ES2242782T3 - Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres. - Google Patents

Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres.

Info

Publication number
ES2242782T3
ES2242782T3 ES01987297T ES01987297T ES2242782T3 ES 2242782 T3 ES2242782 T3 ES 2242782T3 ES 01987297 T ES01987297 T ES 01987297T ES 01987297 T ES01987297 T ES 01987297T ES 2242782 T3 ES2242782 T3 ES 2242782T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
imidazo
butyl
quinolin
amine
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01987297T
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph F. Dellaria
Bryon A. Merrill
Matthew R. Radmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2242782T3 publication Critical patent/ES2242782T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la cual: X es -CHR3-, -CHR3-alquileno C1-20-, o -CHR3- alquenileno C2-20-; Z es -S-, -SO-, o -SO2-; R1 se selecciona del grupo constituido por: -alquilo C1-20; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquenilo C2-20; -R4-arilo; -R4-heteroarilo; y -R4-heterociclilo; R2 se selecciona del grupo constituido por: -hidrógeno; -alquilo C1-20; -alquenilo C2-20; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquileno C1-20-Y-alquilo C1-20; -alquileno C1-20-Y-alquenilo C2-20; -alquileno C1-20-Y-arilo; y -alquilo C1-20 o alquenilo C2-20 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo C1-10; -CO-O-alquilo C1-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-10; cada R4 es independientemente alquileno C1-20 o alquenileno C2-20; cada Y es independientemente -O- o -S(O)0-2-; n es 0 a 4; y cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C1-10, alcoxi C1-10, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Imidazoquinolinas sustituidas con tioéteres.
Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinolina que tienen funcionalidad tioéter en la posición 1, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales, y en el tratamiento de enfermedades, que incluyen enfermedades víricas y neoplásticas.
El primer informe fiable sobre el sistema de anillos de la 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para uso posible como un agente antimalaria. Subsiguientemente, se han consignado síntesis de diversas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968), sintetizaron el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un posible anticonvulsivo y agente cardiovascular. Asimismo, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) han informado de varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), han informado de ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Se encontró más tarde que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y derivados sustituidos en posición 1 y 2 de las mismas son útiles como agentes antivíricos, broncodilatadores e inmunomoduladores. Éstos se describen, inter alia, en las Patentes U.S. Núms. 4.689.338; 4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.268.376; 5.346.905; y 5.389.640, todas las cuales se incorporan en esta memoria por referencia.
El documento WO 95/02598 da a conocer ciertas imidazopiridin-4-aminas que inducen la biosíntesis de interferón (\alpha) en células humanas.
Continúa existiendo interés en el sistema de anillos de la imidazoquinolina.
Se conocen ciertas 1H-imidazo[4,5-c]naftiridina-4-aminas, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas, y 1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-aminas que tienen un sustituyente que contiene éter en la posición 1. Éstas se describen en las Patentes U.S. Núms. 5.268.376; 5.389.640; 5.494.916; y WO 99/29693.
A pesar de estos intentos para identificar compuestos que sean útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria, existe una necesidad continuada de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunitaria, por inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.
Se ha encontrado ahora una nueva clase de compuestos que son útiles en la inducción de la biosíntesis de citoquinas en animales. De acuerdo con ello, esta invención proporciona compuestos de imidazoquinolina-4-amina y tetrahidroimidazoquinolina-4-amina que tienen un sustituyente que contiene tioéter en la posición 1. Los compuestos se definen en las fórmulas (I) y (II), que se definen con mayor detalle más adelante. Estos compuestos comparten la fórmula estructural general:
1
en la cual X, Z, R_{1}, R_{2}, y R son como se define en esta memoria para cada clase de compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II).
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas y modular de otros modos la respuesta inmunitaria cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones tales como enfermedades víricas y tumores que son sensibles a tales cambios en la respuesta inmunitaria.
La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, y métodos de inducción de la biosíntesis de citoquinas en un animal, tratamiento de una infección vírica en un animal, y/o tratamiento de una enfermedad neoplástica en un animal por administración de un compuesto de fórmula (I) o (II) al animal.
Adicionalmente, la invención proporciona métodos de síntesis de los compuestos de la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, se han encontrado ciertos compuestos que inducen la biosíntesis de citoquinas y modifican la respuesta inmunitaria en los animales. Tales compuestos se representan por las fórmulas (I) y (II) que se muestran a continuación.
Los compuestos de imidazoquinolina de la invención, que tienen funcionalidad tioéter en la posición 1 se representan por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquil-, o -CHR_{3}-alquenil-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo;
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo;
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquil-Y-alquilo;
-alquil-Y-alquenilo;
-alquil-Y-arilo; y
-alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquilo o alquenilo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención incluye también compuestos de tetrahidroimidazoquinolina que llevan un sustituyente que contiene tioéter en la posición 1. Tales compuestos de tetrahidroimidazoquinolina se representan por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquil-, o -CHR_{3}-alquenil-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo;
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo; y
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquil-Y-alquilo;
-alquil-Y-alquenilo;
-alquil-Y-arilo; y
-alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquilo o alquenilo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el cual R, R_{1}, R_{2}, y X y n son como se define arriba.
En el paso (1) del Esquema de Reacción I, una 4-cloro-3-nitroquinolina de fórmula X se hace reaccionar con una amina de fórmula HO-X-NH_{2} para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XI. La reacción puede llevarse a cabo por adición de la amina a una solución de un compuesto de fórmula X en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano en presencia de trietil-amina y opcionalmente calentamiento. Muchas quinolinas de fórmula X son compuestos conocidos (véase por ejemplo la Patente U.S. 4.689.338 y las referencias citadas en dicho lugar). Muchas aminas de fórmula HO-X-NH_{2} están disponibles comercialmente; otras se pueden preparar fácilmente utilizando rutas de síntesis conocidas.
En el paso (2) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XI se somete a cloración para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XII. Pueden utilizarse agentes de cloración convencionales. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo por combinación de un compuesto de fórmula XI con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano y calentamiento. Alternativamente, la reacción puede efectuarse en estado puro.
En el paso (3) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XII se reduce para proporcionar una quinolina-3,4-diamina de fórmula XIII. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional tal como platino sobre carbono. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr en un disolvente adecuado tal como tolueno.
En el paso (4) del Esquema de Reacción I, una quinolina-3,4-diamina de fórmula XIII se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XIV. Equivalentes adecuados a un ácido carboxílico incluyen ortoésteres, y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal modo que el mismo proporcione el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de fórmula XIV. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno y el ortovalerato de trimetilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es butilo. La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte tal como tolueno. La reacción se efectúa con calentamiento suficiente para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproducto de la reacción. Opcionalmente puede incluirse un catalizador tal como hidrocloruro de piridina.
Alternativamente, el paso (4) puede llevarse a cabo por (i) reacción de la diamina de fórmula XIII con un haluro de acilo de fórmula R_{2}C(O)Cl o R_{2}C(O)Br y (ii) ciclación subsiguiente. En la parte (i) el haluro de acilo se añade a una solución de la diamina en un disolvente adecuado tal como piridina. La reacción puede llevarse a cabo a la temperatura ambiente. En la parte (ii) el producto de la parte (i) se calienta en piridina en presencia de hidrocloruro de piridina.
En el paso (5) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XIV se oxida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido de fórmula XV utilizando un agente oxidante convencional capaz de formar N-óxidos. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XIV en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se trata con ácido 3-cloroperoxibenzoico a la temperatura ambiente.
En el paso (6) del Esquema de Reacción I, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido de fórmula XV se somete a aminación para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI. El paso (6) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XV con un agente de acilación y luego (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) del paso (6) implica hacer reaccionar un N-óxido de fórmula XV con un agente de acilación. Agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquil- o arilsulfonilo (v.g., cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. Es muy preferido el cloruro de para-toluenosulfonilo. La parte (ii) del paso (6) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Agentes de aminación adecuados incluyen amoníaco (v.g., en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (v.g., carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere el hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente por disolución del N-óxido de fórmula XV en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, adición del agente de aminación a la solución y adición posterior lenta del agente de acilación.
En el paso (7) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{1}-SNa para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII que es un subgénero de la fórmula I. La reacción puede llevarse a cabo por combinación de un compuesto de fórmula XVI con un compuesto de fórmula R_{1}SNa en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetil-sulfóxido y calentamiento (60-80ºC). El producto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede aislarse utilizando métodos convencionales.
En el paso (8) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII se oxida utilizando un agente oxidante convencional para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVIII que es un subgénero de la fórmula I. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XVII en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se trata con ácido 3-cloroperoxibenzoico a la temperatura ambiente. El grado de oxidación se controla por ajuste de la cantidad de ácido 3-cloroperoxibenzoico utilizada en la reacción; es decir, la utilización de aproximadamente un equivalente proporcionará el sulfóxido, mientras que la utilización de dos equivalentes proporcionará la sulfona. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción I
\vskip1.000000\baselineskip
4
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define anteriormente.
En el paso (1) del Esquema de Reacción II, se hace reaccionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XII con un compuesto de la fórmula R_{1}-SNa utilizando el método del paso (7) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XIX.
En el paso (2) del Esquema de Reacción II, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XIX se reduce utilizando el método del paso (3) del Esquema de Reacción I para proporcionar una quinolina-3,4-diamina de fórmula XX.
En el paso (3) del Esquema de Reacción II, una quinolin-3,4-diamina de fórmula XX se somete a ciclación utilizando el método del paso (4) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI.
En el paso (4) del Esquema de Reacción II, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI se oxida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXII utilizando un agente oxidante convencional. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXI en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se trata con al menos tres equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico a la temperatura ambiente.
En el paso (5) del Esquema de Reacción II, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXII se somete a aminación utilizando el método del paso (6) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de la fórmula XXVIII que es un subgénero de la fórmula I. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción II
5
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción III en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define arriba.
En el paso (1) del Esquema de Reacción III, un alcohol 3-nitro-4-amino-quinolin-1-ílico de fórmula XI se protege con un grupo terc-butildimetilsililo utilizando métodos convencionales. Preferiblemente, un compuesto de fórmula XI se combina con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloroformo en presencia de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina.
En el paso (2) del Esquema de Reacción III, un alcohol 3-nitro-4-amino-quinolin-1-ílico protegido de fórmula XXIII se reduce utilizando el método del paso (3) del Esquema de Reacción I para proporcionar un alcohol 3,4-diamino-quinolin-1-ílico protegido de fórmula XXIV.
En el paso (3) del Esquema de Reacción III, un alcohol 3,4-diamino-quinolin-1-ílico protegido de fórmula XXIV se somete a ciclación utilizando el método del paso (4) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXV.
En el paso (4) del Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula XXV se oxida utilizando el método del paso (5) del Esquema de Reacción I para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXVI.
En el paso (5) del Esquema de Reacción III, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXVI se somete a aminación utilizando el método del paso (6) del Esquema de Reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVII.
En el paso (6) del Esquema de Reacción III, se elimina el grupo protector de una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVII para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVIII. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXVII en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano se trata con fluoruro de tetrabutilamonio. Algunos compuestos de fórmula XXVIII son conocidos, véase, por ejemplo, Gerster, Patente U.S. No. 4.689.338 y Gerster et al., Patente U.S. 5.605.899.
En el paso (7) del Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVIII se somete a cloración utilizando métodos convencionales para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI. Un compuesto de fórmula XXVIII puede calentarse en estado puro con cloruro de tionilo. Alternativamente, puede añadirse oxicloruro de fósforo de una manera controlada a una solución de un compuesto de fórmula XXVIII en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida en presencia de trietilamina.
Los pasos (8) y (9) del Esquema de Reacción III se pueden llevar a cabo de la misma manera que los pasos (7) y (8) respectivamente del Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción III
6
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define arriba y BOC es terc-butoxicarbonilo.
En el paso (1) del Esquema de Reacción IV, el grupo hidroxi de un alcohol 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXIX se protege con un grupo terc-butildimetilsililo utilizando el método del paso (1) del Esquema de Reacción III. Los compuestos de fórmula XXIX son conocidos o se pueden preparar utilizando métodos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Nikolaides, et al., Patente U.S. No. 5.352.784 y Lindstrom, Patente U.S. No. 5.693.811 y las referencias citadas en dicho lugar.
En el paso (2) del Esquema de Reacción IV, el grupo amino de una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXX se protege utilizando métodos convencionales para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina protegida de fórmula XXXI. Preferiblemente, un compuesto de fórmula XXX se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano en presencia de trietilamina y 4-dimetilaminopiridina. La reacción puede efectuarse a una temperatura elevada (60ºC).
En el paso (3) del Esquema de Reacción IV, el grupo protector terc-butildimetilsililo de un compuesto de fórmula XXXI se elimina utilizando el método del paso (6) del Esquema de Reacción III para proporcionar un alcohol 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXXII.
En el paso (4) del Esquema de Reacción IV, un alcohol 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXXII se convierte en un metanosulfonato de fórmula XXXIII. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXXII en un disolvente adecuado tal como diclorometano se trata con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietil-amina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura reducida (-10ºC).
En el paso (5) del Esquema de Reacción IV, un metanosulfonato de fórmula XXXIII se hace reaccionar con un tiol de fórmula R_{1}SH para proporcionar un tioéter de fórmula XXXIV. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXXIII en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida se trata con el tiol en presencia de trietilamina. La reacción puede efectuarse a una temperatura elevada (80ºC).
En el paso (6) del Esquema de Reacción IV, los grupos protectores terc-butoxicarbonilo se eliminan por hidrólisis en condiciones ácidas para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXXV que es un subgénero de la fórmula II. Preferiblemente, una solución de un compuesto de fórmula XXXIV en un disolvente adecuado tal como diclorometano se trata a la temperatura ambiente con una solución de ácido clorhídrico en dioxano. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
En el paso (7) del Esquema de Reacción IV, un tioéter de fórmula XXXV se oxida utilizando el método del paso (8) del Esquema de Reacción I para proporcionar una sulfona o un sulfóxido de fórmula XXXVI que es un subgénero de la fórmula II. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción IV
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción V en el cual R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se define arriba.
En el paso (1) del Esquema de Reacción V, un alcohol 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XXIX se somete a cloración utilizando el método del paso (7) del Esquema de Reacción III para proporcionar un compuesto de fórmula XXXVII.
En el paso (2) del Esquema de Reacción V, un compuesto de fórmula XXXVII se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{1}-SNa utilizando el método del paso (7) del Esquema de Reacción I para proporcionar un tioéter de fórmula XXXV que es un subgénero de la fórmula II. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
En el paso (3) del Esquema de Reacción V, un tioéter de fórmula XXXV se oxida utilizando el método del paso (8) del Esquema de Reacción I para proporcionar una sulfona o un sulfóxido de fórmula XXXVI que es un subgénero de la fórmula II. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede aislarse utilizando métodos convencionales.
\newpage
Esquema de Reacción V
8
Tal como se utilizan en esta memoria, los términos "alquilo", "alquenilo" y el prefijo "alq-" incluyen tanto grupos de cadena lineal como grupos de cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir cicloalquilo y cicloalquenilo. A no ser que se especifique otra cosa, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Grupos cíclicos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.
Adicionalmente, las porciones alquilo y alquenilo de los grupos -X- pueden estar insustituidas o sustituidas con uno o más sustituyentes, sustituyentes que se seleccionan de los grupos constituidos por alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo.
El término "haloalquilo" incluye grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con inclusión de grupos perfluorados. Esto es válido también para los grupos que incluyen el prefijo "halo-". Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo, y análogos.
El término "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (v.g., O, S, N). Grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, etcétera.
"Heterociclilo" incluye anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (v.g., O, S, N) e incluye la totalidad de los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. Grupos heterocíclicos ilustrativos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, etcétera.
Los grupos arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi, arilalquiltio, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi, heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, alcanoilamino, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaril-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, y, en el caso de heterociclilo, oxo. Si cualesquiera otros grupos se identifican como "sustituidos" u "opcionalmente sustituidos", entonces dichos grupos pueden estar sustituidos también con uno o más de los sustituyentes enumerados anteriormente.
Ciertos sustituyentes se prefieren generalmente. Por ejemplo, grupos X preferidos incluyen etileno y n-butileno y grupos R_{1} preferidos son alquilo y arilo, siendo fenilo o fenilo sustituido un grupo arilo preferido. Preferiblemente no está presente sustituyente R alguno (es decir, n es 0). Grupos R_{2} preferidos incluyen hidrógeno, teniendo los grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y ciclopropilmetilo), metoxietilo, y etoximetilo. Uno o más de estos sustituyentes preferidos, si están presentes, pueden estar presentes en los compuestos de la invención en cualquier combinación.
La invención incluye los compuestos descritos en esta memoria en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, que incluyen isómeros (v.g., diastereoisómeros y enantiómeros), sales, solvatos, polimorfos, y análogos. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los enantiómeros del compuesto así como mezclas racémicas de los enantiómeros.
Composiciones farmacéuticas y actividad biológica
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describe arriba en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como la inducción de citoquinas, actividad antitumoral, y/o actividad antivírica. Aunque la cantidad exacta del compuesto activo utilizado en una composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto, la naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación propuesto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto al paciente. Puede utilizarse cualquiera de las formas de dosificación convencionales, tales como tabletas, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones de aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosales, etcétera.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el agente terapéutico simple en el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse unos con otros en combinación o con otros agentes activos, con la inclusión de modificadores adicionales de la respuesta inmunitaria, agentes antivíricos, antibióticos, etc.
Se ha demostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados de acuerdo con los ensayos que se exponen más adelante. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria, que pueden modular la respuesta inmunitaria de diversas maneras diferentes, lo que les hace útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
Las citoquinas cuya producción puede ser inducida por la administración de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen generalmente interferón-\alpha (IFN-\alpha) y/o el factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha) así como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis puede ser inducida por los compuestos de la invención incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, y una diversidad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimiento de las células tumorales, lo que hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. De acuerdo con ello, la invención proporciona un método de inducción de la biosíntesis de citoquinas en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal.
Se ha encontrado que ciertos compuestos de la invención inducen preferentemente la expresión de IFN-\alpha en una población de células hematopoyéticas tales como PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) que contienen células pDC2 (tipo 2 de células dendríticas precursoras) sin producción concomitante de niveles significativos de citoquinas inflamatorias.
Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de las células agresoras naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de las citoquinas. Los compuestos pueden activar también los macrófagos, lo cual estimula a su vez la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. Adicionalmente, los compuestos pueden causar la proliferación y diferenciación de los linfocitos B.
Los compuestos de la invención tienen efecto también sobre la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que exista un efecto directo sobre las células T o la inducción directa de citoquinas de las células T, la producción de la citoquina IFN-\gamma del tipo 1 adyuvante T (Th1) se induce indirectamente, y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 del tipo 2 adyuvante T (Th2) se inhibe después de la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se desea la regulación ascendente de la respuesta Th1 y/o la regulación decreciente de la respuesta Th2. Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la respuesta inmunitaria Th2, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades atópicas, v.g. dermatitis atópica, asma, alergia, y rinitis alérgica; lupus eritematoso sistémico; como un adyuvante de vacunas para la inmunidad mediada por las células; y posiblemente como tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.
Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos los hacen útiles en el tratamiento de una gran diversidad de afecciones. Debido a su capacidad para inducir la producción de citoquinas tales como IFN-\alpha y/o TNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como, pero sin carácter limitante, enfermedades víricas con inclusión de verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; Hepatitis B; Hepatitis C; virus del herpes símplex Tipo I y Tipo II; molusco contagioso; variola, particularmente viruela; HIV; CMV; VZV; rinovirus, adenovirus; gripe; y para-gripe; neoplasias intraepiteliales tales como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, v.g. cándida, aspergillus y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásticas, v.g. carcinoma de células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de las células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma distinto al Hodgkin, linfoma cutáneo de las células T, y otros cánceres; enfermedades parasitarias, v.g. pneumocistis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma, y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, v.g. tuberculosis, y micobacterium avium. Enfermedades o afecciones adicionales que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención incluyen queratosis actínica; eczema; eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoideo; enfermedad de Bowen; papulosis bowenoide; alopecia areata; la inhibición de la formación de queloides después de cirugía y otros tipos de cicatrices post-quirúrgicas. Adicionalmente, estos compuestos podrían mejorar o estimular la curación de las heridas, con inclusión de heridas crónicas. Los compuestos pueden ser útiles para tratamiento de las infecciones oportunistas y tumores que aparecen después de la supresión de la inmunidad mediada por las células en, por ejemplo, pacientes de trasplantes, pacientes de cáncer y pacientes de HIV.
Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para hacer que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que está incrementada sobre el nivel de fondo de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención proporciona también un método de tratamiento de una infección vírica en un animal y un método de tratamiento de una infección neoplástica en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección vírica es una cantidad que cause una reducción en una o más de las manifestaciones de la invención vírica, tales como lesiones víricas, carga de virus, tasa de producción de virus, y mortalidad en comparación con los animales de control sin tratar. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar una afección neoplástica es una cantidad que cause una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos de tumor. De nuevo, la cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, con preferencia aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
La invención se describe adicionalmente por los ejemplos siguientes, que se proporcionan para ilustración únicamente y no tienen por objeto ser limitantes en modo alguno.
Ejemplo 1 2-Butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 4-cloro-3-nitroquinolina (109,70 g, 525,87 mmol) y diclorometano (500 ml). Se añadieron a la solución trietilamina (79,82 g, 788,81 mmol) y 4-amino-1-butanol (46,87 g, 525,87 mmol) para dar una solución homogénea de color amarillo oscuro. Se consideró que la reacción era completa después de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfrió y se repartió luego entre cloroformo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1x). Se reunieron las capas orgánicas y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar 4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butan-1-ol (104,67 g, 400,60 mmol) como un sólido amarillo oscuro. Este material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una varilla de agitación magnética, 4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]-butan-1-ol (5,0 g, 19,14 mmol), trietilamina (2,91 g, 28,71 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (3,75 g, 24,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,10 g) y cloroformo (40 ml) para dar una solución de color amarillo oscuro. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-3-nitroquinolin-4-amina (6,05 g, 16,11 mmol) como un sólido amarillo verdoso. Este material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{19}H_{29}N_{3}O_{3}Si m/z 376 (MH^{+}), 342, 210.
Parte C
Se cargó un recipiente Parr con N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-3-nitroquinolin-4-amina (6,05 g, 16,11 mmol), platino al 5% sobre carbono (3,0 g), y tolueno (32 ml). Se puso el recipiente en un aparato de sacudidas Parr y se presurizó a 50 psi (3,5 kg/cm^{2}) de hidrógeno. Después de agitar mediante sacudidas durante una hora, se añadieron más catalizador (3,0 g) y tolueno (15 ml) y el recipiente se presurizó a 50 psi (3,5 kg/cm^{2}) de hidrógeno y se continuó la agitación mediante sacudidas. Se consideró que la reacción era completa después de una hora. Se separó el catalizador por filtración utilizando un filtro de pliegues. La torta del filtro se lavó con tolueno (50 ml) y se reunieron los filtrados. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-quinolina-3,4-diamina (5,57 g, 16,11 mmol) como un aceite oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}butil)quinolina-3,4-diamina (5,57 g, 16,11 mmol), ortovalerato de trimetilo (5,23 g, 32,22 mmol) y tolueno (47 ml). La mezcla de reacción se calentó para mantener un reflujo que produjo una destilación lenta para facilitar la separación del subproducto metanol. Se consideró que la reacción era completa después de 15 horas a reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción y se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,65 g, 11,30 mmol) como un aceite espeso de color pardo oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{24}H_{37}N_{3}OSi m/z 412 (MH^{+}), 298.
Parte E
Una matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,65 g, 11,30 mmol) y cloroformo (57 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (2,78 g, 12,43 mmol) a la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (0,5 g, 2,9 mmol) y después de 30 minutos se había consumido completamente el material de partida. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (4,83 g, 11,30 mmol) como un aceite oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte F
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (11,30 mmol) y dimetil-formamida anhidra (57 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió poco a poco oxicloruro de fósforo (1,91 g, 12,43 mmol) a la mezcla de reacción para dar una solución homogénea después de la adición completa. Se consideró que la reacción se había completado después de agitar 1,5 horas a la temperatura ambiente, y se repartió luego entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la porción orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,65 g, 10,42 mmol) como un sólido pardo oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{3} m/z 350 (MH^{+}), 314.
Parte G
Un matraz de fondo redondo se cargó con una varilla de agitación magnética, 2-butil-4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,18 g, 3,37 mmol), bencenotiol (0,56 g, 5,05 mmol), trietilamina (0,68 g, 6,74 mmol), y dimetil-formamida (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 80ºC durante 2,5 horas. El análisis HPLC indicó la ausencia del material de partida y una mezcla 3:1 de 2-butil-4-cloro-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina y 2-butil-4-(feniltio)-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. Se enfrió la solución y se repartió luego entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una mezcla 3:1 de los productos citados anteriormente (1,43 g). El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte H
Una mezcla 3:1 de 2-butil-4-cloro-1-[4-(feniltio)-butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina y 2-butil-4-(feniltio)-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,38 g) y una solución de amoníaco al 7% en metanol (30 ml) se combinaron en una bomba y se calentaron a 150ºC. Se consideró que la reacción era completa después de 5 horas. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo resultante se filtró en agua y se basificó (pH 10) con carbonato de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un sólido cristalino amarillo. El sólido (0,8 g) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,4 g); se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 minutos y se separó después en el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. La solución se concentró a presión reducida para dar un sólido que se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para proporcionar 2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,51 g, 1,25 mmol) como agujas blancas, p.f. 118-120ºC. Análisis: calculado para C_{24}H_{28}N_{4}S: %C 71,25; %H, 6,98; %N, 13,85. Encontrado %C 71,12; %H 6,81; %N, 13,62.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,16-7,30 (m, 6H), \delta 6,46 (bs, 2H), \delta (4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,95 (m, 2H), \delta (1,75 (m, 4H), \delta (1,43 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{24}H_{28}N_{4}S m/z 405 (MH^{+}), 282,241).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
10
Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanol (1,0 g, 3,47 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,62 g, 10,75 mmol), trietilamina (1,58 g, 15,62 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g), y cloroformo (30 ml) para dar una mezcla de reacción heterogénea. La reacción se consideró completa después de agitar a 60ºC durante 2 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una mezcla 3:1 de 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y 2-butil-N-[terc-butil(dimetil)silil]-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,79 g) como un aceite pardo oscuro. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, una mezcla 3:1 de 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y 2-butil-N-[terc-butil(dimetil)silil]-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,6 g) y una solución 1M de ácido acético en diclorometano (85 ml) para proporcionar una solución homogénea. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se repartió entre cloroformo y salmuera. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un aceite pardo oscuro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/4/1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio [14,8 M en agua]) para proporcionar 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,24 g, 3,10 mmol) como un aceite incoloro.
Parte C
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,83 g, 2,06 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,79 g, 8,24 mmol), trietilamina (0,52 g, 5,15 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) y tetrahidrofurano anhidro (21 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 60ºC durante 2,5 horas, llegado cuyo momento se consideró que la reacción era completa. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (2,27 ml, 2,27 mmol). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se repartió la solución entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. Se purificó el material por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar 2-butil-1-(2-hidroxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimido dicarbonato de di(terc-butilo) (0,55 g, 1,13 mmol) como una goma de color claro.
Parte D
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(2-hidroxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimidodicarbonato de di-(terc-butilo) (0,55 g, 1,13 mmol) y diclorometano anhidro (11 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución homogénea resultante se enfrió a -10ºC en un baño de metanol/hielo. Se añadieron a la solución enfriada trietil-amina (0,23 g, 2,26 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 g, 1,70 mmol). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a -10ºC durante 15 minutos y se repartió luego entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 2-{4-[bis(terc-butoxi-carbonil)amino]-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-1-il}etilo (0,61 g, 1,08 mmol) como un sólido gomoso amarillo. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{27}H_{42}N_{4}O_{7}S m/z 567 (MH^{+}), 467, 367, 271.
Parte E
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, metanosulfonato de 2-{4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}etilo (0,61 g, 1,08 mmol), bencenotiol (0,21 g, 1,88 mmol), trietilamina (0,25 g, 2,43 mmol) y dimetil-formamida anhidra (11 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una solución homogénea de color amarillo oscuro, que se mantuvo a 80ºC durante 2,5 horas, llegado cuyo tiempo se consideró que la reacción era completa. Se enfrió la solución y se repartió luego entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (0,54 g, 0,93 mmol) como un aceite amarillo claro. MS (CI) para C_{32}H_{44}N_{4}O_{4}S m/z 581 (MH^{+}), 481, 381, 245.
Parte F
Un matraz de fondo redondo se cargó una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilimido dicarbonato de di(terc-butilo) (0,50 g, 0,86 mmol), una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (5 ml), y diclorometano (5 ml). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino. El material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar hidrocloruro de 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,17 g, 1,30 mmol) como agujas blancas esponjosas, p.f. 237-238ºC. Análisis. Calculado para C_{22}H_{28}N_{4}S\cdot(H_{2}O)_{1/4}\cdot(HCl)_{2}: %C 57,70; %H, 6,71; %N, 12,23. Encontrado: %C 57,62; %H, 6,57; %N, 12,41.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,81 (bs, 2H), \delta 7,22-7,39 (m, 5H), \delta 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 2,75 (m, 6H), \delta 1,71 (m, 6H), \delta 1,34 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{22}H_{28}N_{4}S(H_{2}O)_{1/4}(HCl)_{2} m/z 381 (MH^{+}), 245, 137.
Ejemplo 3 2-Butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, parte E, se oxidó 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (16,0 g, 38,87 mmol) a 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (16,61 g, 38,87 mmol) que se aisló sin purificación como un sólido de color canela.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (16,61 g, 38,87 mmol), una solución 14,8M de hidróxido de amonio en agua (75 ml) y cloroformo (200 ml). A la solución mantenida en agitación rápida se añadió poco a poco cloruro de p-toluenosulfonilo (8,15 g, 42,76 mmol), dando como resultado una exotermia moderada. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino. El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina (9,3 g, 21,80 mmol) como un polvo blanco fino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (9,2 g, 21,56 mmol), una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (23,72 ml, 23,72 mmol), y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) para proporcionar una solución homogénea de color anaranjado claro. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora. Mientras se agitaba, se añadió agua (100 ml) lo cual dio como resultado una exotermia moderada. Se separaron las materias volátiles a presión reducida hasta que se precipitó un sólido de la solución. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (20 ml) y acetona (20 ml) para proporcionar un sólido blanco. El material se trituró con éter etílico (50 ml) y se recogió por filtración para proporcionar 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (6,12 g, 19,59 mmol) como un sólido blanco fino, p.f. 184-186ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O: %C, 69,20; %H, 7,74; %N, 17,93. Encontrado %C, 69,05; %H, 8,02; %N, 18,03.
MS (CI) para C_{18}H_{24}N_{4}O m/z 313 (MH^{+}).
Parte D
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (7,3 g, 23,37 mmol), trietil-amina (3,55 g, 35,06 mmol), y dimetil-formamida anhidra (93 ml) en atmósfera de nitrógeno. A la solución agitada se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3,94 g, 25,70 mmol) dando como resultado una exotermia, para proporcionar una mezcla de reacción heterogénea de color amarillo oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 60ºC durante 5 horas, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. Se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar un aceite pardo oscuro. El material se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1x). Las capas orgánicas se reunieron y las materias volátiles se separaron a presión reducida para proporcionar una mezcla 2:1 de N'-[2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida y 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,70 g) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte E
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, una mezcla 2:1 de N'-[2-butil-1-)4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-N,N-dimetil-imidoformamida y 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,3 g), sal de sodio del ácido bencenosulfínico (1,67 g, 10,11 mmol), y dimetil-formamida anhidra (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 100ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 100ºC durante 90 horas, transcurrido cuyo tiempo los materiales de partida se habían consumido por completo. La solución se enfrió y se repartió luego entre cloroformo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una goma de color amarillo oscuro. El material se disolvió en metanol (20 ml) y una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (3,02 ml, 12,1 mmol). La solución de color anaranjado claro se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas, llegado cuyo tiempo se consideró que la reacción había sido completa. Se separaron las materias volátiles a presión reducida para proporcionar una goma de color amarillo claro. Se repartió el material entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1x). Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido (0,63 g) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,6 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. Se concentró la solución a presión reducida para dar un sólido que se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para proporcionar 2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,37 g, 0,85 mmol) como un sólido blanco esponjoso, p.f. 179-180ºC. Análisis. Calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}S: %C, 66,03; %H, 6,46; %N, 12,83. Encontrado: %C, 65,88; %H, 6,49; %N, 12,76.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,82 (m, 2H), \delta 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (m, 3H), \delta 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), \delta 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), \delta 1,69-1,90 (m, 6H), \delta 1,43 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}S m/z 437 (MH^{+}), 295.
Ejemplo 4 2-Butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, una mezcla 2:1 de N'-[2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-N,N-dimetil-imidoformamida y 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (6,17 g), una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (21,15 ml, 84,56 mmol) y metanol (200 ml) para proporcionar una solución de color anaranjado claro. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 43 horas. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el sólido amarillo claro resultante se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo son cloroformo (1x). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,65 g, 14,05 mmol) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{18}H_{23}ClN_{4} m/z 331 (MH^{+}), 295.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,5 g, 4,53 mmol), tiometóxido de sodio (0,48 g, 6,80 mmol), y dimetil-formamida anhidra (18 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 60ºC durante 16 horas, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. La solución se enfrió y se repartió luego entre cloroformo y agua. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas acuosas reunidas se extrajeron con cloroformo (1x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un aceite pardo oscuro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) a fin de proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido se recristalizó en dimetilformamida y agua para dar 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,83 g, 2,42 mmol) como agujas de color amarillo claro, p.f. 127-130ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}S: %C, 66,63; %H, 7,65; %N, 16,36. Encontrado %C, 66,68; %H, 7,53; %N, 16,35.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO) \delta 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,43 (bs, 2H), \delta 4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,01 (s, 3H), \delta 1,90 (m, 2H), \delta 1,80 (p, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,71 (p, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,46 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{19}H_{26}N_{4}S m/z 343 (MH^{+}), 295, 241.
Ejemplo 5 2-Butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,2 g, 3,50 mmol), y cloroformo (18 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (1,72 g, 7,71 mmol) a la solución resultante durante 15 minutos. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se repartió entre cloroformo y carbonato de sodio acuoso al 1%. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido pardo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se recristalizó en acetonitrilo y agua para dar 2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,61 g, 1,63 mmol) como agujas blanquecinas, p.f. 164-165ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}S: %C, 60,94; %H, 7,00; %N, 14,96. Encontrado: %C, 60,71; %H, 6,94; %N, 14,94.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,46 (bs, 2H), \delta 4,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,96 (s, 3H), \delta 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,91 (m, 4H), \delta 1,81 (p, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,45 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}S m/z 375 (MH^{+}), 295.
Ejemplo 6 1-[2-(Feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
14
Parte A
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lin-1-il)etanol (8,46 g, 37,06 mmol), y cloruro de tionilo (68,99 g, 57,99 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una mezcla de reacción heterogénea que se mantuvo a 80ºC durante 2 horas, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. La solución se enfrió y se inhibió por la adición de agua (400 ml). Se añadió a la solución agitada carbonato de sodio sólido hasta que el pH alcanzó 10, en cuyo momento precipitó un sólido de la solución. El sólido se recogió por filtración para proporcionar 1-(2-cloroetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,86 g, 31,86 mmol) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 1-(2-cloroetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 8,11 mmol), bencenotiolato de sodio (1,79 g, 12,16 mmol), y dimetil-sulfóxido anhidro (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 100ºC durante 30 minutos, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. La solución caliente se vertió en agua agitada rápidamente (300 ml) lo que hizo que precipitara un sólido de la solución. El sólido se recogió por filtración para proporcionar un sólido blanquecino. El material se trituró con acetonitrilo y se recogió por filtración para dar 1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,08 g, 6,49 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 233-235ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{16}N_{4}S: %C, 67,47; %H, 5,03; %N, 17,49. Encontrado: %C, 67,20; %H, 4,95; %N, 17,52.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,14 (s, 1H), \delta 7,76 (d, J = 8,3, Hz, 1H), \delta 7,60 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,28-7,44 (m, 6H), \delta 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,58 (bs, 2H), \delta 4,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
MS (CI) para C_{18}H_{16}N_{4}S m/z 321 (MH^{+}), 185, 137.
Ejemplo 7 1-[4-(Fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
15
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina (20,0 g, 55,04 mmol), hidruro de sodio (3,3 g, dispersión al 60%, 82,56 mmol) y dimetil-formamida anhidra (275 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después que la mezcla de reacción se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió 4-cloro-1-yodobutano (19,23 g, 88,06 mmol) y la solución homogénea resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El material se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para dar N,N-dibencil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (20,7 g, 45,49 mmol) como agujas blancas. MS (CI) para C_{28}H_{27}ClN_{4} m/z 455 (MH^{+}), 365, 329, 239.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,0 g, 15,38 mmol), bencenotiolato de sodio (3,46 g, 26,15 mmol), y dimetil-formamida anhidra (77 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC para dar una mezcla heterogénea que se mantuvo a 60ºC durante 4 horas, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. La solución enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar N,N-dibencil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,5 g, 14,19 mmol) como un aceite incoloro. MS (CI) para C_{34}H_{32}N_{4}S m/z 529 (MH^{+}), 439, 349.
Parte C
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (3,64 g, 6,88 mmol) y cloroformo (34 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (3,39 g, 15,14 mmol) a la solución resultante durante 5 minutos. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 minutos. Se repartió la solución entre cloroformo y carbonato de sodio acuoso al 1%. Se separaron las capas. la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar una goma de color rojo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para proporcionar N,N-dibencil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,85 g, 5,08 mmol) como una goma de color rosa claro. MS (CI) para C_{34}H_{32}N_{4}O_{2}S m/z 561 (MH^{+}), 471, 381.
Parte D
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N,N-dibencil-1-[4-(fenilsulfonil)-butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,0 g, 1,78 mmol), ácido tríflico (2,68 g, 17,83 mmol) y diclorometano anhidro (14 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se repartió entre cloroformo y un exceso de hidróxido de sodio acuoso (20%). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se reunieron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un sólido pardo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/10 diclorometano/metanol) para proporcionar un polvo blanco fino que se recristalizó en acetonitrilo para dar 1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,32 g, 0,84 mmol) como agujas blancas, p.f. 175-177ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S: %C 63,14; %H, 5,30; %N, 14,73. Encontrado: %C, 63,14; %H, 5,24; %N, 14,77.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,15 (s, 1H), \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,80 (m, 2H), \delta 7,71 (m, 1H), \delta 7,60 (m, 3H), \delta 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,59 (bs, 2H), \delta 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 1,93 (m, 2H), \delta 1,58 (m, 2H).
MS (CI) para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S m/z 381 (MH^{+}), 239.
Ejemplo 8 1-[4-(Metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
16
Parte A
Utilizando el método general el Ejemplo 7, Parte B, se convirtió N,N-dibencil-1-(4-clorobutil)-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina (5,0 g, 10,99 mmol) en N,N-dibencil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (1,16 g, 16,48 mmol). El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto (4,91 g, 10,52 mmol) como un aceite incoloro. MS (CI) para C_{29}H_{30}N_{4}S m/z 467 (MH^{+}), 377, 287, 185.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte C, se oxidó N,N-dibencil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina (4,91 g, 15,52 mmol) a N,N-dibencil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80/20 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto (4,53 g, 9,08 mmol) como un sólido anaranjado claro. MS (CI) para C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}S m/z 499 (MH^{+}), 409, 319.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte D, se convirtió N,N-dibencil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,53 g, 9,08 mmol) en 1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se recristalizó en metanol y agua para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 4,18 mmol) como agujas blancas, p.f. 203-204ºC.
Análisis. Calculado para C_{15}H_{18}N_{4}O_{2}S: %C, 56,58; %H, 5,70; %N, 17,60. Encontrado: %C, 56,33; %H, 5,63; %N, 17,41.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,22 (s, 1H), \delta 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,59 (bs, 2H), \delta 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,93 (s, 3H), \delta 1,99 (m, 2H), \delta 1,74 (m, 2H).
MS (CI) para C_{15}H_{18}N_{4}O_{2}S m/z 319 (MH^{+}), 239.
Ejemplo 9 1-[4-(Feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
17
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-quinolina-3,4-diamina (101,21 g, 292,90 mmol) a ciclación para dar 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina utilizando ortoformiato de tri-etilo (65,11 g, 439,35 mmol). El producto (75,0 g, 210,93 mmol) se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte E, se oxidó 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (42,2 g, 118,69 mmol) a 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (44,10 g, 118,69 mmol) que se aisló sin purificación ulterior como un sólido de color canela.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (44,10 g, 118,69 mmol) a aminación para proporcionar 1-(4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (21,54 g, 58,12 mmol) como un sólido de color pardo claro que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte C, se convirtió 1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (21,5 g, 58,02 mmol) en 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol. El material se trituró con metanol frío (0ºC) y se recogió por filtración para proporcionar el producto (13,92 g, 54,30 mmol) que se utilizó sin purificación ulterior. MS (CI) para C_{14}H_{16}N_{4}O m/z 257 (MH^{+}), 185.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte A, se sometió 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (5,0 g, 19,51 mmol) a cloración para proporcionar 1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,92 g, 17,91 mmol) que se aisló sin purificación ulterior como un sólido blanquecino.
Parte F
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,5 g, 5,46 mmol) en 1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante (1,53 g) se disolvió en acetonitrilo (90 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,9 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos después de lo cual, se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. El compuesto del título (0,86 g, 2,47 mmol) se aisló como agujas blancas, p.f. 158-160ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}S: %C, 68,94; %H, 5,79; %N, 16,08. Encontrado: %C, 68,70; %H, 5,74; %N, 16,08.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,18 (s, 1H), \delta 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (m, 5H), \delta 7,14-7,19 (m, 1H), \delta 6,60 (bs, 2H), \delta 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,00 (m, 2H), \delta 1,61 (m, 2H).
MS (CI) para C_{20}H_{20}N_{4}S m/z 349 (MH^{+}), 185.
Ejemplo 10 1-[4-(Metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
18
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 1-(4-clorobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,5 g, 5,46 mmol) en 1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (0,88 g, 12,56 mmol) en lugar de bencenotiolato de sodio. El sólido resultante (1,26 g) se disolvió en acetonitrilo (40 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (0,7 g), se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 minutos y después de ello se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución incolora. La solución se concentró a presión reducida para dar un sólido que se recristalizó en acetonitrilo. El compuesto del título (0,66 g, 2,30 mmol) se aisló como agujas blancas, p.f. 163-164ºC.
Análisis. Calculado para C_{15}H_{18}N_{4}S: %C, 62,91; %H, 6,34; %N, 19,56. Encontrado: %C, 62,70; %H, 6,19; %N, 19,45.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,21 (s, 1H), \delta 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,59 (bs, 2H), \delta 4,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 1,99 (s, 3H), \delta 1,95 (p, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,59 (p, J = 7,3 Hz, 2H).
MS (CI) para C_{15}H_{18}N_{4}S m/z 287 (MH^{+}), 185.
Ejemplo 11 2-Butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
19
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte A, se convirtió 4-cloro-3-nitroquinolina (107,7 g, 525,87 mmol) en 5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]pentan-1-ol utilizando 5-amino-1-pentanol (79,82 g, 788,81 mmol) en lugar de 4-amino-butanol. El producto (117,22 g, 425,77 mmol) se utilizó sin purificación ulterior como un sólido amarillo oscuro. MS (CI) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} m/z 276 (MH^{+}), 224.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]-pentan-1-ol (5,0 g, 18,16 mmol) y cloruro de tionilo (40,78 g, 0,34 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC para dar una solución homogénea que se mantuvo a 80ºC durante 1 hora, llegado cuyo momento el material de partida se había consumido por completo. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el aceite resultante se agitó en agua alcalinizada (pH 10) con carbonato de sodio sólido. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar N-5-cloropentil)-3-nitroquinolin-4-amina (4,80 g, 16,34 mmol) que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió N-5-cloropentil)-3-nitroquinolin-4-amina (4,75 g, 16,17 mmol) en N-[5-(metiltio)pentil]-3-nitroquinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (1,43 g, 19,40 mmol) en lugar de bencenotiolato de sodio. El producto (3,28 g, 10,74 mmol) se aisló sin purificación ulterior como un sólido amarillo claro. MS (CI) para C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}S m/z 306 (MH^{+}), 272, 117.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte C, se redujo N-[5-(metiltio)pentil]-3-nitroquinolin-4-amina (3,20 g, 10,48 mmol) a N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (2,89 g, 10,48 mmol) que se aisló sin purificación ulterior como un aceite pardo.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (2,89 g, 10,48 mmol) a ciclación para proporcionar 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el producto (2,10 g, 6,15 mmol) como un aceite pardo claro.
Parte F
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,1 g, 6,15 mmol) y cloroformo (31 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (4,41 g, 19,68 mmol) a la solución durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (2,40 g, 6,15 mmol) como un sólido de color canela. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte G
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,40 g, 6,15 mmol) a aminación para proporcionar 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante (2,24 g), se disolvió en acetonitrilo (40 ml) y se llevó a reflujo. Se añadió carbón vegetal activado (1 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos, después de lo cual se separó el carbón vegetal por filtración a través de un filtro de pliegues para proporcionar una solución de color pardo claro. Después de enfriar, se aisló 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,90 g, 2,32 mmol) como agujas blancas, p.f. 173-175ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S: %C, 61,83; %H, 7,26; %N, 14,42. Encontrado: %C, 61,58; %H, 7,27; %N, 14,36.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,76 (m, 6H), \delta 1,54 (m, 2H), \delta 1,46 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S m/z 389 (MH^{+}).
Ejemplo 12 2-Metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
20
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (4,53 g, 16,37 mmol) a ciclación para proporcionar 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando 1,1,1-trimetoxietano (2,95 g, 24,6 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,1 g). El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (3,78 g, 12,62 mmol) como un sólido pardo claro que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,78 g, 12,62 mmol) a 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,38 g, 12,62 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,38 g, 12,62 mmol) a aminación para proporcionar 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se trituró con acetonitrilo y se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 2,31 mmol) como un sólido blanquecino, p.f. 235-240ºC. Análisis. Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S: %C, 58,94; %H, 6,40; %N, 16,17. Encontrado: %C, 58,77; %H, 6,34; %N, 16,39.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,49 (bs, 2H), \delta 4,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 2,61 (s, 3H), \delta 1,86 (m, 2H), \delta 1,74 (m, 2H), \delta 1,53 (m, 2H).
MS (CI) para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S m/z 347 (MH^{+}), 267.
Ejemplo 13 2-Etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (4,53 g, 16,37 mmol) a ciclación para dar 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortopropionato de trietilo (4,3 g, 24,56 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,1 g). El material se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (3,25 g, 10,37 mmol) como un polvo blanquecino que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, parte F, se oxidó 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]qui-
nolina (3,25 g, 10,37 mmol) a 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,75 g, 10,37 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,75 g, 10,37 mmol) a aminación para proporcionar 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se recristalizó secuencialmente en etanol y acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 3,88 mmol) como agujas blanquecinas, p.f. 189-191ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Encontrado: %C, 59,71; %H, 6,68; %N, 15,64.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 1,85 (m, 2H), \delta 1,74 (m, 2H), \delta 1,55 (m, 2H), \delta 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S m/z 361 (MH^{+}), 281.
Ejemplo 14 1-[5-(Metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
22
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (4,53 g, 16,37 mmol) a ciclación para dar 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortoformiato de trietilo (3,64 g, 24,56 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,1 g). El producto (4,05 g, 14,19 mmol) se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,05 g, 14,19 mmol) para dar 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,73 g, 14,19 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]qui-
nolina-5N-óxido (4,73 g, 14,19 mmol) a aminación para proporcionar 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido se recristalizó en dimetilformamida para proporcionar el compuesto del título (0,43 g, 1,29 mmol) como un sólido granular amarillo claro, p.f. 199-201ºC.
Análisis. Calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S: %C, 57,81; %H, 6,06; %N, 16,85. Encontrado: %C, 57,01; %H, 6,06; %N, 16,70.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,20 (S, 1H), \delta 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,57 (bs, 2H), \delta 4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 1,91 (p, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 1,73 (m, 2H), \delta 1,45 (m, 2H).
MS (CI) para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S m/z 333 (MH^{+}).
Ejemplo 15 2-Hexil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
23
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (3,17 g, 11,46 mmol) y piridina anhidra (46 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución homogénea resultante se enfrió a 0ºC en un baño de agua y hielo. Se añadió a la solución enfriada cloruro de heptanoílo puro (1,87 g, 12,61 mmol). Se consideró que la reacción era completa después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el aceite resultante se repartió entre cloroformo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}quinolin-3-il)-heptanamida (4,44 g, 11,46 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}-quinolin-3-il)heptanamida (4,44 g, 11,46 mmol), hidrocloruro de piridina (0,13 g, 1,15 mmol), y piridina anhidra (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se consideró que la reacción era completa después de agitar a reflujo durante 1,5 horas. Se enfrió la solución y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-hexil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,0 g, 10,82 mmol) como un aceite pardo que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 2-hexil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,0 g, 10,82 mmol) a 2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,52 g, 10,82 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizado el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,0 g, 10,82 mmol) a aminación para proporcionar 2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (2,25 g, 5,40 mmol) como agujas blanquecinas, p.f. 168-171ºC.
Análisis. Calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{2}S: %C, 63,43; %H, 7,74; %N, 13,45. Encontrado: %C, 63,06; %H, 7,66; %N, 13,81.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,51 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,93 (s, 3H), \delta 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 1,71-1,87 (m, 6H), \delta 1,54 (m, 2H), \delta 1,44 (m, 2H), \delta 1,33 (m, 4H), \delta 0,89 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
MS (CI) para C_{22}H_{32}N_{4}O_{2}S m/z 417 (MH^{+}), 337.
Ejemplo 16 2-(2-Metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, N^{4}-[5-(metiltio)pentil]quinolina-3,4-diamina (3,56 g, 12,93 mmol) y piridina anhidra (52 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución homogénea resultante se enfrió a 0ºC en un baño de agua y hielo. Se añadió a la solución enfriada cloruro de 3-metoxipropionilo puro (2,74 g, 22,36 mmol). Después de adición del cloruro de ácido, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas, llegado cuyo momento el compuesto intermedio acilado se había consumido por completo. Se enfrió la solución y se repartió luego entre cloroformo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metiltio)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,0 g, 8,73 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 11, Parte F, se oxidó 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,0 g, 8,73 mmol) a 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,41 g, 8,73 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,41 g, 8,73 mmol) a aminación para proporcionar 2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsul-
fonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar un sólido gomoso. El sólido se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (0,54 g, 1,38 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 158-160ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}S: %C, 58,44; %H, 6,71; %N, 14,35. Encontrado: %C, 58,24; %H, 6,76; %N, 14,70.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,02 (d, J = 8,3, Hz, 1H), \delta 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,50 (bs, 2H), \delta 4,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,30 (s, 3H), \delta 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), \delta 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,93 (s, 3H), \delta 1,85 (m, 2H), \delta 1,76 (m, 2H), \delta 1,57 (m, 2H).
MS (CI) para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}S m/z 391 (MH^{+}), 359.
Ejemplo 17 2-Butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte C, se redujo N-(5-cloropentil)-3-nitroquinolin-4-amina (2,0 g, 6,80 mmol) para proporcionar N^{4}-(5-cloropentil)-quinolina-3,4-diamina (1,79 g, 6,80 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-(5-cloropentil)quinolina-3,4-diamina (1,79 g, 6,80 mmol) a ciclación para dar 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortovalerato de trimetilo (2,55 g, 15,72 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,079 g). El producto (1,95 g, 5,91 mmol) se aisló como un sólido blanquecino y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte E, se oxidó 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina (1,95 g, 5,91 mmol) para dar 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,04 g, 5,91 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lina-5N-óxido (2,04 g, 5,91 mmol) a aminación para proporcionar 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lin-4-amina. El sólido resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el producto (0,85 g, 2,46 mmol) como un polvo blanco fino, p.f. 144-146ºC.
Análisis. Calculado para C_{19}H_{25}ClN_{4}: %C, 66,17; %H, 7,31; %N, 16,24. Encontrado: %C, 66,44; %H, 7,55; %N, 16,29.
MS (CI) para C_{19}H_{25}ClN_{4} m/z 345 (MH^{+}), 309.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 2-butil-1-(5-cloropentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 5,80 mmol) en 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (0,68 g, 8,70 mmol) en lugar de bencenotiolato de sodio. El sólido resultante se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. El material se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (1,91 g, 5,36 mmol) como un sólido blanco fino, p.f. 112-114ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}S: %C, 67,38; %H, 7,92; %N, 15,71. Encontrado: %C, 67,26; %H, 8.08; %N, 15,74.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,45 (bs, 2H), \delta 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,01 (s, 3H), \delta 1,80 (m, 4H), \delta 1,42-1,61 (m, 6H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{20}H_{28}N_{4}S m/z 357 (MH^{+}), 309.
Ejemplo 18 2-Butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
26
Un matraz de fondo redondo se cargó con una barra de agitación magnética, 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,0 g, 2,80 mmol) y cloroformo (14 ml). Se añadió poco a poco ácido 3-cloroperbenzoico sólido (0,69 g, 3,09 mmol) durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos, llegado cuyo tiempo se había consumido por completo el material de partida. La solución se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino que, según se demostró por ^{1}H-NMR, era la sal del ácido 3-clorobenzoico del producto deseado. Se agitó el sólido en agua y se alcalinizó luego (pH 10) por adición de carbonato de sodio sólido. La base libre resultante se recogió por filtración para proporcionar un sólido blanco que se recristalizó en acetonitrilo para dar 2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,40 g, 1,07 mmol) como un polvo blanco, p.f. 119-121ºC.
Análisis. Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}OS(H_{2}O)_{l}: %C, 61,51; %H, 7,74; %N, 14,35. Encontrado: %C, 61,64; %H, 7,82; %N, 14,32.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,44 (bs, 2H), \delta 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,57-2,74 (m, 2H), \delta 2,50 (s, 3H), \delta 1,80 (m, 4H), \delta 1,66 (m, 2H), \delta 1,55 (m, 2H), \delta 1,48 (m, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{20}H_{28}N_{4}OS(H_{2}O)_{l} m/z 373 (MH^{+}), 309, 253.
Ejemplo 19 2-Butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
27
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, 3-[(3-nitroquinolin)-4-il)amino]-propan-1-ol (20,75 g, 83,93 mmol), cloruro de tionilo (15,0 g, 125,89 mmol), y diclorometano (420 ml). La solución homogénea de color amarillo brillante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, llegado cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. Se separaron las materias volátiles a presión reducida y el sólido resultante se agitó en agua (400 ml), y se alcalinizó (pH 10) con carbonato de sodio sólido. Se recogió por filtración un sólido de color amarillo brillante para proporcionar N-(3-cloropropil)-3-nitroquinolin-4-amina (21,63 g, 81,41 mmol) que se utilizó sin purificación ulterior.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 1, parte C, se redujo N-(3-cloropropil)-3-nitroquinolin-4-amina (10,0 g, 37,63 mmol) para proporcionar N^{4}-(3-cloropropil)-quinolina-3,4-diamina (8,87 g, 37,63 mmol) que se aisló como un aceite pardo y se utilizó sin purificación ulterior.
Parte C
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte D, se sometió N^{4}-(3-cloropropil)quinolina-3,4-diamina (8,87 g, 37,63 mmol) a ciclación para proporcionar 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina utilizando ortovalerato de trimetilo (7,33 g, 45,16 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,43 g). El sólido resultante se trituró con éter etílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto (9,00 g, 29,82 mmol) como un sólido blanquecino. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte D
Utilizando el método general del Ejemplo 1, Parte E, se oxidó 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina (9,0 g, 29,82 mmol) a 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (9,48 g, 29,82 mmol) que se aisló como un sólido de color canela y se utilizó sin purificación.
Parte E
Utilizando el método general del Ejemplo 3, Parte B, se sometió 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolina-5N-óxido (9,48 g, 29,82 mmol) a aminación para proporcionar 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar el producto (6,4 g, 20,20 mmol) como un sólido de color canela.
Parte F
Utilizando el método general del Ejemplo 6, Parte B, excepto que la temperatura de reacción se rebajó a 80ºC, se convirtió 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 6,31 mmol) en 2-butil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina utilizando tiometóxido de sodio (0,74 g, 9,47 mmol) en lugar de bencenotioato de sodio. El sólido resultante se repartió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró luego a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 6,09 mmol) como un sólido blanco. El material se utilizó sin purificación ulterior.
Parte G
Utilizando el método general del Ejemplo 5, Parte A, se oxidó 2-butil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 6,09 mmol) a 2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se trituró con metanol y se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 2,66 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 233-236ºC.
Análisis. Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Encontrado: %C, 59,71; %H, 6,65; %N, 15,43.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,47 (bs, 2H), \delta 4,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 3,01 (s, 3H), \delta 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,22 (m, 2H), \delta 1,80 (m, 2H), \delta 1,46 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S m/z 361 (MH^{+}), 281, 235.
Ejemplo 20 2-Butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
28
Parte A
Se cargó un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, bencenotiol (0,68 g, 6,21 mmol), hidruro de sodio (0,25 g, dispersión al 60%, 6,21 mmol) y dimetil-formamida anhidra (28 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después que la mezcla de reacción se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 2-butil-1-(3-cloropropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,64 g, 5,18 mmol) y la solución turbia resultante se calentó a 80ºC y se mantuvo a 80ºC durante 2,5 horas, transcurrido cuyo tiempo el material de partida se había consumido por completo. La solución caliente se vertió en agua agitada rápidamente (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron luego a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 diclorometano/metanol) para proporcionar 2-butil-1-[3-(feniltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,38 g, 3,53 mmol) como un sólido blanco.
Parte B
Utilizando el método general del Ejemplo 5, Parte A, se oxidó 2-butil-1-[3-(feniltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,38 g, 3,53 mmol) a 2-butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El sólido resultante se recristalizó en etanol para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, 2,01 mmol) como un polvo blanquecino, p.f. 224-227ºC.
Análisis. Calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S: %C, 65,38; %H, 6,20; %N, 13,26. Encontrado: %C, 65,25; %H, 6,23; %N, 13,20.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,89 (m, 2H), \delta 7,73 (m, 1H), \delta 7,63 (m, 3H), \delta 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), \delta 6,46 (bs, 2H), \delta 4,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), \delta 2,04 (m, 2H), \delta 1,73 (p, J = 7,6 Hz, 2H), \delta 1,39 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), \delta 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S m/z 423 (MH^{+}), 322, 281.
Inducción de Citoquinas en Células Humanas
Se utiliza un sistema de células de sangre humana in vitro para evaluar la inducción de citoquinas. La actividad está basada en la medida de interferón y factor de necrosis de tumores (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) secretados en medios de cultivo como se describe por Testerman et al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995).
Preparación de las Células de la Sangre para Cultivo
Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos por punción venosa en tubos Vacutainer EDTA. Las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs) se separan de la sangre entera por centrifugación en gradiente de densidad utilizando Histopaque®-1077. Se lavan dos veces los PBMCs con Solución de Sales Equilibradas de Hank y se suspenden luego a 3-4 x 10^{6} células/ml en RPMI completo. La suspensión de PBMC se añade a placas de cultivo de tejidos estériles de 48 pocillos con fondo plano (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen igual de medio RPMI completo que contiene el compuesto de ensayo.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos se solubilizan en dimetil-sulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe sobrepasar de una concentración final de 1% para adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan por regla general inicialmente a concentraciones comprendidas entre 0,12 y 30 \muM. Los compuestos que exhiben actividad a 0,12 \muM pueden ensayarse luego a menores concentraciones.
Incubación
La solución del compuesto de ensayo se añade a 60 \muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se hacen diluciones al triple en serie en los pocillos. La suspensión de PBMC se añade luego a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones del compuesto de ensayo al intervalo deseado (0,12 a 30 \muM). La concentración final de suspensión de PBMC es 1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estériles, se mezclan suavemente y se incuban luego durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera que contiene 5% de dióxido de carbono.
Separación
Después de la incubación, las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (\sim200 x g) a 4ºC. Se retira el sobrenadante de cultivo exento de células con una pipeta estéril de polipropileno y se transfiere a tubos estériles de polipropileno. Las muestras se mantienen entre -30 y -70ºC hasta el análisis. Las muestras se analizan respecto a interferón (\alpha) y respecto al factor de necrosis de tumores (\alpha) por ELISA.
Análisis de Interferón (\alpha) y Factor de Necrosis de Tumores (\alpha) por ELISA
La concentración de interferón (\alpha) se determina por ELISA utilizando un kit Human Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml.
La concentración de factor de necrosis de tumores (\alpha) (TNF) se determina utilizando kits ELISA disponibles de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San Diego, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
La tabla siguiente ilustra la concentración más baja encontrada que induce interferón y la concentración más baja encontrada que induce factor de necrosis de tumores para cada compuesto. Un signo "*" indica que no se observó inducción alguna para ninguna de las concentraciones ensayadas (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 y 30 \muM).
29

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
31
en la cual:
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquileno C_{1-20}-, o -CHR_{3}-alquenileno C_{2-20}-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo C_{1-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo C_{2-20};
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo; y
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20};
-alquenilo C_{2-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquileno C_{1-20}-Y-alquilo C_{1-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-alquenilo C_{2-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-arilo; y
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquileno C_{1-20} o alquenileno C_{2-20};
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, haloalquilo C_{1-20}, haloalcoxi C_{1-20}, haloalquiltio C_{1-20}, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi C_{1-20}, arilalquiltio C_{1-20}, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi C_{1-20}, heteroarilalquiltio C_{1-20}, amino, alquilamino C_{1-20}, dialquilamino C_{1-20}, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquil C_{1-20}-carbonilo, alquenil C_{2-20}-carbonilo, alcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, alquiltio C_{1-20}-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi C_{1-20}, alcanoiltio C_{1-20}, alcanoilamino C_{1-20}, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo C_{1-20}, alquilsulfonilo C_{1-20}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino C_{1-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquenil-carbonilamino C_{2-20}, arilcarbonilamino, aril-alquil-carbonilamino C_{1-20}, heteroarilcarbonilamino, heteroaril-alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquenilsulfonilamino C_{2-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, heteroarilsulfonilamino, heteroaril-alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilaminocarbonilamino C_{1-20}, alquenilaminocarbonilamino C_{2-20}, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino C_{1-20}, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino C_{1-20}, y, en el caso de heterociclilo, oxo,
y en donde las porciones alquilo y alquenilo de los grupos -X- pueden estar insustituidas o sustituidas con uno o más sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los grupos constituidos por alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1-20}, heteroarilalquilo C_{1-20}, y heterociclilalquilo C_{1-20},
con la salvedad de que los grupos arilo como se han descrito arriba se seleccionan del grupo constituido por fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo, y
con la salvedad adicional de que los grupos heteroarilo como se han descrito arriba se seleccionan de los grupos constituidos por furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimid-azolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo y quinazolinilo,
y
con la salvedad adicional de que los grupos heterociclilo como se han descrito arriba se seleccionan de derivados totalmente saturados o parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo arriba mencionados, con inclusión de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, o isotiazolidinilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual Z es -S- o -SO_{2}-.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{1} es alquilo C_{1-20} o heteroarilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual X es -(CH_{2})_{2-6}-.
5. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-hexil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-(2-metoxietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina; y
2-butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la fórmula (II)
32
en la cual:
X es -CHR_{3}-, -CHR_{3}-alquileno C_{1-20}-, o -CHR_{3}-alquenileno C_{2-20}-;
Z es -S-, -SO-, o -SO_{2}-;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por:
-alquilo C_{1-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquenilo C_{2-20};
-R_{4}-arilo;
-R_{4}-heteroarilo; y
-R_{4}-heterociclilo;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20};
-alquenilo C_{2-20};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquileno C_{1-20}-Y-alquilo C_{1-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-alquenilo C_{2-20};
-alquileno C_{1-20}-Y-arilo; y
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
cada R_{4} es independientemente alquileno C_{1-20} o alquenileno C_{2-20};
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, haloalquilo C_{1-20}, haloalcoxi C_{1-20}, haloalquiltio C_{1-20}, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi C_{1-20}, arilalquiltio C_{1-20}, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi C_{1-20}, heteroarilalquiltio C_{1-20}, amino, alquilamino C_{1-20}, dialquilamino C_{1-20}, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquil C_{1-20}-carbonilo, alquenil C_{2-20}-carbonilo, alcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, haloalcoxi C_{1-20}-carbonilo, alquiltio C_{1-20}-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi C_{1-20}, alcanoiltio C_{1-20}, alcanoilamino C_{1-20}, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo C_{1-20}, alquilsulfonilo C_{1-20}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino C_{1-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquenil-carbonilamino C_{2-20}, arilcarbonilamino, aril-alquil-carbonilamino C_{1-20}, heteroarilcarbonilamino, heteroaril-alquilcarbonilamino C_{1-20}, alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquenilsulfonilamino C_{2-20}, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino C_{1-20}, heteroarilsulfonilamino, heteroaril-alquilsulfonilamino C_{1-20}, alquilaminocarbonilamino C_{1-20}, alquenilaminocarbonilamino C_{2-20}, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino C_{1-20}, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino C_{1-20}, y, en el caso de heterociclilo, oxo,
y en donde las porciones alquilo y alquenilo de los grupos -X- pueden estar insustituidas o sustituidas con uno o más sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los grupos constituidos por alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1-20}, heteroarilalquilo C_{1-20}, y heterociclilalquilo C_{1-20},
con la salvedad de que los grupos arilo como se han descrito arriba se seleccionan del grupo constituido por fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo, y
con la salvedad adicional de que los grupos heteroarilo como se han descrito arriba se seleccionan de los grupos constituidos por furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimid-azolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo y quinazolinilo, y
con la salvedad adicional de que los grupos heterociclilo como se han descrito arriba se seleccionan de derivados totalmente saturados o parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo arriba mencionados, con inclusión de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, o isotiazolidinilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 3 ó 6, en el cual R_{1} es fenilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 6, en el cual R_{2} es H, C_{1}-C_{20}alquilo, o C_{1-20}alquileno-O-alquilo C_{1-20}.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas.
11. Uso de la reivindicación 10, en el cual la citoquina es IFN-\alpha.
12. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad vírica.
13. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplástica.
ES01987297T 2000-12-08 2001-12-06 Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres. Expired - Lifetime ES2242782T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
US254218P 2000-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2242782T3 true ES2242782T3 (es) 2005-11-16

Family

ID=22963391

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01987283T Expired - Lifetime ES2281456T3 (es) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazoquinolinas sustituidas con sulfonamido eter.
ES01992018T Expired - Lifetime ES2260323T3 (es) 2000-12-08 2001-12-06 Eteres de imidazoquinolina sustituidos con urea y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
ES01987297T Expired - Lifetime ES2242782T3 (es) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01987283T Expired - Lifetime ES2281456T3 (es) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazoquinolinas sustituidas con sulfonamido eter.
ES01992018T Expired - Lifetime ES2260323T3 (es) 2000-12-08 2001-12-06 Eteres de imidazoquinolina sustituidos con urea y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (es)
EP (6) EP1341791B1 (es)
JP (7) JP2004515500A (es)
KR (6) KR20040023576A (es)
CN (6) CN1247575C (es)
AR (6) AR035664A1 (es)
AT (3) ATE296301T1 (es)
AU (12) AU3248202A (es)
BR (6) BR0116052A (es)
CA (6) CA2430844A1 (es)
CY (2) CY1105586T1 (es)
CZ (6) CZ20031563A3 (es)
DE (3) DE60126645T2 (es)
DK (3) DK1341791T3 (es)
EE (6) EE200300270A (es)
ES (3) ES2281456T3 (es)
HR (6) HRP20030462A2 (es)
HU (6) HUP0700062A2 (es)
IL (6) IL156044A0 (es)
MX (6) MXPA03005011A (es)
NO (6) NO20032449L (es)
NZ (6) NZ526088A (es)
PL (7) PL365995A1 (es)
PT (2) PT1341791E (es)
RU (6) RU2302418C2 (es)
SI (1) SI1341790T1 (es)
SK (6) SK6842003A3 (es)
TW (3) TWI293300B (es)
UA (2) UA74852C2 (es)
WO (6) WO2002046191A2 (es)
ZA (6) ZA200305270B (es)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
HUE025145T2 (en) 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2005538057A (ja) * 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
DK1545597T3 (da) * 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) * 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CN1852711A (zh) * 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
US7799800B2 (en) * 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
AU2004268625B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
PT1687305E (pt) * 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
CN101056877B (zh) * 2004-09-14 2010-06-09 诺华疫苗和诊断公司 咪唑并喹啉化合物
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
JP5543068B2 (ja) * 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP1845988A2 (en) * 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
SI1858920T1 (sl) 2005-02-18 2016-07-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteini in nukleinske kisline iz escherichia coli, povezane z meningitisom/sepso
JP2008530245A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 尿路病原性菌株由来の抗原
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851224A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2008531567A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
JP2008533148A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP1909564A4 (en) 2005-07-18 2010-06-30 Novartis Ag SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PL2478916T3 (pl) 2006-01-27 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
ES2536426T3 (es) * 2006-03-23 2015-05-25 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CN101448523A (zh) 2006-03-24 2009-06-03 诺华疫苗和诊断有限两合公司 无需冷藏储存流感疫苗
EP2382988A1 (en) 2006-03-31 2011-11-02 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against HIV
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
EP4585610A3 (en) 2006-09-11 2025-09-24 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
PT2121011E (pt) 2006-12-06 2014-07-31 Novartis Ag Vacinas compreendendo um antigénio a partir de quatro estirpes do vírus da gripe
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
KR20100045437A (ko) 2007-06-27 2010-05-03 노파르티스 아게 첨가물이 적은 인플루엔자 백신
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
AU2008347400B2 (en) * 2008-01-15 2014-12-11 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
CN102015651B (zh) * 2008-03-03 2014-12-31 Irm责任有限公司 作为tlr活性调节剂的化合物和组合物
JP5518041B2 (ja) 2008-03-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
CN103800906B (zh) 2009-03-25 2017-09-22 德克萨斯大学系统董事会 用于刺激哺乳动物对病原体的先天免疫抵抗力的组合物
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CA2768186A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
AU2010272243A1 (en) 2009-07-16 2012-03-08 Novartis Ag Detoxified Escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
RU2636350C2 (ru) 2011-11-07 2017-11-22 Новартис Аг МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP3065741B1 (en) 2013-11-05 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
DK3092256T3 (da) 2014-01-10 2022-06-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Forbindelser og sammensætninger til immunterapi
CN106103469B (zh) 2014-03-26 2020-11-27 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 突变型葡萄球菌抗原
CN121243402A (zh) 2014-07-09 2026-01-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1组合
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
RU2722149C1 (ru) * 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
AU2019228381B2 (en) 2018-02-28 2021-12-16 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
ES3003782T3 (en) * 2018-02-28 2025-03-11 Solventum Intellectual Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
KR102602329B1 (ko) 2018-05-23 2023-11-16 화이자 인코포레이티드 Cd3에 특이적인 항체 및 이의 용도
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
WO2020023680A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
EP3887369B1 (en) * 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
CA3128081A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
RS65518B1 (sr) 2019-03-27 2024-06-28 Merck Patent Gmbh Jedinjenja imidazolonilhinolina i njihova terapijska upotreba
BR112022008039A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-12 Prime Reach Trading Ltd Compostos de 4-amino-imidazoquinolina e usos relacionados
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CA3164623A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
MX2023000662A (es) 2020-07-17 2023-02-27 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos.
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用
US20230406855A1 (en) * 2020-12-16 2023-12-21 3M Innovative Properties Company N-1 branched imidazoquinolines, conjugates thereof, and methods
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (es) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
DE69229114T2 (de) * 1991-03-01 1999-11-04 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
IL129319A0 (en) * 1996-10-25 2000-02-17 Minnesota Mining & Mfg Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
HU229441B1 (en) * 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
HUE025145T2 (en) 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2005538057A (ja) 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
JP2006519877A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004080293A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Also Published As

Publication number Publication date
NZ526087A (en) 2004-11-26
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
UA75622C2 (en) 2006-05-15
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
BR0116470A (pt) 2005-08-16
CN1479739A (zh) 2004-03-03
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
US7049439B2 (en) 2006-05-23
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
EE200300272A (et) 2003-10-15
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
US7612083B2 (en) 2009-11-03
ZA200305274B (en) 2004-10-18
CN1252070C (zh) 2006-04-19
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
US6656938B2 (en) 2003-12-02
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
AR035667A1 (es) 2004-06-23
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
IL156043A0 (en) 2003-12-23
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
NO20032451L (no) 2003-07-16
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
EE200300275A (et) 2003-10-15
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
UA74852C2 (en) 2006-02-15
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
PL366115A1 (en) 2005-01-24
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
CN1253452C (zh) 2006-04-26
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
NZ526089A (en) 2004-11-26
NO20032473L (no) 2003-05-30
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
PL361948A1 (en) 2004-10-18
AR035668A1 (es) 2004-06-23
AU3061802A (en) 2002-06-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035666A1 (es) 2004-06-23
PL365883A1 (en) 2005-01-10
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
EE200300268A (et) 2003-10-15
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO326159B1 (no) 2008-10-13
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
CN1247575C (zh) 2006-03-29
PL365995A1 (en) 2005-01-24
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
ZA200305275B (en) 2004-10-08
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
AU3249702A (en) 2002-06-18
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
NZ526105A (en) 2004-11-26
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
NZ526106A (en) 2004-11-26
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
EE200300274A (et) 2003-10-15
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
ZA200305273B (en) 2004-10-08
EE200300270A (et) 2003-10-15
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
NZ526086A (en) 2005-11-25
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
SK287732B6 (en) 2011-07-06
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
CA2436846C (en) 2010-11-16
AU3951602A (en) 2002-06-18
IL155884A0 (en) 2003-12-23
IL155950A0 (en) 2003-12-23
TWI222972B (en) 2004-11-01
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
AU3248202A (en) 2002-06-18
EE200300271A (et) 2003-10-15
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
IL155904A0 (en) 2003-12-23
US6670372B2 (en) 2003-12-30
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
PT1341791E (pt) 2005-09-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
NO20032452L (no) 2003-07-16
IL155903A0 (en) 2003-12-23
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
CN1894244A (zh) 2007-01-10
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
NO20032449L (no) 2003-05-28
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
BR0116052A (pt) 2006-02-21
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AU3951702A (en) 2002-06-18
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
US7132429B2 (en) 2006-11-07
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
CN1479738A (zh) 2004-03-03
NO20032596L (no) 2003-06-06
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
CN1297554C (zh) 2007-01-31
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CA2436980C (en) 2011-03-29
ZA200305270B (en) 2004-08-26
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
US6953804B2 (en) 2005-10-11
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
AR035669A1 (es) 2004-06-23
BR0116032A (pt) 2006-02-21
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CN1487939A (zh) 2004-04-07
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2242782T3 (es) Imidazoquinolinas sustituidas con tioeteres.
US6664264B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002239530A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
EP1541572A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002315009B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
HK1072937A (en) Thioether substituted imidazoquinolines