ES2242782T3 - Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres. - Google Patents

Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres.

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ES2242782T3 ES01987297T ES01987297T ES2242782T3 ES 2242782 T3 ES2242782 T3 ES 2242782T3 ES 01987297 T ES01987297 T ES 01987297T ES 01987297 T ES01987297 T ES 01987297T ES 2242782 T3 ES2242782 T3 ES 2242782T3
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Bryon A. Merrill
Matthew R. Radmer
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3M Innovative Properties Co
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la cual: X es -CHR3-, -CHR3-alquileno C1-20-, o -CHR3- alquenileno C2-20-; Z es -S-, -SO-, o -SO2-; R1 se selecciona del grupo constituido por: -alquilo C1-20; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquenilo C2-20; -R4-arilo; -R4-heteroarilo; y -R4-heterociclilo; R2 se selecciona del grupo constituido por: -hidrógeno; -alquilo C1-20; -alquenilo C2-20; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquileno C1-20-Y-alquilo C1-20; -alquileno C1-20-Y-alquenilo C2-20; -alquileno C1-20-Y-arilo; y -alquilo C1-20 o alquenilo C2-20 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo C1-10; -CO-O-alquilo C1-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-10; cada R4 es independientemente alquileno C1-20 o alquenileno C2-20; cada Y es independientemente -O- o -S(O)0-2-; n es 0 a 4; y cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C1-10, alcoxi C1-10, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Imidazoquinolinas sustituidas con tioéteres.
Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinolina que tienen funcionalidad tioéter en la posición 1, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales, y en el tratamiento de enfermedades, que incluyen enfermedades víricas y neoplásticas.
El primer informe fiable sobre el sistema de anillos de la 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para uso posible como un agente antimalaria. Subsiguientemente, se han consignado síntesis de diversas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968), sintetizaron el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un posible anticonvulsivo y agente cardiovascular. Asimismo, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) han informado de varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), han informado de ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Se encontró más tarde que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y derivados sustituidos en posición 1 y 2 de las mismas son útiles como agentes antivíricos, broncodilatadores e inmunomoduladores. Éstos se describen, inter alia, en las Patentes U.S. Núms. 4.689.338; 4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.268.376; 5.346.905; y 5.389.640, todas las cuales se incorporan en esta memoria por referencia.
El documento WO 95/02598 da a conocer ciertas imidazopiridin-4-aminas que inducen la biosíntesis de interferón (\alpha) en células humanas.
Continúa existiendo interés en el sistema de anillos de la imidazoquinolina.
Se conocen ciertas 1H-imidazo[4,5-c]naftiridina-4-aminas, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas, y 1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-aminas que tienen un sustituyente que contiene éter en la posición 1. Éstas se describen en las Patentes U.S. Núms. 5.268.376; 5.389.640; 5.494.916; y WO 99/29693.
A pesar de estos intentos para identificar compuestos que sean útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria, existe una necesidad continuada de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunitaria, por inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.
Se ha encontrado ahora una nueva clase de compuestos que son útiles en la inducción de la biosíntesis de citoquinas en animales. De acuerdo con ello, esta invención proporciona compuestos de imidazoquinolina-4-amina y tetrahidroimidazoquinolina-4-amina que tienen un sustituyente que contiene tioéter en la posición 1. Los compuestos se definen en las fórmulas (I) y (II), que se definen con mayor detalle más adelante. Estos compuestos comparten la fórmula estructural general:
1
en la cual X, Z, R_{1}, R_{2}, y R son como se define en esta memoria para cada clase de compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II).
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas y modular de otros modos la respuesta inmunitaria cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones tales como enfermedades víricas y tumores que son sensibles a tales cambios en la respuesta inmunitaria.
La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, y métodos de inducción de la biosíntesis de citoquinas en un animal, tratamiento de una infección vírica en un animal, y/o tratamiento de una enfermedad neoplástica en un animal por administración de un compuesto de fórmula (I) o (II) al animal.
Adicionalmente, la invención proporciona métodos de síntesis de los compuestos de la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, se han encontrado ciertos compuestos que inducen la biosíntesis de citoquinas y modifican la respuesta inmunitaria en los animales. Tales compuestos se representan por las fórmulas (I) y (II) que se muestran a continuación.
Los compuestos de imidazoquinolina de la invención, que tienen funcionalidad tioéter en la posición 1 se representan por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquil-, o -CHR_{3}-alquenil-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo;
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo;
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquil-Y-alquilo;
-alquil-Y-alquenilo;
-alquil-Y-arilo; y
-alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquilo o alquenilo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención incluye también compuestos de tetrahidroimidazoquinolina que llevan un sustituyente que contiene tioéter en la posición 1. Tales compuestos de tetrahidroimidazoquinolina se representan por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquil-, o -CHR_{3}-alquenil-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo;
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo; y
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquil-Y-alquilo;
-alquil-Y-alquenilo;
-alquil-Y-arilo; y
-alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquilo o alquenilo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el cual R, R_{1}, R_{2}, y X y n son como se define arriba.
En el paso (1) del Esquema de Reacción I, una 4-cloro-3-nitroquinolina de fórmula X se hace reaccionar con una amina de fórmula HO-X-NH_{2} para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XI. La reacción puede llevarse a cabo por adición de la amina a una solución de un compuesto de fórmula X en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano en presencia de trietil-amina y opcionalmente calentamiento. Muchas quinolinas de fórmula X son compuestos conocidos (véase por ejemplo la Patente U.S. 4.689.338 y las referencias citadas en dicho lugar). Muchas aminas de fórmula HO-X-NH_{2} están disponibles comercialmente; otras se pueden preparar fácilmente utilizando rutas de síntesis conocidas.
En el paso (2) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XI se somete a cloración para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XII. Pueden utilizarse agentes de cloración convencionales. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo por combinación de un compuesto de fórmula XI con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano y calentamiento. Alternativamente, la reacción puede efectuarse en estado puro.
En el paso (3) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XII se reduce para proporcionar una quinolina-3,4-diamina de fórmula XIII. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional tal como platino sobre carbono. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr en un disolvente adecuado tal como tolueno.
En el paso (4) del Esquema de Reacción I, una quinolina-3,4-diamina de fórmula XIII se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XIV. Equivalentes adecuados a un ácido carboxílico incluyen ortoésteres, y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal modo que el mismo proporcione el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de fórmula XIV. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno y el ortovalerato de trimetilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es butilo. La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte tal como tolueno. La reacción se efectúa con calentamiento suficiente para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproducto de la reacción. Opcionalmente puede incluirse un catalizador tal como hidrocloruro de piridina.
Alternativamente, el paso (4) puede llevarse a cabo por (i) reacción de la diamina de fórmula XIII con un haluro de acilo de fórmula R_{2}C(O)Cl o R_{2}C(O)Br y (ii) ciclación subsiguiente. En la parte (i) el haluro de acilo se añade a una solución de la diamina en un disolvente adecuado tal como piridina. La reacción puede llevarse a cabo a la temperatura ambiente. En la parte (ii) el producto de la parte (i) se calienta en piridina en presencia de hidrocloruro de piridina.
En el paso (5) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XIV se oxida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido de fórmula XV utilizando un agente oxidante convencional capaz de formar N-óxidos. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XIV en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se trata con ácido 3-cloroperoxibenzoico a la temperatura ambiente.
En el paso (6) del Esquema de Reacción I, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido de fórmula XV se somete a aminación para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI. El paso (6) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XV con un agente de acilación y luego (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) del paso (6) implica hacer reaccionar un N-óxido de fórmula XV con un agente de acilación. Agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquil- o arilsulfonilo (v.g., cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. Es muy preferido el cloruro de para-toluenosulfonilo. La parte (ii) del paso (6) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Agentes de aminación adecuados incluyen amoníaco (v.g., en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (v.g., carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere el hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente por disolución del N-óxido de fórmula XV en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, adición del agente de aminación a la solución y adición posterior lenta del agente de acilación.
En el paso (7) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{1}-SNa para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII que es un subgénero de la fórmula I. La reacción puede llevarse a cabo por combinación de un compuesto de fórmula XVI con un compuesto de fórmula R_{1}SNa en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetil-sulfóxido y calentamiento (60-80ºC). El producto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede aislarse utilizando métodos convencionales.
En el paso (8) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII se oxida utilizando un agente oxidante convencional para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVIII que es un subgénero de la fórmula I. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XVII en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se trata con ácido 3-cloroperoxibenzoico a la temperatura ambiente. El grado de oxidación se controla por ajuste de la cantidad de ácido 3-cloroperoxibenzoico utilizada en la reacción; es decir, la utilización de aproximadamente un equivalente proporcionará el sulfóxido, mientras que la utilización de dos equivalentes proporcionará la sulfona. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción I
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4
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define anteriormente.
En el paso (1) del Esquema de Reacción II, se hace reaccionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XII con un compuesto de la fórmula R_{1}-SNa utilizando el método del paso (7) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XIX.
En el paso (2) del Esquema de Reacción II, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XIX se reduce utilizando el método del paso (3) del Esquema de Reacción I para proporcionar una quinolina-3,4-diamina de fórmula XX.
En el paso (3) del Esquema de Reacción II, una quinolin-3,4-diamina de fórmula XX se somete a ciclación utilizando el método del paso (4) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI.
En el paso (4) del Esquema de Reacción II, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI se oxida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXII utilizando un agente oxidante convencional. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXI en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se trata con al menos tres equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico a la temperatura ambiente.
En el paso (5) del Esquema de Reacción II, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXII se somete a aminación utilizando el método del paso (6) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de la fórmula XXVIII que es un subgénero de la fórmula I. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción II
5
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción III en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define arriba.
En el paso (1) del Esquema de Reacción III, un alcohol 3-nitro-4-amino-quinolin-1-ílico de fórmula XI se protege con un grupo terc-butildimetilsililo utilizando métodos convencionales. Preferiblemente, un compuesto de fórmula XI se combina con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloroformo en presencia de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina.
En el paso (2) del Esquema de Reacción III, un alcohol 3-nitro-4-amino-quinolin-1-ílico protegido de fórmula XXIII se reduce utilizando el método del paso (3) del Esquema de Reacción I para proporcionar un alcohol 3,4-diamino-quinolin-1-ílico protegido de fórmula XXIV.
En el paso (3) del Esquema de Reacción III, un alcohol 3,4-diamino-quinolin-1-ílico protegido de fórmula XXIV se somete a ciclación utilizando el método del paso (4) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXV.
En el paso (4) del Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXV se oxida utilizando el método del paso (5) del Esquema de Reacción I para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXVI.
En el paso (5) del Esquema de Reacción III, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXVI se somete a aminación utilizando el método del paso (6) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVII.
En el paso (6) del Esquema de Reacción III, se elimina el grupo protector de una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVII para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVIII. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXVII en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano se trata con fluoruro de tetrabutilamonio. Algunos compuestos de fórmula XXVIII son conocidos, véase, por ejemplo, Gerster, Patente U.S. No. 4.689.338 y Gerster et al., Patente U.S. 5.605.899.
En el paso (7) del Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVIII se somete a cloración utilizando métodos convencionales para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI. Un compuesto de fórmula XXVIII puede calentarse en estado puro con cloruro de tionilo. Alternativamente, puede añadirse oxicloruro de fósforo de una manera controlada a una solución de un compuesto de fórmula XXVIII en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida en presencia de trietilamina.
Los pasos (8) y (9) del Esquema de Reacción III se pueden llevar a cabo de la misma manera que los pasos (7) y (8) respectivamente del Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción III
6
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define arriba y BOC es terc-butoxicarbonilo.
En el paso (1) del Esquema de Reacción IV, el grupo hidroxi de un alcohol 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXIX se protege con un grupo terc-butildimetilsililo utilizando el método del paso (1) del Esquema de Reacción III. Los compuestos de fórmula XXIX son conocidos o se pueden preparar utilizando métodos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Nikolaides, et al., Patente U.S. No. 5.352.784 y Lindstrom, Patente U.S. No. 5.693.811 y las referencias citadas en dicho lugar.
En el paso (2) del Esquema de Reacción IV, el grupo amino de una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXX se protege utilizando métodos convencionales para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina protegida de fórmula XXXI. Preferiblemente, un compuesto de fórmula XXX se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano en presencia de trietilamina y 4-dimetilaminopiridina. La reacción puede efectuarse a una temperatura elevada (60ºC).
En el paso (3) del Esquema de Reacción IV, el grupo protector terc-butildimetilsililo de un compuesto de fórmula XXXI se elimina utilizando el método del paso (6) del Esquema de Reacción III para proporcionar un alcohol 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXXII.
En el paso (4) del Esquema de Reacción IV, un alcohol 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXXII se convierte en un metanosulfonato de fórmula XXXIII. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXXII en un disolvente adecuado tal como diclorometano se trata con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietil-amina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura reducida (-10ºC).
En el paso (5) del Esquema de Reacción IV, un metanosulfonato de fórmula XXXIII se hace reaccionar con un tiol de fórmula R_{1}SH para proporcionar un tioéter de fórmula XXXIV. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXXIII en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida se trata con el tiol en presencia de trietilamina. La reacción puede efectuarse a una temperatura elevada (80ºC).
En el paso (6) del Esquema de Reacción IV, los grupos protectores terc-butoxicarbonilo se eliminan por hidrólisis en condiciones ácidas para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXXV que es un subgénero de la fórmula II. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXXIV en un disolvente adecuado tal como diclorometano se trata a la temperatura ambiente con una solución de ácido clorhídrico en dioxano. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
En el paso (7) del Esquema de Reacción IV, un tioéter de fórmula XXXV se oxida utilizando el método del paso (8) del Esquema de Reacción I para proporcionar una sulfona o un sulfóxido de fórmula XXXVI que es un subgénero de la fórmula II. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de Reacción IV
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7 
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Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción V en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define arriba.
En el paso (1) del Esquema de Reacción V, un alcohol 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXIX se somete a cloración utilizando el método del paso (7) del Esquema de Reacción III para proporcionar un compuesto de fórmula XXXVII.
En el paso (2) del Esquema de Reacción V, un compuesto de fórmula XXXVII se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{1}-SNa utilizando el método del paso (7) del Esquema de Reacción I para proporcionar un tioéter de fórmula XXXV que es un subgénero de la fórmula II. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
En el paso (3) del Esquema de Reacción V, un tioéter de fórmula XXXV se oxida utilizando el método del paso (8) del Esquema de Reacción I para proporcionar una sulfona o un sulfóxido de fórmula XXXVI que es un subgénero de la fórmula II. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
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Esquema de Reacción V
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Tal como se utilizan en esta memoria, los términos "alquilo", "alquenilo" y el prefijo "alq-" incluyen tanto grupos de cadena lineal como grupos de cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir cicloalquilo y cicloalquenilo. A no ser que se especifique otra cosa, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Grupos cíclicos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.
Adicionalmente, las porciones alquilo y alquenilo de los grupos -X- pueden estar insustituidas o sustituidas con uno o más sustituyentes, sustituyentes que se seleccionan de los grupos constituidos por alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo.
El término "haloalquilo" incluye grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con inclusión de grupos perfluorados. Esto es válido también para los grupos que incluyen el prefijo "halo-". Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo, y análogos.
El término "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (v.g., O, S, N). Grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, etcétera.
"Heterociclilo" incluye anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (v.g., O, S, N) e incluye la totalidad de los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. Grupos heterocíclicos ilustrativos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, etcétera.
Los grupos arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi, arilalquiltio, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi, heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, alcanoilamino, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaril-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, y, en el caso de heterociclilo, oxo. Si cualesquiera otros grupos se identifican como "sustituidos" u "opcionalmente sustituidos", entonces dichos grupos pueden estar sustituidos también con uno o más de los sustituyentes enumerados anteriormente.
Ciertos sustituyentes se prefieren generalmente. Por ejemplo, grupos X preferidos incluyen etileno y n-butileno y grupos R_{1} preferidos son alquilo y arilo, siendo fenilo o fenilo sustituido un grupo arilo preferido. Preferiblemente no está presente sustituyente R alguno (es decir, n es 0). Grupos R_{2} preferidos incluyen hidrógeno, teniendo los grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y ciclopropilmetilo), metoxietilo, y etoximetilo. Uno o más de estos sustituyentes preferidos, si están presentes, pueden estar presentes en los compuestos de la invención en cualquier combinación.
La invención incluye los compuestos descritos en esta memoria en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, que incluyen isómeros (v.g., diastereoisómeros y enantiómeros), sales, solvatos, polimorfos, y análogos. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los enantiómeros del compuesto así como mezclas racémicas de los enantiómeros.
Composiciones farmacéuticas y actividad biológica
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describe arriba en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como la inducción de citoquinas, actividad antitumoral, y/o actividad antivírica. Aunque la cantidad exacta del compuesto activo utilizado en una composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto, la naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación propuesto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto al paciente. Puede utilizarse cualquiera de las formas de dosificación convencionales, tales como tabletas, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones de aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosales, etcétera.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el agente terapéutico simple en el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse unos con otros en combinación o con otros agentes activos, con la inclusión de modificadores adicionales de la respuesta inmunitaria, agentes antivíricos, antibióticos, etc.
Se ha demostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados de acuerdo con los ensayos que se exponen más adelante. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria, que pueden modular la respuesta inmunitaria de diversas maneras diferentes, lo que les hace útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
Las citoquinas cuya producción puede ser inducida por la administración de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen generalmente interferón-\alpha (IFN-\alpha) y/o el factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha) así como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis puede ser inducida por los compuestos de la invención incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, y una diversidad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimiento de las células tumorales, lo que hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. De acuerdo con ello, la invención proporciona un método de inducción de la biosíntesis de citoquinas en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal.
Se ha encontrado que ciertos compuestos de la invención inducen preferentemente la expresión de IFN-\alpha en una población de células hematopoyéticas tales como PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) que contienen células pDC2 (tipo 2 de células dendríticas precursoras) sin producción concomitante de niveles significativos de citoquinas inflamatorias.
Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de las células agresoras naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de las citoquinas. Los compuestos pueden activar también los macrófagos, lo cual estimula a su vez la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. Adicionalmente, los compuestos pueden causar la proliferación y diferenciación de los linfocitos B.
Los compuestos de la invención tienen efecto también sobre la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que exista un efecto directo sobre las células T o la inducción directa de citoquinas de las células T, la producción de la citoquina IFN-\gamma del tipo 1 adyuvante T (Th1) se induce indirectamente, y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 del tipo 2 adyuvante T (Th2) se inhibe después de la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se desea la regulación ascendente de la respuesta Th1 y/o la regulación decreciente de la respuesta Th2. Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la respuesta inmunitaria Th2, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades atópicas, v.g. dermatitis atópica, asma, alergia, y rinitis alérgica; lupus eritematoso sistémico; como un adyuvante de vacunas para la inmunidad mediada por las células; y posiblemente como tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.
Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos los hacen útiles en el tratamiento de una gran diversidad de afecciones. Debido a su capacidad para inducir la producción de citoquinas tales como IFN-\alpha y/o TNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como, pero sin carácter limitante, enfermedades víricas con inclusión de verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; Hepatitis B; Hepatitis C; virus del herpes símplex Tipo I y Tipo II; molusco contagioso; variola, particularmente viruela; HIV; CMV; VZV; rinovirus, adenovirus; gripe; y para-gripe; neoplasias intraepiteliales tales como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, v.g. cándida, aspergillus y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásticas, v.g. carcinoma de células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de las células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma distinto al Hodgkin, linfoma cutáneo de las células T, y otros cánceres; enfermedades parasitarias, v.g. pneumocistis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma, y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, v.g. tuberculosis, y micobacterium avium. Enfermedades o afecciones adicionales que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención incluyen queratosis actínica; eczema; eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoideo; enfermedad de Bowen; papulosis bowenoide; alopecia areata; la inhibición de la formación de queloides después de cirugía y otros tipos de cicatrices post-quirúrgicas. Adicionalmente, estos compuestos podrían mejorar o estimular la curación de las heridas, con inclusión de heridas crónicas. Los compuestos pueden ser útiles para tratamiento de las infecciones oportunistas y tumores que aparecen después de la supresión de la inmunidad mediada por las células en, por ejemplo, pacientes de trasplantes, pacientes de cáncer y pacientes de HIV.
Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para hacer que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que está incrementada sobre el nivel de fondo de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención proporciona también un método de tratamiento de una infección vírica en un animal y un método de tratamiento de una infección neoplástica en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección vírica es una cantidad que cause una reducción en una o más de las manifestaciones de la invención vírica, tales como lesiones víricas, carga de virus, tasa de producción de virus, y mortalidad en comparación con los animales de control sin tratar. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar una afección neoplástica es una cantidad que cause una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos de tumor. De nuevo, la cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
La invención se describe adicionalmente por los ejemplos siguientes, que se proporcionan para ilustración únicamente y no tienen por objeto ser limitantes en modo alguno.
Ejemplo 1 2-Butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 4-cloro-3-nitroquinolina (109,70 g, 525,87 mmol) y diclorometano (500 ml). Se añadieron a la solución trietilamina (79,82 g, 788,81 mmol) y 4-amino-1-butanol (46,87 g, 525,87 mmol) para dar una solución homogénea de color amarillo oscuro. Se consideró que la reacción era completa después de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfrió y se repartió luego entre cloroformo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1x). Se reunieron las capas orgánicas y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar 4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butan-1-ol (104,67 g, 400,60 mmol) como un sólido amarillo oscuro. Este material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una varilla de agitación magnética, 4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]-butan-1-ol (5,0 g, 19,14 mmol), trietilamina (2,91 g, 28,71 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (3,75 g, 24,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,10 g) y cloroformo (40 ml) para dar una solución de color amarillo oscuro. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-3-nitroquinolin-4-amina (6,05 g, 16,11 mmol) como un sólido amarillo verdoso. Este material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{19}H_{29}N_{3}O_{3}Si m/z 376 (MH^{+}), 342, 210.
Parte C
Se cargó un recipiente Parr con N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-3-nitroquinolin-4-amina (6,05 g, 16,11 mmol), platino al 5% sobre carbono (3,0 g), y tolueno (32 ml). Se puso el recipiente en un aparato de sacudidas Parr y se presurizó a 50 psi (3,5 kg/cm^{2}) de hidrógeno. Después de agitar mediante sacudidas durante una hora, se añadieron más catalizador (3,0 g) y tolueno (15 ml) y el recipiente se presurizó a 50 psi (3,5 kg/cm^{2}) de hidrógeno y se continuó la agitación mediante sacudidas. Se consideró que la reacción era completa después de una hora. Se separó el catalizador por filtración utilizando un filtro de pliegues. La torta del filtro se lavó con tolueno (50 ml) y se reunieron los filtrados. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-quinolina-3,4-diamina (5,57 g, 16,11 mmol) como un aceite oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}butil)quinolina-3,4-diamina (5,57 g, 16,11 mmol), ortovalerato de trimetilo (5,23 g, 32,22 mmol) y tolueno (47 ml). La mezcla de reacción se calentó para mantener un reflujo que produjo una destilación lenta para facilitar la separación del subproducto metanol. Se consideró que la reacción era completa después de 15 horas a reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción y se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,65 g, 11,30 mmol) como un aceite espeso de color pardo oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{24}H_{37}N_{3}OSi m/z 412 (MH^{+}), 298.
Parte E
Una matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,65 g, 11,30 mmol) y cloroformo (57 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (2,78 g, 12,43 mmol) a la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (0,5 g, 2,9 mmol) y después de 30 minutos se había consumido completamente el material de partida. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (4,83 g, 11,30 mmol) como un aceite oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte F
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (11,30 mmol) y dimetil-formamida anhidra (57 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió poco a poco oxicloruro de fósforo (1,91 g, 12,43 mmol) a la mezcla de reacción para dar una solución homogénea después de la adición completa. Se consideró que la reacción se había completado después de agitar 1,5 horas a la temperatura ambiente, y se repartió luego entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la porción orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,65 g, 10,42 mmol) como un sólido pardo oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{3} m/z 350 (MH^{+}), 314.
Parte G
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 2-butil-4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,18 g, 3,37 mmol), bencenotiol (0,56 g, 5,05 mmol), trietilamina (0,68 g, 6,74 mmol), y dimetil-formamida (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 80ºC durante 2,5 horas. El análisis HPLC indicó la ausencia del material de partida y una mezcla 3:1 de 2-butil-4-cloro-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina y 2-butil-4-(feniltio)-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. Se enfrió la solución y se repartió luego entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una mezcla 3:1 de los productos citados anteriormente (1,43 g). El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte H
Una mezcla 3:1 de 2-butil-4-cloro-1-[4-(feniltio)-butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina y 2-butil-4-(feniltio)-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,38 g) y una solución de amoníaco al 7% en metanol (30 ml) se combinaron en una bomba y se calentaron a 150ºC. Se consideró que la reacción era completa después de 5 horas. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo resultante se filtró en agua y se basificó (pH 10) con carbonato de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un sólido cristalino amarillo. El sólido (0,8 g) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,4 g); se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 minutos y se separó después en el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. La solución se concentró a presión reducida para dar un sólido que se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para proporcionar 2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,51 g, 1,25 mmol) como agujas blancas, p.f. 118-120ºC. Análisis: calculado para C_{24}H_{28}N_{4}S: %C 71,25; %H, 6,98; %N, 13,85. Encontrado %C 71,12; %H 6,81; %N, 13,62.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,16-7,30 (m, 6H), \delta 6,46 (bs, 2H), \delta (4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,95 (m, 2H), \delta (1,75 (m, 4H), \delta (1,43 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{24}H_{28}N_{4}S m/z 405 (MH^{+}), 282,241).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
10
Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanol (1,0 g, 3,47 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,62 g, 10,75 mmol), trietilamina (1,58 g, 15,62 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g), y cloroformo (30 ml) para dar una mezcla de reacción heterogénea. La reacción se consideró completa después de agitar a 60ºC durante 2 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una mezcla 3:1 de 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y 2-butil-N-[terc-butil(dimetil)silil]-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,79 g) como un aceite pardo oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, una mezcla 3:1 de 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y 2-butil-N-[terc-butil(dimetil)silil]-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,6 g) y una solución 1M de ácido acético en diclorometano (85 ml) para proporcionar una solución homogénea. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se repartió entre cloroformo y salmuera. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un aceite pardo oscuro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/4/1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio [14,8 M en agua]) para proporcionar 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,24 g, 3,10 mmol) como un aceite incoloro.
Parte C
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,83 g, 2,06 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,79 g, 8,24 mmol), trietilamina (0,52 g, 5,15 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) y tetrahidrofurano anhidro (21 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 60ºC durante 2,5 horas, llegado cuyo momento se consideró que la reacción era completa. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (2,27 ml, 2,27 mmol). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se repartió la solución entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. Se purificó el material por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar 2-butil-1-(2-hidroxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimido dicarbonato de di(terc-butilo) (0,55 g, 1,13 mmol) como una goma de color claro.
Parte D
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(2-hidroxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimidodicarbonato de di-(terc-butilo) (0,55 g, 1,13 mmol) y diclorometano anhidro (11 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución homogénea resultante se enfrió a -10ºC en un baño de metanol/hielo. Se añadieron a la solución enfriada trietil-amina (0,23 g, 2,26 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 g, 1,70 mmol). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a -10ºC durante 15 minutos y se repartió luego entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 2-{4-[bis(terc-butoxi-carbonil)amino]-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-1-il}etilo (0,61 g, 1,08 mmol) como un sólido gomoso amarillo. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{27}H_{42}N_{4}O_{7}S m/z 567 (MH^{+}), 467, 367, 271.
Parte E
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, metanosulfonato de 2-{4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}etilo (0,61 g, 1,08 mmol), bencenotiol (0,21 g, 1,88 mmol), trietilamina (0,25 g, 2,43 mmol) y dimetil-formamida anhidra (11 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una solución homogénea de color amarillo oscuro, que se mantuvo a 80ºC durante 2,5 horas, llegado cuyo tiempo se consideró que la reacción era completa. Se enfrió la solución y se repartió luego entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (0,54 g, 0,93 mmol) como un aceite amarillo claro. MS (CI) para C_{32}H_{44}N_{4}O_{4}S m/z 581 (MH^{+}), 481, 381, 245.
Parte F
Un matraz de fondo redondo se cargó una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimido dicarbonato de di(terc-butilo) (0,50 g, 0,86 mmol), una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (5 ml), y diclorometano (5 ml). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino. El material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar hidrocloruro de 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,17 g, 1,30 mmol) como agujas blancas esponjosas, p.f. 237-238ºC. Análisis. Calculado para C_{22}H_{28}N_{4}S\cdot(H_{2}O)_{1/4}\cdot(HCl)_{2}: %C 57,70; %H, 6,71; %N, 12,23. Encontrado: %C 57,62; %H, 6,57; %N, 12,41.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,81 (bs, 2H), \delta 7,22-7,39 (m, 5H), \delta 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 2,75 (m, 6H), \delta 1,71 (m, 6H), \delta 1,34 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{22}H_{28}N_{4}S(H_{2}O)_{1/4}(HCl)_{2} m/z 381 (MH^{+}), 245, 137.
Ejemplo 3 2-Butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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11 
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Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, parte E, se oxidó 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (16,0 g, 38,87 mmol) a 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (16,61 g, 38,87 mmol) que se aisló sin purificación como un sólido de color canela.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (16,61 g, 38,87 mmol), una solución 14,8M de hidróxido de amonio en agua (75 ml) y cloroformo (200 ml). A la solución mantenida en agitación rápida se añadió poco a poco cloruro de p-toluenosulfonilo (8,15 g, 42,76 mmol), dando como resultado una exotermia moderada. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino. El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina (9,3 g, 21,80 mmol) como un polvo blanco fino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (9,2 g, 21,56 mmol), una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (23,72 ml, 23,72 mmol), y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) para proporcionar una solución homogénea de color anaranjado claro. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora. Mientras se agitaba, se añadió agua (100 ml) lo cual dio como resultado una exotermia moderada. Se separaron las materias volátiles a presión reducida hasta que se precipitó un sólido de la solución. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (20 ml) y acetona (20 ml) para proporcionar un sólido blanco. El material se trituró con éter etílico (50 ml) y se recogió por filtración para proporcionar 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (6,12 g, 19,59 mmol) como un sólido blanco fino, p.f. 184-186ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O: %C, 69,20; %H, 7,74; %N, 17,93. Encontrado %C, 69,05; %H, 8,02; %N, 18,03.
MS (CI) para C_{18}H_{24}N_{4}O m/z 313 (MH^{+}).
Parte D
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (7,3 g, 23,37 mmol), trietil-amina (3,55 g, 35,06 mmol), y dimetil-formamida anhidra (93 ml) en atmósfera de nitrógeno. A la solución agitada se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3,94 g, 25,70 mmol) dando como resultado una exotermia, para proporcionar una mezcla de reacción heterogénea de color amarillo oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 60ºC durante 5 horas, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. Se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar un aceite pardo oscuro. El material se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1x). Las capas orgánicas se reunieron y las materias volátiles se separaron a presión reducida para proporcionar una mezcla 2:1 de N'-[2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida y 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,70 g) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte E
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, una mezcla 2:1 de N'-[2-butil-1-)4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-N,N-dimetil-imidoformamida y 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,3 g), sal de sodio del ácido bencenosulfínico (1,67 g, 10,11 mmol), y dimetil-formamida anhidra (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 100ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 100ºC durante 90 horas, transcurrido cuyo tiempo los materiales de partida se habían consumido por completo. La solución se enfrió y se repartió luego entre cloroformo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una goma de color amarillo oscuro. El material se disolvió en metanol (20 ml) y una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (3,02 ml, 12,1 mmol). La solución de color anaranjado claro se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas, llegado cuyo tiempo se consideró que la reacción había sido completa. Se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar una goma de color amarillo claro. Se repartió el material entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1x). Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido (0,63 g) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,6 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. Se concentró la solución a presión reducida para dar un sólido que se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para proporcionar 2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,37 g, 0,85 mmol) como un sólido blanco esponjoso, p.f. 179-180ºC. Análisis. Calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}S: %C, 66,03; %H, 6,46; %N, 12,83. Encontrado: %C, 65,88; %H, 6,49; %N, 12,76.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,82 (m, 2H), \delta 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (m, 3H), \delta 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), \delta 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), \delta 1,69-1,90 (m, 6H), \delta 1,43 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}S m/z 437 (MH^{+}), 295.
Ejemplo 4 2-Butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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12 
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Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, una mezcla 2:1 de N'-[2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-N,N-dimetil-imidoformamida y 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (6,17 g), una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (21,15 ml, 84,56 mmol) y metanol (200 ml) para proporcionar una solución de color anaranjado claro. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 43 horas. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el sólido amarillo claro resultante se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo son cloroformo (1x). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,65 g, 14,05 mmol) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{18}H_{23}ClN_{4} m/z 331 (MH^{+}), 295.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,5 g, 4,53 mmol), tiometóxido de sodio (0,48 g, 6,80 mmol), y dimetil-formamida anhidra (18 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 60ºC durante 16 horas, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. La solución se enfrió y se repartió luego entre cloroformo y agua. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas acuosas reunidas se extrajeron con cloroformo (1x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un aceite pardo oscuro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) a fin de proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido se recristalizó en dimetilformamida y agua para dar 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,83 g, 2,42 mmol) como agujas de color amarillo claro, p.f. 127-130ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}S: %C, 66,63; %H, 7,65; %N, 16,36. Encontrado %C, 66,68; %H, 7,53; %N, 16,35.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO) \delta 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,43 (bs, 2H), \delta 4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,01 (s, 3H), \delta 1,90 (m, 2H), \delta 1,80 (p, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,71 (p, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,46 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{19}H_{26}N_{4}S m/z 343 (MH^{+}), 295, 241.
Ejemplo 5 2-Butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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13 
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Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,2 g, 3,50 mmol), y cloroformo (18 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (1,72 g, 7,71 mmol) a la solución resultante durante 15 minutos. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se repartió entre cloroformo y carbonato de sodio acuoso al 1%. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido pardo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se recristalizó en acetonitrilo y agua para dar 2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,61 g, 1,63 mmol) como agujas blanquecinas, p.f. 164-165ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}S: %C, 60,94; %H, 7,00; %N, 14,96. Encontrado: %C, 60,71; %H, 6,94; %N, 14,94.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,46 (bs, 2H), \delta 4,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,96 (s, 3H), \delta 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,91 (m, 4H), \delta 1,81 (p, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,45 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}S m/z 375 (MH^{+}), 295.
Ejemplo 6 1-[2-(Feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
14
Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lin-1-il)etanol (8,46 g, 37,06 mmol), y cloruro de tionilo (68,99 g, 57,99 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una mezcla de reacción heterogénea que se mantuvo a 80ºC durante 2 horas, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. La solución se enfrió y se inhibió por la adición de agua (400 ml). Se añadió a la solución agitada carbonato de sodio sólido hasta que el pH alcanzó 10, en cuyo momento precipitó un sólido de la solución. El sólido se recogió por filtración para proporcionar 1-(2-cloroetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,86 g, 31,86 mmol) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 1-(2-cloroetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 8,11 mmol), bencenotiolato de sodio (1,79 g, 12,16 mmol), y dimetil-sulfóxido anhidro (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 100ºC durante 30 minutos, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. La solución caliente se vertió en agua agitada rápidamente (300 ml) lo que hizo que precipitara un sólido de la solución. El sólido se recogió por filtración para proporcionar un sólido blanquecino. El material se trituró con acetonitrilo y se recogió por filtración para dar 1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,08 g, 6,49 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 233-235ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{16}N_{4}S: %C, 67,47; %H, 5,03; %N, 17,49. Encontrado: %C, 67,20; %H, 4,95; %N, 17,52.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,14 (s, 1H), \delta 7,76 (d, J = 8,3, Hz, 1H), \delta 7,60 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,28-7,44 (m, 6H), \delta 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,58 (bs, 2H), \delta 4,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
MS (CI) para C_{18}H_{16}N_{4}S m/z 321 (MH^{+}), 185, 137.
Ejemplo 7 1-[4-(Fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
15
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina (20,0 g, 55,04 mmol), hidruro de sodio (3,3 g, dispersión al 60%, 82,56 mmol) y dimetil-formamida anhidra (275 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después que la mezcla de reacción se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió 4-cloro-1-yodobutano (19,23 g, 88,06 mmol) y la solución homogénea resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El material se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para dar N,N-dibencil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (20,7 g, 45,49 mmol) como agujas blancas. MS (CI) para C_{28}H_{27}ClN_{4} m/z 455 (MH^{+}), 365, 329, 239.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,0 g, 15,38 mmol), bencenotiolato de sodio (3,46 g, 26,15 mmol), y dimetil-formamida anhidra (77 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una mezcla heterogénea que se mantuvo a 60ºC durante 4 horas, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. La solución enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar N,N-dibencil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,5 g, 14,19 mmol) como un aceite incoloro. MS (CI) para C_{34}H_{32}N_{4}S m/z 529 (MH^{+}), 439, 349.
Parte C
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (3,64 g, 6,88 mmol) y cloroformo (34 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (3,39 g, 15,14 mmol) a la solución resultante durante 5 minutos. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 minutos. Se repartió la solución entre cloroformo y carbonato de sodio acuoso al 1%. Se separaron las capas. la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una goma de color rojo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para proporcionar N,N-dibencil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,85 g, 5,08 mmol) como una goma de color rosa claro. MS (CI) para C_{34}H_{32}N_{4}O_{2}S m/z 561 (MH^{+}), 471, 381.
Parte D
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1-[4-(fenilsulfonil)-butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,0 g, 1,78 mmol), ácido tríflico (2,68 g, 17,83 mmol) y diclorometano anhidro (14 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se repartió entre cloroformo y un exceso de hidróxido de sodio acuoso (20%). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se reunieron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un sólido pardo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) para proporcionar un polvo blanco fino que se recristalizó en acetonitrilo para dar 1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,32 g, 0,84 mmol) como agujas blancas, p.f. 175-177ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S: %C 63,14; %H, 5,30; %N, 14,73. Encontrado: %C, 63,14; %H, 5,24; %N, 14,77.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,15 (s, 1H), \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,80 (m, 2H), \delta 7,71 (m, 1H), \delta 7,60 (m, 3H), \delta 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,59 (bs, 2H), \delta 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,93 (m, 2H), \delta 1,58 (m, 2H).
MS (CI) para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S m/z 381 (MH^{+}), 239.
Ejemplo 8 1-[4-(Metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
16
Parte A
Utilizando el método general el Ejemplo 7, Parte B, se convirtió N,N-dibencil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina (5,0 g, 10,99 mmol) en N,N-dibencil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (1,16 g, 16,48 mmol). El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto (4,91 g, 10,52 mmol) como un aceite incoloro. MS (CI) para C_{29}H_{30}N_{4}S m/z 467 (MH^{+}), 377, 287, 185.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte C, se oxidó N,N-dibencil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina (4,91 g, 15,52 mmol) a N,N-dibencil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto (4,53 g, 9,08 mmol) como un sólido anaranjado claro. MS (CI) para C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}S m/z 499 (MH^{+}), 409, 319.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte D, se convirtió N,N-dibencil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,53 g, 9,08 mmol) en 1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se recristalizó en metanol y agua para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 4,18 mmol) como agujas blancas, p.f. 203-204ºC.
Análisis. Calculado para C_{15}H_{18}N_{4}O_{2}S: %C, 56,58; %H, 5,70; %N, 17,60. Encontrado: %C, 56,33; %H, 5,63; %N, 17,41.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,22 (s, 1H), \delta 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,59 (bs, 2H), \delta 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,93 (s, 3H), \delta 1,99 (m, 2H), \delta 1,74 (m, 2H).
MS (CI) para C_{15}H_{18}N_{4}O_{2}S m/z 319 (MH^{+}), 239.
Ejemplo 9 1-[4-(Feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
17
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-quinolina-3,4-diamina (101,21 g, 292,90 mmol) a ciclación para dar 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina utilizando ortoformiato de tri-etilo (65,11 g, 439,35 mmol). El producto (75,0 g, 210,93 mmol) se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte E, se oxidó 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (42,2 g, 118,69 mmol) a 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (44,10 g, 118,69 mmol) que se aisló sin purificación ulterior como un sólido de color canela.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (44,10 g, 118,69 mmol) a aminación para proporcionar 1-(4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (21,54 g, 58,12 mmol) como un sólido de color pardo claro que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte C, se convirtió 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (21,5 g, 58,02 mmol) en 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol. El material se trituró con metanol frío (0ºC) y se recogió por filtración para proporcionar el producto (13,92 g, 54,30 mmol) que se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{14}H_{16}N_{4}O m/z 257 (MH^{+}), 185.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte A, se sometió 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (5,0 g, 19,51 mmol) a cloración para proporcionar 1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,92 g, 17,91 mmol) que se aisló sin purificación ulterior como un sólido blanquecino.
Parte F
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,5 g, 5,46 mmol) en 1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante (1,53 g) se disolvió en acetonitrilo (90 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,9 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos después de lo cual, se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. El compuesto del título (0,86 g, 2,47 mmol) se aisló como agujas blancas, p.f. 158-160ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}S: %C, 68,94; %H, 5,79; %N, 16,08. Encontrado: %C, 68,70; %H, 5,74; %N, 16,08.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,18 (s, 1H), \delta 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (m, 5H), \delta 7,14-7,19 (m, 1H), \delta 6,60 (bs, 2H), \delta 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,00 (m, 2H), \delta 1,61 (m, 2H).
MS (CI) para C_{20}H_{20}N_{4}S m/z 349 (MH^{+}), 185.
Ejemplo 10 1-[4-(Metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
18
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,5 g, 5,46 mmol) en 1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (0,88 g, 12,56 mmol) en lugar de bencenotiolato de sodio. El sólido resultante (1,26 g) se disolvió en acetonitrilo (40 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,7 g), se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 minutos y después de ello se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. La solución se concentró a presión reducida para dar un sólido que se recristalizó en acetonitrilo. El compuesto del título (0,66 g, 2,30 mmol) se aisló como agujas blancas, p.f. 163-164ºC.
Análisis. Calculado para C_{15}H_{18}N_{4}S: %C, 62,91; %H, 6,34; %N, 19,56. Encontrado: %C, 62,70; %H, 6,19; %N, 19,45.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,21 (s, 1H), \delta 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,59 (bs, 2H), \delta 4,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 1,99 (s, 3H), \delta 1,95 (p, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,59 (p, J = 7,3 Hz, 2H).
MS (CI) para C_{15}H_{18}N_{4}S m/z 287 (MH^{+}), 185.
Ejemplo 11 2-Butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
19
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte A, se convirtió 4-cloro-3-nitroquinolina (107,7 g, 525,87 mmol) en 5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]pentan-1-ol utilizando 5-amino-1-pentanol (79,82 g, 788,81 mmol) en lugar de 4-amino-butanol. El producto (117,22 g, 425,77 mmol) se utilizó sin purificación ulterior como un sólido amarillo oscuro. MS (CI) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} m/z 276 (MH^{+}), 224.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]-pentan-1-ol (5,0 g, 18,16 mmol) y cloruro de tionilo (40,78 g, 0,34 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 80ºC durante 1 hora, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el aceite resultante se agitó en agua alcalinizada (pH 10) con carbonato de sodio sólido. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar N-5-cloropentil)-3-nitroquinolin-4-amina (4,80 g, 16,34 mmol) que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió N-5-cloropentil)-3-nitroquinolin-4-amina (4,75 g, 16,17 mmol) en N-[5-(metiltio)pentil]-3-nitroquinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (1,43 g, 19,40 mmol) en lugar de bencenotiolato de sodio. El producto (3,28 g, 10,74 mmol) se aisló sin purificación ulterior como un sólido amarillo claro. MS (CI) para C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}S m/z 306 (MH^{+}), 272, 117.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte C, se redujo N-[5-(metiltio)pentil]-3-nitroquinolin-4-amina (3,20 g, 10,48 mmol) a N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (2,89 g, 10,48 mmol) que se aisló sin purificación ulterior como un aceite pardo.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (2,89 g, 10,48 mmol) a ciclación para proporcionar 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el producto (2,10 g, 6,15 mmol) como un aceite pardo claro.
Parte F
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,1 g, 6,15 mmol) y cloroformo (31 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (4,41 g, 19,68 mmol) a la solución durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (2,40 g, 6,15 mmol) como un sólido de color canela. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte G
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,40 g, 6,15 mmol) a aminación para proporcionar 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante (2,24 g), se disolvió en acetonitrilo (40 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (1 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos, después de lo cual se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución de color pardo claro. Después de enfriar, se aisló 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,90 g, 2,32 mmol) como agujas blancas, p.f. 173-175ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S: %C, 61,83; %H, 7,26; %N, 14,42. Encontrado: %C, 61,58; %H, 7,27; %N, 14,36.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,76 (m, 6H), \delta 1,54 (m, 2H), \delta 1,46 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S m/z 389 (MH^{+}).
Ejemplo 12 2-Metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
20
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (4,53 g, 16,37 mmol) a ciclación para proporcionar 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando 1,1,1-trimetoxietano (2,95 g, 24,6 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,1 g). El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (3,78 g, 12,62 mmol) como un sólido pardo claro que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,78 g, 12,62 mmol) a 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,38 g, 12,62 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,38 g, 12,62 mmol) a aminación para proporcionar 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se trituró con acetonitrilo y se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 2,31 mmol) como un sólido blanquecino, p.f. 235-240ºC. Análisis. Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S: %C, 58,94; %H, 6,40; %N, 16,17. Encontrado: %C, 58,77; %H, 6,34; %N, 16,39.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,49 (bs, 2H), \delta 4,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 2,61 (s, 3H), \delta 1,86 (m, 2H), \delta 1,74 (m, 2H), \delta 1,53 (m, 2H).
MS (CI) para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S m/z 347 (MH^{+}), 267.
Ejemplo 13 2-Etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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21 
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Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (4,53 g, 16,37 mmol) a ciclación para dar 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortopropionato de trietilo (4,3 g, 24,56 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,1 g). El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (3,25 g, 10,37 mmol) como un polvo blanquecino que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, parte F, se oxidó 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]qui-
nolina (3,25 g, 10,37 mmol) a 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,75 g, 10,37 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,75 g, 10,37 mmol) a aminación para proporcionar 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se recristalizó secuencialmente en etanol y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 3,88 mmol) como agujas blanquecinas, p.f. 189-191ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Encontrado: %C, 59,71; %H, 6,68; %N, 15,64.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 1,85 (m, 2H), \delta 1,74 (m, 2H), \delta 1,55 (m, 2H), \delta 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S m/z 361 (MH^{+}), 281.
Ejemplo 14 1-[5-(Metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
22
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (4,53 g, 16,37 mmol) a ciclación para dar 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortoformiato de trietilo (3,64 g, 24,56 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,1 g). El producto (4,05 g, 14,19 mmol) se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,05 g, 14,19 mmol) para dar 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,73 g, 14,19 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]qui-
nolina-5N-óxido (4,73 g, 14,19 mmol) a aminación para proporcionar 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido se recristalizó en dimetilformamida para proporcionar el compuesto del título (0,43 g, 1,29 mmol) como un sólido granular amarillo claro, p.f. 199-201ºC.
Análisis. Calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S: %C, 57,81; %H, 6,06; %N, 16,85. Encontrado: %C, 57,01; %H, 6,06; %N, 16,70.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,20 (S, 1H), \delta 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,57 (bs, 2H), \delta 4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 1,91 (p, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 1,73 (m, 2H), \delta 1,45 (m, 2H).
MS (CI) para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S m/z 333 (MH^{+}).
Ejemplo 15 2-Hexil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
23
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (3,17 g, 11,46 mmol) y piridina anhidra (46 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución homogénea resultante se enfrió a 0ºC en un baño de agua y hielo. Se añadió a la solución enfriada cloruro de heptanoílo puro (1,87 g, 12,61 mmol). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el aceite resultante se repartió entre cloroformo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}quinolin-3-il)-heptanamida (4,44 g, 11,46 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}-quinolin-3-il)heptanamida (4,44 g, 11,46 mmol), hidrocloruro de piridina (0,13 g, 1,15 mmol), y piridina anhidra (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a reflujo durante 1,5 horas. Se enfrió la solución y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-hexil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,0 g, 10,82 mmol) como un aceite pardo que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 2-hexil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,0 g, 10,82 mmol) a 2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,52 g, 10,82 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizado el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,0 g, 10,82 mmol) a aminación para proporcionar 2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (2,25 g, 5,40 mmol) como agujas blanquecinas, p.f. 168-171ºC.
Análisis. Calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{2}S: %C, 63,43; %H, 7,74; %N, 13,45. Encontrado: %C, 63,06; %H, 7,66; %N, 13,81.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,51 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,93 (s, 3H), \delta 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,71-1,87 (m, 6H), \delta 1,54 (m, 2H), \delta 1,44 (m, 2H), \delta 1,33 (m, 4H), \delta 0,89 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
MS (CI) para C_{22}H_{32}N_{4}O_{2}S m/z 417 (MH^{+}), 337.
Ejemplo 16 2-(2-Metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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24 
\newpage
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (3,56 g, 12,93 mmol) y piridina anhidra (52 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución homogénea resultante se enfrió a 0ºC en un baño de agua y hielo. Se añadió a la solución enfriada cloruro de 3-metoxipropionilo puro (2,74 g, 22,36 mmol). Después de adición del cloruro de ácido, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas, llegado cuyo momento el compuesto intermedio acilado se había consumido por completo. Se enfrió la solución y se repartió luego entre cloroformo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metiltio)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,0 g, 8,73 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,0 g, 8,73 mmol) a 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,41 g, 8,73 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,41 g, 8,73 mmol) a aminación para proporcionar 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsul-
fonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido gomoso. El sólido se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (0,54 g, 1,38 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 158-160ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}S: %C, 58,44; %H, 6,71; %N, 14,35. Encontrado: %C, 58,24; %H, 6,76; %N, 14,70.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,02 (d, J = 8,3, Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,50 (bs, 2H), \delta 4,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,30 (s, 3H), \delta 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,93 (s, 3H), \delta 1,85 (m, 2H), \delta 1,76 (m, 2H), \delta 1,57 (m, 2H).
MS (CI) para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}S m/z 391 (MH^{+}), 359.
Ejemplo 17 2-Butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
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25 
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Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte C, se redujo N-(5-cloropentil)-3-nitroquinolin-4-amina (2,0 g, 6,80 mmol) para proporcionar N^{4}-(5-cloropentil)-quinolina-3,4-diamina (1,79 g, 6,80 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-(5-cloropentil)quinolina-3,4-diamina (1,79 g, 6,80 mmol) a ciclación para dar 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortovalerato de trimetilo (2,55 g, 15,72 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,079 g). El producto (1,95 g, 5,91 mmol) se aisló como un sólido blanquecino y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte E, se oxidó 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina (1,95 g, 5,91 mmol) para dar 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,04 g, 5,91 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lina-5N-óxido (2,04 g, 5,91 mmol) a aminación para proporcionar 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lin-4-amina. El sólido resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el producto (0,85 g, 2,46 mmol) como un polvo blanco fino, p.f. 144-146ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{25}ClN_{4}: %C, 66,17; %H, 7,31; %N, 16,24. Encontrado: %C, 66,44; %H, 7,55; %N, 16,29.
MS (CI) para C_{19}H_{25}ClN_{4} m/z 345 (MH^{+}), 309.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 5,80 mmol) en 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (0,68 g, 8,70 mmol) en lugar de bencenotiolato de sodio. El sólido resultante se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. El material se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (1,91 g, 5,36 mmol) como un sólido blanco fino, p.f. 112-114ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}S: %C, 67,38; %H, 7,92; %N, 15,71. Encontrado: %C, 67,26; %H, 8.08; %N, 15,74.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,01 (s, 3H), \delta 1,80 (m, 4H), \delta 1,42-1,61 (m, 6H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{20}H_{28}N_{4}S m/z 357 (MH^{+}), 309.
Ejemplo 18 2-Butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
26
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,0 g, 2,80 mmol) y cloroformo (14 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (0,69 g, 3,09 mmol) durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos, llegado cuyo tiempo se había consumido por completo el material de partida. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino que, según se demostró por ^{1}H-NMR, era la sal del ácido 3-clorobenzoico del producto deseado. Se agitó el sólido en agua y se alcalinizó luego (pH 10) por adición de carbonato de sodio sólido. La base libre resultante se recogió por filtración para proporcionar un sólido blanco que se recristalizó en acetonitrilo para dar 2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,40 g, 1,07 mmol) como un polvo blanco, p.f. 119-121ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}OS(H_{2}O)_{l}: %C, 61,51; %H, 7,74; %N, 14,35. Encontrado: %C, 61,64; %H, 7,82; %N, 14,32.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,44 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,57-2,74 (m, 2H), \delta 2,50 (s, 3H), \delta 1,80 (m, 4H), \delta 1,66 (m, 2H), \delta 1,55 (m, 2H), \delta 1,48 (m, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{20}H_{28}N_{4}OS(H_{2}O)_{l} m/z 373 (MH^{+}), 309, 253.
Ejemplo 19 2-Butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
27
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 3-[(3-nitroquinolin)-4-il)amino]-propan-1-ol (20,75 g, 83,93 mmol), cloruro de tionilo (15,0 g, 125,89 mmol), y diclorometano (420 ml). La solución homogénea de color amarillo brillante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el sólido resultante se agitó en agua (400 ml), y se alcalinizó (pH 10) con carbonato de sodio sólido. Se recogió por filtración un sólido de color amarillo brillante para proporcionar N-(3-cloropropil)-3-nitroquinolin-4-amina (21,63 g, 81,41 mmol) que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 1, parte C, se redujo N-(3-cloropropil)-3-nitroquinolin-4-amina (10,0 g, 37,63 mmol) para proporcionar N^{4}-(3-cloropropil)-quinolina-3,4-diamina (8,87 g, 37,63 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-(3-cloropropil)quinolina-3,4-diamina (8,87 g, 37,63 mmol) a ciclación para proporcionar 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortovalerato de trimetilo (7,33 g, 45,16 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,43 g). El sólido resultante se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (9,00 g, 29,82 mmol) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte E, se oxidó 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina (9,0 g, 29,82 mmol) a 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (9,48 g, 29,82 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (9,48 g, 29,82 mmol) a aminación para proporcionar 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar el producto (6,4 g, 20,20 mmol) como un sólido de color canela.
Parte F
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 6,31 mmol) en 2-butil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (0,74 g, 9,47 mmol) en lugar de bencenotioato de sodio. El sólido resultante se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 6,09 mmol) como un sólido blanco. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte G
Utilizando el método general del Ejemplo 5, Parte A, se oxidó 2-butil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 6,09 mmol) a 2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se trituró con metanol y se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 2,66 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 233-236ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Encontrado: %C, 59,71; %H, 6,65; %N, 15,43.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,47 (bs, 2H), \delta 4,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,01 (s, 3H), \delta 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,22 (m, 2H), \delta 1,80 (m, 2H), \delta 1,46 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S m/z 361 (MH^{+}), 281, 235.
Ejemplo 20 2-Butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
28
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, bencenotiol (0,68 g, 6,21 mmol), hidruro de sodio (0,25 g, dispersión al 60%, 6,21 mmol) y dimetil-formamida anhidra (28 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después que la mezcla de reacción se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,64 g, 5,18 mmol) y la solución turbia resultante se calentó a 80ºC y se mantuvo a 80ºC durante 2,5 horas, transcurrido cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. La solución caliente se vertió en agua agitada rápidamente (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar 2-butil-1-[3-(feniltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,38 g, 3,53 mmol) como un sólido blanco.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 5, Parte A, se oxidó 2-butil-1-[3-(feniltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,38 g, 3,53 mmol) a 2-butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, 2,01 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 224-227ºC.
Análisis. Calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S: %C, 65,38; %H, 6,20; %N, 13,26. Encontrado: %C, 65,25; %H, 6,23; %N, 13,20.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,89 (m, 2H), \delta 7,73 (m, 1H), \delta 7,63 (m, 3H), \delta 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,46 (bs, 2H), \delta 4,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,04 (m, 2H), \delta 1,73 (p, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 1,39 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S m/z 423 (MH^{+}), 322, 281.
Inducción de Citoquinas en Células Humanas
Se utiliza un sistema de células de sangre humana in vitro para evaluar la inducción de citoquinas. La actividad está basada en la medida de interferón y factor de necrosis de tumores (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) secretados en medios de cultivo como se describe por Testerman et al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995).
Preparación de las Células de la Sangre para Cultivo
Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos por punción venosa en tubos Vacutainer EDTA. Las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs) se separan de la sangre entera por centrifugación en gradiente de densidad utilizando Histopaque®-1077. Se lavan dos veces los PBMCs con Solución de Sales Equilibradas de Hank y se suspenden luego a 3-4 x 10^{6} células/ml en RPMI completo. La suspensión de PBMC se añade a placas de cultivo de tejidos estériles de 48 pocillos con fondo plano (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen igual de medio RPMI completo que contiene el compuesto de ensayo.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos se solubilizan en dimetil-sulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe sobrepasar de una concentración final de 1% para adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan por regla general inicialmente a concentraciones comprendidas entre 0,12 y 30 \muM. Los compuestos que exhiben actividad a 0,12 \muM pueden ensayarse luego a menores concentraciones.
Incubación
La solución del compuesto de ensayo se añade a 60 \muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se hacen diluciones al triple en serie en los pocillos. La suspensión de PBMC se añade luego a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones del compuesto de ensayo al intervalo deseado (0,12 a 30 \muM). La concentración final de suspensión de PBMC es 1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estériles, se mezclan suavemente y se incuban luego durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera que contiene 5% de dióxido de carbono.
Separación
Después de la incubación, las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (\sim200 x g) a 4ºC. Se retira el sobrenadante de cultivo exento de células con una pipeta estéril de polipropileno y se transfiere a tubos estériles de polipropileno. Las muestras se mantienen entre -30 y -70ºC hasta el análisis. Las muestras se analizan respecto a interferón (\alpha) y respecto al factor de necrosis de tumores (\alpha) por ELISA.
Análisis de Interferón (\alpha) y Factor de Necrosis de Tumores (\alpha) por ELISA
La concentración de interferón (\alpha) se determina por ELISA utilizando un kit Human Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml.
La concentración de factor de necrosis de tumores (\alpha) (TNF) se determina utilizando kits ELISA disponibles de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San Diego, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
La tabla siguiente ilustra la concentración más baja encontrada que induce interferón y la concentración más baja encontrada que induce factor de necrosis de tumores para cada compuesto. Un signo "*" indica que no se observó inducción alguna para ninguna de las concentraciones ensayadas (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 y 30 \muM).
29

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
31
en la cual:
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquileno C_{1-20}-, o -CHR_{3}-alquenileno C_{2-20}-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo C_{1-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo C_{2-20};
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo; y
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20};
-alquenilo C_{2-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquileno C_{1-20}-Y-alquilo C_{1-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-alquenilo C_{2-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-arilo; y
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquileno C_{1-20} o alquenileno C_{2-20};
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, haloalquilo C_{1-20}, haloalcoxi C_{1-20}, haloalquiltio C_{1-20}, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi C_{1-20}, arilalquiltio C_{1-20}, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi C_{1-20}, heteroarilalquiltio C_{1-20}, amino, alquilamino C_{1-20}, dialquilamino C_{1-20}, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquil C_{1-20}-carbonilo, alquenil C_{2-20}-carbonilo, alcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, alquiltio C_{1-20}-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi C_{1-20}, alcanoiltio C_{1-20}, alcanoilamino C_{1-20}, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo C_{1-20}, alquilsulfonilo C_{1-20}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino C_{1-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquenil-carbonilamino C_{2-20}, arilcarbonilamino, aril-alquil-carbonilamino C_{1-20}, heteroarilcarbonilamino, heteroaril-alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquenilsulfonilamino C_{2-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, heteroarilsulfonilamino, heteroaril-alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilaminocarbonilamino C_{1-20}, alquenilaminocarbonilamino C_{2-20}, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino C_{1-20}, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino C_{1-20}, y, en el caso de heterociclilo, oxo,
y en donde las porciones alquilo y alquenilo de los grupos -X- pueden estar insustituidas o sustituidas con uno o más sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los grupos constituidos por alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1-20}, heteroarilalquilo C_{1-20}, y heterociclilalquilo C_{1-20},
con la salvedad de que los grupos arilo como se han descrito arriba se seleccionan del grupo constituido por fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo, y
con la salvedad adicional de que los grupos heteroarilo como se han descrito arriba se seleccionan de los grupos constituidos por furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimid-azolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo y quinazolinilo,
y
con la salvedad adicional de que los grupos heterociclilo como se han descrito arriba se seleccionan de derivados totalmente saturados o parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo arriba mencionados, con inclusión de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, o isotiazolidinilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual Z es -S- o -SO_{2}-.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{1} es alquilo C_{1-20} o heteroarilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual X es -(CH_{2})_{2-6}-.
5. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina; y
2-butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la fórmula (II)
32
en la cual:
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquileno C_{1-20}-, o -CHR_{3}-alquenileno C_{2-20}-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo C_{1-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo C_{2-20};
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo; y
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20};
-alquenilo C_{2-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquileno C_{1-20}-Y-alquilo C_{1-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-alquenilo C_{2-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-arilo; y
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquileno C_{1-20} o alquenileno C_{2-20};
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, haloalquilo C_{1-20}, haloalcoxi C_{1-20}, haloalquiltio C_{1-20}, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi C_{1-20}, arilalquiltio C_{1-20}, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi C_{1-20}, heteroarilalquiltio C_{1-20}, amino, alquilamino C_{1-20}, dialquilamino C_{1-20}, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquil C_{1-20}-carbonilo, alquenil C_{2-20}-carbonilo, alcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, alquiltio C_{1-20}-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi C_{1-20}, alcanoiltio C_{1-20}, alcanoilamino C_{1-20}, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo C_{1-20}, alquilsulfonilo C_{1-20}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino C_{1-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquenil-carbonilamino C_{2-20}, arilcarbonilamino, aril-alquil-carbonilamino C_{1-20}, heteroarilcarbonilamino, heteroaril-alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquenilsulfonilamino C_{2-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, heteroarilsulfonilamino, heteroaril-alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilaminocarbonilamino C_{1-20}, alquenilaminocarbonilamino C_{2-20}, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino C_{1-20}, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino C_{1-20}, y, en el caso de heterociclilo, oxo,
y en donde las porciones alquilo y alquenilo de los grupos -X- pueden estar insustituidas o sustituidas con uno o más sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los grupos constituidos por alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1-20}, heteroarilalquilo C_{1-20}, y heterociclilalquilo C_{1-20},
con la salvedad de que los grupos arilo como se han descrito arriba se seleccionan del grupo constituido por fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo, y
con la salvedad adicional de que los grupos heteroarilo como se han descrito arriba se seleccionan de los grupos constituidos por furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimid-azolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo y quinazolinilo, y
con la salvedad adicional de que los grupos heterociclilo como se han descrito arriba se seleccionan de derivados totalmente saturados o parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo arriba mencionados, con inclusión de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, o isotiazolidinilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 3 ó 6, en el cual R_{1} es fenilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 6, en el cual R_{2} es H, C_{1}-C_{20}alquilo, o C_{1-20}alquileno-O-alquilo C_{1-20}.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas.
11. Uso de la reivindicación 10, en el cual la citoquina es IFN-\alpha.
12. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad vírica.
13. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplástica.
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