způsobů. Sloučenina Vzorce XXI může například reagovat se sulfonylchloridem Vzorce RnS(C>2)Cl. Reakce může být provedena přídavkem roztoku sulfonylchloridu ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan nebo l-methyl-2-pyrolidon, k roztoku sloučeniny Vzorce XXI za okolní teploty. Alternativně může sloučenina Vzorce XXI reagovat s anhydridem kyseliny sulfonové Vzorce RnS (O2) OS (O2) Rn. Reakce může probíhat za teploty okolí v inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, v přítomnosti báze, takové, jako pyridin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných izolačních způsobů. 11
Reakční Schéma II
H HO-Rr-N
(D /BOC (2) \ R, -*r*(
BOC XIV HO—R,~N XV \ R3 XVI R3
Sloučeniny vynálezu· obsahující sulfonamidovou skupinu mohou být připraveny podle Reakčního Schématu·III, kde R, R2/ R3, R4, Rn, X a n jsou definovány výše a BOC je terc-butoxykarbonyl. V kroku (1) Reakčního Schématu III je aminová skupina aminoalkoholu Vzorce XXIII chráněna terc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu je upraven di-terc-butyldikarbonátem za přítomnosti takové báze, jako 12 ♦ · ·· * · · · « ♦ ♦ · • t ··· « « » ·· ···· ·· · · • · ♦ • · · · «· %♦ hydroxid sodný. Celá řada aminoalkoholů Vzorce XXIII je komerčně dostupných; jiné mohou být připraveny použitím známých syntetických způsobů. V kroku (2) Reakčního Schématu III je chráněný aminoalkohol Vzorce XXIV přeměněn na methansulfonát Vzorce XXV. Roztok sloučeniny Vzorce XXIV ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, je upraven chloridem methansulfonylu za přítomnosti takové báze, jako triethylamin. Reakce může být provedena za snížené teploty (0°C). V kroku (3a) Reakčního Schématu III je methansulfonát Vzorce XXV přeměněn na azid Vzorce XXVI. Azid sodný je přidán k roztoku sloučeniny Vzorce XXV ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Reakce může být provedena za zvýšené teploty (80 - 100°C). V kroku (3b) Reakčního Schématu III je sloučenina Vzorce XXVI alkylována halidem Vzorce Hal-R3, za poskytnutí sloučeniny Vzorce XXVII. Ve sloučeninách, kde R3 je vodík, je tento krok vynechán. Sloučenina Vzorce XXVI reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako N,N-dimethylformamid, za vytvoření aniontu a poté je smíchána s halidem. Reakce může být provedena za teploty okolí. V kroku (4) Reakčního Schématu III je azid Vzorce XXVI nebo XXVII redukován, za poskytnutí aminu Vzorce XXVIII. Výhodně, je redukce provedena použitím běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, takového, jako paladium na uhlíku. Reakce může být běžně provedena v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako methanol nebo isopropanol. V kroku (5) Reakčního Schématu III reaguje 4-chlor-3-nitrochinolin Vzorce XXIX s aminem Vzorce XXVIII, za poskytnutí 3-nitrochinolinu Vzorce XXX. Reakce může být provedena přídavkem aminu Vzorce XXVIII, k roztoku sloučeniny Vzorce XXIX ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan za přítomnosti takové báze, jako triethylamin. Celá řada chinolinů Vzorce XXIX jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny 13 ♦ · ·« * ♦ ♦ · f · ♦ · • t ··· « « · #« · * použitím známých syntetických způsobů, viz například, U.S. Patent 4,689,338 a zde uvedené odkazy. V kroku (6) Reakčního Schématu III je 3-nitrochinolin
Vzorce XXX redukován, za poskytnutí 3-aminochinolinu Vzorce XXXI. Výhodně, je redukce provedena použitím běžného heterogenního katalyzátoru, takového, jako platina na uhlíku. Reakce může být běžně provedena v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako toluen. V kroku (7) Reakčního Schématu III reaguje sloučenina
Vzorce XXXI s kyselinou karboxylovou nebo jejím ekvivalentem, za poskytnutí lfí-imidazo[4,5-c]chinolinu Vzorce XVIII. Vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny zahrnují ortoestery, a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent je vybrán tak, aby poskytnul žádaný R2 substituent ve sloučenině Vzorce XVIII. Triethylortoformiát například poskytne sloučeninu, kde R2 je vodík a triethylortovalerát poskytne sloučeninu, kde R2 je butyl. Reakce může probíhat bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, takovém, jako toluen. Reakce je prováděna za dostatečného zahřívání, pro vytlačení alkoholu nebo vody, vytvořených jako vedlejší produkty reakce. Dle volby, může být použito katalytické množství pyridinhydrochloridu.
Alternativně, může být krok (7) proveden (i) zreagováním sloučeniny Vzorce XXXI s acylhalidem Vzorce R2C(0)C1 a poté (ii) cyklizováním. V části (i) je acylhalid přidán k roztoku sloučeniny Vzorce XXXI v inertním rozpouštědle, takovém, jako acetonitril nebo dichlormethan. Reakce může probíhat při teplotě okolí nebo za snížené teploty. V části (ii) je produkt části (i) zahříván v alkoholovém rozpouštědle za přítomnosti báze. Výhodně je produkt části (i) refluxován v ethanolu v přítomnosti přebytku triethylaminu nebo zahříván s methanolickým amoniakem.
Kroky (8), (9), (10) a (11) jsou provedeny stejným způsobem, jako kroky (4), (5), (6) a (7) Reakčního Schématu II. 14 *· ·* * < · * * * f · • * ♦ · · • ·· ♦ « · ♦ ♦ · · t « · ··· «· * * i * · · « «· *♦
Reakční Schéma III
HČ-X-O—R—NH2 XXIII (1)
ho-x-o-r4-XXIV
-BOC (2)
15
♦ · ♦ * ♦ ♦ m ·· #♦♦♦ • «
Sloučeniny vynálezu obsahující sulfamidovou skupinu mohou být připraveny podle Reakčního Schématu IV, kde R, R2, R3, R4, R5, Rn, X a n jsou definovány výše. V kroku (1) Reakčního Schématu IV reaguje lff-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Vzorce XXI se sulfurylchloridem za vytvoření in šitu sulfamoylchloridu Vzorce XXXII. Reakce může být provedena přídavkem roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu k roztoku sloučeniny Vzorce XXI v dichlormethanu za přítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimethylamino)pyridinu. Reakce výhodně probíhá za snížené teploty (-78°C). V kroku (2) Reakčního Schématu IV reaguje amin Vzorce HNR5R11 s sulfamoylchloridem Vzorce XXXII, za poskytnutí sulfamidu Vzorce XXXIII, který je odvozen od Vzorce I. Reakce může být provedena přídavkem roztoku, obsahujícího 2 ekvivalenty aminu a 2 ekvivalenty triethylaminu v dichlormethanu, k reakční směsi z kroku (1) . Přídavek je výhodně proveden za snížené teploty (-78°C). Poté, co je přidávání dokončeno, může být reakční směs ponechána, aby se zahřála na teplotu okolí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů.
Reakční Schéma IV NH. NH. R,
16 ·· ♦ · • · • « * • · « I • # * ·· ·· · ♦ f « « • « * « ♦ f · «·· «· ·· ···· ♦ * « « « · • · ♦ * · · « ·* 9·
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle Reakčního Schématu V, kde R, R2, R3, R4, Ru, X a n jsou definovány výše. V kroku (1) Reakčního Schématu V je lfí-imidazo [4,5-c]chinolin-4-amin Vzorce XXI redukován za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu Vzorce XXXIV. Výhodně, je redukce provedena resuspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny Vzorce XXI v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platiničitého a poté hydrogenací. Reakce může být výhodně provedena v Parrově aparatuře.
Krok (2) je proveden stejným způsobem jako krok (7) Reakčního Schématu II, za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu Vzorce XXXV, který je odvozen od Vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů.
Reakční Schéma V
Sloučeniny vynálezu obsahující sulfamidovou skupinu mohou být připraveny podle Reakčního Schématu VI, kde R, R2, R3, R4r R5/ Ru, X a n jsou definovány výše. V kroku (1) Reakčního Schématu VI reaguje lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Vzorce XXXIV se sulfurylchloridem za vytvoření in sítu sulfamoylchloridu Vzorce XXXVI. Reakce může být provedena přídavkem roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu k roztoku sloučeniny Vzorce XXXIV v 17
·· ♦···
* * · · • « · • ··· * dichlormethanu za přítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimethylamino)pyridinu. Reakce výhodně probíhá za snížené teploty (-78°C). V kroku (2) Reakčního Schématu IV reaguje amin Vzorce HNR5R11 s sulfamoylchloridem Vzorce XXXVI, za poskytnutí sulfamidu Vzorce XXXVII, který je odvozen od Vzorce II. Reakce může být provedena přídavkem roztoku, obsahujícího 2 ekvivalenty aminu a 2 ekvivalenty triethylaminu v dichlormethanu, k reakční směsi z kroku (1). Přídavek je výhodně proveden za snížené teploty (-78°C). Poté, co je přidávání dokončeno, může být reakční směs ponechána, aby se zahřála na teplotu okolí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů.
Reakční Schéma VI
Vynález také poskytuje sloučeniny užitečné jako meziprodukty při syntéze sloučenin Vzorců (I) a (II). Tyto meziprodukty mají strukturní Vzorec (III). 18 • · • · « • ♦ ♦ • ··· * • · • · kde X je CHR5~, CHR5-alkyl nebo CHR5-alkenyl-;
Ri je vybrán ze skupiny, sestávající z: -R4-NR3-S02-R6-alkyl ; -R4-NR3-S02-R6_alkenyl ; -R4-NR3“SC>2-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-R6_heteroaryl ; -R4-NR3-S02-R6-heterocyklyl; -R4-NR3-S02-R7; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkyl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkenyl ; - R4—NR3—S02-NR5-R6_aryl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterocyklyl; a -r4-nr3-so2-nh2; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl ; -alkyl-Y-alkyl; -alkyl-Y-alkenyl; -alkyl-Y-aryl; a -alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N (R5) 2 ; -CO-N (R5) 2; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; . -N3; 19 • · · · * * «·· * • t * ·· ··
-aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; Y je -O- nebo S(O)0-2
Ra je H, Ci~ioalkyl nebo arylalkyl; každý R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0- skupinami; nebo R3 a R4 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; každý R5 je nezávisle H, Ci-ioalkyl nebo C2-ioalkenyl Re je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami; R7 je C1-10 alkyl nebo R3 a R7 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; n je O až 4; a každý přítomný R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující Ci~ioalkyl, Ci-ioalkoxyl, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jak je zde použito, názvy "alkyl", "alkenyl" a předpona "alk-" zahrnují skupiny jak nerozvštveného řetězce tak rozvětveného řetězce a cyklické skupiny , tj. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny obsahují od 1 do 20 uhlíkových atomů, s ' alkenylovými skupinami, obsahujícími od 2 do 20 uhlíkových atomů. Přednostní skupiny mají celkem do 10 uhlíkových atomů. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a kruhy mají výhodně od 3 do 10 atomů uhlíku. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl a ádamantyl.
Kromě toho, alkylové nebo alkenylové části -X skupin mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více 20 ·· ♦··♦ ·· ♦··♦ ♦ · · · « · · · • · ··· φ • · φ ♦ f φ« ♦ ♦ ·· · · φ · φ φ φ φ φ • · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ substituenty, které jsou vybrány ze skupin sestávajících z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocyklylalkylu. Název "haloalkyl" zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nébo více halogenovými atomy, včetně perfluorovaných skupin. Toto také platí pro skupiny, které zahrnují předponu "halo-". Příklady vhodných haloalkylových skupin jsou chlormethyl, trifluormethyl a podobné. Název "aryl", jak je zde použit, zahrnuje karboxylové aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, nafthyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl. Název "heteroaryl" zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden kruhový hetero atom (např., 0, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzfuranyl, benzthiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, chinazolinyl, purinyl a tak dále. "Heterocyklyl" zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden kruhový heteroatom (např., 0, S, N) a zahrnuje všechny plně saturované a částečně nesaturované deriváty, shora uvedených heteroarylových skupin. Příklady heterocyklických skupin zahrnují pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl a podobné.
Arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, sestávající z alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, arylalkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylalkoxy, 21
·· «··· • · · • · · • · · • · « · ·· ·· heteroarylalkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylthiokarbonyl, alkanoylthio, arylkarbonylamino, arylsulfony1, alkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, v případě heterocyklylu oxo. alkoxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbony1, heteroarylthiokarbonyl, alkanoyloxy, arylkarbonyloxy, arylkarbonythio, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylaraino, alkenylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylalkykarbonylami.no, alkenylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino a
Jsou-li popsány další skupiny jako "substituované" nebo "dle volby substituované", potom tyto skupiny mohou být také substituované jedním nebo více shora jmenovitě uvedenými substituenty.
Určité substituenty jsou obecně přednostní. Například, přednostní Ri skupiny zahrnují R4-NR3-S02-R6_alkyl, R4-NR3-SO2-R6-aryl a R4-NR3-SC>2-R6_heteroaryl, kde alkylové, arylové a heteroarylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované a R4 je výhodně ethylen nebo n-butylen. Přednostní heteroarylové skupiny jsou thiofen a chinolin. Výhodně nejsou přítomny žádné R substituenty (např. n je 0) . Přednostní R2 skupiny zahrnují vodík, alkylové skupiny, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy (tj., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl a cyklopropylmethyl), methoxyethyl a ethoxymethyl. Pro substituované skupiny, takové, 22 ·· ···· I · i » · i i ·· ♦· jako substituované alkylové nebo substituované arylové skupiny, zahrnuji přednostní substituenty halogen, nitril, methoxy, trifluormethyl a trifluormethoxy. Jeden nebo více těchto přednostních substituentů, je-li přítomen, může být přítomen ve sloučenině vynálezu v jakékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jakékoliv jejich farmaceuticky přijatelné formě, včetně isomerů (např. diastereomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfních látek a podobné. Zejména, je-li sloučenina opticky aktivní, vynález specificky zahrnuje všechny enantiomery sloučeniny spolu s racemickými směsmi enantiomérů.
Farmaceutické směsi a biologická aktivita
Farmaceutické směsi vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu, jak je popsáno výše, v kombinaci s' farmaceuticky přijatelným nosičem. Výraz "terapeuticky účinné množství" označuje množství sloučeniny, dostatečné pro indukování terapeutického účinku, takového, jako indukce cytokinu,, protinádorová aktivita anebo antivirová aktivita. Ačkoliv se přesné množství aktivní sloučeniny, použité ve farmaceutické směsi vynálezu, bude lišit podle faktorů, známých těm, kteří jsou orientováni v oboru, takových, jako fyzikální a chemické vlastnosti sloučeniny, vlastností nosiče, zamýšlený dávkovači režim, očekává se, že směsi vynálezu budou obsahovat účinnou aktivní složku za poskytnutí dávky přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 pg/kg až přibližně 5 mg/kg sloučeniny objektu. Může být použita jakákoliv z běžných dávkovačích forem, jako tablety, pastilky, parenterální směsi, sirupy, krémy, mastičky, aerosolové směsi, transdermální náplasti, transmukosální náplasti, a podobné.
Sloučeniny vynálezu mohou být podávány jako jedno terapeutické činidlo v léčebném režimu nebo sloučeniny vynálezu 23 • · • · • ·· • · • · ·· • · » • · • · • • ♦ • • * • t· · • • · · « • · • • • · • • · »· ·· 1 ·· ··· + • · • · • * • · · ·· mohou být podávány ve směsi s jiným nebo s jinými aktivními činidly, včetně dalších modifikátorů imunitní odezvy, protivirových látek, antibiotik, atd.
Bylo ukázáno, že sloučeniny vynálezu indukují tvorbu určitých cytokinů v experimentech provedených podle testů, vysvětlených níže. Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy, které mohou modulovat imunitní odezvu škálou různých způsobů, což je činí užitečnými při léčbě řady poruch.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-α .(IFN-a) anebo faktor nekrotizující nádory-a (TNF-a) stejně jako určité interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být indukována sloučeninami vynálezu, zahrnují IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, a řadu dalších cytokinů. Mezi dalšími účinky mohou tyto a další cytokiny, inhibovat tvorbu virů a růst nádorových buněk, což vytváří tyto sloučeniny užitečné při léčbě virových onemocnění a nádorů. Vynález tedy poskytuje způsob indukování biosyntézy cytokinů u živočichu, zahrnutím podávání účinného množství sloučeniny nebo směsi vynálezu živočichovi.
Bylo zjištěno, že určité sloučeniny vynálezu přednostně indukují- expresi IFN-α v populaci hematopoetických buněk, takových, jako PBMC (mononukleární buňky z periferní krve), obsahující pDC2 buňky (prekurzory dendritických buněk typu 2) bez průvodní tvorby značných hladin zánětlivých cytokinů.
Kromě schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, ovlivňují sloučeniny vynálezu další aspekty vrozené imunitní odezvy. Například, může být stimulována aktivita přirozených NK buněk (přirozených žabíječů), účinek, který může být způsoben indukcí cytokinů. Sloučeniny mohou také aktivovat makrofágy, které následně stimulují sekreci oxidu dusičného a tvorbu dalších cytokinů. Sloučeniny mohou dále způsobovat proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů. 24 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · I t · ·» ·· • ·· ·· · · • · · • · ♦ · • · · ··· ·· »· MM • · · • · · • · · • I · · ·· ··
Sloučeniny vynálezu máji také vliv na získanou imunitní odezvu. Například, ačkoliv se nemá za to, že zde existuje jakýkoliv přímý vliv na T buňky nebo přímo na indukci T buněčných cytokinů, je tvorba pomocného T cytokinu typu 1 (Thl) IFN-γ indukována nepřímo a tvorba pomocných T cytokinů typu 2 (Th2) IL-4, IL-5 a IL-13 inhibována po podávání sloučeniny. Tato aktivita znamená, že sloučeniny jsou užitečné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí zvýšení odpovědi Thl anebo snížení odpovědi Th2. Z hlediska schopnosti sloučenin vynálezu inhibovat Th2 imunitní odpověď, očekává se, že sloučeniny budou užitečné při léčbě atopických onemocnění jako např. atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rýma, systemický lupus erythematosis; jako adjuvants vakcíny pro buňkami zprostředkovanou imunitu; a pravděpodobně při léčbě recidivujících plísňových onemocnění a chlamydií.
Modifikační účinky sloučenin na imunitní odezvu činí tyto sloučeniny užitečné při léčbě pestré škály stavů. Díky jejich schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, takových jako IFN-α anebo TNF-α, jsou sloučeniny užitečné zejména při léčbě virových onemocnění a nádorů. Tato imunomodulační aktivita naznačuje, že sloučeniny vynálezu jsou užitečné při léčbě onemocnění takových, jako, ale nejsou tím omezeny na, virová onemocnění včetně bradavic na pohlavních orgánech, běžných bradavic, bradavic na chodidlech, Hepatitidy B; Hepatitidy C; Herpes Simplex Viru Typu I a Typu II; moluska (molluscum contagiosum) ; neštovic, zejména variola major; HIV; CMV; VZV; rhinovirů; adenovirů; chřipky; parainfluenza; intraepiteliálních neoplasií, takových jako cervikální intraepiteliální neoplasie; lidského papilomaviru (HPV) a spojených neoplasií; plísňová onemocnění např. candida, aspergilus, kryptokoková meningitida; neoplastická onemocnění např, rakovina bazálních buněk, leukemie vlasatých buněk, Kaposiho sarkomů, rakovina ledvinových buněk, rakovina skvamozních buněk, myelogenní leukemie, násobných myelomů, melanomů, ne-Hodgkinova lymfomu, 25 • · • · • · • · · · • * ♦ · • · ··· ·
kutáních T-bunščných lymfomů a dalších rakovin; parasitických onemocnění, např. Pneumocystis carnii, kryptosporidiózy, histoplasmózy, toxoplasmózy, trypanósové infekce, leishmaniózy; bakteriálních infekcí, např. tuberkulózy a mycobacterium avium. Další onemocnění nebo stavy, které mohou být léčeny použitím sloučeniny vynálezu zahrnují aktinickou keratózu, ekzémy; eosinofilie, základní trombocytemie, malomocenství; roztroušenou sklerózu; Ommenoův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovu chorobu; Bowenoidní papulóza; padání vlasů v určitých oblastech; inhibice tvorby keloidu po operaci a další typy pooperačních jizev. Kromě toho, mohou tyto sloučeniny zvýšit nebo stimulovat hojení zranění, včetně chronických zranění. Sloučeniny mohou být užitečné při léčbě oportunistických infekcí a nádorů, které se vyskytují po potlačení buňkami zprostředkované imunity, například u pacientů s transplantacemi, pacientů s rakovinou nebo HIV pacientů.
Množství sloučeniny, účinné pro indukci biosyntézi cytokinů je množství, které je dostatečné, aby způsobilo, že jeden nebo více typů buněk, takových, jako monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky, vytvoří množství jednoho nebo více cytokinů, takových, jako například IFN-a,TNF-oc, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, které je zvýšeno nad základní hladinu těchto cytokinů. Přesné množství se bude lišit podle faktorů, známých v oboru, ale očekává se dávka přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μg/kg až přibližně 5 mg/kg. Vynález také poskytuje způsob léčby virových infekcí u živočicha a způsob léčby.neoplastických onemocnění u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny nebo směsi vynálezu živočichu. Množství účinné pro léčbu nebo inhibici virové infekce je množství, které způsobí snížení jednoho nebo více projevů virové infekce, takových, jako virové léze, virová nálož, rychlost tvorby viru, úmrtnost při srovnání s neléčenými kontrolními živočichy. Přesné množství se bude lišit podle faktorů, známých v oboru, ale očekává se dávka přibližně 100 26 • · · · · · • · · · · ·
• · ψ ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μg/kg až přibližně 5 mg/kg. Množství sloučeniny účinné pro léčbu neoplastického stavu je množství, které způsobí snížení velikosti nádoru nebo počet nádorových ohnisek. Přesné množství se opět bude lišit podle faktorů, známých v oboru, ale očekává se dávka přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μς/kg až přibližně 5 mg/kg.
Vynález je dále popsán následujícími příklady, které jsou poskytnuty pouze pro znázornění a nejsou žádným způsobem omezeny. V níže. uvedených příkladech byly některé ze sloučenin purifikovány použitím semipreparativní HPLC. Byl použit automatický purifikační systém Waters Fraction Lynx. Semipreparativní HPLC frakce byly analyzovány použitím Micromass LC-TOFMS a příslušné frakce byly spojeny a odpařeny centrifugací za poskytnutí soli trifluoroctové kyseliny žádané sloučeniny.
Kolona: Phenomenex Luna C18(2), 10 x 50 mm, velikost částic 5 mikronů, pór 100 Á; rychlost průtoku: 25 ml/min.; gradient eluce od 5-65% B za 4 min., poté 65 až 95 % B za 0,1 min, poté ponecháno na 95% B po 0,4 min., kde A=0,05 % kyseliny trifluoroctové/voda a B=0,05% kyseliny trifluoroctové /acetonitril; sbírání frakcí selektivně řízeného množstvím. Příklad 1 N-(2-{2- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl] ethoxy}ethyl.) methansulfonamid 27 • · · · · · Ι· Μ • · · · • · ♦ · • · ··· · • · ♦ • · • · · · · • · · · ·
• · ♦ · · I • · · · · · ·· ·· ··
Část A
Roztok 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (29,0 g, 0,276 mol) ve 180 ml tetrahydrofuranu (THF) , pod N2, byl ochlazen na 0°C a upraven 140 ml roztoku 2N NaOH. Poté byl 1 hodinu po kapkách přidáván roztok di-terc-butyldikarbonátu (60,2 g, 0,276 mol) ve 180 ml THF k rychle míchanému roztoku. Reakčni směs byla poté ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 18 h. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn THF a u zbývající vodní směsi bylo upraveno pH na hodnotu 3, přídavkem 150 ml roztoku 1M H2SO4. Směs byla následně extrahována ethylacetátem (300 ml, 100 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty H20 (2X) a solankou. Organická část byla
vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku terč-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylkarbamátu, jako bezbarvého oleje (47,1 g). ČástB
Rychle míchaný roztok terč-butyl-2-(2- hydroxyethoxy)ethylkarbamátu (47,1 g, 0,230 mol) v 11 bezvodého CH2C12 byl ochlazen na 0°C pod N2 a upraven triethylaminem (48,0 ml, 0,345 mol). Po 30 minut byl po kapkách přidáván methansulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol). Reakčni směs byla poté ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po dalších 22 h. Reakce byla zastavena přídavkem 500 ml saturovaného roztoku NaHCCb a byla oddělena organická vrstva. Organická fáze byla poté 28 ·» ·♦ · «· ······ • ♦ ♦ · ···· · · · • · · · · t t · ♦ · • ♦ ··· · ···*·» · • · « «·····*
·· t· ♦♦· ·# ·· M promyta H2O (3 X 500 ml) a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2SOí a koncentrována za zisku 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonátu, jako hnědého oleje (63,5 g).
ČástC Míchaný roztok 2-{2-[(terc- butoxykarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonátu (63.5 g, 0,224 mol) ve 400 ml N,N-dimethylformamidu (DMF) byl upraven' NaN3 (16,1 g, 0,247 mol) a reakční směs byla zahřáta na 90°C pod N2. Po 5 h, byl roztok ochlazen na laboratorní teplotu a upraven 500 ml studené H2O. Reakční směs byla extrahována Et20 (3 X 300 ml). Spojené organické extrakty byly promyty H20 (4 X100 ml) a solankou (2 X 100 ml) . Organická část byla vysušena přes MgSOí a koncentrována za zisku 52,0 g terč-butyl 2-(2- azidoethoxy)ethylkarbamátu, jako světle hnědého oleje.
ČástD
Roztok terc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (47,0 g, 0,204 mol) v MeOH byl upraven 4 g 10% Pd na uhlíku a třepán pod H2 (3 Kg/cm2) po 24 h. Roztok byl poté filtrován přes Celitovou vrstvu a koncentrován za zisku 35,3 g surového terc-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethylkarbamátu, jako bezbarvé tekutiny, která byla použita bez další purifikace.
ČástE Míchaný roztok 4-chlor-3-nitrochinolinu (31,4 g, 0,151 mol) v 500 ml bezvodého CH2CI2, pod N2, byl upraven triethylaminem (43 ml, 0,308 mol) a terc-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethylkarbamátem (0,151 mol). Po míchání přes noc, byla reakční směs promyta H20 (2 X 300 ml) a solankou (300 ml) . Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku světle žluté pevné látky. Rekrystalizace z ethylacetátu/hexanů poskytla 43,6 g terc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamát, jako světle žluté krystaly.
ČástF
Roztok terc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4- 29 ·» ···· ·» ···· ♦ · f ♦ » ► · 4 » · · yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (7,52 g, 20,0 mmol) v toluenu byl upraven 1,5 g 5% Pt na uhlíku a třepán pod H2 (3 Kg/cm2) po 24 h. Roztok byl poté filtrován přes Celitovou vrstvu a koncentrován za zisku 6,92 g surového terc-butyl-2-{2-[ (3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu, jako žlutého sirupu.
ČástG
Roztok terč-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino] ethoxy}ethylkarbamátu (10,2 g, 29,5 mmol) v 250 ml bezvodého CH2CI2 byl ochlazen na 0°C a upraven triethylaminem (4,18 ml, 30,0 mmol). Po dobu 5 minut byl poté po kapkách přidáván methoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol). Poté byla reakce zahřáta na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo po 1 h. Reakční směs byla poté koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí oranžové pevné látky. Ta byla rozpuštěna ve 250 ml EtOH a bylo k ní přidáno 12,5 ml triethylaminu. Směs byla zahřáta na reflux a míchána pod N2 přes noc. Reakce byla poté koncentrována do suchosti za sníženého tlaku a upravena 300 ml Et20. Směs byla poté filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za zisku hnědé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve 200 ml horkého MeOH a upravena aktivním dřevěným uhlím. Horký roztok byl filtrován a koncentrován za zisku 11,1 g terc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-ltf-imidazo[4,5-
c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamátu, jako žlutého sirupu. ČástH
Roztok terc-butyl-2-{2- [2- (2-methoxyethyl) -lií-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamátu (10,22 g, 24,7 mmol) v 250 ml CHCI3 byl upraven 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Po 30 minutovém míchání, byla reakční směs promyta 1% roztokem Na2C03 (2 X 75 ml) a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 10,6 g terc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxid-lJí- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamátu, jako oranžové pěny, která byla použita bez další purifikace. 30 *» ····
• · · · · · « • » · · I · • 9 · · « · · • · V · · · · »«· ·· ·.»
Část I
Roztok . terc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxid-lií-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxyjethylkarbamátu (10,6 g, 24,6 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu byl zahřát na 60°C a upraven 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. K rychle michánému roztoku byl během 10 minut přidáván pevný p-toluensulfonylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol). Reakčni směs byla upravena dalším 1 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a poté uzavřena do tlakové nádobky a zahřívání pokračovalo po 2 h. Reakčni směs byla ochlazena a upravena 100 ml CHCI3. Reakčni směs byla poté promyta H2O, 1% roztokem Na2CC>3 (2X) a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 10,6 g terč-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxyjethylkarbamátu, jako hnědé pěny.
Část J
Terc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamát (10,6 g, 24,6 mmol) byl upraven 75 ml 2M HC1 v EtOH a směs byla za míchání zahřáta na reflux. Po 1,5 h, byla reakčni směs ochlazena a filtrována za zisku lepkavé pevné látky. Pevná látka byla promyta EtOH a Et20 a vysušena za vakua za zisku hydrochloridové soli, jako světle hnědé pevné látky. Volná báze byla připravena rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H2O a upravením 10% roztokem NaOH. Vodná suspenze byla poté koncentrována do suchosti a zbytek byl upraven CHCI3. Výsledné soli byly odstraněny filtrací a filtrát byl koncentrován za zisku 3,82 g 1-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-lfl-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako světlehnědého prášku. MS330 (Μ + H) + ; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) ; 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 6,88 (br s, 2 H); 4,78 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,89 (t, J= 4,8 Hz, 2H); 3,84 (t,J= 6,9 Hz, 2H) ; 3,54 (t, 5,4Hz, 2H) ; 3,31 (s, 3H) ; 31 Μ · · · ·· ·#·«·· »··* · · · · ·· « 0 0 0 0 ·»» 0 0 · • · +00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 00 00 900 09 90 90 3,23 (t ,J= 6, 6Hz, 2H) ; 2,88 (t, J= 5,3 Hz, 2H)
Část K 1-[2-2-amínoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl) -1H-imidazo [4,5-c] chinolin-.4-amin (750 mg, 2,28 mmol) byl rozpuštěn ve 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochlazen na 0°C pod N2. K míchanému roztoku byly přidány Et3N (0,64 ml, 4,56 mmol) a methansulfonylchlorid (176 μΐ, 2,28 mmol) a reakce byla 2 h ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu. Reakční směs byla poté zastavena přídavkem saturovaného roztoku NaHC03 (30 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta H2O (3 X 25 ml) a solankou, vysušena přes Na2S04 a koncentrována za sníženého tlaku za zisku světle hnědé pěny. Pěna byla poté rozpuštěna v minimálním množství MeOH a byl přidán Et20 a z roztoku vyprecipitovala pevná látka. Pomocí filtrace byla izolována zašedlá bílá pevná látka, která byla vysušena za zisku 385 mg N-(2 —{2 —[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamidu. b.t. 114,0-117,0 °C ; MS408(M + H)+; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H)/ 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,24 (t, J = 7,0
Hz, 1 H); 6,99 (t, J = 4,4 Hz, 1 H); 6,51 (s, 2 H);4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H) ; 3,88-3,81 (m, 4 H) ; 3,41 (t, J= 5,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) ; 3,04-2,99 (m, 2 H) ; 2,81 (s, 3 H); 13C (75 MHz, DMSO-d6; 151, 9, 145, 0, 132,7, 126,7, 126, 6, 121,5, 120,5, 115,1, 70,5, 70,2, 69,3, 58,5, 45,4, 42,4, 27,6.
Anal. Počítáno pro C18H25N5O4S. 0,23 H20: %C, 52,52; %H, 6,23; %N, 17,01. Nalezeno: %C,52,55; %H, 6,17; %N, 16,66 Příklad 2 32 • » • * • · * • · M·» • · • · ·« « · • · • · • · • · « ♦ *> • • * »4» · * * * « « * é · • » » * « · • · • # « * M# · · • * « É N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl) raethansulfonamid
Část A 1-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (10,0 g, 27,3 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml trifluoroctové kyseliny a upraven Pt02 (1,0 g) . Reakční směs byla třepána pod H2 (3 Kg/cm2) . Po 4 dnech bylo přidáno 0,5 g Pt02 a hydrogenace pokračovala po dalši 3 dny. Reakce byla poté filtrována přes Celíte a koncentrována za sníženého tlaku za zisku hnědého oleje. Olej byl rozpuštěn ve 200 ml H20, poté byl přídavkem 10% roztoku NaOH upraven na bazické pH (pH~ll). Toto bylo poté extrahováno CHCI3 (5 X 75 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny přes Na2S04 a koncentrovány za zisku 5,17 g 1-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako světle hnědé pevné látky. MS 334. (M + H)+; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,19 (s, 2 H) ; 4,49 (t, J= 5,4 Hz, 2 H) ; 3,84 (t, J= 6,6 Hž,2 H) ; 3,71 (t, J= 5.4 Hz, 2 H) , 3,36 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,28 (s, 3 H) ; 3,15 (t, 6,6 Hz, 2 H) ; 2,95 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 2,76 (t, J= 5,1 Hz, 2 H) ; 1,84 (m, 4 H) , 1,47 (br s, 2H) .
ČástB
1-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,00 g, 3,00 mmol) byl rozpuštěn ve 30 ml bezvodého CH2C12 a ochlazen na 0°C pod N2. K 33 • * · • * · • ··· * « · β míchanému roztoku byly přidány Et3N (0,84 ml, 6,00 mmol) a methansulfonylchlorid (232 μΐ, 3,00 mmol) a reakce byla ponechána přes noc, aby se zahřála na laboratorní teplotu. Reakční směs byla poté zastavena přídavkem saturovaného roztoku NaHC03 (30 ml). Byla oddělena organická vrstva a byla promyta H20 a solankou, vysušena Na2S04 a koncentrována za sníženého tlaku za zisku žluté pevné látky. Pevná látka byla triturována Et20 a několika kapkami MeOH. Výsledný bílý prášek byl izolován filtrací a byl dále purifikován. kolonovou chromatografií (Si02,3% MeOH/CHCl3 saturováno vodným NH4OH) za zisku 389 mg N-(2-{2-[4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6, 7,8,9-tetrahydro-líf-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamidu, jako bílého prášku, b.t. 151,0-153,0 °C; MS 412(M + H)+; *H NMR (300 MHz, DMS0-d5) δ 7,00 (t, J= 5,4 Hz, 1 H); 5,68 (s; 2 H) ; 4,44 (t, J= 5,1Hz, 2 H); 3,77 (t, J= 6,8 Hz, 2 H); 3,68 (t, J= 5,0 Hz, 2 H) ; 3,3.9 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) ; 3,28 (s, 3 H) ; 3,11-2,99 (m, 4 H); 2,92 (m, 2 H) , 2,82 (s, 3 H) ; 2,65 (m, 2 H); 1,75 (m, 4H); 13C (75 MHz, DMSO-dfj) 151, 3, 149,3, 146,3, 138, 4, 124, 9, 105, 6, 70, 6, 70,5, 70,1, 44, 5, 42,4, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0. Anal. Počítáno pro Ci8H29N504S: %C, 52, 54; %H, 7,10; %N, 17,02. Nalezeno: %C, 52,47; %H, 7,22; %N, 16,83. Příklad 3 N- (2-{2 — [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -lií-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] ethoxy}ethyl) -N-methylmethansulfonamid
34 ·* •t ···· *· • · · · · · * · * · 0 i · I · ···♦·· 9 9 99* 9 9 9 9*99 9 9 9 · 9 0 9 9 9 9 * 9» 9 0 *9 9 90 9 0 90
ČástA
Hydrid sodný (60% olejová disperse, 9,1 g, 228 mmol) byl umístěn do nádobky s kulatým dnem a promyt hexany (3X) pod N2. Vysušený hydrid sodný byl upraven 800 ml bezvodého THF. Poté, byl k míchanému roztoku hydridu sodného po 40 minut přidáván roztok terc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (41,9 g, 182 mmol) ve 200 ml THF. Poté, co byl dokončen přídavek, byla reakce míchána po dalších 20 min s následným přídavkem methyljodidu (13,6 ml, 218 mmol). Po míchání přes noc, byla reakce zastavena 300 ml saturovaného roztoku NaHCCh. Reakční směs byla poté upravena 200 ml H20 a 1 1 Et20. Organická fáze byla oddělena a promyta H20 a solankou. Organická část byla poté vysušena přes MgS04 a koncentrována za sníženého tlaku, za zisku 41,9 g terc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu jako žluté kapaliny.
ČástB
Roztok terc-butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu (41,9 g, 170 mmol) v 600 ml MeOH byl upraven 2,5 g 10% Pd na uhlíku a třepán pod H2 (3 Kg/cm2) po 24 h. Roztok byl filtrován přes podložku Celite a koncentrován za zisku 37,2 g surového terc-butyl-2-(2-aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu, jako světle žluté tekutiny.
ČástC Míchaný roztok 4-chlor-3-nitrochinolinu (32,3 g, 155 mmol) ve 400 ml bezvodého CH2CI2 pod N2 byl upraven triethylaminem (43,1 ml, 310 mmol) a terc-butyl-2-'(2-aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamátem (37,2 g, 171 mmol). Po míchání přes noc byla reakční směs promyta H20 (2 X 300 ml) a solankou (300 ml). Organická část byla vysušena Na2S04 a koncentrována za zisku hnědého oleje. Kolonová chromatografie (Si02, 33% ethylacetát/hexany-67% ethylacetát/hexany) poskytla 46,7 g terc-butyl-methyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4- yl)amino]ethoxy}ethyl)karbamát, jako žlutou pevnou látku.
ČástD 35 * · • * « • * • » • · · * ♦ · • · • · * » ♦ · * • · * * • • « * ♦ • * · *· · * • • ♦ ♦ • · * « · m • é · • · • « • · « · f « * • ·
Roztok terc-butylmethyl(2—{2—[(3-nitrochinolin-4- yl)amino]ethoxy}ethyl)karbaraátu (6,56 g, 16,8 mmol) v 75 ml toluenu byl upraven 0,5 g 5% Pt na uhlíku a třepán pod H2 (3 Kg/cm2) po 24 h. Roztok byl filtrován přes podložku Celíte a koncentrován za zisku 6,8 g surového terc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxyjethyl(methyl)karbamátu, jako oranžového sirupu, který byl použit bez další purifikace.
Část E
Roztok terč-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino] ethoxy]ethyl(methyl)karbamátu (6,05 g, 16,8 mmol) ve 200 ml bezvodého CH2CI2 byl ochlazen na 0°C a upraven triethylaminem (2,40 ml, 17,2 mmol). Poté byl po kapkách po 5 minut přidáván methoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol) Reakce byla poté zahřáta na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo po 3 h. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku za zisku oranžové pevné látky. Ta byla rozpuštěna ve 200 ml EtOH a bylo přidáno 7,2 ml triethylaminu. Směs byla zahřáta na reflux a míchána přes noc pod N2. Reakce byla koncentrována do suchosti za sníženého tlaku a upravena 300 ml Et20. Směs byla poté filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za zisku hnědé pevné látky. Ta byla rozpuštěna ve 300 ml CH2C12 a promyta H20 a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za sníženého tlaku za zisku hnědého oleje. Olej byl rozpuštěn ve 100 ml horkého MeOH a upraven aktivním dřevěným uhlím. Horký roztok byl filtrován a koncentrován za zisku 7,20 g terc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-1H- imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] ethoxy}ethyl (methyl) karbamátu, jako žlutého sirupu.
Část F
Roztok terc-butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-1H- imidazo [ 4,5-c] chinolin-l-yl] ethoxy} ethyl (methyl) karbamátu (7,20 g, 16.8 mmol) ve 200 ml CH2C12 byl upraven MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Po 6 h míchání byla reakční směs upravena saturovaným roztokem NaHC03 a byly odděleny vrstvy. Organická 36 • ψ ····
část byla promyta H2O a solankou a poté vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 7,05 g terc-butyl-2-{2-[2-(2- methoxyethyl)-5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu, jako světle hnědé pevné látky.
ČástG
Roztok terc-butyl-2 - {2 - [2 - (2-methoxyethyl) -5-oxido-li7 imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxyjethyl(methyl)karbamátu (7,05 g, 15,9 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu byl zahřát na 80°C a upraven 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. K rychle se míchajícímu roztoku byl po 10 minut přidáván pevný p-toluensulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol). Reakční směs byla upravena přídavkem 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a uzavřena do tlakové nádobky a zahřívání pokračovalo po 4 h. Reakční směs byla poté ochlazena a upravena 100 ml CH2CI2. Reakční směs byla promyta H2O, 1% roztokem Na2C03 (3X) a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 6,50 g terc-butyl-2- {2 -[4-animo-2-(2-methoxyethyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxyjethyl(methyl)karbamátu, jako hnědého oleje.
Část H
Terc-butyl-2-{2-[4-animo-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxyjethyl(methyl)karbamát (6, 50 g, 14,7 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml EtOH a upraven 20 ml 2M HC1 v EtOH a směs byla za míchání zahřívána na reflux. Po 6 h, byla reakční směs ochlazena a filtrována za zisku lepkavé pevné látky. Pevná látka byla promyta EtOH a Et20 a vysušena za vakua za zisku hydrochloridové soli, jako světle hnědého prášku. Volná báze byla připravena rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H20 a upravením 5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze byla extrahována CHCI3 (5 X 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny přes Na2S04 a koncentrovány za zisku 3,93 g 2-(2-methoxyethyl)—1—{2—[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako světle hnědého prášku. 37 • ¥ • * « · · · • I · · * · · ♦ · « « • ♦ * t t * « ♦ ♦ »
* «···* + * » · « · I * · * »«» · t · « • * * * # * « · · · · «· MS 344(Μ + H)+; XH NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8,07 (d, J= 7,7 Hz, 1 H) ; 7,62 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (ddd, J= 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J= 1,1, 7,1, 8,2 Hz, 1 H) ; 6,49 (s, 2 H) ; 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) ; 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4 H) ; 3,35 (t, J= 5,6 Hz, 2 H) ; 3,30 (s, 3 H) ; 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) ; 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H).
Část I 2- (2-methoxyethyl) —1— {2 — [2- (methylamino)ethoxy] ethyl }-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,00 g, 2,92 mmol) byl rozpuštěn ve 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochlazen na 0°C pod N2. K míchanému roztoku byly přidány Et3N (0,81 ml, 5,81 mmol) a methansulfonylchlorid (226 μΐ, 2,92 mmol) a reakce byla ponechána přes noc, aby se zahřála na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zastavena přídavkem saturovaného roztoku NaHCCh (30 ml) a CH2C12 (30 ml) . Organická vrstva byla oddělena a promyta H20 a solankou, vysušena přes Na2S04 a koncentrována za sníženého tlaku. Krystalizace zbytku z EtOAc a CH2CI2 poskytla 756 mg N-(2 — {2— [4 — amino-2- (2-methoxyethyl) -líf-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl] ethoxy}ethyl)-AT-methylmethansulfonamid, jako světle hnědé krystalky, b.t. 145,0-146,5 °C; MS422(Μ + H) +;
2Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 7,61 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) ; 7,23 (ddd, J =1,0 , 7, 0, 8 ,0 Hz, 1 H); 6,50 (s, 2 H); 4, 77 (t, J = 5, 0 Hz , 2 H) ; 3,87 (t, J = 5, 0 Hz, 2 H), 3, 83 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) ; 3 ,48 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 3, 30 (s, 3 H); 3 ,22 (t, J= 6, 8Hz , 2H); 3,13 (t, J = 5,5Hz, 2H) ; 2,77 (s 3 H) ; 2,63 (s 3H) r 13C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 153,9, . 153,8 r 147,0, 134, 6, 128 ,6, 128, 5, 123,4 , 122,5 , 117, 0, 72,4, 71,2, 6C ),4 , 51,1, 47 r 3 , 37 ,3, 37,2 , 29 ,6. Anal . Počítáno pro C19H27N5O4S: %C, 54,14; %H, 6, 4 6; O, O N, 16·, 61. Nalezeno : %C, 53,92; %H, 6 ,32; %N, 16,47. 38 • · ·· ·% · ♦ · · # * · ♦ * « « « f · ··· * ♦ Λ # # · • # · ♦ ««» ♦ ♦ ♦ ♦ * * ♦ ♦ ♦ ♦ » ♦ · # ♦ «
• · · · « S #» ·» «· Přiklad 4 N- (2—{2—[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid
Část A 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl} -1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4.22 g, 12.3 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml kyseliny trifluoroctové a upraven PtC>2 (0,5 g) . Reakčni směs byla třepána za H2 (3 Kg/cm2) . Po 4 dnech bylo přidáno dalšího 0,5 g Pt02 a hydrogenace pokračovala po další 3 dny. Reakčni směs byla filtrována přes Celíte a koncentrována za sníženého tlaku za zisku žlutého oleje. Žlutý olej byl rozpuštěn v 50 ml H20 a extrahován 50 ml CHCI3. Organická část byla odstraněna. Vodná část byla upravena na bazické pH (pH~12) přídavkem 10% roztoku NaOH. Tato část byla extrahována CHC13 (6 X 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny přes Na2S04 a koncentrovány za zisku hnědého oleje. Tento hnědý olej byl rozpuštěn ve 100 ml horkého MeOH a upraven 1 g aktivního dřevěného uhlí. Horký roztok byl filtrován přes Celíte a koncentrován do suchosti. Výsledná lepkavá pevná látka byla několikrát koncentrována Et20 za zisku 3,19 g 2— (2 — methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo-[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako zašedlého prášku. MS348(Μ + H)+; ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,84 (s, 2 H) ; 4,48 (t,J= 5,7 Hz, 2 H) ; 3,84 (t, J= 6,7 Hz, 2,H); 3,70 (t, J= 5,7 Hz, 2 H) ; 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,36 (s, 3 H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) ; 39 ·» ·«»· ♦ #.# · ··♦»»« 4 • ♦ f · 4 4 4 4 4 4 4 4 4·4 4 44 444# 4 4« 4 «44 4444 44 4# 444 -44 4« «· 2,96 (m, 2 Η) ; 2,83 (m, 2 Η); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
ČástB (2-(2-methoxyethyl)—1—{2—[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) byl rozpuštěn ve 30 ml bezvodého CH2C12 a ochlazen na 0°C pod N2. K míchanému roztoku byly přidány Et3N (0,60 ml, 4,32 mmol) a methansulfonylchlorid (167 μΐ, 2,16 mmol) a reakce byla 3 hodiny ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zastavena přídavkem saturovaného roztoku NaHC03 (30 ml) a CH2C12 (30 ml) . Organická vrstva byla oddělena a promyta H20 a solankou, vysušena přes Na2SC>4 a koncentrována za sníženého tlaku. Purifikace kolonovou chromatografií (Si02,3-5% MeOH/CHCl3 saturováno vodným NH4OH) poskytla produkt, jako bezbarvé sklo. Materiál byl koncentrován iso-propylalkoholem za zisku sirupu, který stáním v mrazícím boxu ztuhnul. Pevná látka byla vysušena za vakua za zisku 437 mg N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-(cjchinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamidu, jako zašedlých bílých krystalů, b.t. 115,3-117,8 °C; MS 426(M + H) + ΧΗ NMR (300 MHz, DMS0-ds) δ 5,65 (s, 2 H) ; 4,44 (t, J= 5,2 Hz, 2 H) ; 3,76 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 3,70 (t,J= 5,3 Hz, 2H) ; 3,47(t,.J = 5,5 Hz, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,15(t,.J = 5,5 Hz, 2 H); 3,08 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 2,93 (m, 2H) ; 2,78 (s, 3H) ; 2,65 (s, 3H) ; 2,64 (m, 2H) ; 1,74 (m, 4H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 151,2, 149, 3, 146,3, 138, 5, 124,9, 105.6, 70,6, 70,5, 69,2, 58,4, 49,2, 44,5, 35,4, 35,2, 32,7, 27.6, 23,8, 23,1, 23,0.
Anal. Počítáno pro: C19H27N5O4S· 0,40 C3H8O: %C, 53,97; %H, 7,67; %N, 15,58.
Nalezeno: %C, 53,71; %H, 7,48; %N, 15,77. 40 ·· • · « ♦ f ♦ « ♦ • l ··♦ 4 · * *· « ♦ 4« ···· 44 4 · 4 4 « ♦ ♦ ♦ 4 4« 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ♦ ·· 44 ·4 «4 ·· Příklad 5 2-butyl-l-{2-[2-(1,ldioxidisothiazolidin-2-yl)ethoxy]ethyl}-lH-imidazo[4,5-(c]chinolin-4- amin.
K roztoku l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-lH- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,12 g, 0,37 mmol) a triethylaminu (0,065 ml, 0,46 mmol) v dichlormethanu (5 ml) pod dusíkovou atmosférou byl po kapkách přidán roztok chlorpropylsulfonylchloridu (0,05 ml, 0,46 mmol). Reakce byla 20 hodin míchána s následným odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Výsledná zasedlá pevná látka byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (5ml) a byl přidán 1,8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,087 ml, 0,58 mmol). Reakce byla míchána 18 hodin pod dusíkovou atmosférou a byla zastavena vodou a extrahována dichlormethanem (2X). Organické frakce byly spojeny, promyty vodou a následně solankou, vysušeny (Na2S04), filtrovány a koncentrovány za vakua, za poskytnutí zašedlé pevné látky. Rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 0,068 g 2-butyl-1-{2-[2-(1,l-dioxidisothiazolidin-2-yl)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, jako zašedlých pevných krystalů, b.t. 152-154°C. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 8,06 (d, J = 8,1 1Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,5Hz, 1H), 6,52 (s, 2H) , 4,73 (t, J = 4,99Hz, 2H) , 3,86 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,46 (t, J = 5,3Hz, 2H) , 3,07 (t, J = 7,66Hz, 2H) , 2,97- 41 ♦· #«·· ·· ·· 4 ··
··«· »· 9 · · « I • ♦ ♦ · · « I f f « • · *♦· · ·· I · 9 · ♦ 4 9 · 9 I * «991 Μ 9· 94» ·9 99 49 2,87 (m, 6Η) , 2,04 (kvintet, J = β,8Ηζ, 2Η) , 1,81 (kvintet,· J = 7, 6Hz, 2Η) , 1,46 (sextet, J - 7,4Hz, 2Η) , 0,96 (t, J = 7,3Ηζ,3Η); 13C-NMR (75MHz, DMSO-ds) : δ 154,6, 152, 9, 145, 1, 133,0, 126, 8, 126,6, 121,6, 120,8, 115,3, 69,2, 69,1, 47,0, 45,5, 45,0, 43,7, 29,3, 26,2, 21,9, 18,1, 13,7;
Anal počítáno pro: C2iH29N5O3S*0,25H20: %C, 57,84.; %H, 6,82; %N, 16,06; %S, 7,35.
Nalezeno: %C, 57,90; %H, 6,79; %N, 15,92; %S, 755. Příklady 6-26
Část A
Roztok terc-butyl 2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy} ethylkarbamátu (3,46 g, 10,0 mmol) v 50 ml toluenu byl upraven triethylortovalerátem (2,5 ml, 14,5 mmol) a reakční směs byla zahřáta na reflux. Byla přidána 25 mg část pyridinhydrochloridu a reflux pokračoval po 4 h. Reakce byla koncentrována do suchosti za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml CH2CI2 a promyt saturovaným NaHCCb, H20 a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku zeleného oleje. Tento zelený olej byl rozpuštěn v 50 ml horkého MeOH a upraven aktivním dřevěným uhlím. Horký roztok byl filtrován a koncentrován za zisku 4,12 g terc-butyl2-[2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu, jako žlutého oleje.
ČástB
Roztok terc-butyl2-[2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,12 g, 10,0 mmol) v 50 ml CH2CI2 byl upraven 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Po 5 hodinovém míchání byla reakční směs upravena saturovaným roztokem NaHC03 a vrstvy byly odděleny. Organická část byla promyta H20 a solankou a vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 3,68 g terc-butyl2-[2-(2-butyl-5-oxid-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1- 42 44 • · 44 • · 4444 * 4 t 4 • 4 I t 4
• 4 · · • 9 « 4 • 4 444 « · 4 »4 9· yl)ethoxy]ethylkarbamátu, jako světle hnědé pěny. Část C.
Roztok terč-butyl 2-[2-(2-butyl-5-oxid-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (3,68 g, 8,60 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu byl zahříván na 80 °C a upraven 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. K rychle míchanému roztoku byl po 10 minut přidáván pevný p-toluensulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol). Reakční směs byla uzavřena do tlakové nádobky a zahřívání pokračovalo po 2 h. Reakční směs byla ochlazena a upravena 100 ml CH2C12. Reakční směs byla promyta H20, 1% roztokem Na2C03 (3X) a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 3,68 g terc-butyl 2-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu, jako světle hnědé pěny.
Část D
Terc-butyl2-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) ethoxy] ethylkarbamát (3,68 g, 8,60 mmol) byl resuspendován ve 20 ml 2M HC1 v EtOH a směs byla za míchání zahřívána na reflux. Po 3 h byla reakční směs koncentrována za zisku pevné látky. Tato pevná látka byla triturována horkým EtOH (50 ml) a filtrována za zisku 2,90 g produktu, jako hydrochloridové soli. Volná báze byla vytvořena rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H20 a upravením 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenze byla extrahována CH2C12 (3 X 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny přes Na2S04 a koncentrovány za zisku l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako světlehnědého prášku. MS 328 (Μ + H) +; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) <57,95 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) ; 7,50 (m, 1 H) ; 7,30 (m, 1 H) ; 5,41 (s, 2 H) ; 4,69 (t, J= 5,6 Hz, 2 H) ; 3,93 (t, J= 5,6 Hz, 2 H) ; 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2 H) ; 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); l,52(m,2H); 1,26 (brs,2H); 1,01 43 • * ·· • ·· ·· ···· • • • · ·· • • • ♦ • • • « « · « ♦ • • · ·«· * • • • ♦ ♦ • • • • ♦ • ♦ · • • • * ·♦ ·· ♦ · ·· (t, J =7,3Hz,3H).
ČástE
Sloučeniny v níže uvedené tabulce byly připraveny výše uvedeným syntetickým způsobem kroku (7) Reakčního Schématu II, použitím následujícího obecného způsobu.
Sulfonylchlorid nebo sulfamoylchlorid (1,1 ekv. ). byl přidán do zkumavky obsahující roztok 1—[2— (2— aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg) v dichlormethanu (5 ml) . Zkumavka byla uzavřena a umístěna na třepačku při teplotě okolí na 18-20 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuovou centrifugací. Zbytek byl purifikován semi-preparativní HPLC, použitím výše popsaného způsobu. Produkty byly ověřeny pomocí stanovení přesné hmotnosti a 1H NMR. Níže uvedená tabulka ukazuje strukturu volné báze a pozorovanou přesnou hmotnost (Μ + H). 44 • · ·«·!
• » Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 6 f2 P\ u s . \h, 0 420.2077 7 Ψ* CHj JQCV^ u\ \r 0^\ch3 o 434.2234 8 ^ ch3 jro^ u s °\ Á"\ 0*% ch3 0 435.2196 ' 45
Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 9 Ψ\ ch3 u s °v 't 0 CH3 448.2387 10 nh2 ch, U\ '\o 0 468.2075 11 Wí CHj jncV^ ' o\ °v Wo O5^ 474.1625 46 ·· ·· · ·· «····· • · · · ···· * · · • · · · ··« · t t • · ♦·· · · · · « · · · • · « · · · ···· • · ·· #♦· · · ♦ · ·· Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 12 ^ pn, u\ . '"'N 482.2214 13 ^ ,CH, ' XXV u s °-~- '«so 0 / • 486.1967 14 f* Ά X V 0 Λ 493.2009 47
•O jL
48 ·· ·♦ • * · · • · · · • I ««« « ·· ·· ·«·· • · · · · • · · · · I « · « · · Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 18 ^ CH, Ó\ · • A^° 518.2210 19 n CHj fVVy Os v 0 \ 518.2243 20 Γ2 ÍTV^ o\ s.0 519.2158 49 ·· ·· • · · · • é · · • · ··· · • · · ·· ·· • ·· ·· «··· ·· · · · · · • · · · ♦ · ······ · • · · · · · · ·»« ·* ·· ··
50
51 • · · • · ♦ • ··· • · · · ··· ·· Příklady 27 - 39
Část A
Použitím obecného způsobu Části A Příkladů 6 - 26, reagoval 4-piperidinethanol (10 g, 77,4 mmol) s di-terc-butyldikarbonátem (17,7 g, 81,3 mmol) za poskytnutí 13,1 g terc-butyl4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-karboxylátu, jako čirého oleje.
ČástB K roztoku imidazolu (3,89 g, 57,1 mmol) a trifenylfosfinu (14,98 g, 57,1 mmol) v dichlormethanu (350 ml) byl ve třech částech přidán jód (7,97 g) . Po 5 minutách byl přidán roztok materiálu z Části A v dichlormethanu (70 ml). Reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Byl přidán další jód (7,97 g) a reakce byla míchána 1 hodinu při teplotě okolí. Reakční směs byla promyta saturovaným thiosulfátem sodným (2X) a solankou, vysušena síranem sodným, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí olej ovitého zbytku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel eluovaný 20% ethylacetátem v hexanech) za poskytnutí 15,52 g terc-butyl4-(2-jodethyl)piperidin-l-karboxylátu, jako světležlutého oleje.
ČástC
Pod dusíkovou atmosférou byl 2-(lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol) ve třech částech přidán k suspenzi hydridu sodného (1,4 g 60%, 35,0 mmol) v bezvodém Ν,Ν- dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána 45 minut, během nichž ustal vývoj plynu. Během 15 minut byl po kapkách přidáván terc-butyl4-(2-jodethyl)piperidin-l-karboxylát (10,05 g, 29,6 mmol). Reakční směs byla 2,5 hodiny míchána při teplotě okolí; poté byla zahřáta na 100°C a míchána přes noc. HPLC analýza ukázala, že reakce byla dokončena z 35%. Byl přidán roztok saturovaného chloridu amonného, výsledná směs byla míchána 20 minut a poté byla extrahována ethylacetátem (2X). Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou (2X) a poté solankou, spojeny, vysušeny přes síran amonný, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí hnědého oleje. Olej byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel 52 ··· ·
• · ♦ • · · • · ·· • · • · eluovaný postupně 30% ethylacetátem v hexanech, 50% ethylacetátem v hexanech a ethylacetátem) za poskytnuti 2,2 g terc-butyl4-{2-[2-(lH-imidazo[4,5-c}chinolin-l-yl)butoxy]ethyl}piperidin-l-karboxylátu.
ČástD
Použitím obecného způsobu Příkladů 6-26 Části H byl materiál z Části C oxidován za poskytnutí terc-butyl 4-{2-[2-(5-oxid-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]ethyl}piperidin-l-karboxylátu, jako oleje.
ČástE K roztoku materiálu z Části D v dichlormethanu (20 ml) byl přidán roztok hydroxidu amonného (20 ml) . Během pěti minut byl přidán roztoku tosylchloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledná dvojfázová reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla naředěna chloroformem a saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Byly odděleny vrstvy. Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný, filtrována a poté koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého skla. Tento materiál byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel eluovaný nejprve 50% ethylacetátem v hexanech a poté ethylacetátem) za poskytnutí 1,0 g terč-butyl4-{2-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl) butoxy]ethyl}piperidin-l-karboxylátu, jako světle žluté sklovité pěny.
Část F
Pod dusíkovou atmosférou byly terc-butyl4-{2-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]ethyl}piperidin-l-karboxylát (1,00 g, 2,1 mmol) a 2N ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml, 20 mmol) spojeny a míchány 14 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledná světlehnědá pevná látka byla rozpuštěna ve vodě. Byl přidáván nasycený vodný uhličitan sodný dokud pH nedosáhlo 10. Po extrakci dichlormethanem (3X) byly organické frakce spojeny, promyty solankou, vysušeny (Na2S04), filtrovány a většina rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Pro vytvoření precipitátu byl přidán hexan. Vakuová filtrace poskytla 0,5 g 1-{1-[(2-piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-1H- 53 • · · · · · • · · • · · • ··· • · • ·
imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako světle hnědého prášku. • *· • · · · · · · • · · · * · ······ · I · · · · · · ··· · · · · · · 1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) : δ 8,34 (bs, 1H) , 8,19 (d, J = 8,49, 1H) , 7,61 (dd, J = 8,31, 1,13, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H), .6,55 (s, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H) , 4,00-3,80 (m, 2H) , 3,5-3,3 (m, 2H) , 2,8-2,64 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 2H) , 2,09-1,99 (m, 2H) , 1,8-1,63 (bs, 1H) , 1,37-1,0 (m, 5H) , 0,95-0,7 (m, 5H); 13C-NMR (75MHz, DMSO-dg) : δ 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 115,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9; MS (Cl) m/e 368,2459 (368,2450 počítáno pro C21H30N5O) .
ČástG
Sloučeniny v níže uvedené tabulce byly připraveny výše uvedeným syntetickým způsobem kroku (7) Reakčního Schématu II, použitím následujícího obecného způsobu.
Sulfonylchlorid nebo sulfamoylchlorid (1,1 ekv.) byl přidán do zkumavky obsahující roztok l-{1-[(2-piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 mg) v dichlormethanu (5 ml) . Zkumavka byla uzavřena a umístěna na 20 hodin na třepačku při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuovou centrifugací. Zbytek byl purifikován semi-preparativní HPLC, použitím výše popsaného způsobu. Produkty byly ověřeny pomocí stanovení přesné hmotnosti a XH NMR. Níže uvedená tabulka ukazuje strukturu volné báze a pozorovanou přesnou hmotnost (Μ + H). 54 • · • · · · · · • · · · · • · « · · • · · · · · Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 27 ijH y, y ^ U -4 ^í-r ° CH3 474.2531 28 Ws M ^ °'V/^A 0 \ M -°4 Vv t>\ 0 CHj 475.2483 29 nh2 XJ3 0 488.2647 55
• · · • · Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 30 NHi JÍ3 - cra 508.2349 31 NHjj U A \ 0^ 514.1924 32 NR, jOcv U \ o-^ Afc? F 526.2241 56 \ • « • · · · • · · » • ·· • · · t • · · · · Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 33 nh2 . xx> ϋλ N 533.2315 34 NH2 m 538.2477 35 NH2 υλ f 544.2166 57 • · • · · • ·
58
Roztok terc-butyl 2-{2-[(3-aminochinolin-4- yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (6,92 g, 20,0 mmol) ve 100 ml toluenu byl upraven triethylortoformiátem (4,65 ml, 28,0 mmol) a reakční směs byla zahřívána na reflux. Byla přidána 100 mg část pyridinium hydrochloridu a refluxování pokračovalo po 2 h. Reakce byla poté koncentrována do suchosti za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml CH2CI2 a promyt saturovaným NaHCC>3, H20 a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku zeleného oleje. Tento zelený olej byl rozpuštěn ve 200 ml horkého MeOH a upraven 10 g aktivního dřevěného uhlí. Horký roztok byl filtrován a koncentrován za zisku 5,25 g terc-butyl 2-[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu, jako světle žlutého sirupu.
Část B
Roztok terc-butyl 2-[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l- yl) ethoxy] ethylkarbamátu (5,25 g, 14,7 mmol) ve 200 ml CH2C12 byl upraven MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Po míchání přes noc, byla reakční směs upravena saturovaným roztokem NaHC03 a byly. odděleny vrstvy. Organická část byla promyta H20 a solankou, poté vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 4,60 g terc-butyl 2-[2-(5-oxid- 59 • · ·· ···· • · ·· ···· • · ·
• · · • · · • ··· · ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu, jako světle hnědé pěny.
Část C
Roztok terč-butyl2-[2-(5-oxid-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l- yl) ethoxy] ethylkarbamátu (4,60 g, 12,4 mmol) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu byl zahřát na 80°C a upraven 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. K rychle míchanému roztoku byl během 10 minut přidán pevný p-toluensulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol). Reakční směs byla upravena dalšími 2 ml koncentrovaného roztoku NH4OH a poté pevně uzavřena do tlakové nádobky a zahřívání pokračovalo po další 3 h. Reakční směs byla ochlazena a upravena 100 ml CH2CI2. Reakční směs byla poté promyta H20, 1% roztok Na2CC>3 (3X) a solankou. Organická část byla vysušena přes Na2S04 a koncentrována za zisku 4,56 g terc-butyl2-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) ethoxy] ethylkarbamátu, jako světle hnědé pěny.
Část D
Terc-butyl2-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) ethoxy]ethylkarbamát (4,56 g, 12,3 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml EtOH a upraven 30 ml 2M HC1 v EtOH a směs byla za míchání zahřáta na reflux. Po 3 h byla reakční směs koncentrována za zisku pevné látky. Tato pevná látka byla triturována horkým EtOH (100 ml) a filtrována za zisku produktu, jako hydrochloridové soli. Volná báze byla vytvořena rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml H20 a upraveným 5 ml koncentrovaného NH4OH. Vodná suspenze byla extrahována CH2C12 (5 X 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny přes Na2S04 a koncentrovány za zisku 1,35 g 1-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, jako světle hnědého prášku. MS 272 (Μ + H)+; XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,88 (s, 1 H) ; 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) ; 7,54 (m, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 5,43 (s, 2 H) ; 4,74 (t, J= 5,2 Hz, 2 H) ; 3,97 (t, J= 5,2 Hz, 2 H) ; 3,42 (t, J= 5,1 Hz, 2 H) ; 2,78 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 1,10 (brs, 2H) .
ČástE
Sloučeniny v níže uvedené tabulce byly připraveny výše uvedeným 60 syntetickým způsobem kroku (7) Reakčniho Schématu II, použitím následujícího obecného způsobu. 1-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (20 mg) a l-methyl-2-pyrolidinon (5 ml) byly smíchány ve zkumavce a poté zahřátý a sonikovány za poskytnutí roztoku. Do zkumavky byl poté přidán sulfonylchlorid. Zkumavka byla uzavřena a umístěna na 20 hodin na třepačku při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuovou centrifugací. Zbytek byl purifikován semí-preparativní HPLC, použitím výše popsaného způsobu. Produkty byly ověřeny pomocí stanovení přesné hmotnosti a XH NMR. Níže uvedená tabulka ukazuje strukturu volné báze a pozorovanou přesnou hmotnost (Μ + H).
• · • ·
·· ····
62 ·· *· « · · ♦ * · · · • · ··· · • · · ·· · · » #· ·· ···· ·· · · · · · • · · · · · ······ · • · t · ·* · «** ·· ·· ·· Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 43 442.1572 44 NHj XXN> > F F 448.1259 45· NHj j&s Cr\ V 462.1571 63 Τ ι· · · • · · I • · · I • · · ·« • · β • · · · • · · ·· ···· ·· · · · · · • · · ♦ ♦ · ······ « • · · · · · · ··· ·· .·· ·· Příklad číslo Struktura volné base Přesná hmotnost (pozorovaná) 46 NH, XXN> o\ 0~~. '-"N O ’ ~Y^-F F^\ F 480.1274 47 NHZ °k° Q 488.1722 48 NH, XX> Ů\ v o o-r° CH, 490.1224 64 • · • · ··
Přiklad 50 N-[10-(4-amino-2-methyl lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonamid
Část A 4,7-dioxadekan-l,10-diamin (32,6 g, 0,185 mol) v acetonitrilu (100 ml) byl ochlazen v ledové lázni. K němu byl během 20 minut pomalu, po kapkách přidáván dansylchlorid (5 g, 0,0185 mol), rozpuštěný v acetonitrilu (60 ml). Mícháni v ledové lázni 65 ·· ·♦ · ·· ······ • · ♦ ♦ ·« · φ φ # · φ · φ φ φ φ φ ··· • · φφφ φ φ φ φ φ φ · · φ φ φ φφφ ···· ·· φφ φφφ φφ φφ φφ pokračovalo 1,5 hod. Reakčni směs byla nalita do vody (přibližně 300 ml) a byla extrahována dichlormethanem (2x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou a vysušeny za zisku oleje. Tento olej byl purifikován kolonovou chromatografii, (silikagel eluovaný acetonitrilem, obsahujícím zvyšující se množství ethanolu) , za poskytnutí 4,6 g N-(10-amino-4,7-dioxadecyl)-5- dimethylaminonaftalen-l-sulfonamidu, jako viskózního oleje. ]H-NMR (500 MHz, CDC13) 1,65 (2H, kvin), 1,75 (2H, quin), 2,80 (2H, t, 6,59 Hz), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, t, 6,1 Hz), 3,43 (2H, m) , 3,47 (2H, rti) , 3,52 (2H, m) , 3,59 (2H, t, 6,22 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,08 Hz)), 7,56 - 7,49 (překrývající se multiplety, 2H) , 8,24 (dd, 1H, ΟΙ,2, 7,3 Hz), 8,31 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
ČástB
Roztok 2,4-dichlor-3-nitrochinolinu (2,71 g, 0,0115 mol) v toluenu (100 ml) byl ochlazen na 0 - 5°C v ledové lázni. V jedné dávce byl přidán triethylamin (1,5 g) . Po kapkách byl přidán roztok N-(10-amino-4,7-dioxadecyl)-5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonamidu (4,6 g, 0,01159 mol) v toluenu (60 ml), zatímco teplota byla udržována pod 10°C. Reakce byla 4 hod míchána při 2 - 5°C a přes noc (18 hodin) při laboratorní teplotě 21°C. Tenkovrstvá chromatografie (dichlormethanrethanol) ukázala stopu aminu počátečního materiálu, ale bylo předpokládáno, že většina jasně žluté skvrny na čele rozpouštědla je adiční produkt. Toluen byl odstraněn na rotační odparce za poskytnutí viskózního oleje. Tento olej byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/ethanól) za poskytnutí 2,4 g N-[10-(2-chlor-3-nitro-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonamidu. ^-NMR (CDC13) 1,62 (2H, kvin), 2,05 (2H, quin), 2,87 (6H, s) , 3,03 (2H, m), 3,47 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, m) , 3,73 (2H, t, 5,37 Hz), 5,75 (1H, t, 4,39 Hz,NH), 6,91 (1H, t, 4,76 Hz, NH), 7,15 (1H, d, 7,32 Hz), 7,30 (1H, m), 7,50 (2H, překrývající se t), 7,62 (1H, m) ,7,82 (1H, d, 7,44 Hz), 7,88 (1H, d, 8,54 Hz), 8,22 (1H, m ), 66 • · ··« · • ♦ · • · * • ··♦ · 8,29 (1H,d, 8,42), 8,52 (1H, d, 8,06 Hz).
Část C
Materiál z Části B (2,2 g, 0,00357 mol) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml) . Byl přidán katalyzátor (přibližně 1 g 5% Pt/C) a směs byla 30 minut hydrogenována použitím Parrova přístroje. Tenkovrstvá chromatografie (ethylacetát; hexan 1:1) ukázala, že reakce je dokončena. Pro odstranění katalyzátoru byla reakční směs filtrována a filtrát byl odpařen za poskytnutí lepkavé pevné látky, která byla pomocí NMR ukázána, že je surový N-[10-(3-amino-2-chlor- 4- chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaftalen-1-sulfonamid. Tento byl použit bez další purifikace. 1H-NMR. (500 MHz, CDC13) 1,60 (2H, kvin) , 1,90 (2H, quin) , 2,87 (6H, s, NMe2), 3,00 (2H, br s) , 3,45 (4H, m) , 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t, 5,62 Hz), 3,71 (4,30 (2H, br s, NH2 ), 5,85 (1H, br s, NH), 7,11 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,35 (1H, m) , 7,44 - 7,48 (3H, m) , 7,82 (1H, d) , 8,18 (1H, dd, J = 1,1, 7,2 Hz), 8,30 (1H, d, 8,66Hz), 8,49 (1H, d, 8,54Hz). 13C-NMR (125 MHz) 28,48 (CH2) , 30, 08 (CH2) , 41,93 (CH2) , 45,27 (CH3) , 45,28 (CH2), 69,75 (CH2) , 69, 83 (CH2) , 70,08 (CH2) , 70,38 (CH2) , 114,99 (CH) , 118,84 (CH), 120,84 (CH), 123,02 (CH), 123,50 (C), 125,67 (CH), 126,22 (ČH), 128,01 (CH), 128,57 (C) 128,67 (CH), 129,22 (CH) , 129,52 (C), 129,74 (C) , 130,09 (CH), 134,72 (C) , 137,17 (C) , 141,82 (C), 142,03 (C), 151,75 (C).
Část D Část (1 g, 1,708 mmol) materiálu z Části C byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a ochlazen v ledové lázni na přibližně 5°C. Za míchání byl přidán čerstvě destilovaný acetylchlorid (0,13 g, 1,78 mmol). Žlutá pevná látka, která okamžitě precipitovala, byla izolována filtrací a promyta tetrahydrofuranem. Stání na vzduchu poskytlo olejovou pevnou látku (pravděpodobně hygroskopickou). FAB (fast atom bombardment) hmotnostní spektrum naznačilo, že se jedná o žádaný N-[10-(3-acetamid-2-chlor-4-chinolinyl)amin-4,7-dioxadecyl]- 5- dimethylaminonaftalen-l-sulfonamidhydrochlorid, společně s 67 • · . · · • · · · • · « · • · ··· · • · · • · · · • · Μ·· • · · · · • · · · * • · · · · · • *· ·· Μ nestanoveným množstvím výchozího materiálu. Tato pevná látka byla použita v Části E bez další purifikace.
Část E
Surová sůl z Části D byla rozpuštěna v suchém methanolu, obsahujícím 7% amoniaku (20 ml) . Tento roztok byl 6 a 1/2 hod zahříván na 150°C v tlakové nádobě. Reakční směs byla ochlazena a poté koncentrována. Zbytek byl spojen s acetonem. Nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl koncentrován a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethanol/dichlormethan) za poskytnutí 0,45 g hnědého oleje. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 1,53 (2H, t, 7,08 Hz), 2,05 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,70 (6H, s), 2,90 (2H, t, 5,98 Hz), 3,30 (8H, br, m), 4,40 (2H, t, 6,59 Hz), 5,75 (2H, br s NH2) , 6,65 (1H, br s NHS02) , 7,00 (1H, d, 7,54 Hz), 7,14 (1H, t, 8,06 Hz),, 7,30 (3H, m) , 7,64 (1H, d, 8,30 Hz), 7,88 (1H, d, 8,18 Hz),' 8,06 (lH,.d, 7,33 Hz), 8,24 (1H, d, 8,54 Hz), 8,36 (1H, d, 8,55 Hz).
Tento materiál byl purifikován .^vysokotlakou kapalinovou chromatografii, použitím kolony s reverzní fází Bondapak C18 12,5 nm (dostupné od Waters, Milford, MA) , eluované kombinovaným gradientem acetonitrilu ve vodě, za poskytnutí žádaného produktu. INDUKCE CYTOKINŮ V LIDSKÝCH BUŇKÁCH Pro stanovení indukce cytokinů je použit in vitro systém lidských krevních buněk. Aktivita je založena na měření interferonu (IFN) a faktor nekrotizující nádor (a) (TNF), sekretovaných do kultivačního média, jak je popsáno v Testerman a kol. "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod a S-27609", Journal Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995). Příprava krevních buněk pro kulturu
Celková krev ze zdravých lidských dárců je odebrána pomocí venepunkce do EDTA vacutainer zkumavek. Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) jsou z krve odděleny odstředěním v 68 hustotním gradientu, použitím Histopaque®-1077. PBMC jsou dvakrát promyty roztokem Hankových vyvážených solí a poté jsou resuspendovány na koncentraci 3-4 x 106 buněk/ml v kompletním RPMI. Suspenze PBMC je přenesena do 48 jamkových, sterilních tkáňových kultivačních misek s rovným dnem (Costar, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) , obsahující stejný objem kompletního RPMI média, obsahujícího testovací sloučeninu. Příprava sloučeniny
Sloučeniny jsou rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla přesáhnout finální koncentraci 1% pro přidání ke kultivačním jamkám.
Inkubace
Roztok testovací sloučeniny je přidán do první jamky obsahující kompletní RPMI a v jamkách jsou vytvořena násobná ředění. Do jamek je poté přidána suspenze PBMC ve stejném objemu, čímž se získají požadované rozmezí koncentrací testovací sloučeniny. Finální koncentrace suspenze PBMC je 1,5-2 X 106 buněk/ml. Misky byly zakryty sterilními plastikovými víčky, jemně promíchány a poté inkubovány 18 až 24 hodin při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.
Separace Následně po inkubaci jsou misky odstředěny 5 -10 minut při 1000 rpm (-200 x g) při 4°C. Bezbuněčný kultivační supernatant je odstraněn sterilní polypropylenovou pipetou a přenesen do sterilních polypropylenových zkumavek. Až do analýzy jsou vzorky uchovávány při -30 až -70°C. Pomocí ELISA je u vzorků analyzován obsah interferonu (a) a faktoru nekrotizující nádor (a) .
Analýza interferonu (a) a faktoru nekrotizující nádor (a)
pomoci ELISA
Koncentrace interferonu (a) je stanovena pomocí . ELISA použitím soupravy Human Multi-Species kit od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou vyjádřeny v 69 ·· ·· · ·· ·· ·♦·· • · · · ·»·· · · t ···· · · · ·· · t · ··« · ···♦·· · ·· · ··· « · · Φ ·· ·· ··· »· ·· ·· pg/ml.
Koncentrace faktoru nekrotizujíci nádor (a) je stanovena pomoci ELISA souprav, dostupných od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml. Níže uvedená tabulka ukazuje nejnižši koncentraci každé sloučeniny, u které bylo zjištěno, že indukuje interferon a nejnižši koncentraci každé sloučeniny, u které bylo zjištěno, že indukuje faktor nekrotizujici nádor. Symbol označuje, že nebyla pozorována žádná indukce při žádných testovaných koncentracích; obecně byly nejvyšší testovací koncentrace 10 nebo 30 μΜ.
Indukce cytokinů v lidských buňkách Příklad Nejnižši účinná koncentrace (μΜ) číslo Interferon faktor nekrotizujíci nádor 3 0,01 0,12 6 0,001 1 7 0,01 1 8 0,01 1 9 0,1 1 10 1 10 11 1 10 12 ' 0,1 10 13 1 10 14 1 10 · 15 10 10 16 1 10 17 1 10 18 * 10 70
Indukce cytokinů v lidských buňkách Příklad Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) číslo Interferon faktor nekrotizující nádor 19 * 10 20 1 10 21 10 10 22 0,0001 10 23 0,0001 10 24 0,0001 10 25 0,0001 * 26 0,01 10 27 0,1 1 28 0, 1 1 29 1 10 30 1 10 31 1 10 32 1 1 33 1 1 34 1 1 35 1 1 36 1 10 37 0,1 1 38 * k 39 1 k 41 10 1 42 10 1 43 10 10 44 1 10 45 * * 4 6 * k 47 k k 48 * 10 49 k 10 71 « · · » * · · · • · · · • · · · · ·
• · ·
Indukce cytokinů v lidských buňkách Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) Interferon faktor nekrotizující nádor 50 1,11 * 72

Claims (24)

    • · Je-^téťó kováno:
  1. *1* oj-η* $2 1. Sloučenina Vzorce CD:
    <η kde X je CHR5-, CHR5-alkyl nebo CHR5-alkenyl-; Ri je vybrán ze skupiny, sestávajíc! z: -R4-NR3-S02-R6-alkyl ; -R4-NR3-S02-R6_alkenyl ; -R4-NR3-S02-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-R6~heteroaryl ; -R4-NR3-S02-R6-heterocyklyl ; -R4—NR3-S02“R7; - R4—NR3—S02—NR5—R6—alkyl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkenyl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R5-heterocyklyl; a -r4-nr3-so2-nh2; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -alkyl-Y-alkyl; -alkyl-Y-alkenyl; 73
    ♦ · ·· · ·· • · · * ··· « • · · · · · · ♦ t ··· · · · · • · · · · · ·· · · ··· *t -alkyl-Y-aryl; a -alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -n(r5)2; -co-N(R5)2; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -N3; -aryl; -heteroaryl; -^heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; Y je -0- nebo S(O)0-2 R3 je H, Ci~10 alkyl nebo arylalkyl; každý R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, který může být přerušen jednou nebo více -0- skupinami; nebo R3 a R4 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; každý r5 je nezávisle H, Ci_i0alkyl nebo C2-ioalkenyl JRs je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -0- skupinami; R7 je Ci_xo alkyl nebo R3 a R7 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; n je 0 až 4; a každý přítomný R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující Ci-10 alkyl, C1-10 alkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl ; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. kde
  2. 2. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)- , alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné. 74 ·· ·· • # · · • · · · • · Ml · • I I «· Μ Μ Μ MM • · ♦ · · • · · I I lil·· · • I «III • ·· ·· Μ
  3. 3. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde X je -CH2-CH2-.
  4. 4. Sloučenina nebo sůl nároku 1/ kde X je CH(C2H5) (CH2)
  5. - 5. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde R2 je H.
  6. 6. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde R2 je alkyl.
  7. 7. Sloučenina nebo sůl nároku lr kde R2 je -alkyl-O-alkyl.
  8. 8. Sloučenina nebo sůl nároku lr kde R3 a R4 jsou spojeny, aby vytvořily heterocyklický kruh.
  9. 9. Sloučenina nebo sůl nároku lr kde Rx je -R4—NR3-S02-R6-aryl.
  10. 10. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z: N- (2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-líř-imidazo [4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamidu; N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-líř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamidu; N- (2 - {2- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] ethoxy)ethyl)-Ař-methylmethansulfonamidu; N- (2 — {2 — [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -6,7,8, 9-tetrahydro-líř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl) -N-methylmethansulfonamidu; 2-butyl-l-{2- [2- (1, l-dioxidisothiazolidin-2-yl)ethoxy]ethyl)-líř-imidazo [4,5-c]chinolin—4-aminu; a N- [ 10- (4-amino-2-methyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) -4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonamidu; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. 75 ·· ·· • · · · • · « · • · ·♦· • · · • ·
  11. 11. Sloučenina Vzorce (II)
    (II) kde X je CHR5-, CHR5-alkyl nebo CHR5-alkenyl-; Ri je vybrán ze skupiny, sestávající z: -R4-NR3-S02-R6-alkyl; -R4-NR3-S02-R6-alkenyl ; -R4-NR3-S02-R6_aryl ; -R4-NR3-S02-R6-het eroaryl; -R4-NR3-S02-R6_heterocyklyl; “ R4_NR3 — S02 — R7; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkyl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkenyl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterocyklyl; a -r4-nr3-so2-nh2; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -alkyl-Y-alkyl; -alkyl-Y-alkenyl; -alkyl-Y-aryl; a -alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: 76 • t · · • · t · • · ··· » • · · ·· *♦ • ·· ·· ···· ♦ ♦ · • · ♦ ♦ ♦ · • ♦ ♦ · «· ·· -OH; -halogen; -N (R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-Ci_ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -N3 ; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; Y je -O- nebo S(0)o-2 R3 je H, Ca~io alkyl nebo arylalkyl; každý R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami; nebo R3 a R4 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; každý r5 je nezávisle H, Ci_ioalkyl nebo C2-ioalkenyl Rg je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami; R7 je Ci~io alkyl nebo R3 a R7 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; n je 0 až 4; a každý přítomný R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina nebo sůl nároku 11, kde R2 je H nebo alkyl.
  13. 13. Sloučenina nebo sůl nároku 11, kde R2 je -alkyl-O-alkyl. 77 ···· ···» · ···· ··· · • · ··· · · · · · · • · · · · · « ·· ·· #·· ··
  14. 14. Farmaceutická směs zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  15. 15. Způsob indukce biosyntézi cytokinů u živočichů, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli nároku 1, živočichu.
  16. 16. Způsob nároku 15, kde cytokin je IFN-a.
  17. 17. Způsob léčení virového onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli nároku 1, živočichu.
  18. 18. Způsob léčení neoplastického onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli nároku 1, živočichu.
  19. 19. Sloučenina Vzorce (III):
    kde X CHR5~, CHR5-alkyl nebo CHR5-alkenyl-; Ri je vybrán ze skupiny, sestávající z: -R4-NR3-S02-R6-alkyl ; -R4-NR3-S02-Ř6-alkenyl ; -R4-NR3-S02-R6-aryl ; -R4-NR3-S02-R6-heteroaryl; -R4-NR3-S02-R6~heterocyklyl ; 78
    - R4_ NR3“ S02 — R7; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkyl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alkenyl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-aryl; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroaryl ; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterocyklyl; a -R4-NR3-S02-NH2; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodí bičíky!; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -alkyl-Y-alkyl; -alkyl-Y-alkenyl; -alkyl-Y-aryl; a -alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N(R5)2; -co-N(R5)2; -CO-Ci-ioalkyl ; -CO-O-Ci-ioalkyl; -N3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a' -CO-heteroaryl; Y je -O- nebo S (0) 0-2 R3 je H, Ci -10 alkyl nebo arylalkyl; každý R4 je nezávisle alkyl nebo alkenyl, které mohou 79 • ·
    být přerušeny jednou nebo více -0- skupinami; nebo R3 a R4 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; každý R5 je nezávisle H, Ci-ioalkyl nebo C2-ioalkenyl R6 je vazba, alkyl nebo alkenyl, které mohou být přerušeny jednou nebo více -O- skupinami; R7 je Ci-10 alkyl nebo R3 a R7 mohou být spojeny dohromady za vytvoření kruhu; n je O až 4; a každý přítomný R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, hydroxy, halogen a trifluormethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
  20. 20. Farmaceutická směs zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli nároku 11 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  21. 21. Způsob indukování biosyntézi cytokinů u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli nároku 11 živočichu.
  22. 22. Způsob nároku 21, kde cytokin je IFN-a.
  23. 23. Způsob léčení virových onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli nároku 11 živočichu.
  24. 24. Způsob léčení neoplastického onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli nároku 11 živočichu. 80
CZ20031563A 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem CZ20031563A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031563A3 true CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6670372B2 (cs)
EP (6) EP1341791B1 (cs)
JP (7) JP2004523498A (cs)
KR (6) KR20030070050A (cs)
CN (6) CN1247575C (cs)
AR (6) AR035667A1 (cs)
AT (3) ATE296301T1 (cs)
AU (12) AU3061802A (cs)
BR (6) BR0116047A (cs)
CA (6) CA2431151A1 (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ295848B6 (cs)
DE (3) DE60126645T2 (cs)
DK (3) DK1341790T3 (cs)
EE (6) EE200300274A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HR (6) HRP20030467B1 (cs)
HU (6) HUP0600605A2 (cs)
IL (6) IL155950A0 (cs)
MX (6) MXPA03004973A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526086A (cs)
PL (7) PL361948A1 (cs)
PT (2) PT1341791E (cs)
RU (6) RU2315049C2 (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK7122003A3 (cs)
TW (3) TW584633B (cs)
UA (2) UA75622C2 (cs)
WO (6) WO2002046192A2 (cs)
ZA (6) ZA200305272B (cs)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
RU2327460C2 (ru) * 2001-11-29 2008-06-27 3М Инновейтив Пропертиз Компани Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
EP1538907A4 (en) * 2002-07-02 2008-12-24 Southern Res Inst FTSZ-HEMMER AND ITS USE
NZ538812A (en) 2002-08-15 2009-02-28 3M Innovative Properties Co Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
MXPA05006740A (es) * 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
MY140539A (en) * 2003-03-07 2009-12-31 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolines
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
MXPA05009694A (es) * 2003-03-13 2005-10-20 3M Innovative Properties Co Metodos para mejorar la calidad de la piel.
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2534625A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
EP2939693A1 (en) * 2003-08-14 2015-11-04 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AU2004266162A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
MXPA06002199A (es) * 2003-08-27 2006-05-22 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi.
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
TW200526656A (en) 2003-10-03 2005-08-16 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
US7897767B2 (en) 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
WO2005048945A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
DE602004014969D1 (de) * 2003-11-21 2008-08-21 Novartis Ag 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
AU2004293096A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US7939526B2 (en) * 2003-12-04 2011-05-10 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
ES2665342T3 (es) 2004-03-15 2018-04-25 Meda Ab Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
ATE555786T1 (de) * 2004-09-02 2012-05-15 3M Innovative Properties Co 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
US20080213308A1 (en) * 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
WO2006073939A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
CA2594253C (en) 2004-12-30 2015-08-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
ES2475728T3 (es) * 2005-02-09 2014-07-11 3M Innovative Properties Company Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
NZ599345A (en) 2005-02-18 2013-07-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic Escherichia Coli
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
CA2598656A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598695A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8343993B2 (en) 2005-02-23 2013-01-01 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8354424B2 (en) 2005-03-14 2013-01-15 Medicis Pharmaceutical Corporation Method of treating actinic keratosis
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
JP2008539252A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
EP1951298A1 (en) 2005-11-04 2008-08-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
EP3753574A1 (en) 2006-01-27 2020-12-23 Seqirus UK Limited Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2007109810A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
DK2054431T3 (da) 2006-06-09 2012-01-02 Novartis Ag Konformere af bakterielle adhæsiner
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008020330A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
ES2536401T3 (es) 2006-09-11 2015-05-25 Novartis Ag Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos
SG177141A1 (en) 2006-12-06 2012-01-30 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
PT2268618E (pt) 2008-03-03 2015-10-12 Novartis Ag Compostos e composições moduladores da actividade tlr
WO2009115917A2 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Novartis Ag Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
CA2754618A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
ES2534947T3 (es) 2009-03-25 2015-04-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
FR2949344A1 (fr) 2009-04-27 2011-03-04 Novartis Ag Vaccins de protection contre la grippe
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP4218799A1 (en) 2009-07-15 2023-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
PL2464658T3 (pl) 2009-07-16 2015-03-31 Novartis Ag Immunogeny z Escherichia coli o zniesionej toksyczności
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
ES2617451T3 (es) 2010-08-17 2017-06-19 3M Innovative Properties Company Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
AU2012211278B2 (en) 2011-01-26 2016-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV immunization regimen
DK2707385T3 (da) 2011-05-13 2017-11-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-F-præfusionsantigener
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP3153180A1 (en) 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP2776069A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3024476A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
AU2014347059B2 (en) 2013-11-05 2017-09-07 Solventum Intellectual Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CN105899539B (zh) 2014-01-10 2021-11-09 博笛生物科技有限公司 用于免疫疗法的化合物和组合物
BE1022857A1 (fr) 2014-03-26 2016-09-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunisation contre staphylococcus aureus
EP3166976B2 (en) 2014-07-09 2026-04-08 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
KR102161364B1 (ko) * 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CA3043480A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
IL312120B2 (en) 2017-06-23 2025-06-01 Birdie Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina
JP7251893B2 (ja) * 2018-02-28 2023-04-04 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝基を有する置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
JP2021516045A (ja) 2018-02-28 2021-07-01 ファイザー・インク Ｉｌ−１５バリアントおよびその使用
SI3797121T1 (sl) 2018-05-23 2024-09-30 Pfizer Inc. Protitelesa, specifična za CD3, in njihova uporaba
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
CN112218864B (zh) 2018-05-24 2023-09-08 3M创新有限公司 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
EP3827002A1 (en) * 2018-07-24 2021-06-02 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
EP3887369B1 (en) 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
JP7695885B2 (ja) 2019-02-12 2025-06-19 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲートを含有する組成物、その方法、及び使用
EP3947375B1 (en) 2019-03-27 2024-04-03 Merck Patent GmbH Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
US20220411421A1 (en) * 2019-10-29 2022-12-29 Prime Reach Trading Limited 4-amino-imidazoquinoline compounds and use thereof
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
JP7369297B2 (ja) 2019-12-17 2023-10-25 ファイザー・インク Ｃｄ４７、ｐｄ－ｌ１に特異的な抗体、およびその使用
TW202216779A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 美商輝瑞股份有限公司 治療性抗體類和彼等之用途
EP4199968A1 (en) 2020-08-20 2023-06-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
EP4263537A1 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 3M Innovative Properties Company N-1 branched imidazoquinolines, conjugates thereof, and methods
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
JPH0327380Y2 (cs) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
CA2289219C (en) * 1991-03-01 2003-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
KR100518903B1 (ko) * 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) * 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
TR200101943T2 (tr) * 1999-01-08 2002-04-22 3M Innovative Properties Company Bir immun cevap modifayeri ile mukoza ile ilgili durumların tedavisine yönelik formülasyonlar ve metodlar.
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
JP2005519849A (ja) 2001-06-15 2005-07-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯周病の治療用免疫応答調節剤
CA2458876A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
JP2005519990A (ja) 2001-10-12 2005-07-07 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物
AU2002343728A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
RU2327460C2 (ru) 2001-11-29 2008-06-27 3М Инновейтив Пропертиз Компани Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
NZ538812A (en) 2002-08-15 2009-02-28 3M Innovative Properties Co Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) * 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
JP2006517974A (ja) 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
MY140539A (en) 2003-03-07 2009-12-31 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolines
CA2518082C (en) 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
MXPA05009694A (es) 2003-03-13 2005-10-20 3M Innovative Properties Co Metodos para mejorar la calidad de la piel.
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EP1667694B1 (en) 2003-09-05 2010-04-28 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
PL365883A1 (en) 2005-01-10
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
US6670372B2 (en) 2003-12-30
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
EE200300272A (et) 2003-10-15
EE200300271A (et) 2003-10-15
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
CN1487939A (zh) 2004-04-07
EE200300274A (et) 2003-10-15
IL156044A0 (en) 2003-12-23
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
AR035669A1 (es) 2004-06-23
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
CN1479738A (zh) 2004-03-03
EE200300270A (et) 2003-10-15
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
BR0116470A (pt) 2005-08-16
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
US7132429B2 (en) 2006-11-07
IL155884A0 (en) 2003-12-23
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
BR0116052A (pt) 2006-02-21
AR035668A1 (es) 2004-06-23
NO20032473L (no) 2003-05-30
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
BR0116464A (pt) 2006-02-21
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
ZA200305270B (en) 2004-08-26
PT1341791E (pt) 2005-09-30
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
NO20032449L (no) 2003-05-28
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
TWI222972B (en) 2004-11-01
US6953804B2 (en) 2005-10-11
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
NZ526089A (en) 2004-11-26
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
UA74852C2 (en) 2006-02-15
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
AU3249702A (en) 2002-06-18
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
US7612083B2 (en) 2009-11-03
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
CN1894244A (zh) 2007-01-10
PL361948A1 (en) 2004-10-18
AU3061802A (en) 2002-06-18
US6656938B2 (en) 2003-12-02
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
NO326159B1 (no) 2008-10-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
CN1297554C (zh) 2007-01-31
NZ526105A (en) 2004-11-26
CA2436980C (en) 2011-03-29
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
AU3951602A (en) 2002-06-18
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
CN1537111A (zh) 2004-10-13
IL155950A0 (en) 2003-12-23
PL365995A1 (en) 2005-01-24
IL155904A0 (en) 2003-12-23
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
AU3951702A (en) 2002-06-18
BR0116047A (pt) 2003-09-30
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
SK287732B6 (en) 2011-07-06
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
AR035667A1 (es) 2004-06-23
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
US6683088B2 (en) 2004-01-27
AU3248202A (en) 2002-06-18
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
ZA200305275B (en) 2004-10-08
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
UA75622C2 (en) 2006-05-15
AU3953002A (en) 2002-06-18
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
IL156043A0 (en) 2003-12-23
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
EE200300268A (et) 2003-10-15
BR0116026A (pt) 2004-12-21
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
CN1479739A (zh) 2004-03-03
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
AR035666A1 (es) 2004-06-23
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
BR0116032A (pt) 2006-02-21
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
IL155903A0 (en) 2003-12-23
NO20032596L (no) 2003-06-06
NO20032452L (no) 2003-07-16
NO20032451L (no) 2003-07-16
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
NZ526106A (en) 2004-11-26
PL366115A1 (en) 2005-01-24
CA2436846C (en) 2010-11-16
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
US7049439B2 (en) 2006-05-23
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
AR035664A1 (es) 2004-06-23
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EE200300275A (et) 2003-10-15
NZ526087A (en) 2004-11-26
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
ZA200305273B (en) 2004-10-08
NZ526086A (en) 2005-11-25
CN1247575C (zh) 2006-03-29
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
CN1252070C (zh) 2006-04-19
CN1253452C (zh) 2006-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031563A3 (cs) Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002239517A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
CZ20031593A3 (cs) Substituované imidazopyridiny
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines