UA74852C2 - Urea-substituted imidazoquinoline ethers - Google Patents

Urea-substituted imidazoquinoline ethers Download PDF

Info

Publication number
UA74852C2
UA74852C2 UA2003065275A UA2003065275A UA74852C2 UA 74852 C2 UA74852 C2 UA 74852C2 UA 2003065275 A UA2003065275 A UA 2003065275A UA 2003065275 A UA2003065275 A UA 2003065275A UA 74852 C2 UA74852 C2 UA 74852C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
mka
compound
alkenyl
mko
Prior art date
Application number
UA2003065275A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges U Griesgraber
Philip D Heppner
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of UA74852C2 publication Critical patent/UA74852C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до імідазохінолінових сполук, що мають етерну групу та залишок сечовини у положенні 1, та до фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки. Додатковий аспект даного винаходу пов'язаний з використанням цих сполук як імуномодуляторів для індукції біосинтезу цитокінів у тварин, та при лікуванні захворювань, включаючи вірусні та неопластичні захворювання.
Перший достовірний звіт стосовно 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолінової кільцевої системи, ВасКктап та |ін.,
М.Ога.Спет. 15, 1278-1284 (1950) описує синтез 1-(6б-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну 70 для можливого застосування як антималярійного агента. Згідно з цим були описані синтези різноманітних заміщених 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінів. Наприклад, Уаїп та ін., Ю.Мед. Спет. 11, рр.87-92 (1968)), синтезували сполуку 1-І-2-(4-піперидил)етил/|-1Н-імідазо|4,5-с|Їхінолін як можливий протисудомний та кардіоваскулярний агент. Крім отого, Вагапом та ін, (Спет. Арв. 85, 94362 (1976), повідомили про декілька 2-оксоіїмідазо|4,5-с|хіноліни, а Вегепуі та ін., М.Нейфегосусіс Спет. 18, 1537-1540 (1981) повідомили про декілька окремих 2-оксоімідазо|4,5-с)хінолінів.
Окремі 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни та їх 1- та 2-заміщені похідні були пізніше знайдені корисними як антивірусні агенти, бронходилятори та імуномодулятори. Вони описані, серед інших, |в патентах США
МоМо4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,6401, які усі введені у дану заявку як посилання.
Імідазохінолінові системи все ще представляють інтерес.
Відомі окремі 1Н-імідазо|4,5-с|Інафтиридин-4-аміни, 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміни, 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-аміни, що мають етервмісний замісник у положенні 1. Вони описані (у патентах США
МоМо5,268,376; 5,389,640; 5,494,916 та УМО 99/296931.
Незважаючи на ці спроби ідентифікувати сполуки, що є корисними як модифікатори імунної відповіді, с 29 залишається необхідність у сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь шляхом індукції Ге) біосинтезу цитокінів або інших механізмів.
Нами було виявлено новий клас сполук, що є корисними для індукції біосинтезу цитокінів у тварин. Згідно з цим, винахід забезпечує імідазохінолін-4-аміни та тетрагідроімідазохінолін-4-аміни, що мають етерну групу та залишок сечовини як замісники у положенні 1. Сполуки визначаються Формулами (І) та (Ії), які визначені більш с детально нижче. Ці сполуки відповідають загальній структурній формулі: ю
НН, Фо «
М М. і І щ ) « - с ї» х-о-к
Кк -І т» де Х, Ку, К» та К є такими, як визначено для кожного класу сполук, що мають Формули (І) та (І). о Сполуки Формул (І) та (І) є корисними як модифікатори імунної відповіді завдяки своїй здатності індукувати біосинтез цитокінів і, таким чином, модулювати імунну відповідь при введенні тваринам. Це робить о ці сполуки корисними при лікуванні різних станів, таких, як вірусні захворювання та пухлини, що є чутливими
Кз до таких змін імунної відповіді.
Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуки, які модифікують імунну відповідь, та способи індукції біосинтезу цитокінів у тварин, лікування вірусної інфекції у тварини та/або лікування дв /Неопластичного захворювання у тварини шляхом введення сполуки Формули (І) або (ІІ) тварині.
Крім того, винахід забезпечує способи синтезу сполук згідно з винаходом та нові проміжні сполуки, що є (Ф) корисними для синтезу цих сполук. г Як було зазначено раніше, ми виявили деякі сполуки, що індукують біосинтез цитокінів та модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулами (І) та (ІІ), як представлено нижче. во Імідазохінолінові сполуки згідно з винаходом, які мають етерну групу та залишок сечовини у положенні 1, представлені Формулою (1): б5
() 22 М
У-В б--ва в х-о-5 кі () де: Х представляє собою -СНКв5-, -СНКв-алкіл-, або -СНЕКрбв-алкеніл-;
Ку вибраний з групи, яка складається з: -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Ке-алкілу; Га -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-алкенілу; -КА-МКа-СКз-МКо»-2-Ке-арилу; і) -КА-МКа-СКі3-МКо-2-Кео-гетероарилу; -КА-МКа-СКі3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; -КА-МКа-СКз-МКо-К»7; се -КА-МКа-СКз3-МКоа-2-Ке-алкілу; -ВА-МВа-СВ3-МВо-7-Вв-алкенілу; юю -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-арилу; ее) -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероарилу; та -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; З
ЕК» вибраний з групи, яка складається з: ча - водню; - алкілу; - алкенілу; - арилу; « - гетероарилу; - с - гетероциклілу; ц - алкіл-Ж-алкілу; и"? - алкіл-Ж-алкенілу; - алкіл-Х-арил; та - алкілу або алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -і -Он; -галогену; ть ЩА); (с) -СО-М(Кв)2; -б0О-С. зоалкілу; і-й -00-0-С 4 зралкілу; до) -Мз; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; та
Ф, -СО-гетероарилу;
Іо) кожний Кз представляє собой -О або -5; кожний Ку незалежно представляє собою алкіл або алкеніл, які можуть перериватися однією або більше -О- бо групами; кожний Ке незалежно представляє собою Н або С. далкіл;
Ке представляє собою зв'язок, алкіл або алкеніл, що можуть перериватися однією або більше -О- групами;
КУ представляє собою Н або С..здалкіл, що можуть перериватися гетероатомом, або К; може об'єднуватися з К5 з утворенням кільця; 65 Ка представляє собою Н або С ..ралкіл або арилалкіл; або К,; та Ка можуть об'єднуватися разом з утворенням кільця;
Ко представляє собою С. іралкіл, який може об'єднуватися з Ка з утворенням кільця; кожний У незалежно представляє собою -О- або -5(0)0.2; 7 представляє собою зв'язок, -СО-, або -505-; п є числом від 0 до 4; та кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 3.4ралкілу, С. зоалкокси, гідрокси, галогену та трифторметилу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Винахід також включає тетрагідроімідазохінолінові сполуки, що несуть етерну групу та залишок сечовини, які містять замісник в положенні 1. Такі тетрагідроімідазохінолінові сполуки представлені Формулою (І):
МН й 2
М лий У -
ГО
2 - М я з В х- 90--в8, о л й (Ії) см
ІС) де: Х представляє собою -СНК5-, -СНКб-алкіл-, або -СНЕв-алкеніл-; (ее)
Ку вибраний з групи, яка складається з: -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Ке-алкілу; ч -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-алкенілу; - -КА-МКа-СКз-МКо»-2-Ке-арилу; -КА-МКа-СКі3-МКо-2-Кео-гетероарилу; -КА-МКа-СКі3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; « -КА-МКа-СКз-МКо-К»7; -ВА-МВа-СВ3-МВо-2-Вв-алкілу; - с -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-алкенілу; а -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-арилу; ,» -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероарилу; та -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероциклілу;
КЕ» вибраний з групи, яка складається з: -| - ВОДНЮ; 1» - алкілу; - алкенілу; (ее) - арилу; сл 50 - гетероарилу; - гетероциклілу; до) - алкіл-Х-алкілу; - алкіл-Ж-алкенілу; - алкіл-Х-арил; та - алкілу або алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; о -галогену; о -МЩ(ев)»; -СО-МЩ(Кв)2; 60 -б0О-С. зоалкілу; -00-0-С 4 зралкілу; -Мз3; -арилу; -гетероарилу; 65 -гетероциклілу; -СО-арилу; та
-СО-гетероарилу; кожний Кз представляє собой -О або -5; кожний Ку незалежно представляє собою алкіл або алкеніл, які можуть перериватися однією або більше -О- групами; кожний Ке незалежно представляє собою Н або С. далкіл;
Ке представляє собою зв'язок, алкіл або алкеніл, що можуть перериватися однією або більше -О- групами;
КУ представляє собою Н або С..здалкіл, що можуть перериватися гетероатомом, або К; може об'єднуватися з К5 з утворенням кільця; 70 Ка представляє собою Н або С ..ралкіл або арилалкіл; або К,; та Ка можуть об'єднуватися разом з утворенням кільця;
Ко представляє собою С. іралкіл, який може об'єднуватися з Ка з утворенням кільця; кожний У незалежно представляє собою -О- або -5(0)0.2-; 7 представляє собою зв'язок, -СО-, або -505-; п є числом від 0 до 4; та кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 3.4ралкілу, С. зоалкокси, гідрокси, галогену та трифторметилу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Одержання сполук
Сполуки згідно з винаходом можна одержувати згідно з реакційною схемою І, де К, Ко, Кз, К/, К5, К8. Х та п такі, як визначено вище, ВОС є трет-бутоксикарбонілом та К 44 є 2-Кв-алкілом, 2-Ка.-алкенілом, 2-Кео-арилом, 2-Ке-гетероарилом, 2-Ке-гетероциклілом або К..4 є К7, причому Ке, К7 та 7 є такими, як визначено вище.
На етапі (1) реакційної схеми І! аміногрупа аміноспирту Формули Х захищена за допомогою трет-бутоксикарбонільної групи. Розчин аміноспирту в тетрагідрофурані обробляють за допомогою сч ди-трет-бутилдикарбонату в присутності основи, такої як гідроксид натрію. Багато аміноспиртів Формули Х є комерційно доступними; інші можуть бути приготовлені при використанні відомих способів синтезу. і)
На етапі (2) реакційної схеми і захищений аміноспирт Формули ХІ перетворюють на йодид Формули ХІЇ. Йод додають до розчину трифенілфосфіну та імідазолу в дихлорметані; потім додають розчин захищеного аміноспирту Формули Хі в дихлорметані. Реакцію проводять при кімнатній температурі. с зо На етапі (3) реакційної схеми | спирт 1Н-імідазо|4,5-с|Їхінолін-1-іловий спирт Формули ХІІ! алкілують за допомогою йодиду Формули ХІІ для одержання 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілового етеру Формули ХІМ. Спирт о
Формули ХІЇЇ реагує з гідридом натрію у прийнятному розчиннику, такому, як М,М'-диметилформамід для со утворення алкоксиду. Йодид додають до розчину алкоксиду при кімнатній температурі. Після того, як додання закінчують, проводять перемішування реакційної суміші при підвищеній температурі (7100 22). Відомо багато «
Зз5 сполук Формули ХІЇЇ, |див., наприклад, Сегвзіег, Патент США Мо4,689,3381|; інші можуть бути легко приготовлені ча при використанні відомих способів синтезу, |див., наприклад, Сегвіег, Патент США Мо5,605,899 та Патент США
Мо5,175,2961).
На етапі (4) реакційної схеми ! 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іловий етер Формули ХІМ окиснюють для забезпечення 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-5М-оксиду Формули ХМ, використовуючи традиційний окиснювальний « агент, здатний до утворення М-оксидів. Бажано, коли сполуку Формули ХІМ у хлороформі окиснюють, шщ с використовуючи З-хлорпероксибензойну кислоту при кімнатній температурі. й На етапі (5) реакційної схеми | 1Н-імідазо|4,5-схінолін-6М-оксид формули ХМ амінують для одержання «» 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-аміну Формули ХМІ. Етап (5) включає (ії) реакцію сполуки Формули ХМ з адилюючим агентом, і потім (її) реакцію продукту з амінуючим агентом. Частина (і) етапу (5) включає реакцію М-оксиду
Формули ХМ з ацилюючим агентом. Прийнятні адилюючі агенти включають алкіл- або арилсульфоніл хлориди -і (наприклад, бензолсульфоніл хлорид, метансульфоніл хлорид, п-толуолсульфоніл хлорид). Арилсульфоніл хлориди є бажаними. Пара-толуолсульфоніл хлорид є найбільш бажаним. Частина (ії) етапу (5) включає реакцію ть продукту частини (ї) з надлишком амінуюючого агента. Прийнятні амінуючі агенти включають аміак (наприклад, у о формі гідроксиду амонію) та солі амонію (наприклад, карбонат амонію, бікарбонат амонію, фосфат амонію)
Гідроксид амонію є бажаним. Реакцію переважно виконують шляхом розчинення М-оксиду Формули ХМ в іні інертному розчиннику, такому, як дихлорметан або 1,2-дихлоретан при нагріванні у разі необхідності, при з доданні амінуючого агента до розчину, при повільному доданні адилюючого агента. Необов'язково реакцію можна бути проводити у герметичній реакційній колбі для підвищеного тиску при підвищеній температурі (85-1002С).
На етапі (6) реакційної схеми ! захисну групу видаляють шляхом гідролізу в кислих умовах для одержання 1нН-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну Формули ХМ. Бажано, коли сполуку Формули ХМ! обробляють о хлористоводневою кислотою/етанолом при кімнатній температурі або при слабкому нагріванні. ко На етапі (7) реакційної схеми І! 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-амін Формули ХМІІ перетворюють на сечовину або тіосечовин Формули ХМІІІ при використанні традиційних способів синтезу. Наприклад, сполука Формули ХМІЇ 60 може реагувати з ізоціанатом формули К.і2-М-С-О, де Кі» є -Крв-алкілом, -Као-алкенілом, -Кв-арилом, -Кв-гетероарилом або -Ке-гетероциклілом. Реакцію можна виконувати шляхом додання розчину ізоціанату в прийнятному розчиннику, такому, як дихлорматен або 1-метил-2-піролідинон до розчину сполуки Формули ХМІЇ при кімнатній температурі. Альтернативно, сполука Формули ХМІЇ може реагувати з тіоізоціанатом формули
Кі2-М-С-5, ацилізоціанатом формули К15-С(0)-М-С-О, сульфоніл ізоціанатом формули К1252-5(05)-М-С-О або 65 карбамоїлхлоридом формули К.3-М-С(О)СІ, де Кіз є Кі» або К;7. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути ізольовані при використанні традиційних способів.
Реакційна схема
Реакційна схема х хі р: му, ол Я (3) М те х он
Мн, Й хи "Же М, б) М 4) муз сч
У-в, парннннння У-в, -- | У-в, о х о х 3о чк /воб | М /вос т "во ю хм т, ж ув, ХІМ в, со « і - в)
МН МА їх з 2 2 7 с За (7 ЗМ . «» -шМ "- М
Е яв В х й у ,
В ї н ї» зт шен чить ри вим Вітм-св; МИ со ХМ "в, ХП в, с 50 7
Кз Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані згідно з реакційною схемою ІІ, де К, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв,
Ку, Х та п є такими, як визначено вище, а ВОС представляє собою трет-бутоксикарбоніл.
На етапі (1) реакційної схеми І! аміногрупу аміноспирту Формули ХХІХ захищають за допомогою трет-бутоксикарбонільної групи. Розчин аміноспирту в тетрагідрофурані обробляють дитрет-бутилдикарбонатом у присутності основи, такої, як гідроксид натрію.
ГФ) Багато спиртів Формули ХІХ є комерційно доступними; інші можуть бути одержані при використанні відомих
ГФ способів синтезу.
На етапі (2) реакційної схеми І захищений аміноспирт Формули ХХ перетворюють до метансульфонату во Формули ХХІ. Розчин сполуки ХХ у прийнятному розчиннику, такому, як дихлорметан, обробляють хлоридом метансульфонілу у присутності основи, такої, як триетиламін. Реакцію можна проводити при зниженій температурі (023).
На етапі (За) реакційної схеми ІЇ метансульфонат Формули ХХІ перетворюють до азиду Формули ХХІЇ. Азид натрію додають до розчину сполуки Формули ХХІ у прийнятному розчиннику, такому, як М,М-диметилформамід. 65 Реакцію можна проводити при підвищеній температурі (80-1002С).
На етапі (ЗБ) реакційної схеми ІІ сполуку Формули ХХІЇ алкілують за допомогою галогеніду формули На!-Ка для забезпечення сполуки Формули ХХІЇ. Для сполук, в яких Ка є воднем, цей етап опускають. Сполука Формули
ХХІЇ реагує з гідридом натрію у прийнятному розчиннику, такому, як М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, для утворення аніону і потім поєднують з галогенідом. Реакцію можна проводити при кімнатній температурі.
На етапі (4) реакційної схеми ІІ азид Формули ХХІЇ або ХХІЇЇ відновлюють для одержання аміну Формули
ХХІМ. Бажано, коли відновлення проводять при використанні традиційних гетерогенних каталізаторів гідрування, таких, як паладій на вуглеці. Реакцію можна традиційно проводити в апараті Парра у прийнятному розчиннику, такому, як метанол або ізопропанол.
На етапі (5) реакційної схеми ІІ 4-хлоро-З-нітрохінолін Формули ХХМ реагує з аміном Формули ХХІМ для /о одержання З-нітрохіноліну Формули ХХМІ. Реакцію можна проводити шляхом додання аміну Формули ХХІМ до розчину сполуки Формули ХХМ у прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан у присутності основи, такої, як триетиламін. Багато хінолінів Формули ХХМ є відомими сполуками або можуть бути одержані при використанні відомих способів синтезу, Ідив., наприклад, Сегвіег, Патент США Мо4,689,338) та посилання, які там цитуються.
На етапі (6) реакційної схеми ІІ З-нітрохінолін Формули ХХМІ відновлюють для одержання З-амінохіноліну 7/5 Формули ХХМІЇ відновлюють для забезпечення З-амінохіноліну Формули ХХМІІ. Бажано, коли відновлення проводять при використанні традиційного гетерогенного каталізатора гідрування, такого, як платина на вуглеці.
Реакцію можна традиційно проводити в апараті Парра у прийнятному розчиннику, такому, як толуол.
На етапі (7) реакційної схеми І сполука Формули ХХМІЇ реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом для одержання 1Н-імідазо|4,5-схіноліну Формули ХІМ. Прийнятні еквіваленти карбонової кислоти включають 2о ортоестери та 1,1-діалкоксіалкіл. алканоати. Карбонову кислоту або еквіваленти вибирають так, щоб вони забезпечували бажаний Ко замісник у сполуці Формули ХІМ. Наприклад, триетилортоформат буде забезпечувати сполуку, де Ко представляє собою водень, і триетилортовалерат буде забезпечувати сполуку, де
К2 представляє собою бутил. Реакцію проводять при відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому, як толуол. Реакція проходить при достатньому нагріванні для відгону будь-якого спирту або води, що с ов утворюються як побічний продукт реакції. Необов'язково можна включати каталітичну кількість гідрохлориду піридину. і)
Альтернативно, етап (7) можна проводити за допомогою (і) реакції сполуки Формули ХХМІЇ з ацилгалідом формули КоС(ОСІ і потім (ії) циклізації. У частині () додають ацилгалід до розчину сполуки Формули ХХМІЇ в інертному розчиннику, такому, як ацетонітрил або дихлорметан. Реакцію можна проводити при кімнатній с зо температурі або при зниженій температурі. У частині (ії) продукт частини (ії) підігрівають в спиртовому розчиннику у присутності основи. Бажано, коли продукт частини (ї) кип'ятять зі зворотним холодильником в о етанолі у присутності надлишку триетиламіну або підігрівають з метанолом, насиченим аміаком. со
Етапи (8), (9), (10) та (11) виконують тим самим чином, що й етапи (4), (5). (6) та (7) реакційної схеми І.
Реакційна схема ІІ « і - - с . и? -І щ» (ее) с 50
Ко) іме) 60 б5 но-х-о-я-кн, - но-х-о-яиу хіх Ух Кі
ВОС (за) ос
Ми-х-о-к-М7 -ї -х-0-8-Ф7
Й (зв) КО -- її о-х-о--й штока хе ха вВОС (4 моля о нднхови 7 ХХІ Ху ве й
М в Ме ни (5) с
ХХ
' о се і ме сл 75 в зи то- о
Л Ув о -- - --
М МН й Мн
Х Х Х сч зо ф Ф ' ю вос " -М7 -в0с Ф со хм М ххмі ВК юм во ч
Р, В, Ко ч- в) 7 Ми, МН ч я 2 м чу М, (8) с у (10) - "
Я ма ук я " Кк х у ' вос 5 у.
В. ХУ Кс і /вос Ї ь в ХМ " ча, ХМ че (ее) й / а що) вн, с г ч о ! Я їй Х бо о --с-«8---, хм" у вет ба Сполуки за винаходом можуть бути одержані згідно з реакційною схемою ІІ, де К, Ко, Яз, Ка, Кв, Кв, Кч1, Х та п є такими, як визначено вище.
На етапі (1) реакційної схеми ЇЇ 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-амін Формули ХМІЇ відновлюють для одержання 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)|хінолін-4-аміну Формули ХХМІЇЇ. Бажано, коли відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки Формули ХМІІ у трифтороцтовій кислоти при доданні каталітичної кількості оксиду платини (ІМ), та потім гідруванні. Реакцію можна легко проводити в апараті Парра.
Етап (2) виконують так само, як і етап (7) реакційної схеми і для одержання 6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну Формули ХХІХ. Продукт або фармацевтично прийнятна сіль можуть бути ізольовані при використанні традиційних способів. 70 Реакційна схема ЇЇ
Реакційна схема ПІ мн, Мн, мн,
І ин щі Ї ннннавна нини: й
ЗМ ра ря дн ! Кк ! Кк ї сч 7 Т Н Т н і о км ХМ А, хх ОК ь і сч " | Ка ою . МА, (ге) « і - 4
Сполуки згідно з винаходом можна також одержувати згідно з реакційною схемою І, де К, Ку, Ко, Х та п є такими, як визначено вище. «
На етапі (1) реакційної схеми ІМ 4-хлоро-3-нітрохінолін Формули ХХМ реагує з аміном формули К.-0О-Х-МН» з 70 для одержання З-нітрохінолін-4-аміну Формули ХХХ. Реакцію проводять при доданні аміну до розчину сполуки с Формули ХХМ у прийнятному розчиннику, такому, як хлороформ або дихлорметан, та при необов'язковому :з» нагріванні. Багато хінолінів Формули ХХМ є відомими сполуками, |див., наприклад, Сегвіег, Патент США 4,689,3381| та посилання, які там цитуються.
На етапі (2) реакційної схеми ІМ З-нітрохінолін-4-амін Формули ХХХ відновлюють при використанні способу 15 етапу (6) реакційної схеми ІІ для одержання хінолін-3,4-діаміну Формули ХХХН.
На етапі (3) реакційної схеми ІМ хінолін-3,4-діамін Формули ХХХІ! циклізують при використанні способу т» етапу (7) реакційної схеми ІІ для одержання 1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну Формули ХХХІЇ.
На етапі (4) реакційної схеми ІМ 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін Формули ХХХІЇ окиснюють, використовуючи спосіб етапу (4) реакційної схеми І для одержання 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-57М-оксиду Формули ХХХІЇ. 1 20 На етапі (5) реакційної схеми М о /1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-5М-оксид Формули ХХХІ! амінують, "з використовуючи спосіб етапу (5) реакційної схеми І для одержання 1Н-імідазо|4,5-схінолін-4-аміну Формули І.
Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути ізольовані при використанні традиційних способів.
Реакційна схема ІМ
Ф) іме) 60 б5 цій о мо М: МН - кл ме: ак о Ду Мои ро с --з | р -- з. І з в. Мн МН х т й 4 Кк Х
ХХМ ххх ї й ХХХІ ? - І
М 0. М сч
З -я у -29 їв 9 і і і
Х х Х сч т Ф о ю с
І ХХХ в, В, Хххи Кк, -
Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані згідно з реакційною схемою М, де К, К»о, Кз, Ку, Кв, Кв, ї-
Ку, Х та п є такими, як визначено вище.
На етапі (1) реакційної схеми М групу ВОС видаляють із сполуки Формули ХІМ, використовуючи спосіб етапу (6) реакційної схеми І для одержання 1Н-імідазо|4,5-сЇхіноліну Формули ХХХІМ. «
На етапі (2) реакційної схеми М 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін Формули ХХХІМ перетворюють до сечовини або тіосечовини Формули ХХХМУ, використовуючи спосіб етапу (7) реакційної схеми І. шщ
На етапі (3) реакційної схеми М 1Н-імідазо|(4,5-сЇхінолін Формули ХХХМ окиснюють, використовуючи спосіб с й етапу (4) реакційної схеми ї для одержання 1Н-імідазо|4,5-схінолін-сМооксиду Формули ХХХМ). «» На етапі (4) реакційної схеми М 1Н-імідазо|4,5-с)Їхінолін-57Н-оксид Формули ХХХМІ амінують, використовуючи спосіб етапу (5) реакційної схеми | для одержання 1Н-імідазо|4,5-схінолін-4-аміну Формули ХМІЇЇ. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути ізольовані традиційними способами. -І Реакційна схема М щ» (ее) с 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Реакційна схема М
Й м» у. о м у. Фу М, ' Н І
Х х х о
Ї мос іш ще в ХМ сх хм" В.о ХоУ Ся в
В І їй; 2 /»
Кк, з | (3) о
Мн, о: М (9 шк жим сч
Зо Й ру У-в, І У-в, ю
М ак і (се)
Х й х ч і ї . - - -- . -Зжи Ма хм хом « «о їй т 2 с
І» зно їй -І щі Кк, Кк. ьч Винахід також забезпечує нові сполуки, корисні як проміжні сполуки при синтезі сполук Формул (І) та (І). со Ці проміжні сполуки мають структурні Формули (ЇЇ) та (М), що описані більш детально нижче.
Один клас проміжних сполук має формулу (ІІ): с 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
М й М | іх А ще 2
М х-о-в,
В, (Н) де: Х представляє собою -СНКв5-, -СНКв-алкіл-, або -СНЕКрбв-алкеніл-;
Ку вибраний з групи, яка складається з: -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Ке-алкілу; -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-алкенілу; -ВА-МА'-СВЗ-МА-7-Вв-арилу; с 29 -КА-МЕ8-СКз3-МКо-2-Ке-гетероарилу; Ге) -КА-МКа-СКі3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; -КА-МКа-СКз-МКо-К»7; -КА-МКа-СКз3-МКоа-2-Ке-алкілу; -ВА-МАВа-СВ3-МВо-7-Вв-алкенілу; с 30 -В,-МА8-СВ3-МВо-2-Ве-арилу; ю -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероарилу; та -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; со
ЕК» вибраний з групи, яка складається з: «І - водню; 35 - алкілу; - - алкенілу; - арилу; - гетероарилу; « - гетероциклілу; 40 - алкіл-Ж-алкілу; не) с - алкіл-Ж-алкенілу; з» - алкіл-Х-арил; та - алкілу або алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; 45 -галогену; т -МЖВ5у; ї- -СО-МЩ(Кв)2; -б0О-С. зоалкілу; со -00-0-С 4 зралкілу; с 70 -Мз; -арилу; ї» -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; та -СО-гетероарилу;
ГФ) кожний Кз представляє собой -О або -5; кожний Ку незалежно представляє собою алкіл або алкеніл, які можуть перериватися однією або більше -О- по групами; кожний К»5 незалежно представляє собою Н або Су. оалкіл; 60 Ке представляє собою зв'язок, алкіл або алкеніл, що можуть перериватися однією або більше -О- групами;
КУ представляє собою Н або С..здалкіл, що можуть перериватися гетероатомом, або К; може об'єднуватися з К5 з утворенням кільця;
Ка представляє собою Н або С ..ралкіл або арилалкіл; або К,; та Ка можуть об'єднуватися разом з утворенням кільця; бо Ко представляє собою С. іралкіл, який може об'єднуватися з Ка з утворенням кільця; кожний У незалежно представляє собою -О- або -5(0)0.2-; 7 представляє собою зв'язок, -СО-, або -505-; п є числом від 0 до 4; та кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 3.4ралкілу, С. зоалкокси, гідрокси, галогену та трифторметилу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Інший клас проміжних сполук представляє собою імідазохінолін-М-оксидні сполуки Формули (ІМ): /0 о (М
Ж М
М й : Іо;
М о х-о-8,
А й сч о (М) с де: Х представляє собою -СНКб-, -СНКо-алкілен-, або -«СНКб-алкенілен-; ю
Ку вибраний з групи, яка складається з: -БА-МВа-СВ3-МАв-27-В-алкілу; со -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-алкенілу; «г -КА-МКа-СКз-МКо»-2-Ке-арилу; 3о -В/-МЕв8-СВз3-МА5-2-Рв-гетероарилу; - -КА-МКа-СКі3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; -КА-МКа-СКаз-МКо-К»7; -КА-МЕв-СКз3-МКа-2-Ка-алкілу; « -КА-МКа-СКз-МКо-2-Ке-алкенілу; -В/-МЕв8-СВКз3-МКо-2-Рв-арилу; З с -КА-МКа-СКз-МКо-2-Кео-гетероарилу; та "» -КА-МКа-СКз3-МКо-2-Кео-гетероциклілу; " кожний Ку незалежно представляє собою алкіл або алкеніл, які можуть перериватися однією або більше -О- групами; кожний Ке незалежно представляє собою Н або С. далкіл; ш- Ке представляє собою зв'язок, алкіл або алкеніл, що можуть перериватися однією або більше -О- групами; їх КУ представляє собою Н або С..здалкіл, що можуть перериватися гетероатомом, або К; може об'єднуватися з К5 з утворенням кільця; со Ка представляє собою Н або С ..ралкіл або арилалкіл; або К,; та Ка можуть об'єднуватися разом з бло 20 утворенням кільця;
Ко представляє собою С..далкіл, який може об'єднуватися з Ка з утворенням кільця; г» п є числом від 0 до 4; та кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 4.зралкілу, С-.зралкокси, галогену та трифторметилу; 59 або їх фармацевтично прийнятна сіль.
ГФ) Як такі, що використовуються у контексті даної заявки, терміни "алкіл", "алкені" та префікс ,алк-" включають як нерозгалужений ланцюг, так і розгалужені ланцюгові групи або циклічні групи, наприклад, де циклоалкіл та циклоалкеніл. Якщо не вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів вуглецю, з алкенільними групами, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю. Переважні групи мають загалом до 10 атомів вуглецю. Циклічні 60 групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними і переважно мають від З до 10 кільцевих атомів вуглецю.
Типові циклічні групи включають циклопропіл, циклопропілметил, циклопентил, циклогексил та адамантил.
Крім того, алкільні та алкенільні частини -Х-груп можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, при цьому замісники вибрані з груп, що містять алікіл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл, гетероарилалкіл та гетероцикіл алкіл. бо Термін "гало алкіл" включає групи, які є заміщеними одним або більше атомами галогену, включаючи перфторовані групи. Це також дійсно для груп, які включають префікс "гало-- Прикладами прийнятних галоалкільних груп є хлорметил, трифторметил, тощо.
Термін "арил", як такий, що використовується у даній заявці, включає карбоциклічні ароматичні кільця або кільцеві системи. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, біфеніл, флуореніл та інденіл. Термін "гетероарил" включає ароматичні кільця або кільцеві системи, що містять принаймні одне кільце гетероатомів (наприклад, О, 5, М). Прийнятні гетероарильні групи включають фурил, тієніл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоїндоліл, триазоліл, піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, бензоксазоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, хіноксалініл, 70 бензотіазоліл, нафтиридиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, хіназолініл і т.п. "Гетероцикліл" включає неароматичні кільця або кільцеві системи, що містять, принаймні, один кільцевий гетероатом (наприклад, О, 5, М) та включають усі повністю заміщені або частково заміщені похідні вказаних вище гетероарильних груп. Типові гетероциклічні групи включають піролідиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, тощо. Арильні, /5 Гетероарильні та гетероциклільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкілу, алкокси, алкілтіо, галоалкілу, галоалкокси, галоалкілтіо, галогену, нітро, гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, формілу, арилу, арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероарилалкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, гетероциклоалкілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкоксикарбонілу, галоалкілкарбонілу, галоалкоксикарбонілу, алкілтіокарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, арилоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, арилтіокарбонілу, гетероарилтіокарбонілу, алканоїлокси, алканоїлтіо, алканоїламіно, арилкарбонілокси, арилкарбонілтіо, алкіламіносульфонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, арилдіазинілу, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, алкенілкарбоніламіно, сч арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, і) гетероарилсульфоніламіно, гетероарилалкілсульфоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкеніламінокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, арилалкіламінокарбоніламіно, гетероариламінокарбоніламіно, гетероарилалкіламінокарбоніламіно та, у випадку гетероциклілу, оксо. Якщо с зо будь-які інші групи ідентифіковані, як такі, що "заміщені" або "необов'язково заміщені", то ці групи можуть також бути заміщені одним або більше вказаними вище замісниками. о
Певні замісники є особливо бажаними. Наприклад, бажані Кі групи включають -К/-МКа-СКз-МКь-2-Кв-алкіл о та -К/-МК'-СК3-МКо'-2-Ке-арил, де алкільна та арильна групи можуть бути незаміщені або заміщені; Кі бажано є етиленом або п-бутиленом або КК. та Ка зв'язані, утворюючи кільце. Бажано, коли жодний з К замісників не « присутній (тобто, п дорівнює 0). Переважні Ко групи включають водень, алкільні групи, що мають від 1 до 4 ї- атомів вуглецю (тобто, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил та циклопропілметил), метоксіетил та етоксиметил. Для заміщених груп, таких, як заміщені алкільні або заміщені арильні групи, бажані замісники включають галоген, нітрил, метокси, метилтіо, трифторметил та трифторметокси. Один або більше цих бажаних замісників, в разі присутності, можуть бути присутніми у сполуках згідно з винаходом у « 70 будь-якій комбінації. в с Винахід включає сполуки, описані у даній заявці у формі будь-яких прийнятних солей, включаючи ізомери . (наприклад, діастереомери та енантіомери), солі, сольвати, поліморфні форми, тощо. Зокрема, якщо сполуки є и?» оптично активними, винахід конкретно включає кожний енантіомерів сполуки, а також рацемічні суміші енантіомерів.
Фармацевтичні композиції та біологічна активність -І Фармацевтичні композиції згідно з винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом, як описано вище, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. ве Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для індукції терапевтичного
Го! ефекту, такого, як індукція цитокінів, протипухлинна активність та/або антивірусна активність. Незважаючи на бр те, що точна кількість активної сполуки, що використовується у фармацевтичній композиції згідно з винаходом о буде варіювати в залежності від факторів, що відомі спеціалісту у даній галузі, такі, як фізична та хімічна
Із природа сполуки, природа носія, прописаний режим дозування, передбачається, що композиції згідно з винаходом будуть містити достатню кількість активного інгредієнту для забезпечення дози від приблизно 10Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно бмг/кг сполуки для пацієнта. дв Можуть використовуватися будь-які традиційні дозовані форми, такі, як таблетки, продовгуваті таблетки, парентеральні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдермальні пластирі,
Ф) трансмукозальні пластирі, тощо. ка Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися як єдиний терапевтичний агент в режимі лікування, або сполуки згідно з винаходом можуть вводитися у комбінації ще з одним іншим або з іншими активними агентами, бо Включаючи додаткові модифікатори імунної відповіді, антивірусні агенти, антибіотики, тощо.
Було показано, що сполуки згідно з винаходом індукують продукцію певних цитокінів в експериментах, проведених згідно з набором тестів, що представлені нижче. Ці результати показують, що сполуки є корисними як модифікатори імунної відповіді, які модулюють імунну відповідь багатьма різними шляхами, і це робить їх корисними при лікуванні цілого ряду розладів. 65 Цитокіни, продукція яких може індукуватися шляхом введення сполук згідно з винаходом, в загальному випадку включають інтерферон-А (ІЕМ-А) та/або фактор некрозу пухлин А (ТМЕ-А), а також деякі інтерлейкіни
(І. Цитокіни, біосинтез яких може індукуватися сполуками за винаходом, включають ІЄМ-А, ТМР-А, 1-1, 1-6,
І--10 та 1-12 та різноманітність інших цитокінів. Серед інших впливів ці та інші цитокіни можуть інгібувати вірусну продукцію та ріст пухлинних клітин, що робить ці сполуки корисними при лікуванні вірусних захворювань та пухлин. Згідно з цим винахід забезпечує спосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, що передбачає введення ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом тварині.
Окремі сполуки за винаходом були виявлені як такі, що переважно індукують експресію ІЕМ-А в популяції гематопоетичних клітин, таких, як РВМС (мононуклеарні клітини периферійної крові), що містять рОС2 клітини (попередники дендритних клітин типу 2) без супутньої продукції значних рівнів запальних цитокінів. 70 У доповнення до здатності індукувати продукцію цитокінів сполуки згідно з винаходом викликають інші аспекти природженої імунної відповіді. Наприклад, може бути стимульована активність природних клітин-кілерів, ефект, який може виникати завдяки індукції цитокінів. Сполуки можуть також активувати макрофаги, які, у свою чергу, стимулюють секрецію оксиду азоту та продукцію додаткових цитокінів. Крім того, сполуки можуть викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.
Сполуки за винаходом також можуть мати вплив на набуту імунну відповідь. Наприклад, незважаючи на те, що не передбачається існування будь-якого безпосереднього впливу на Т-клітини або безпосередню індукцію цитокінів Т-клітин, продукція цитокіну І(ЕМ-Г Т-хелперами типу 1 (ТП) індукується опосередковано і продукція цитокінів 1-4, І/-5 та 1-13 інгібується при введенні сполук згідно з винаходом. Ця активність означає, що сполуки є корисними при лікуванні захворювань, при яких підвищення ТИ відповіді талабо зниження Тп2 відповіді є бажаним. З огляду на здатність сполук за винаходом інгібувати Тп2 імунну відповідь, сполуки, як очікується, будуть корисними при лікуванні атопічних захворювань, наприклад, атопічного дерматиту, астми, алергії, алергічного риніту; системної еритематозної вовчанки; як вакцинний ад'ювант для імунітету, опосередкованого клітинами; та можливі як засіб для лікування рецидивуючих грибкових захворювань та хламідій. с
Модифікуючі впливи на імунну відповідь цих сполук роблять їх корисними при лікуванні широкої різноманітності станів. Завдяки їх здатності індукувати продукцію цитокінів таких, як ІЕМ-А та/або ТМРЕ-А, і) сполуки є особливо корисними при лікуванні вірусних захворювань та раку. Ця імуномодулююча активність передбачає, що сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні захворювань таких, як, але не обмежуються, вірусні захворювання, включаючи генітальні бородавки, звичайні бородавки, підошвенні с зо бородавки, гепатит В, гепатит С, вірус звичайного герпесу типу 1 та типу 2, контагіозний молюск, віспа, особливо, натуральна віспа, ВІЧ, ЦМВ, вітряна віспа, риновірус, аденовірус, вірус грипу та парагрипу, о інтраепітеліальні неоплазії, такі, як цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, папіломавірус людини (НРУ) та со асоційовані неоплазії, грибкові захворювання, наприклад, кандидоз, аспергільоз та криптококовий менінгіт, неопластичні захворювання, наприклад, карцинома базальних клітин, лейкемія ворсинчастих клітин, саркома -
Капоші, карцинома ниркових клітин, карцинома лускатих клітин, мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, ї- меланома, лімфома не Ходжкіна, шкірна Т-клітинна лімфома, та інші види раку, паразитарні захворювання, наприклад, пневмоцистіс карнії, криптоспорідіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція та лешманіоз, бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз та мікобактеріум авіум. Додаткові захворювання або стани, які можуть лікуватися при використанні сполук за винаходом, включають актинічний кератоз, екзему, « еозинофілію, есенціальну тромбоцитемію, проказу, розсіяний склероз, синдром Оммена, дисковидну вовчанку, з с захворювання Бовена, бовеноїдний папульоз, гніздну алопецію, інгібування утворення рубців після хірургічного . втручання та інших типів шрамів після хірургічного втручання. Крім того, ці сполуки можуть покращувати або а стимулювати заживления ран, включаючи хронічні рани. Сполуки можуть бути корисними при лікуванні опортуністичних інфекцій та пухлин, що виникають після пригнічення імунітету, опосередкованого клітинами,
Наприклад, у пацієнтів, яким вживляють трансплантат, ракових хворих та пацієнтів, хворих на ВІЧ. -І Кількістю сполуки, ефективною для індукції біосинтезу цитокінів, є кількість, що достатня для того, щоб викликати продукцію певної кількості одного або більше цитокінів, таких, як ІЕМ-А, ТМЕ-А, 1-1, 1-6, 1-10 пи та 1-12, одним або більше типами клітин, таких як моноцити, макрофаги, дендритні клітини та В-клітини, що
Го! збільшується понад вихідного рівня цих цитокінів. Точна кількість буде варіювати в залежності від факторів, 5р що відомі у галузі техніки, але очікується, що це буде доза від приблизно 1О0Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, о переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Кількість, ефективна для лікування або інгібування
Ге вірусної інфекції, є кількістю, що буде спричинювати зменшення одного або більше проявів вірусної інфекції, таких як вірусні пошкодження, вірусне навантаження, швидкість продукції вірусу та смертність у порівнянні з необробленими контрольними тваринами. Точна кількість буде варіювати в залежності від факторів, що відомі у галузі техніки, але очікується, що доза складає від приблизно 1ООнг/кгс до приблизно 5Омг/кг, бажано від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Кількість сполуки, ефективна для лікування неопластичного стану, є
Ф) кількістю, що буде спричинювати зменшення розміру пухлини або кількості пухлинних локусів. З іншого боку ка точна кількість буде варіювати в залежності від факторів, що відомі у даній галузі, але очікується, що доза буде складати від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омг/кг до приблизно бо МГ/КГ.
Винахід також описується наступними прикладами, які призначені тільки для ілюстрації і не призначені для обмеження будь-яким чином.
У прикладах, що наведені нижче деякі з сполук очищають при використанні напівпрепаративного ВЕРХ.
Використовували автоматичну систему очистки МУУаїеге гасіоп Іупх. Фракції напівпрепаративної ВЕРХ 65 аналізували при використанні Місготазз І! С-ТОЕМ5 та прийнятні фракції поєднували та випарювали за допомогою центрифугування для одержання трифторацетатної солі бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою "Н ядерного магнітного резонансу.
Колонка: Рпепотепех І па С18(2), 1О0х5Омм, розмір частинок 5 мікрон, розмір пор 100А, швидкість витікання: 25мл/хв.; градієнт елюювання від 5 до 6595 В протягом 4 хвилин, потім від 65 до 9595 В протягом б хв., потім витримували при 9595 В протягом 0,4хв., коли А-О0,0595 трифтороцтової кислоти/вода та В-0,0590 трифтороцтової кислоти/ацетонітрил, збір фракцій проводять за допомогою мас-селективного запуску.
Приклад 1
ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-меТоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)іетокси)еТил)-М'-фенілсечовина н, і й уо с з є; о ю с
Н «І м. ші с ;»
Частина А
Розчин 2-(2-аміноетокси)етанолу (29,0г, 0,27бмоль) в 180мл тетрагідрофурану (ТГФ), під Мо охолоджували до -1 75 температури 02С та обробляли за допомогою 140мл 2М розчину Маон. Розчин дитрет-бутил дикарбонату (60 ,2г, 027бмоль) в 180мл ТГФ потім додавали по краплях протягом 1 години до розчину, який швидко перемішували. т» Реакційну суміш потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 18 годин. ТГФ потім видаляли під зниженим тиском, а гідророзчин, що залишився, доводили до рНЗ шляхом додання 150мл 1М (ее) розчину НьЗО). Гідрозчин екстрагували за допомогою етилацетату (ЗОО0мл, 10Омл) і поєднані органічні шари 1 промивали за допомогою НьО (2Х) та насиченого розчину хлориду натрію. Органічну частину висушували над
Кз Ма»5О) та концентрували для одержання трет-бутил 2-(2-гідроксіетокси)етилсарбамату як безбарвної олії (4710).
Частина В
Розчин трет-бутил-2-(2-гідроксіетокси)етилсарбамату, що швидко перемішується (47,1г, 0,23Омоль), в Тл й й безводного СНЬСІ»о охолоджували до температури 09С в атмосфері Мо та обробляли триетиламіном (48,Омл, (Ф) 0,345моль). Метансульфоніл хлорид (19,бмл, 0,253моль) потім додавали по краплях протягом ЗО хвилин. г Реакційну суміш потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 22 годин.
Реакцію зупиняли шляхом додання 500мл насиченого розчину МаНнСО 3 та органічний шар відокремлювали. во Органічну фазу потім промивали за допомогою НьО (Зх50Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну частину висушували над Ма»ЗОХ та концентрували для одержання 2-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етокси)етилметансульфонату як коричневої олії (63,5Гг).
Частина С
Перемішаний розчин 2-2-МКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|)етокси)етилметансульфонату (63,5г, 0,224моль) у в5 400мл М,М-диметилформаміду (ДМФ) обробляли за допомогою Мам з (16,1г, 0,247моль) та реакційну суміш підігрівали до 902С під Мо Через 5 годин суміш охолоджували до кімнатної температури та обробляли 500мл холодної Н2О. Реакційну суміш потім екстрагували за допомогою ЕС2О (ЗхЗ0Омл) Поєднані органічні екстракти промивали за допомогою НьО (4х100мл) та насиченим розчином хлориду натрію (2х10Омл). Органічну частину висушували над М950,у та концентрували для одержання 52,0г трет-бутил 2-(2-азидоетокси)етилкарбамату як світло-коричневої олії.
Частина
Розчин трет-бутил-2-(2-азидоетокси)етилкарбамату (47,0г, 0,204моль) у МеонН обробляли 4г 1095 Ра на вуглеці та струшували під Но (Зкг/см2) протягом 24 годин. Розчин потім фільтрували через целітову м'яку прокладку та концентрували для одержання 35,3г сирового трет-бутил-2-(2-аміноетокси)етилкарбамату як 70 безбарвної рідини, що може використовуватися без подальшої очистки.
Частина Е
Перемішаний розчин 4-хлоро-3-нітрохінолін (31,4г, 0,151моль) в 5Х00мл безводного СНоСі» під Мо обробляли триетиламіном (4Змл, 0,308моль) та трет-бутил-2-(2-аміноетокси)етилкарбаматом (0,151моль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш промивали Н2О (2х300Омл) та насиченим розчином хлориду натрію 715 (З0Омл). Органічну частину висушували над Ма».5О)у та концентрували для одержання яскраво жовтої твердої речовини. Перекристалізація з етилацетату/гексану давала 43,6г трет-бутил-2-2-((З-нітрохінолін-4-іл)яаміно|)етоксизетилкарбамату у вигляді яскраво жовтих кристалів.
Частина Е
Розчин трет-бутил-2-12-((З-нітрохінолін-4-іл)аміно|етоксидетилкарбамату (7,527, 200Оммоль) в толуолі оброблювали 1,5г 595 РІ на вуглеці та струшували під Но (Зкг/см?) протягом 24 годин. Розчин потім фільтрували через целітову м'яку прокладку та концентрували для одержання 6,92г сирового трет-бутил-2-2-((3-амінохінолін-4-іл)яаміно|)етокси)етилкарбамату як жовтого сиропу.
Частина О
Розчин трет-бутил-2-(2-((3-амінохінолін-4-іл)аміно)етоксизетилкарбамату (10,2г, 29,5ммоль) в 250мл. СМ безводного СНоСІ» охолоджували до 02С та оброблювали триетиламіном (4,18мл, 30,О0ммол). Метоксипропіоніл о хлорид (3,3Омл, 30,Зммоль) потім додавали по краплях протягом 5 хвилин. Реакційну суміш потім підігрівали до кімнатної температури і перемішування продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш потім концентрували під зниженим тиском для одержання твердої речовини оранжевого кольору. Цю речовину розчиняли в 250мл
ЕН і додавли 12,5мл триетиламіну. Суміш потім підігрівали до температури кипіння зі зворотним с холодильником та перемішували під Мо протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували до осушення під ю зниженим тиском та обробляли ЗООмл ЕСТ20. Суміш потім фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання коричневої твердої речовини. Тверду речовину потім розчиняли у 200мл гарячого Мен і со оброблювали за допомогою активованого деревного вугілля. Гарячий розчин потім фільтрували та « концентрували для одержання 111г трет-бутил 2-22-(2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)етоксизетилкарбамату як жовтого сиропу. -
Частина Н
Розчин /2-2-(2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-1-іл)|етокси) етилкарбамату (10,22г, 24,7ммоль) в 250мл СНСЇІз оброблювали за допомогою З-хлоропероксибензойної кислоти (МСРВА, 77905, 9,12г, 40,8мМмоль). «
Після перемішування протягом ЗО хвилин реакційну суміш потім промивали за допомогою 195-ного розчину
Ма»сСОз (2х75мл) та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над Ма»ЗО, і но) с концентрували для одержання 10,6бг з» трет-бутил-2-12-(2-(2-метоксіетил)-5-оксидо-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|етоксилетилкарбамату як оранжевої піни, яку використовували без подальшої очистки.
Частина
Розчин трет-бутил-2-12-(2-(метоксіетил)-5-оксидо-1Н-імідазої|4,5-с)хінолін-1-іл)|етокси)етилкарбамату і (10,6г, 24, бммоль) в 7ООмл 1,2-дихлоретану підігрівали до 609С та обробляли за допомогою 10мл г» концентрованого розчину МНАОН. До швидко перемішаного розчину додавали твердий п-толуолсульфоніл хлорид (7,05г, 37,0ммоль) протягом періоду часу 10 хвилин. Реакційну суміш потім обробляли за допомогою
Со додаткового 1їмл концентрованого розчину МНАОН і потім герметично закупорювали у ємностях високого тиску і с 50 нагрівання продовжували 2 години. Реакційну суміш потім охолоджували та обробляли 100мл СНСІз. Реакційну суміш потім промивали за допомогою Н2О, 195-ного розчину Ма»2СОЗ (2Х) і насиченого розчину хлориду натрію. їз Органічну частину висушували над /Ма»зО, і концентрували для одержання 10,6бг трет-бутил-2-12-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)|Їетокси)етилкарбамату як коричневої піни.
Частина 59 Трет-бутил 2-(2-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілюіетокси)етилкарбамат (10,6г,
ГФ) 24,бмоль) обробляли за допомогою 75мл 2М НСЇІ в ЕН і суміш підігрівали до температури кипіння зі зворотним т холодильником при перемішуванні. Через 1,5 годин реакційну суміш охолоджували та фільтрували для одержання липкої речовини. Цю речовину промивали ЕЮН та ЕБ2БО та висушували під вакуумом для одержання гідрохлоридної солі як світло-коричневої твердої речовини. Вільну основу одержували шляхом розчинення бо гідрохлоридної солі в боОмл НьО та обробкою за допомогою 10956-ного розчину Маон. Водну суспензію потім концентрували до осушення та залишок обробляли СНСЇІз. Одержані солі потім видаляли шляхом фільтрації та фільтрат концентрували для одержання 3,82г 1-(2-(-2-аміноетокси)етилі|-2-(2метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну як жовто-коричневого порошку. б М ЗЗд(МиН) 7;
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 8,10 (д, У-8,1ГгЦ, 1); 7,66 (д, 9-8,2Гц 1Н); 7,40 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н);
6,88 (шс, 2Н); 4,78 (т, 9-54ГЦ, 2Н); 3,89 (т, 9У-48ГЦц, 2Н); 3,84 (т, 9У-6,9ГЦ, 2Н); 3,54 (т, У-54Гц, 2Н); 3,31 (с, ЗН); 3,23 (т, У-6,6Гц, 2Н); 2,88 (т, У-5,3Гц, 2Н).
Частина К 1-(2-(-2-аміноетокси)етилі|-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-амін (75Омг, 2,28моль) розчиняли в
ЗОмл безводного СНоОСІ» та охолоджували до 02С під Мо. Реакційну суміш потім оброблювали за допомогою феніл ізоціанату (247мкл, 2,28ммоль) та ЕМ (0,б4мл, 4,5бммоль) та нагрівали повільно до кімнатної температури. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання твердої речовини жовтого кольору. Жовту тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості СН Сі» 70 та ЕЮАс додавали доти, поки розчин не помутнів. Суміш поміщали у морозильну камеру на ніч та отримували білі кристали. Кристали ізолювали шляхом фільтрації та висушували під вакуумом для одержання 126бмг
ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо І4,5-с|хінолін-1-іл|Іетокси)етил)-М'-фенілсечовини. Точка плавлення 171,0-174,095;
М5 449 (МАН);
ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5 8,50 (с, 1Н); 8,05 (І, 9-7,7Ггц, 1); 7,62 (І, 9-8,8Гц, 1Н); 7,44-7,18 (м,
ЗН), 7,27-7,18 (м, ЗН); 6,88 (т, 9У-7,3ГЦ, 71Н); 6,54 (с, 2Н); 6,12 (т, 9-5,5ГцЦ, 2Н); 4,76 (т, У-4,8Гц, 2Н); 3,88 (т, 9У-5,3Гц, 2Н); 3,81 (т, У-6,7Гц, 2Н); 3,40 (т, У-6,0Гц, 2Н); 3,28 (с, ЗН); 3,25-3,14 (м, 4Н); 132 (75МГц, ДМСО-й4в): 5 155,5, 152,0, 144,9, 140,8, 132,7, 129,0, 126,8, 126,5, 121,5, 121,4, 120,5, 117,9, 115,1, 70,5, 69,4, 58,4, 45,5, 27,6;
Розраховано для С24НовМекОз.:0,21 НьО: оС 63,73, УоН, 6,33, 90М, 18,58.
Знайдено: 90, 63,33, 9оН, 6,28, 9оМ, 18,67.
Приклад 2
ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо
І4,5-с|хінолін-1-іл|Іетокси)етил)-М'-фенілсечовина
МН й 2 с мМ о їй що З
М і - - « є о з 5 Н ;» -І щ»
ОН
(ее) с 50
Ко) -
Ф) 7 Частина А 1-(2-(-2-аміноетокси)етилі|-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо |4,5-с|хінолін-4-амін, (10,0г, 27,Зммоль) розчиняли во в 5бмл трифтороцтової кислоти та обробляли за допомогою РІО 5 (1,0г). Реакційну суміш струшували під Но (Зкг/см 2). Через 4 дні додавали додаткові О,5г РІО» та гідрування продовжували додатково протягом З днів.
Реакційну суміш потім фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску для одержання коричневої олії. Олію потім розчиняли у 200мл Н2О, потім підлужували (рН-11) шляхом додання 1095 розчину
Маон. Сполуку потім екстрагували за допомогою СНСЇІЗ (5х75мл) і поєднані органічні шари висушували над 65 Ма»ЗОХ та концентрували для одержання 5,17г 1-(2-(-2-аміноетокси)етилі|-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо І4,5-с)хінолін-4-аміну як жовто-коричневої твердої речовини.
М 334 (МЕН); "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІВ): 5 5,19 (с, 2Н); 4,49 (т, 9-54ГЦц, 2Н); 3,48 (т, 9-6,6Гц, 2Н); 3,71 (т, У-54Гу, 2Н); 3,36 (т, 9У-52ГЦ, 2Н); 3,51 (с, ЗН); 3,15 (т, 9У-566Гц, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,82 (м, 2Н); 2,76 (т,
У-51ГЦ, 2Н); 1,84 (м, 4Н); 1,47 (шс, 2Н).
Частина В 1-(2-(-2-аміноетокси)етилі|-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо І4,5-с|хінолін-4-амін (919мг, 2,7бмоля) розчиняли в ЗОмл безводного СН 5Сі» та охолоджували до 09С під Мо. Реакційну суміш потім 70 обробляли фенілізоціанатом (ЗО0Омкл, 2,7бммоль) і ЕЇзМ (0,77мл, 5,51ммоль) та повільно нагрівали до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш потім гасили доданням насиченого розчину
Мансо» (ЗОмл). Органічний шар відокремлювали та промивали за допомогою НьО та розчину хлориду натрію, висушували над Мад5О) та концентрували під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини.
Тверду речовину обробляли Еї25О (ЗОмл) та декількома краплями МеоН. Тверду речовину ізолювали фільтрацією та висушували під вакуумом для одержання 460мг
ІМ-(2-42-(аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с)хінолін-1-іл|іетокси)етил)-М'-фенілсечовин и як білого порошку. Температура плавлення 180-182;
М5 453 (МН); 2 ТН яЯМР (З00Мгц, ДМСО-йв) 5 8,51 (с, 1Н); 7,37 (д, 9-7,7Гц, 2Н); 7,19 (т, у-8,2Гц, 2Н); 6,86 (т,
У-7,7ГЦ, 71); 6,11 (т, 9-5,5ГЦ, 2Н); 5,70 (с, 2Н); 4,43 (т, 9У-51ГЦ, 2Н); 3,78-3,69 (м, 4Н); 3,39 (т, 3У-5,6ГЦ, 2Н); 3,25 (с, ЗН); 3,19 (м, 2Н); 3,10 (т, У-6,8Гц, 2Н); 2,91 (м, 2Н);1,72(м,4Н); 13с (75МГц), ДМСО-4в): 58 155,5, 151,3, 149,3, 140,8, 138,5, 129,0, 125,0, 121,4, 118,0, 105,6, 70,6, 70,5, 70,4, 58,4, 44,6, 39,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0; с
Розраховане для С24НзоМеОз: 90 63,70, УоН, 7,13, 9оМ, 18,57.
Знайдено: 90, 63,33, 9оН, 7,16, 9о0М, 18,66. і)
Приклад З
ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл|іетокси)етил)-М-метил-М'-фенілсечовина
ІС) с ме о й й | аа - -
М « ші с . й о п
Й Я
-І
М-т щ» (ее) 1
МА
Ко)
Ф) о . бо Частина А
Гідрид натрію (6095 масляна дисперсія, 9,1г, 228ммоль) поміщали у флакони з круглим дном та промивали гексаном (ЗХ) під Мо. Висушений сгідрид натрію потім обробляли 8О0Омл безводного ТГФ. Розчин трет-бутил-2-(2-азидоетокси)етилкарбамату) (41,9г, 182ммоль) в 200мл ТГФ потім додавали до перемішаного розчину гідриду натрію протягом 40 хвилин. Після того, як додання було закінчене, реакційну суміш бо перемішували проятгом додаткових 20 хвилин, після чого додавали метилиодид (13,бмл, 218ммоль). Після перемішування протягом ночі реакцію зупиняли за допомогою З0О0мл насиченого розчину Мансо з. Реакційну суміш потім обробляли за допомогою 200мл Н»О та їл ЕБО. Органічну фазу потім відокремлювали та промивали НьО та насиченим розчином хлориду натрію. Органічну частину потім висушували над М95О, та
Концентрували під зниженим тиском для одержання 41,9г трет-бутил-2-(2-азидоетокси)етил(метил)карбамату як жовтої рідини.
Частина В
Розчин трет-бутил-2-(2-азидоетокси) етил (метил)карбамату (41,9г, 170ммоль) в ббомл Меон обробляли 2,5г 1095 Ра на вуглеці та струшували під Не» (Зкг/см?) протягом 24 годин. Розчин потім фільтрували через колонку з 70 целітовою прокладкою та концентрували для одержання 37,2г сирового трет-бутил-2-(2-аміноетокси)етил(метил)карбамату як світло-жовтої рідини.
Частина С
Перемішаний розчин 4-хлоро-3-нітрохіноліну (32,3г, 155ммоль) в 400мл безводного СНЬО» під Мо обробляли триетиламіном (43,їмл, З1Оммоль) та трет-бутил-2-(2-аміноетокси)етил(іметил)карбаматом (37,2г, 171ммоль). 75 Після перемішування протягом ночі реакційну суміш потім промивали Н 250 (2х300мл) та насиченим розчином хлориду натрію (З0Омл). Органічну частину висушували над Ма»5Оу) та концентрували для одержання коричневої олії. При використанні колонкової хроматографії (505, 3395 етилацетат/гексан-679о етилацетат/гексан) одержували 46,7г трет-бутил-метил(2-12-((З-нітрохінолін-4-іллуаміно|етокси)етил)карбамату як твердої речовини жовтого кольору.
Частина Ю
Розчин трет-бутил-метил(2-(2-(З-нітрохінолін-4-іл)аміно|)етокси)етил)ікарбамату (6,56г, 16,8ммоль) в 75мл толуолу оброблювали за допомогою 0,5г 5905 РІ на вуглеці та струшували під Но (Зкг/см?) протягом 24 годин.
Розчин потім фільтрували через целітову прокладку та концентрували для одержання б,8г сирового трет-бутил-метил(2-2-І((3-амінохінолін-4-іл)уаміно|етоксизетил(метил))карбамату як оранжевого сиропу, який Ге використовували далі без подальшої очистки. о
Частина Е
Розчин трет-бутил-метил(2-2-((3З-амінохінолін-4-іл)аміно|етокси)етил(метил))карбамату (6,05г, 16,8ммоль) у 200мл безводного СНоСі» охолоджували до 09С та оброблювали триетиламіном (2,40мл, 17,2ммоль).
Метоксипропіоніл хлорид (1,72мл, 17,2ммоль) потім додавали по краплях протягом 5 хвилин. Реакційну суміш с потім підігрівали до кімнатної температури та перемішування продовжували протягом З годин. Реакційну суміш ю потім концентрували під зниженим тиском для одержання твердої речовини оранжевого кольору. Цю речовину потім розчиняли у 200мл ЕН та додавали 7,2мл триетиламіну. Суміш підігрівали до температури кипіння зі со зворотним холодильником та перемішували під Мо протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували до «т осушення під зниженим тиском та оброблювали ЗООмл Еї2О. Суміш потім фільтрували та фільтрат
Зо концентрували під зниженим тиском для одержання твердої речовини коричневого кольору. Цю речовину потім в. розчиняли у ЗООмл СН 2Сі» і промивали НьО та насиченим розчином хлориду натрію. Органічну частину висушували над Ма»зО) та концентрували під зниженим тиском для одержання коричневої олії. Олію потім розчиняли у 100мл Меон та оброблювали активованим деревним вугіллям. Гарячий розчин фільтрували та « концентрували для одержання 7,20г трет-бутил-2-(2-(2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|етокси)етил(метил))карбамату у вигляді т с жовтого сиропу. "» Частина Е " Розчин трет-бутил-2-12-(2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)Іетокси)етил(метил))карбамату (7,20г, 16, 8ммоль) в 200мл СНЬО» оброблювали за допомогою МСРВА (7795, 4,32г, 19,Зммоль). Після перемішування протягом б годин реакційну суміш оброблювали насиченим розчином Мансо »з та розділяли - шари. Органічну частину промивали НьО та насиченим розчином хлориду натрію, а потім висушували над їз Ма»ЗОХ та концентрували для одержання трет-бутил-2-12-(2-(2-метоксіетил)5-оксидо-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|етокси)етил(метил))карбамату як со світло-коричневої твердої речовини. сл 50 Частина О
Розчин кі» трет-бутил-2-12-(2-(2-метоксіетил)5-оксидо-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл|етокси)етил(метил))карбамату (7,05г, 15,9ммоль) в 100мл 1,2-дихлоретану нагрівали до 80аС та оброблювали за допомогою бмл концентрованого розчину МНАОН. До розчину, що швидко перемішується, додавали твердий п-толуолсульфоніл хлорид (3,33Гг, 22 17,Бммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш потім оброблювали за допомогою додаткових Бмл
Ф! концентрованого розчину МНАОН та потім запечатували у ємності високого тиску та нагрівання продовжували протягом 4 годин. Реакційну суміш потім охолоджували та оброблювали за допомогою СНоСі». Реакційну суміш де потім промивали за допомогою Н2О, 195 розчину Ма»СО» (ЗХ) та насиченого розчину хлориду натрію. Органічну частину потім висушували над Ма»ЗОХ та концентрували для одержання 6,50г 60 трет-бутил-2-12-І(д4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)|етокси)етил(метил))карбамату як коричневої олії.
Частина Н
Трет-бутил-2-(2-І(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іліетокси)етил(метил))карбамат (6,50г, 14,7ммоль) розчиняли в 100 ЕЮН та оброблювали 20мл 2М НСЇІ в ЕЮН, суміш підігрівали до температури бо кипіння зі зворотним холодильником при перемішуванні. Через б годин реакційну суміш охолоджували та фільтрували для одержання липкої твердої речовини. Тверду речовину потім промивали за допомогою ЕН та
ЕБО та висушували під вакуумом для одержання гідрохлоридної солі у бОмл Н 50 та оброблювали Ббмл концентрованого розчину МНАОН. Водну суспензію екстрагували за допомогою СНоСі» (5хоОмл). Поєднані органічні шари потім висушували над Ма»ЗзО); та концентрували для одержання /3,93г 0 2-(2-метоксіетил)-1-2-(2-(метиламіно)етокси|етил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну як порошку жовто-коричневого кольору.
Ме з44(МН) 7; "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 8,07 (д, 3-7,7Гц, 1Н); 7,62 (дд, У-1,0, 8,3Гц, 1Н); 7,42 (ддд, 9-10, 71, 82Гц, 1); 7,22 (ддд, 9-1,1, 7,1, 8,2ГЦ, 1); 4,75 (т, 9У-51ГЦц, 2Н); 3,83 (т, 9У-6,8Гц, 4Н); 3,35 (т, 70. д-5,6Гц, 2Н); 3,30 (с, ЗН); 3,21 (т, У-6,9Гц, 2Н); 2,45 (т, У-5,6Гц, 2Н); 2,12 (с, ЗН).
Частина 2-(2-метоксіетил)-1-22-(2-(метиламіно)етокси|етил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-амін (929мг, 2,71ммоль) розчиняли в ЗОмл безводного СН»О» та обробляли феніл ізоціанатом (З0Омкл, 2,7бммоль). Після перемішування під Мо протягом ночі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. При використанні очистки за 72 допомогою колонкової хроматографії (5іО», 390 Меон/СнсСіз насичений за допомогою водного МНАОН) одержували продукт у вигляді білої твердої речовини. Кристалізація з Н 50 та МеонН давала 610мг
ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|Ііетокси)етил)-М-метил-М'-фенілсечовини.:- у вигляді крихких білих кристалів. Точка плавлення 184,8-185,82С;
МС 463 (МАН) "7;
ТН ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 8,16 (с, 1Н); 8,06 (д, У-7,7Гц, 1); 7,61 (дд, У-1,0, 8,3Гц, 1Н); 7,43-7,38 (м, ЗН); 7,25-7,17 (м, ЗН); 6,91 (т, 9У-7,3ГЦ, 1Н); 6,47 (с, 2Н); 4,76 (т, 9У-5,0ГцЦ, 2Н); 3,39 (т, 9У-5иГЦц, 2Н); 3,78 (т, У-6,8ГцЦ, 2Н); 3,48 (т, 9-5,2Гц, 2Н); 3,39 (т, У-5,4Гц, 2Н); 3,27 (с, ЗН); 3,20 (т, У-6,8Гц, 2Н); 2,82 (с, ЗН); 13С ЯМР (75МГц, ДМСО-йв): 5 155,6, 152,0, 151,9, 145,1, 140,9, 132,7, 128,5, 126,7, 126,6, 122,0, сч дв 121,4, 120,5, 120,1,115,1, 70,5, 69,6, 69,4, 58,4, 47,7, 45,5, 35,4, 27,6.
Розраховане для Со5НзоМеОз.0,12 НьО: 96 64,62, 90Н 6,56; 95М, 18,08. о
Знайдено: 90, 64,69; 95Н, 6,65; 95М, 18,09.
Приклад 4
Н-(2-2-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іліеТокси)еТил)-М-метил-М Га "-фенілсечовина й МН ій 2 с « я М і - ли «
М ші с ;» щ о щ» со М с 50
Ко) МН
Ф) іме) 60
Частина А 2-(2-метоксіетил)-1-22-(2-(метиламіно)етокси|етил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-амін (4,22г, 12,3ммоль) в5 розчиняли в 2бмл трифтороцтової кислоти та обробляли за допомогою РІО 5 (0,5г). Реакційну суміш струшували під Н» (Зкг/см2). Через 4 дні додавали додаткові 0,5г РІО» та гідрування продовжували протягом ще
З днів. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт та концентрували під зниженим тиском для одержання жовтої олії. Жовту олію розчиняли у 5Омл Н»оО та екстрагували за допомогою СНСЇз. Органічну частину потім видаляли та відкидали. Водну частину потім підлужували (рнН-12) шляхом додання 10956-ного розчину МаОН. Цю
Вечовину потім екстрагували за допомогою СНСЇз (бх5Омл) та поєднані органічні шари потім висушували над
Ма»зО) та концентрували до коричневої олії. Коричневу олію потім розчиняли у 100мл гарячого Меон та оброблювали г активованого деревного вугілля. Гарячий розчин потім фільтрували через целіт та концентрували до осушення. Одержану липку тверду речовину потім концентрували декілька разів за допомогою
ЕБО для одержання 319г 70. 2-(2-метоксіетил)-1-42-(2-(метиламіно)етокси|етил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну як білого порошку.
Ме 348 (МН);
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 4,84 (с, 2Н); 4,48 (т, 9-5,7Гц, 2Н); 3,84 (Т, 9-6,7Гц, 2Н); 3,70 (т, 9У-5,7ГЦ, 2Н); 3,46 (т, 9У-51Гц, 2Н); 3,46 (с, ЗН); 3,14 (т, 9У-6,7ГЦ, 2Н); 2,96 (м, 2Н); 2,83 (м, 2Н); 2,65 (т, 15. дЕБЛГЦ, 2Н); 2,36 (с, ЗН); 1,85 (м, 4Н).
Частина В 2-(2-метоксіетил)-1-2-(2-(метиламіно)етокси|етил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо (|4,5-с)хінолін-4-амін (75Омг, 2,1бммоль) розчиняли у ЗОмл безводного СНоСі» та оброблювали фенілізоціанатом (239мкл, 2,20ммоль).
Після перемішування під Мо протягом ночі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Кристалізація з 2 ЕЮюАс та СНьЬСІЬ давала 170мг
ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл--етоксиз)етил-М-метил-М'-фе нілсечовини у вигляді крихких білих кристалів.
Точка плавлення 167,7-170,020;
МС 467 (МЕН); с 29 їн яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 8,17 (с, 1Н); 743 (д, 9-7,6Гц, 2Н); 7,21 (т, У-7,9Ггц, 2Н); 691 (її. О
У-7,3ГЦ, 1Н); 5,5 (с, 2Н); 4,43 (т, 9У-5,0, 2Н); 3,72 (т, 9-7,0ГЦ, 2Н); 3,70 (т, 9У-5,2Гц, 2Н); 3,46-3,41 (м,
АН); 3,24 (с, ЗН); 3,07 (т, У-6,9Гц, 2Н); 2,92 (м, 2Н); 2,85 (с, ЗН); 2,64 (м,2Н);1,72(м,4Н); 13С ЯМР (75МГц, ДМСО-йв): 5 155,6, 151,2, 149,3, 146,3, 140,9, 1384, 128,5, 124,9, 122,0, 12011, с зо 105,5, 70,7, 70,5, 69,5, 58,4, 48,0, 44,6, 35,5, 32,8, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
Розраховано для Со5НзаМеОз: 90, 64,36; дон 7,35; 90М. 18,01. о
Знайдено: 90, 64,04; 95Н 7,38; 90М. 18,02. со
Приклад 5.
ІМ-(2-12-(4-аміно-2-(2-метоксіеТил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл--етокси)етил)морфолін-4-карбоксамід « н і - 2 /
М о їх
М ео-н-,у ХХ - 5 . т ил
М
-І «г» ь со о с 50 Н
Ко) М
Я--о
Ф) ю ЇМ
Й Що
В атмосфері азоту, /1-(2-(2-аміноетокси)етил|-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін (0,75г, 2,3ммоль) розчиняли в дихлорметані (ЗОмл) та триетиламіні (О0,б4мл, 4,бммоль), використовуючи помірне 65 нагрівання та енергійне перемішування. Розчин охолоджували на крижаній бані та по краплях додавали
4-морфолінкарбонілхлорид (0,27мл, 2,3ммоль). Видаляли охолоджувальну баню та перемішували протягом додаткових 4 годин. Реакцію зупиняли доданням насиченого розчину бікарбонату натрію (25мл). Фази розділяли та органічний шар промивали водою (3х25мл), насиченим розчином хлориду натрію (25мл), висушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували для одержання жовтої піни. Продукт повторно кристалізували з дихлорметану та етилацетату. Кристали розтирали у порошок за допомогою етеру (2х5мл) для видалення залишку розчинника. Кінцевий продукт висушували у вакуумній духовій шафі для забезпечення 200мг
ІМ-(2-22-і4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл-"іетоксидетил)морфолін-4-карбоксаміду як жовто-коричневої кристалічної твердої речовини.
Точка плавлення 164-16690.
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 8,06 (д, 9-8,1Гц, 7,61 (д, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 7,42 (т, 9-7,2ГЦ, 1Н), 7,23 (т,
У-7,8ГЦ, 7), 6,51 (с, 2Н), 6,33 (т, 9-ГЦ, 1), 4,74 (т, 9-4,3ГЦ, 2Н), 3,85-3,81 (м, 4Н), 3,49 (т, 9У-4,3Гц,
АН), 3,33 (т, У-5,9ГцЦ, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,21 (т, У-6,8Гц, 2Н), 3,14 (т, 9У-4,5Гц, 4Н), 3,08 (т, У-6,0Гц, 2Н); 13с ЯМР (75МГц, ДМСО-йв): 5 157,8, 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 121,4, 120,5, 115,1, 704, 70,2, 692, 75 БВА, 45,5, 44,0, 27,6;
Розраховано для С22НзоМеОд: 90, 59,71; 90Н 6,83; 90М. 18,99.
Знайдено: 90, 59,71; 95Н 6,80; 95М. 18,78.
МС (хімічна іонізація) т/е 443 (МАН).
Приклад 6
ІМ-(2-12-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл--етоксизетил)-М-метилморфолін-4-карбоксамід н, с й за М о о
М Ж - сч зо рин ю с « о ї- в 4 « - с | М й г о; -І їз 2-(2-метоксіетил)-1-2-(2-(метиламіно)етокси|етил)-1Н-імідазо І4,5-с|хінолін-4-амін (802мг, 2,34ммМоль) розчиняли в ЗОмл безводного СН»оСі» та охолоджували до 02С під Мо. До перемішаного розчину додавали ЕїЇзМ бо (0,65мл, 4,6вммоль) і морфолінкарбонілхлорид (27Змкл, 2,34ммоль) та реакційну суміш залишали при кімнатній с 20 температурі протягом ночі. Реакцію потім зупиняли шляхом додання насиченого розчину МансСо з (ЗОмл) та
СНоЬСІ» (ЗОмл). Органічний шар відокремлювали та промивали за допомогою НьО та насиченого розчину г» хлориду натрію, висушували над Ма»5О) та концентрувлаий під зниженим тиском. Очистка шляхом колонкової хроматографії (5іО», 2-596 Меон/сНсіІз насичений за допомогою водного МНАОН) давала продукт у вигляді безбарвної піни. Кристалізація з ЕЮАс давала б4Омг 29 М-(2-2-Ід-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл--етоксизетил)-М-метилморфолін-4-карбоксаміду
ГФ! у вигляді білих кристалів.
Точка плавлення дорівнює: 121,8-122,396. о МС 457 (МАН) "; во ТН яЯМР (500 МГц, ДМСО-йв): 5 8,06 (дд, У-0,9,8,3Гц, 1Н); 7,61 (дд, 9-11, 8,3Гц, 1Н); 7,41 (ддд, 9-12, 7,0, 8,3ГЦ, 1); 7,22 (ддд, 9У-1,3, 7,0, 81Гц, 1Н); 6,44 (с, 2Н); 4,74 (т, 9-52Гц, 2Н); 3,84 (т, 9У-5,2ГЦ, 2Н); 3,84 (т, 9У-52ГЦ, 2Н); 3,82 (т, У-6,9ГцЦ, 2Н); 3,50-3,43 (м, 6Н); 3,30 (с, ЗН); 3,20 (т, 9У-6,9ГцЦ, 2Н); 3,16 (т, 9У-5,5Гц, 2Н); 2,88 (т, У-4,7Гц, 4Н); 2,59 (с, ЗН); 13С ЯМР (75МГц, ДМСО-йв):5 163,8, 152,0, 151,8, 145,2, 132,7, 126,7, 121,3, 120,6, 1151, 704, 694, 65 58,9, 66,1, 58,5, 49,1, 47,3, 45,5, 36,9, 27,7.
Розраховано для СозНзоМеОд: 90, 60,51; 90Н 7,07; 90М. 18,41.
Знайдено: 90, 60,56; 95Н 6,85; 95М. 18,19.
Приклади 7-21
Частина А
Розчин трет-бутил-2-2-(3-амінохінолін-4-іл)уаміно|детоксиз)етилкарбамату (3,46, 10,О0ммолів) в 5Омл толуолу оброблювали триетилортовалератом (2,5мл, 14,5ммолів) та реакційну суміш підігрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником. Порцію гідрохлориду піридинію вагою 25мг додавали та кип'ятіння зі зворотним холодильником продовжували протягом 4 годин. Реакційну суміш потім концентрували до осушення під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 50мл СН Сі» та промивали насиченим розчином МансСоОз, НьО та /о0 насиченим розчином хлориду натрію. Органічну частину висушували над Ма»ЗО); та концентрували для одержання зеленої олії. Зелену олію розчиняли в 5О0мл гарячого МеонН та оброблювали активованим деревним вугіллям. Гарячий розчин фільтрували та концентрували для одержання /-4,12г трет-бутил-2-(2-(2-бутил-1Н-амідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси|етилкарбамату як жовтої олії.
Частина В
Розчин трет-бутил-2-(2-(2-бутил-1Н-амідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси|етилкарбамату (4,12г, 10, Оммоль) в 5Омл СНЬСІ» оброблювали З-хлорпероксибензойною кислотою (МСРВА, 7790, 2,5г, 11,2ммоль). Після перемішування протягом 5 годин реакційну суміш оброблювали насиченим розчином Мансо 3 та відокремлювали шари. Органічну частину промивали НьО та насиченим розчином хлориду натрію, а потім висушували над Ма»ЗОХ та концентрували для одержання З,б8г трет-бутил-2-(2-(2-бутил-5-оксидо-1Н-амідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси|етилкарбамату у вигляді світло-коричневої піни.
Частина С
Розчин трет-бутил-2-(2-(2-бутил-5-оксидо-1Н-амідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси|етилкарбамату (3,68Гг, 8,6О0ммоль) в 100мл 1,2-дихлоретану підігрівали до температури 802 та оброблювали 1О0мл концентрованого сч розчину МНАОН. До енергійно перемішаного розчину додавали твердий п-толуолсульфонілхлорид (1,87тг, 9,8ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш потім запечатували у ємності високого тиску та нагрівання о продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджували та оброблювали 100мл СН 5Сі».
Реакційну суміш потім промивали НьО, 195-ним розчином Ма»СО» (ЗХ) та насиченим розчином хлориду натрію.
Органічну частину висушували над Ма»5О); та концентрували для одержання /3,6б8г Га зо трет-бутил-2-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-амідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)уетокси)етилкарбамату як світло-коричневої піни.
Частина о
Трет-бутил-2-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-амідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)уетокси|)етилкарбамат (3,68Гг, 8,боммоль) о суспендували в 20мл 2М НСЇ в ЕЮН та суміш підігрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником при перемішуванні. Через З години реакційну суміш концентрували для одержання твердої речовини. Тверду в речовину розтирали у порошок за допомогою ЕН (5Омл) та фільтрували для одержання 2,90г продукту у ї- вигляді гідрохлоридної солі. Вільну основу готували шляхом розчинення гідрохлоридної солі в 5О0мл Н 50 та обробкою за допомогою бмл концентрованого розчину МНАОН. Водну суспензію екстрагували за допомогою
СНьЬСІ» (Зх5Омл). Поєднані органічні шари висушували над Ма»5О); та концентрували для одержання 1-(2-(2-аміноетокси)етил|-2-бутил-1Н-амідазої|4,5-с|хінолін-4-аміну у вигляді жовто-коричневого порошку. «
Ме 328 (МЕН); - с "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 7,95 (д, У-8,3Гц, 1Н); 7,83 (д, 9-8,4Гц, 1Н); 7,50 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 5,41 "» (с, 2Н); 4,69 (т, 9У-56Гц, 2Н); 3,93 (т, 9У-5,6Гц, 2Н); 3,39 (т, 9У-51ГЦц, 2Н); 2,97 (т, 9-7,9ГЦц, 2Н); 2,76 (т, " У-5,1ГЦ, 2Н); 1,89 (м, 2Н); 1,52 (м, 2Н); 1,26 (ш.с, 2Н); 1,01 (т, 9У-7,3, ЗН).
Частина Е
Сполуки у таблиці, що представлена нижче, готували згідно з синтетичним способом етапу (7) реакційної
Ш- схеми 1, що представлена вище, при використанні наступного загального способу. ї5» Ізоціанат (в4мкмоль) додавали до тестової пробірки, що містить розчин 1-(2-(2-аміноетокси)етил|-2-бутил-1Н-амідазо|4,5-сІхінолін-4-аміну (25мг, 7бмкмолів) в дихлорметані (5мл). со Тестову пробірку потім запечатували та поміщали на качалку при кімнатній температурі на 20 годин. Розчинник г 20 видаляли шляхом вакуумного центрифугування. Осад очищали при використанні напів-препаративної ВЕРХ, використовуючи спосіб, описаний вище. Таблиця, представлена нижче, показує структуру вільної основи та г» точну масу (МАН).
Ф) іме) 60 б5
Приклад ; - очна маса
Структура вільної основи мн, , хз чай -ї-
Ме 7 ще 413,2644 й вебя че ку -- 427.28А1 с 5)
Я- поь с сн, ю со й « -- їч- 4272823 « ри шщ с о з Май нн. - сн, у ь - со
Фо 4472496 "о
З
Ф) т бо б5
Приклад й У Точна маса нн, сн,
З ря 70 1 ко 451.2638 . ж сн, зх 453.2580 с ри о о с о (ее) «І ча 13 4Т2.2А5ї ря х - с . ;» Кк 7 З ї» - (ее) со 14 477.2811 що) о о (Ф) ко бо 65
Приклад Ст а вільної основи очна маса
Номер РУКТур (виявлено) їх 4872804 б у я г
Я сч о о 16 450,28919 | й ою -т-жви Фо « їн, м- . « - с 17 493.2386 з о -І їч но-5 (ее) сі 70 чай
Що) 207.2741
Ф) т о не бо 65
: - точ
Приклад Структура вільної основи очна маса
Номер (виявлено) й нн, М, -
Ії т р. 511.2120 ; Ох
Ж н о
Н сн, с ; ЧО сн ря с 2в ші Б25.2280 о о, ре чи ще
М о с сн, ю
Мн, г) « і - 21 545.1758 « | о З7З с ;»
Приклади 22-36 - Частина А їх Використовуючи загальний спосіб частини А Прикладів 7-21, 4-піперидинетанол (10г, 77 4ммоль) піддавали реакції Кк! дитрет-бутилдикарбонатом (17,7г, 81,3мМмоль) для одержання 13,1г бо трет-бутил-4-(2-гідроксіетил)піперидин-1-карбоксилату у вигляді прозорої олії. ся 70 Частина В
Йод (7,97г) додавали трьома порціями до розчину імідазолу (3,89г, 57,1ммоль) та трифенілфосфіну (14,98Гг, г» 57,1ммоль) в дихлорметані (З5Омл). Через 5 хвилин додавали розчин сполуки частини А в дихлорметані (7Омл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали ще йод (7,97г) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш потім промивали насиченим 29 розчином тіосульфату натрію (2Х) та насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію,
Ге) фільтрували та потім концентрували під зниженим тиском для одержання маслянистого залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 2095 етилацетатом в гексані) для о одержання 15,52г трет-бутил-4-(2-йодетил)піперидин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої олії.
Частина С бо В атмосфері азоту 2-(1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутан-1-ол (6,5г, 26,90ммоль) додавали трьома порціями до суспензії гідриду натрію (1,4г 6095, 35,0ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді. Реакційну суміш потім перемішували протягом 45 хвилин, протягом яких припинялося виділення газу.
Трет-бутил-4-(2-йодетил)піперидин-1-карбоксилат (10,5г, 29,6ммоль) додавали по краплях протягом періоду часу 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували, потім її нагрівали до 1002 та перемішували протягом ночі. бо Аналіз за допомогою ВЕРХ показав, що реакцію закінчено приблизно на 3595. Додавали насичений розчин хлориду амонію, одержану суміш потім перемішували протягом 20 хвилин, а потім екстрагували за допомогою етилацетату (2Х). Етилацетатні екстракти промивали водою (2Х), а потім насиченим розчином хлориду натрію, поєднували, висушували на сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання коричневої олії. Олію очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання послідовно за допомогою 3090 етилацетату в гексані, 5095 етилацетату в гексані та етилацетату) для одержання 2,2г. трет-бутил-4-12-(2-(1-Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутокси|етил)піперидин-1-карбоксилату.
Частина
Використовуючи загальний спосіб Прикладів 7-21 частини Н сполуку частини С піддавали окисненню для 7/0 одержання трет-бутил-4-72-(2-(5-оксидо-1-Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутокси|етил)піперидин-1-карбоксилату - у вигляді олії.
Частина Е
Розчин гідроксиду амонію (2О0мл) додавали до розчину сполуку частини Ю в дихлорметані (2Омл). Розчин тозилхлориду (0,99г, 5,2ммоль) у дихлорметані (МОмл) додавали протягом 5 хвилин. Одержану двофазну реакційну суміш піддавали перемішуванню протягом ночі. Реакційну суміш розводили хлороформом та насиченим розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та потім концентрували в умовах зниженого тиску для одержання коричневої склоподібної речовини. Цей матеріал очищали колонковою хроматографією (силікагель, елюювання спочатку за допомогою 5096 етилацетату у гексані а потім за допомогою етилацетату) для одержання /-1,0г трет-бутил-4-72-(2-(4-аміно-1-Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутокси)етил)іпіперидин-І-карбоксилату у вигляді світло-жовтої прозорої піни.
Частина Е в атмосфері азоту трет-бутил-4-72-(2-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)бутокси|)етил)піперидин-1-карбоксилат (1,00Гг, сч дво 21ммоль) та 2М етанольну хлористоводневу кислоту (10мл, 20ммоль) поєднували та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Розчинник видаляли у вакуумі та одержану жовто-коричневу тверду і) речовину розчиняли у воді. Насичений водний розчин карбонату натрію додавали до тих пір, поки рН не досягало 10. Після екстрагування дихлорметаном (ЗХ), органічні фракції поєднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (Ма»5О)), фільтрували, і основну частину розчинника видаляли під с зо вакуумом. Гексан додавали для утворення преципітату. За допомогою вакуумної фільтрації одержували 0,5г 1-11-(2-піперидин-4-ілетокси)метил|пропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну у вигляді жовто-коричневого порошку. о
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-4в): 5 8,34 (шс, 1Н), 8,19 (д, У-8,49Гц, 1), 7,61 (дд, 9-8,31, 1,13Гц, 1), со 7,45-7,39 (м, 1), 7,25-7,19 (м, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 5,25-5,15 (м, 71Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,55-3,3 (м, 2Н), 2,8-2,64 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, 2Н), 209-1,99 (м, 2Н), 1,8-1,63 (шс, 1Н), 1,37-1,0 (м, 5Н), 0,95-0,7 (м, 5Н); З
ІЗС-ЯМР (75МГЦ, ДМСО-йв): 5 152,8, 145,85, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,99 121,3, ї- 121,0,115,5,71,8,68,1,58,4,46,1,36,3,33,1,32,7,24,5,9,9;
МС (хімічна іонізація) т/е 368,2459 (368,2450 розраховане для С24НзоМ5О).
Частина О «
Сполуки, представлені у таблиці, що наведена нижче, готували згідно зі способом синтезу етапу (7) реакційної схеми І, що наведена вище, використовуючи наступний загальний спосіб. т с Ізвоціанат або ізотіоціанат (7бмкмоль) додавали до тестової пробірки, що містить розчин "» 1-1-(2-піперидин-4-ілетокси)метил|пропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміну (25мг, б8Змкмолів) у дихлорметані " (бБмл). Тестову пробірку запечатували та потім поміщали на качалку при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник видаляли шляхом вакуумного центрифугування. Залишок очищали за допомогою напів-препаративної ВЕРХ, використовуючи спосіб, описаний вище. Таблиця, що представлена нижче, показує - структуру вільної основи та виявлені точні маси (МАН). щ» (ее) с 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад ві - Точна маса
Структура вільної основи (виявленої мн, г що рн, 453.2983 о сн,
І ще ! л слу. 23 сн, о, 467,3138 о сч щі до о с 30 нн, ою и Го) й « щі 4872787 - сн, о « 40 . - с ;з» н,
ЗУ ще 45 ІЙ - у їх ! 481.2830 со о сл 50 о о . (Ф. то бо б5
Приклад Структура вільної основи Точна маса
Номер (виявлено) н, і ) то я 4983.3270 см, й- -ї в а ! я 27 о 5122757 сч | й 5) чу
Г.І сч ю
З со «І о БІ7.2907 - « - с сн, з - . ь о 527.3112 бо я с 50 "з
Ф) о бо 65
Приклад Структура вільної основи Точна маса омер (виявлено) м. щ і о 528.2911 й не -ко ї
Й
533.2704 о сч о сн, сч ю фе с « щі 32 5473032 те -- ва 5 с 40 н-о З, ' - 2 Мн, нн
Ї З
- 45 и У т С 5852641 со
Фо. йо;
Ї Го. о сн,
Ф) о бо б5
Приклад ; - Точна маса
Структура вільної основи
Номер РУ (виявлено) мн, зо
ЕЕ
0 585.2056 о й
Я ох. т, дб; р
Ї -
Яд сь, Мо, с у си о о нн, с ю
Го ї ф « зв 5О83.2589 ї- сн, - 70 | а не с :з» Приклади 37-44
Частина А
Розчин трет-бутил-2-(2-((3З-амінохінолін-4-іл)аміно|етокси)етилкарбамату (6,927, 200Оммоль) у 1Обмл - 15 толуолу оброблювали триетилортоформатом (4,65мл, 28, О0ммоль) та реакційну суміш підігрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником. Додавали 1О0Омг гідрохлориду піридинію додавали та т» кип'ятіння продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім концентрували до осушення в умовах со зниженого тиску.
Залишок розчиняли у 200мл СН 2Сі» та промивали насиченим розчином МансСоОз, НьО та насиченим 1 20 розчином хлориду натрію. Органічну частину висушували над Ма»зО)у та концентрували для одержання зеленої "з олії. Зелену олію розчиняли у 200мл гарячого МеонН та обробляли за допомогою 10г активованого деревного вугілля. Гарячий розчин фільтрували та концентрували для одержання 5,25гГ трет-бутил-2-(2-(1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іллетокси)етилкарбамату як світло-жовтого сиропу.
Частина В
Розчин трет-бутил-2-(2-(1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)З-амінохінолін-1-іл)етокси)етилкарбамату (5,25г,
ГФ) 14,7ммолів) в СНЬСІ» обробляли за допомогою МСРВА (7790, 3,63г, 16,3ммоль). Після перемішування протягом 7 ночі реакційну суміш оброблювали насиченим розчином МанНсСОз та розділяли шари. Органічну частину промивали НоО та насиченим розчином хлориду натрію, а потім висушували над Ма».5О)у та концентрували для во одержання 4,6б0г трет-бутил-2-(2-(5-оксидо-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси|їетилкарбамату у вигляді світло-коричневої піни.
Частина С
Розчин трет-бутил-2-(2-(5-оксидо-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси)етилкарбамату (4,60г, 124ммоль) в 15Омл 1,2-дихлоретані підігрівали до температури 802С та оброблювали 1О0мл концентрованого розчину МНАОН. в5 Розчин енергійно перемішували і при перемішуванні додавали твердий п-толуолсульфоніл хлорид (2,71г, 14,2ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш потім оброблювали додатковими 2мл концентрованого розчину
МНАОН ії потім запечатували у ємності високого тиску та нагрівання продовжували протягом З годин. Реакційну суміш потім охолоджували та обробляли 100мл СН»Сі». Реакційну суміш промивали НО, 195 розчину Ма»СО»з (ЗХ) та насиченого розчину хлориду натрію. Органічну частину висушували над Ма»5О) та концентрували для одержання 4,56г трет-бутил-2-(2-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)етокси|)етилкарбамату у вигляді світло-коричневої піни.
Частина
Трет-бутил-2-(2-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)етокси|етилкарбамат (4,56бг, 12,3ммоль) розчиняли у 100мл ЕЮН та оброблювали ЗОмл 2М НС в ЕЮН, суміш підігрівали до температури кипіння зі зворотним 7/0 холодильником при перемішуванні. Через З години реакційну суміш концентрували для одержання твердої речовини. Тверду речовину розтирали у порошок у гарячому ЕЮН (100мл) та фільтрували для одержання продукту у вигляді гідрохлоридної солі. Вільну основу одержували шляхом розчинення гідрохлоридної солі у 5Омл НоО та обробкою 5мл концентрованого розчину МНАОН. Водну суспензію екстрагували СНьоСі» (Бх5Омл).
Поєднані органічні шари висушували над Ма»5О); та концентрували для одержання 1,35г 75...1-(2-(2-аміноетокси)етил|-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-4-аміну у вигляді жовто-коричневого порошку.
МС 272 (МАН) ";
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 7,98 (д, У-8,2Гц, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,84 (д, У-84Гц, 1Н); 7,54 (м, 1Н); 7,32 (м, 7); 5,43 (с, 2Н); 4,74 (т, 9У-52ГцЦ, 2Н); 3,97 (т, 9-5,2Гц, 2Н); 3,42 (т, 9У-5и1Гц, 2Н); 2,78 (т, 9У-5и1ГЦц, 2Н); 1,10 (шс, 2Н).
Частина Е
Сполуки, що представлені у таблиці нижче, готували згідно зі способом синтезу етапу (7) реакційної схеми
І, що приведена вище, використовуючи наступний загальний спосіб. 1-(2-(-2-аміноетокси)етилі|-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-амін (2Омг, 74мкмоль) та 1-метил-2-піролідинон (бмл) поєднували у тестовій пробірці та потім піддавали обробці ультразвуком при нагріванні для одержання розчину. с Додавали ізоціанат (8Вімкмоль) та тестову пробірку запечатували, а потім поміщали на качалку при кімнатній о температурі протягом 20 годин. Розчинник потім видаляли шляхом вакуумного центрифугування. Залишок очищали за допомогою напів-препаритивної ВЕРХ, використовуючи спосіб, описаний вище. Таблиця, представлена нижче, показує структуру вільної основи та виявлені точні маси (М'АН). с ю с « і - ші с ;» -І щ» (ее) с 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад (|. ст а вільної Й Точна маса
Номер руктур вно! основи (виявлено)
Зх у р ів 37 йо 371.2204 о сн, й че 7
З
391.1884
Ге 7 (о)
Ге й ю зт со - «І 897.2373 - й- « - с - з -І ть о мвлваа со ря с. о
Що)
Ф) ко бо 65
Приклад Структура вільної основи Точна маса
Номер (виявлено) щ ре 41 421.1946 не-у не 5 42 : ща 431.2206
У У
" | б о с
І ю
З с « 451.2115 ї- о ще « ші с ;» р; я -І е 455.1513 (ее) с 50 ) а)
Ко) о
Індукція цитокінів у клітинах людини 29 Систему іп міго клітин крові людини використовували для оцінки індукції цитокінів. Активність базується
ГФ) на вимірюванні інтерферону (А) та фактора некрозу пухлин (А) (ІЕМ та ТМЕ, відповідно) секретуються в юю культуральне середовище, як описано Тестерманом та ін. У "Індукція цитокінів імуномодуляторами іміквімодом та 5-27609", ЮШоигпаї! ої І еикосуїе Віоїоду, 58, 365-372 (вересень, 1995)).
Приготування клітин крові для культури 60 Цільну кров від здорових донорів збирали шляхом венопунктури у пробірки, що містять ЕДТА. Мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС) відокремлювали від цільної крові шляхом центрифугування в градієнті щільності, використовуючи Нізіорадоет-1077. РВМС промивали двічі за допомогою збалансованого сольового розчину Хенкса та потім суспендували у повному розчині ЕРМІ в концентрації 3-4Х10бклітин/мл. Суспензію
РВМС вносили до стерильних планшетів для культури тканин на 48 комірок (Созіаг, Сатьгідде, МА або Весіоп бо ОісКіпзоп І аржаге, Гіпсоїп Рагк, МУ), що містили еквівалентний об'єм повного середовища КРМІ, яке містить тестову сполуку.
Приготування сполуки
Сполуки розчиняли у диметилсульфоксиді (ДМСО). Для додання до комірок планшету для культури
Концентрації ДМСО не повинні перевищувати заключну концентрацію 190.
Інкубація
Розчин тестової сполуки додавали до першої комірки, що містить повне середовище КРМІЮ, та готували серійні розведення у комірках. Суспензію РВМС потім додавали до комірок у рівному об'ємі, доводили концентрації тестової сполуки до бажаного інтервалу. Заключна концентрація суспензії РВМС складала 70.1,5-2,0Х109клітин/мл. Планшети покривали стерильними пластиковими кришками, обережно перемішували та потім інкубували протягом 18-24 годин при температурі 372С в 595 атмосфері діоксиду вуглецю. Відокремлення
Після інкубації планшети центрифугували протягом 5-10 хвилин при 100Обоб/хв. (-200 хо) при 4С. Супернатанти культури, вільні від клітин, видаляли за допомогою стерильної поліпропіленової піпетки та переносили до стерильних поліпропіленових пробірок. Зразки витримували при -30 - -702С до аналізу. Зразки аналізували на
Інтерферон (А) та фактор некрозу пухлин (А) шляхом ЕГІЗА.
Аналіз на інтерферон (А) та фактор некрозу пухлин (А) шляхом ЕГІЗА
Концентрацію інтерферону (А) визначали шляхом ЕЇІЗА, використовуючи набір від РВІ Віотедаісаї
Ї арогайігіев, Мем ВгипеміскК, М. Результати виражали у пг/мл.
Концентрацію фактора некрозу пухлини (А) визначали шляхом ЕГІЗА, використовуючи набори від Сепгуте, Сатргідде, МА; КО Зувіетв, Міпеароїїв, ММ; Рнагтіпдеп, Зап Оіедо, СА. Результати виражали у пг/мл.
Таблиця, представлена нижче показує найнижчу концентрацію, яка індукує інтерферон та найнижчу концентрацію, яка індукує фактор некрозу пухлин для кожної сполуки. """ показує, що не спостерігали ніякої індукції при будь-якій з тестових концентрацій; взагалі, що найвища з тестованих концентрацій складала 10 або
ЗОмкМ. с о сч ю пси т ПЕ т со бю « те « то що ін
І» щи е со
Фо го 5в о ю во вв 1 10 10

Claims (17)

Формула винаходу
1. Сполука формули (1): то мн, -( м я І кх- 0, Кк, де Х являє собою -СНКв-, -СНКб-алкіл- або -СНКр-алкеніл-; Ку вибраний з групи, яка складається з: К/-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-алкілу; ЕА-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-алкенілу; ЕК/-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-арилу; ВА-МЕв8-СВ3-МА 5-2-К-гетероарилу; с КА-МКа-СКаі-МКо-2-Ке-гетероциклілу; о К/-МКа-СКаі-МАБК»; Е/-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-алкілу; КА-МКа-СКі3-МКо-2-Квг-алкенілу; ВА-МЕ8-СЕКз3-МКо-2-К-арилу; с Е/-МКа-СКаі-МКоа-2-Ке-гетероарилу та ю К/-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-гетероциклілу; ЕК» вибраний з групи, яка складається з: с водню; « алкілу; алкенілу; ї- арилу; гетероарилу; гетероциклілу; « алкіл-Х-алкілу; алкіл-ЖХ-алкенілу; - с алкіл-У-арилу та в алкілу або алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: » -ОН; галогену; М(Кв)2; і СО-М(Ко)2; їз СО-С 4 хралкілу; СО-0-С. зралкілу; бо Мз; с 20 арилу; гетероарилу; кі» гетероциклілу; СО-арилу та СО-гетероарилу; кожний Кз являє собою -О або -5; Ге! кожний Ку; незалежно являє собою алкіл або алкеніл, які можуть перериватися однією або більше -О-групами; ко кожний Ке незалежно являє собою Н або С. зралкіл; Ке являє собою зв'язок, алкіл або алкеніл, що можуть перериватися однією або більше -О- групами; 60 К7 являє собою Н або С. .зралкіл, що можуть перериватися гетероатомом, або К7 може об'єднуватися з Кб з утворенням кільця; Ка являє собою Н або С 4 .далкіл або арилалкіл; або Ку; та Ка можуть об'єднуватися разом з утворенням кільця; Ко являє собою С).4ралкіл, який може об'єднуватися з Ка з утворенням кільця; 65 кожний У незалежно являє собою -О- або -5(0)0.2-; 7 являє собою зв'язок, -СО- або -505-;
п є числом від 0 до 4; та кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 3.4ралкілу, С. зоалкокси, гідрокси, галогену та трифторметилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука або сіль за пунктом 1, де Х є -СН(алкіл)(алкіл)-, де алкільні групи можуть бути однакові або різні.
3. Сполука або сіль за пунктом 1, де Х є -СНо-СН»о-.
4. Сполука або сіль за пунктом 1, де Х є -СН(СЬНЕХСН»)-.
5. Сполука або сіль за пунктом 1, де Ко є Н. 70
6. Сполука або сіль за пунктом 1, де К» є алкілом.
7. Сполука або сіль за пунктом 1, де К» є алкіл-О-алкілом.
8. Сполука згідно з пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з: ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл|іетоксі)етил)-М'-фенілсечовини; ІМ-(2-12-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|Іетоксі)етил)морфолін-4-карбоксаміду; М-(2-2-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)етоксі)етил)-М-метилморфолін-4-карбоксамі ду та ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|іетоксі)етил)-М-метил-М'-фенілсечовини; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука формули (ІЇ)
МН. ; (І) м Е І | д-ї2 Ї с х-О-К, о Кк, де Х являє собою -СНКв-, -СНКб-алкіл- або -СНКр-алкеніл-; Ку вибраний з групи, яка складається з: с ВА-МА8-СВ3-МА в-7-Вв-алкілу; ю ЕА-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-алкенілу; В;-МВа-СВа-МА-7-Вв-арилу; со ЕК/-МКа-СКаі-МКо-2-Кво-гетероарилу; «Її КА-МКа-СКаі-МКо-2-Ке-гетероциклілу; ВА-МАа-СВа-МАБВУ; - Е/-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-алкілу; ЕА-МКа-СКаі-МКоа-2-Ка-алкенілу; ВА-МЕ8-СВ3-МВо-2-Вв-арилу; « Е/-МКа-СКаі-МКоа-2-Ке-гетероарилу та - т0 К/-МКа-СКаі-МКо-2-Ка-гетероциклілу; с ЕК» вибраний з групи, яка складається з: Із» водню; алкілу; алкенілу; арилу; гетероарилу; «г» гетероциклілу; алкіл-Х-алкілу; бо алкіл-ЖХ-алкенілу; 4! 20 алкіл-ХЖ-арилу та алкілу або алкенілу, заміщених одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з: Ко) он: галогену; М(Кв)2; 29 соМ(Вв)»; ГФ) СО-С 4 хралкілу; кю СО-0-С. зралкілу; М; арилу; 60 гетероарилу; гетероциклілу; СО-арилу та СО-гетероарилу; кожний Кз являє собой -О або -5; бо кожний Ку; незалежно являє собою алкіл або алкеніл, які можуть перериватися однією або більше
-О-групами; кожний Ке незалежно являє собою Н або С. зралкіл; Ке являє собою зв'язок, алкіл або алкеніл, що можуть перериватися однією або більше -О- групами; К7 являє собою Н або С. .зралкіл, що можуть перериватися гетероатомом, або К7 може об'єднуватися з Кб з утворенням кільця; Ка являє собою Н або С 4 .далкіл або арилалкіл; або Ку; та Ка можуть об'єднуватися разом з утворенням кільця; Ко являє собою С).4ралкіл, який може об'єднуватися з Ка з утворенням кільця; 70 кожний У незалежно являє собою -О- або -5(0)0.2-; 7 являє собою зв'язок, -СО- або -505-; п є числом від 0 до 4; та кожний присутній К незалежно вибраний з групи, яка складається з С 3.4ралкілу, С. зоалкокси, гідрокси, галогену та трифторметилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука або сіль за пунктом 9, де К» є Н або алкілом.
11. Сполука або сіль за пунктом 9, де К» є алкіл-О-алкілом.
12. Сполука згідно з пунктом 9, вибрана з групи, яка складається з: ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|іетоксі)етил)-М'-фенілс го ечовини та ІМ-(2-42-(4-аміно-2-(2-метоксіетил)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл|етоксі)етил)- М-метил-М'-фенілсечовини; або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки або солі за пунктом 1 сч г5 або 9 та фармацевтично прийнятний носій.
14. Спосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, при якому вводять терапевтично ефективну кількість і) сполуки або солі за пунктом 1 або 9 тварині.
15. Спосіб за пунктом 14, де цитокін являє собою ТЕМІ -- сх.
16. Спосіб лікування вірусного захворювання у тварини, при якому вводять терапевтично ефективну кількість с сполуки або солі за пунктом 1 або 9 тварині. ю
17. Спосіб лікування неопластичного захворювання у тварини, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або солі за пунктом 1 або 9 тварині. г) « і -
- . и? -і щ» (ее) 1 Ко) іме) 60 б5
UA2003065275A 2000-12-08 2001-06-12 Urea-substituted imidazoquinoline ethers UA74852C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046696 WO2002046191A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74852C2 true UA74852C2 (en) 2006-02-15

Family

ID=22963391

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003065275A UA74852C2 (en) 2000-12-08 2001-06-12 Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA2003065277A UA75622C2 (en) 2000-12-08 2001-06-12 Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003065277A UA75622C2 (en) 2000-12-08 2001-06-12 Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (uk)
EP (6) EP1341791B1 (uk)
JP (7) JP2004515500A (uk)
KR (6) KR20040023576A (uk)
CN (6) CN1247575C (uk)
AR (6) AR035664A1 (uk)
AT (3) ATE296301T1 (uk)
AU (12) AU3248202A (uk)
BR (6) BR0116052A (uk)
CA (6) CA2430844A1 (uk)
CY (2) CY1105586T1 (uk)
CZ (6) CZ20031563A3 (uk)
DE (3) DE60126645T2 (uk)
DK (3) DK1341791T3 (uk)
EE (6) EE200300270A (uk)
ES (3) ES2281456T3 (uk)
HR (6) HRP20030462A2 (uk)
HU (6) HUP0700062A2 (uk)
IL (6) IL156044A0 (uk)
MX (6) MXPA03005011A (uk)
NO (6) NO20032449L (uk)
NZ (6) NZ526088A (uk)
PL (7) PL365995A1 (uk)
PT (2) PT1341791E (uk)
RU (6) RU2302418C2 (uk)
SI (1) SI1341790T1 (uk)
SK (6) SK6842003A3 (uk)
TW (3) TWI293300B (uk)
UA (2) UA74852C2 (uk)
WO (6) WO2002046191A2 (uk)
ZA (6) ZA200305270B (uk)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
HUE025145T2 (en) 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2005538057A (ja) * 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
DK1545597T3 (da) * 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) * 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CN1852711A (zh) * 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
US7799800B2 (en) * 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
AU2004268625B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
PT1687305E (pt) * 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
CN101056877B (zh) * 2004-09-14 2010-06-09 诺华疫苗和诊断公司 咪唑并喹啉化合物
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
JP5543068B2 (ja) * 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP1845988A2 (en) * 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
SI1858920T1 (sl) 2005-02-18 2016-07-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteini in nukleinske kisline iz escherichia coli, povezane z meningitisom/sepso
JP2008530245A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 尿路病原性菌株由来の抗原
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851224A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2008531567A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
JP2008533148A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP1909564A4 (en) 2005-07-18 2010-06-30 Novartis Ag SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PL2478916T3 (pl) 2006-01-27 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
ES2536426T3 (es) * 2006-03-23 2015-05-25 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CN101448523A (zh) 2006-03-24 2009-06-03 诺华疫苗和诊断有限两合公司 无需冷藏储存流感疫苗
EP2382988A1 (en) 2006-03-31 2011-11-02 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against HIV
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
EP4585610A3 (en) 2006-09-11 2025-09-24 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
PT2121011E (pt) 2006-12-06 2014-07-31 Novartis Ag Vacinas compreendendo um antigénio a partir de quatro estirpes do vírus da gripe
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
KR20100045437A (ko) 2007-06-27 2010-05-03 노파르티스 아게 첨가물이 적은 인플루엔자 백신
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
AU2008347400B2 (en) * 2008-01-15 2014-12-11 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
CN102015651B (zh) * 2008-03-03 2014-12-31 Irm责任有限公司 作为tlr活性调节剂的化合物和组合物
JP5518041B2 (ja) 2008-03-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
CN103800906B (zh) 2009-03-25 2017-09-22 德克萨斯大学系统董事会 用于刺激哺乳动物对病原体的先天免疫抵抗力的组合物
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CA2768186A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
AU2010272243A1 (en) 2009-07-16 2012-03-08 Novartis Ag Detoxified Escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
RU2636350C2 (ru) 2011-11-07 2017-11-22 Новартис Аг МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP3065741B1 (en) 2013-11-05 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
DK3092256T3 (da) 2014-01-10 2022-06-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Forbindelser og sammensætninger til immunterapi
CN106103469B (zh) 2014-03-26 2020-11-27 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 突变型葡萄球菌抗原
CN121243402A (zh) 2014-07-09 2026-01-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1组合
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
RU2722149C1 (ru) * 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
AU2019228381B2 (en) 2018-02-28 2021-12-16 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
ES3003782T3 (en) * 2018-02-28 2025-03-11 Solventum Intellectual Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
KR102602329B1 (ko) 2018-05-23 2023-11-16 화이자 인코포레이티드 Cd3에 특이적인 항체 및 이의 용도
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
WO2020023680A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
EP3887369B1 (en) * 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
CA3128081A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
RS65518B1 (sr) 2019-03-27 2024-06-28 Merck Patent Gmbh Jedinjenja imidazolonilhinolina i njihova terapijska upotreba
BR112022008039A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-12 Prime Reach Trading Ltd Compostos de 4-amino-imidazoquinolina e usos relacionados
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CA3164623A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
MX2023000662A (es) 2020-07-17 2023-02-27 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos.
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用
US20230406855A1 (en) * 2020-12-16 2023-12-21 3M Innovative Properties Company N-1 branched imidazoquinolines, conjugates thereof, and methods
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (uk) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
DE69229114T2 (de) * 1991-03-01 1999-11-04 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
IL129319A0 (en) * 1996-10-25 2000-02-17 Minnesota Mining & Mfg Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
HU229441B1 (en) * 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
HUE025145T2 (en) 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2005538057A (ja) 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
JP2006519877A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004080293A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Also Published As

Publication number Publication date
NZ526087A (en) 2004-11-26
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
UA75622C2 (en) 2006-05-15
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
BR0116470A (pt) 2005-08-16
CN1479739A (zh) 2004-03-03
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
US7049439B2 (en) 2006-05-23
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
EE200300272A (et) 2003-10-15
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
US7612083B2 (en) 2009-11-03
ZA200305274B (en) 2004-10-18
CN1252070C (zh) 2006-04-19
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
US6656938B2 (en) 2003-12-02
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
AR035667A1 (es) 2004-06-23
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
IL156043A0 (en) 2003-12-23
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
NO20032451L (no) 2003-07-16
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
EE200300275A (et) 2003-10-15
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
PL366115A1 (en) 2005-01-24
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
CN1253452C (zh) 2006-04-26
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
NZ526089A (en) 2004-11-26
NO20032473L (no) 2003-05-30
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
PL361948A1 (en) 2004-10-18
AR035668A1 (es) 2004-06-23
AU3061802A (en) 2002-06-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035666A1 (es) 2004-06-23
PL365883A1 (en) 2005-01-10
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
EE200300268A (et) 2003-10-15
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO326159B1 (no) 2008-10-13
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
CN1247575C (zh) 2006-03-29
PL365995A1 (en) 2005-01-24
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
ZA200305275B (en) 2004-10-08
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
AU3249702A (en) 2002-06-18
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
NZ526105A (en) 2004-11-26
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
NZ526106A (en) 2004-11-26
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
EE200300274A (et) 2003-10-15
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
ZA200305273B (en) 2004-10-08
EE200300270A (et) 2003-10-15
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
NZ526086A (en) 2005-11-25
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
SK287732B6 (en) 2011-07-06
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
CA2436846C (en) 2010-11-16
AU3951602A (en) 2002-06-18
IL155884A0 (en) 2003-12-23
IL155950A0 (en) 2003-12-23
TWI222972B (en) 2004-11-01
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
AU3248202A (en) 2002-06-18
EE200300271A (et) 2003-10-15
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
IL155904A0 (en) 2003-12-23
US6670372B2 (en) 2003-12-30
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
PT1341791E (pt) 2005-09-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
NO20032452L (no) 2003-07-16
IL155903A0 (en) 2003-12-23
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
CN1894244A (zh) 2007-01-10
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
NO20032449L (no) 2003-05-28
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
BR0116052A (pt) 2006-02-21
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AU3951702A (en) 2002-06-18
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
US7132429B2 (en) 2006-11-07
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
CN1479738A (zh) 2004-03-03
NO20032596L (no) 2003-06-06
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
CN1297554C (zh) 2007-01-31
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CA2436980C (en) 2011-03-29
ZA200305270B (en) 2004-08-26
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
US6953804B2 (en) 2005-10-11
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
AR035669A1 (es) 2004-06-23
BR0116032A (pt) 2006-02-21
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CN1487939A (zh) 2004-04-07
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74852C2 (en) Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
US20030187016A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US20030139441A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines