CZ283229B6 - Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy - Google Patents
Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283229B6 CZ283229B6 CZ963827A CZ382796A CZ283229B6 CZ 283229 B6 CZ283229 B6 CZ 283229B6 CZ 963827 A CZ963827 A CZ 963827A CZ 382796 A CZ382796 A CZ 382796A CZ 283229 B6 CZ283229 B6 CZ 283229B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- use according
- hydrogen atom
- alkyl
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims description 33
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical group C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIKRPVCYHOKTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC(C)C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HIKRPVCYHOKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBOOERRGGVUMFH-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WBOOERRGGVUMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKMNJAHMXGHDSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-6-carboxylate Chemical compound C1CC2=C(C)C(C(=O)OCC)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WKMNJAHMXGHDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 33
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 14
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde je R1, R2, R4 a R5 vodík nebo alkyl a R3 je vodík, alkyl nebo jiná organická skupina, účinné proti osteoporoze při dávkování, kdy zároveň účinně kontrolují diabetes.ŕ
Description
Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového použití známých thiazolidinových derivátů při léčení a profylaxi osteoporózy zejména u pacientů trpících zároveň cukrovkou.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza se často vyskytuje u starších pacientů, jejichž počet se zvyšuje, a zejména u žen po menopauze. V posledních letech přibylo i pacientů s diabetem. Proto se značně zvýšil počet pacientů trpících zároveň osteoporózou a diabetem. Výsledkem toho je zvýšení významu léčení a profylaxe osteoporózy zejména u pacientů s diabetem.
Přestože není známo, zda existuje přímý vztah mezi některými typy diabetů a osteoporózy, byla u diabetiků navržena řada mechanismů způsobujících osteoporózu. Například jsou to tyto:
. zvýšená exkrece vápníku způsobená hyperglykemickou osmotickou diurézou . snížení reabsorbce vápníku ledvinami způsobené poruchou metabolismu vitamínu D . snížení absorpce vápníků v zažívacím traktu . útlum metabolismu kostí způsobené chronicky sníženou hladinou hořčíku a dysfunkcí parathyroidního hormonu . snížení tvorby kostní tkáně nebo nedostatek inzulínu.
Ale protože dosud nebyla zjištěna příčina osteoporózy spojené s diabetem, nebyly dosud stanoveny odpovídající způsoby léčby a prevence.
Pro léčení a profylaxi diabetů je známá celá řada thiazolidinových derivátů. Příklady těchto látek jsou uvedeny v EP 678 511, EP 676 398, EP 590 793, EP 543 662, EP 549 366, EP 549 365, EP 708 098 a US 4 687 777. Strukturně nejbližší látky látkám v souladu s předkládaným vynálezem jsou uvedeny v EP 676 398. Některé dokumenty v rámci dosavadního stavu techniky naznačují použití těchto látek pro léčení a profylaxi osteoporózy i diabetů. Nová práce (C. Jennermann a kol., J. Bone & Minerál Research, 10 (1), 361 (1995), abstrakt článku „Effects of thiazolidiones on bone tumover in the rat) ale naznačuje, že v léčení a profylaxi osteoporózy neexistuje vůbec žádná účast těchto thiazolidinových derivátů (zejména pioglitazonu - jednoho z hlavních kandidátů na komerční využití), ale že jejich aplikace vede ve skutečnosti k řídnutí kostí, které vyplývá ze snížení minerální hustoty kostí (BMD), a tedy zesílení osteoporózy.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově objeveno, že dosud známé látky lze pro léčení osteoporózy i diabetů použít. Ne ale zároveň, protože se antidiabetický a antiosteoporotický účinek projevuje při různých dávkách. Konkrétně dávky výše uvedených dosud známých látek, které jsou účinné proti osteoporóze, jsou značně nižší než dávky nutné pro léčení diabetů. Samozřejmě, že při velkých dávkách těchto známých látek účinných proti diabetů, dochází k redukci minerální hustoty kostí. Při dávkování účinném proti osteoporóze jsou ale neúčinné nebo méně účinné proti diabetů. Proto, jak bylo vysvětleno výše, když se diabetes i osteoporóza u jednoho pacienta objeví zároveň, bude moci lékař pomocí těchto léků zvolit mezi léčením diabetů a „ neléčením osteoporózy (často s rizikem zhoršení osteoporózy) nebo léčením osteoporózy, ale dávkami
-1 CZ 283229 B6 nedostatečnými pro léčení diabetů. Fakticky to znamená, že pacient se současným diabetem a osteoporózou nemůže těmito léky být zároveň léčen na obě nemoci.
Nyní bylo ale překvapivě objeveno, že některé malé skupiny známých thiazolidinových derivátů lze pro léčení a profylaxi osteoporózy a současně diabetů použít a že jsou tyto látky v dávkách účinných proti diabetů účinné zároveň proti osteoporóze.
Některé látky v souladu s předkládaným vynálezem jsou uvedeny v Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent, no. 4 572 912 a EP 139 421, kde byly navrženy pro léčení a profylaxi osteoporózy a současně diabetů ale ne osteoporózy.
Dále byla objevena řada thiazolidinových derivátů použitelných současně u jednoho pacienta pro léčení osteoporózy i diabetů.
Vynález tak poskytuje thiazolidinové deriváty pro výrobu léků pro léčení nebo profylaxi osteoporózy, kdy jsou uvedené thiazolidinové deriváty sloučeniny obecného vzorce (I):
kde jsou R* a R2 stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkankarbonylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkanové části, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním a substituentem, definovanou níže, heterocyklickou acylovou skupinu se 4 až 7 atomy v heterocyklu, ze kterých je 1 až 3 dusík a/nebo kyslík a/nebo síra, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou alespoň jedním halogenovým substituentem, cinamoyl skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady reprezentují alkylendioxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2 nebo 3,
Y a Z jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom kyslíku nebo imino skupinu a substituenty a jsou ze skupiny, kterou tvoří alkyl skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, imino, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
-2 CZ 283229 B6
Látky v souladu s předkládaným vynálezem, kde R1 reprezentuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a alkyl může být lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl a isopentyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl. Výhodnější jsou alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku, nej výhodněji methyl.
R2 nebo R5 reprezentuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a alkyl může být lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl a isopentyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl. Výhodnější jsou alkylové skupiny 1 až 3 atomy uhlíku, nejvýhodněji methyl.
R3 reprezentuje alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a acyl může být lineární nebo rozvětvená acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl nebo hexanoyl, s výhodou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl nebo hexanoyl. Výhodné jsou alifatické acylové skupiny zejména alkynoylové s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji acetyl.
Pokud R3 reprezentuje aromatickou acylovou skupinu, jedná se o benzoyl nebo naftoyl skupinu s aromatickým kruhem buď nesubstituovaným, nebo substituovaným alespoň jedním substituentem a. Příklady substituentů a jsou:
lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a t-butyl s výhodou methyl a t-butyl, lineární nebo rozvětvené alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy a t-butoxy, s výhodou methoxy group, halogeny jako fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor a chlor, hydroxyskupina, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s lineárními nebo rozvětvenými alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části jako dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, di-sek-butylamino, di-t-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-butylamino, N-methyl-N-isobutylamino, N-methyl-N-sek-butylamino, N-methyl-N-t-butylamino, N-ethyl-N-propylamino, N-ethylN-isopropylamino, N-ethyl-N-butylamino, N-ethyl-N-isobutylamino, N-ethyl-N-sek butylamino, N-ethyl-N-t-butylamino, N-propyl-N-isopropylamino, N-propyl-N-butylamino, Npropyl-N-isobutylamino, N-propyl-N-sek-butylamino, N-propyl-N-t-butylamino, N-isopropyl-N-butylamino, N-isopropyl-N-isobutylamino, N-isopropyl-N-sek-butylamino, N-isopropyl-N-t-butylamino, N-butyl-N-isobutylamino, N-butyl-N-sek-butylamino, N-butyl-N-tbutylamino, N-isobutyl-N-sek butylamino, N-isobutyl-N-t-butylamino a N-sek-butyl-N-tbutylamino skupiny, s výhodou dimethylamino skupina a nitroskupina.
Pokud R3 reprezentuje substituovanou benzoyl nebo naftoyl skupinu, není zde žádné omezení počtu substituentů mimo počtu substituovatelných pozic (5 u benzoylu a 7 u naftoylu) a možné sterické zábrany. Obecně je ale výhodný počet substituentů 1 až 3. Pokud je substituentů víc než 1, mohou být buď stejné, nebo různé.
Příklady takových substituovaných a nesubstituovaných benzoyl nebo naftoyl skupin jsou benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 2-chlorbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 4-aminobenzoyl, 3-dimethylaminobenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl a 1- a 2naftoyl skupiny. Výhodné jsou nesubstituované benzoyl nebo Ι-naftoyl skupiny, nejvýhodnější benzoyl.
Pokud R3 reprezentuje cykloalkankarbonylovou skupinu, je tato s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkanovém kruhu a s celkem 6 až 8 atomy uhlíku. Příkladem je cyklopentankarbonyl, cyklohexankarbonyl a cykloheptankarbonyl, s výhodou cyklohexankarbonyl.
Pokud R3 reprezentuje heterocyklickou acylovou skupinu, má tato v heterocyklu připojeném ke karbonylu 4 až 7, výhodněji 5 nebo 6 atomů, ze kterých je 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2, nejvýhodněji 1 heteroatom dusík a/nebo kyslík a/nebo síra. Pokud jsou v heterocyklu 3 heteroatomy, jsou s výhodou všechny dusíkové nebo 1 až 2 dusíkové a podle toho 1 až 2 kyslíkové a/nebo sírové heteroatomy. Heterocyklická skupina je s výhodou aromatická. Příklady výhodných heterocyklických acylových skupin jsou furankarbonyl (výhodněji 2-furankarbonyl), thiofenkarbonyl (výhodněji 3-thiofenkarbonyl), 3-pyridinkarbonyl (nikotinoyl) a4-pyridinkarbonyl (isonikotinoyl).
Pokud R3 reprezentuje fenylacetylovou skupinu nebo fenylpropionylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním halogenovým substituentem, halogenové substituenty jsou fluor, chlor, brom nebo jód a jejich počet je 1 až 5, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1. Příklady takových skupin jsou p-chlorfenylacetyl, p-bromfenylacetyl, p-fluorfenylacetyl pchlorfenylacetyl, p-jodřenylacetyl, o-chlorfenylacetyl, o-fluorfenyflacetyl, o-bromfenyl-acetyl, o-jodfenylacetyl, m-chlorfenylacetyl, m-fluorfenylacetyl, m-bromfenylacetyl, m-jodfenylacetyl, 2,4-dichlorfenylacetyl, 2,4-difluorfenylacetyl, 2,4-dibromfenylacetyl, 2,4-dijodfenylacetyl, 3-(p-chlorfenyl)propionyl, 3-(p-fluorfenyl)propionyl, 3-(p-bromfenyl)-propionyl, 3(p-j odřeny l)propionyl, 3-(o-chlorfenyl)propionyl, 3-(o-fluor-fenyl)propionyl, 3-(o-bromfenyl)propionyl, 3-(o-jodfenyl)propionyl, 3-(m-chlorfenyl)propionyl, 3-(m-fluorfenyl)propionyl, 3-(m-bromfenyl)propionyl, 3-(m-jodřenyl)propionyl, 3-(2,4-dichlorfenyl)propionyl, 3(2,4-difluorfenyl)propionyl, 3-(2,4-dibromfenyl)propionyl a 3-(2,4-dijodfenyl)propionyl, nejvýhodněji p-chlorfenylacetyl.
Pokud R3 reprezentuje alkoxykarbonylovou skupinu, je tato lineární nebo rozvětvená s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části, tj. s celkem 2 až 7 atomy uhlíku jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sekbutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a hexyloxykarbonyl, s výhodou alkoxykarbonyl skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji ethoxykarbonyl.
Pokud R4 reprezentuje alkyl, je tento lineární nebo rozvětvený s 1 to 5 atomy uhlíku jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isosobutyl, t-butyl a pentyl, s výhodou alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo t-butyl, nejvýhodněji methyl.
Pokud R4 nebo R5 reprezentuje alkoxy skupinu, je tato lineární nebo rozvětvená s 1 to 5 atomy uhlíku jako methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy a pentyloxy, s výhodou alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxy nebo t-butoxy, nej výhodněji methoxy.
Pokud R4 a R5 spolu reprezentují alkylendioxy skupinu, má tato 1 až 4 atomy uhlíku např. methylendioxy, ethylendioxy, propylendioxy, trimethylendioxy a tetramethylendioxy, s výhodou methylendioxy a ethylendioxy.
Číslo nje 1,2 nebo 3, s výhodou 1.
Substituenty Y a Z jsou stejné nebo různé a reprezentují atom kyslíku nebo imino skupinu, s výhodou Y i Z atom kyslíku.
Výhodné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (la):
-4CZ 283229 B6
(la) kde jsou R1, R2, R4 aR5 stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním a substituentem, definovaným dále nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části, substituent a je ze skupiny, kterou tvoří alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, kde :
A) R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
B) R2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
C) R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou benzoyl nebo naftoyl skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku
D) R4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
E) R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
Z výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) a (la), kde R1 je definován ad A), R2 je definován ad Β), R3 je definován ad C), R4 je definován ad D) a R5 je definován ad E).
Výhodnější sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, kde:
F) R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
G) R2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
H) R3 reprezentuje atom vodíku, acetylovou skupinu, benzoyl skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu
I) R4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
J) R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
Z výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) a (la), kde R1 je definován ad F), R2 je definován ad G, R3 je definován ad H), R4 je definován ad 1) a R' je definován ad J).
Nejvýhodnější sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, kde:
K) R1 reprezentuje methyl
L) R2 reprezentuje atom vodíku nebo methyl
M) R3 reprezentuje atom vodíku, ecetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu
N) R4 reprezentuje methyl nebo t-butyl
O) R5 reprezentuje atom vodíku nebo methyl
Z výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia), kde R1 je definován ad K), R2 je definován ad L), R3 je definován ad M), R4 je definován ad N) a R5 je definován ad O).
Pokud sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem obsahují alespoň jednu bazickou skupinu v molekule, tvoří kyselé adiční soli. Příklady takových kyselých adiční solí jsou soli minerálních kyselin, zejména halogenvodíkových kyselin (jako fluorovodíkové, chlorovodíkové, bromovodíkové a jodovodíkové), kyseliny dusičné, chloristé, uhličité, sírové nebo fosforečné, soli nižších alkansulfonových kyselin jako methansulfonové, trifluormethansulfonové nebo ethansulfonové, soli arylsulfonových kyselin jako benzensulfonové, p-toluensulfonové, soli organických karboxylových kyselin jako octové, fumarové, vinné, šťavelové, maleinové, malonové, jantarové, benzoové, mandlové, askorbové, mléčné, glukonové nebo citrónové a soli aminokyselin jako glutamové nebo asparagové. Tyto kyselé adiční soli lze snadno připravit běžnými technikami.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mohou tvořit soli i s kationty např. kovy. Příklady takových solí jsou soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin jako je barium nebo vápník, soli s jinými kovy jako je hořčík nebo hliník, amonné soli, soli organických bází jako je methylamin, dimethylamin, triethylamin, diisopropylamin, cyclohexylamin nebo dicyclohexylamin a soli bázických aminokyselin jako je lysin nebo arginin. Tyto soli lze rovněž snadno připravit běžnými technikami.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem existují ve formě různých izomerů.
Uhlík číslo 2 chromanového cyklu a uhlík číslo 5 thiazolidinového cyklu jsou asymetrické. U sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) jsou proto jedním vzorcem reprezentovány stereoizomery ajejich ekvimolármí i neekvimolámí směsi. Vynález se proto týká všech jednotlivých izomerů i jejich směsí.
Látky obecného vzorce (I), kde Y i Z obě reprezentují iminoskupiny, atomy kyslíku nebo jeden iminoskupinu a jeden atom kyslíku, existují ve formě různých tautomerů popsaných v Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent, no. 4 572 912 a EP 139 421.
Tautomery i jejich ekvimolámí a neekvimolámí směsi jsou u sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) reprezentovány jedním vzorcem. Vynález se proto týká všech jednotlivých tautomerů i jejich směsí.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem tvoří solváty (např. hydráty), které jsou všechny rovněž předmětem předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se dále týká tzv. pro-forem léčiv, které mohou být in vivo metabolizovány na některé z látek obecného vzorce (I) nebo jejich soli.
Specifickým příkladem sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny obecného vzorce (Ia):
-6CZ 283229 B6
kde Rl, R2, R3, R4 a R5 jsou uvedeny v Tabulce 1. V tabulce jsou použity následující zkratky: Ac (acetyl), iBu (isobuty 1), tBu (t-butyl), Byr (butyryl), Bz (benzoyl), Etc (ethoxykarbonyl), Et (ethyl), Me (methyl), Pn (penthyl).
Tabulka 1
| Sl.č. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
| 1. | Me | Me | H | Me | Me |
| 2. | H | Me | H | Me | Me |
| 3. | Me | H | H | H | H |
| 4. | Me | H | H | tBu | H |
| 5. | Et | Me | H | Me | Me |
| 6. | iBu | Me | H | Me | Me |
| 7. | Pn | Me | H | Me | Me |
| 8. | Me | Me | Ac | Me | Me |
| 9. | Me | Me | Bz | Me | Me |
| 10. | Me | Me | Etc | Me | Me |
| 11. | Me | H | Ac | Me | H |
| 12. | Me | H | H | Me | H |
| 13. | Me | Me | Byr | Me | Me |
Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny číslo:
1. 5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
4. 5-[4-(6-Hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
5. 5-[4-(6-Hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion
6. 5-[4-(6-Hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion
8. 5-[4-(6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion
10. 5-[4-(6-Ethoxykarbonyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č. 1,4 a 10 a nej výhodnější je sloučenina č. 1.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou známé a jsou popsány např. v Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent No. 4572912 a EP No. 0139421 a mohou být připraveny podle popisu v těchto dokumentech nebo jinými známými metodami.
-7 CZ 283229 B6
Thiazolidinové deriváty nebo jejich farmaceuticky vhodné soli v souladu s předkládaným vynálezem se podávají různými způsoby. Způsob podávání není konkrétně vymezen a stanoví se podle lékové formy a stavu pacienta, jeho stáří, pohlaví a stadia nemoci. Např, tablety, kuličky, prášek, granule, sirupy, tekuté prostředky, suspenze, emulze a kapsle se podávají orálně. Injekce se aplikují intravenózně v substanci nebo ve směsi s běžnými ředidly jako je glukóza a aminokyseliny, nebo intramuskulámě, podkožně nebo intraperitoneálně a pokud se použijí čípky, rektálně.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze podávat samostatně nebo jako příměs sjakýmikoliv známými běžně používanými lékovými přísadami jako jsou pojivá, desintegrátory, lubrikanty, solubilizéry a potahovými látkami. Tyto prostředky lze získat známými technikami.
Když se připravují tablety, použijí se nosiče známé v této oblasti např. laktosa, sacharosa, chlorid sodný, glukosa, močovina, škrob, uhličitan vápenatý, kaolín, krystalická celulosa a kyselina orthokřemičitá, pojivá jako voda, ethanol, propanol, sirup, roztok glukosy, škrobu, želatiny, karboxymethylcelulosa, čištěný šelak, methylcelulosa, fosforečnan draselný a polyvinylpyrrolidon, desintegrátory jako suchý škrob, alginat sodný, práškový agar, práškový laminaran, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, monoglycerid kyseliny stearové, škrob a laktosa, desintegrační inhibitory jako sacharosa, stearin, kakaový olej a jeho ztužená forma, urychlovače absorpce jako kvartémí amoniové báze a laurylsulfát sodný, zvlhčovadla jako glycerin a škrob, adsorbens jako škrob, laktosa, kaolin, bentonit a koloidní kyselina křemičitá a lubrikanty jako čištěný mastek, soli kyseliny stearové, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol. Tablety lze připravit jako běžné filmem, cukrem, želatinou potahované tablety, střevní tablety nebo dvouvrstvé nebo několikavrstvé tablety.
Když se připravují kuličky, použijí se známé nosiče např. glukosa, laktosa, škrob, kakaový olej, ztužený rostlinný tuk, kaolin a mastek, pojivá jako arabská guma, tragantový prášek, želatina nebo ethanol a desintegrátory jako liminaran agar.
Když se připravují čípky, použijí se známé nosiče např. polyethylen glykol, kakaový olej, vyšší alkoholy a jejich estery, želatina a polosyntetický glycerid.
Injekce mohou být ve formě roztoku, emulze nebo suspenze s výhodou sterilizované a izotonické. Při jejich přípravě se použijí konvenční ředidla např. voda, ethanol, propylenglykol, ethoxyisostearylalkohol, polyoxyisostearylalkohol polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny. V tom případě se pro přípravu izotonického prostředku použije dostatek chloridu sodného, glukosy nebo glycerinu nebo běžný solubilizér, pufr nebo běžné analgetikum.
Dále se v případě potřeby přidá barvivo, konzervační látka, parfém, příchuť, sladidlo nebo jiný lék.
Množství aktivní složky obsažené v těchto prostředcích není přesně stanoveno a lze jej zvolit ze široké škály. Obecně je 1 až 70 % hmotnostních, s výhodou 1 až 30 % hmotnostních.
Dávkování se liší podle příznaků, stáří, hmotnosti pacienta, způsobu podávání a formy léku. Horní hranice denní dávky pro dospělého pacienta je 5 000 mg (výhodně 1000 mg, výhodněji 500 mg) a dolní hranice je 5 mg (výhodně 10 mg, výhodněji 50 mg).
Osteoporózu lze stanovit měřením hustoty kostí. Hustota kostí se měří podle publikovaných metod např. Radioisotope, 37 (9), 521-524 (1988) nebo RinshoHoshasen, 35 (1), 41-48 (1990).
Alternativou je měření jednoduchou fotonovou absorpční metodou (Science, 142, 230-236 (1963)) nebo kvantitativní CT methodou (Invest. Radiol. 12, 541-551 (1977)).
- 8 CZ 283229 B6
Účinnost prostředků v souladu s předkládaným vynálezem byla stanovena, jak je uvedeno v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - měření hustoty kostí
Byly testovány tři skupiny zvířat:
1. krysy se spontánním diabetem mellitus (ZDF - Zucker Diabetic Fatty rats). Testované léčivo bylo těmto zvířatům podáváno ve standardní práškové výživě F2. Tato skupina je označena jako „testovaná ZDF skupina.
2. 2. krysy ZDF, kterým byla podávána F2 prášková výživa bez léčiva. Tato skupina je označena jako „kontrolní ZDF skupina.
3. normální pokusné krysy (tj. krysy bez diabetů), kterým byla podávána F2 prášková výživa bez léčiva. Tato skupina je označena jako,, normální skupina.
Sloučenina č. 1, tj. 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion známá jako „troglitazon byla podávána 6 týdnů starým ZDF krysám po zamíchání do práškové výživy F2 v množství 0,2 % hmotnostního po dobu 13 týdnů. Dávkování tedy bylo 165 mg/kg/den. Při tomto dávkování došlo k plné kontrole diabetů. V 19 týdnech věku byly krysy usmrceny etherovou anestézií a následným vykrvácením z břišní aorty. Za účelem měření jejich minerální hustoty kostí byly vyjmuty stehenní kosti. Pro měření rentgenovým zářením byl použit přístroj pro měření hustoty kostí DCS-600R, Aloka. Japan.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Minerální hustota kostí (mg/cm2)
| Poč. krys ve skupině | BMD | |
| Normální skupina | 7 | 187,3 ±2,3’“ |
| Kontrolní ZDF skupina | 7 | 164,6 ±3,9 |
| Testovaná ZDF skupina | 7 | 172,8 ±7,2’ |
1) hodnoty minerální hustoty kostí (BMD) jsou uvedeny jako hodnota ± standardní chyba
2) ’ a * značí podstatný rozdíl od hodnoty krys v kontrolní skupině při p < 0,05 respektive p< 0,001
Jak je zřejmé z tabulky 2, thiazolidinové deriváty v souladu s předkládaným vynálezem a jejich farmaceuticky vhodné soli vykázaly velké zlepšení minerální hustoty kostí.
-9CZ 283229 B6
Příklad 2- srovnání vlivu troglizonu a pioglitazonu na minerální hustotu kostí
Pokus z příkladu 1 byl zopakován se čtyřmi skupinami krys:
1. normální skupina (jako v př. 1)
2. kontrolní ZDF skupina (jako v př. 1)
3. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě troglizon v množství 0,2% hmotnostních, což vedlo k absorpci 132 mg/kg/den („ troglitazon ZDF skupina)
4. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě pioglitazon v množství 0, 067 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 52,6 mg/kg/den („ pioglitazon ZDF skupina)
Pioglitazon je aktivnější než troglitazon, a proto stačí pro vyvolání antidiabetického účinku menší množství. Při tomto dávkování došlo ve skupině ZDF troglitazoni pioglitazon-krys k plné kontrole diabetů.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Minerální hustota kostí (mg/cm2)
| Poč. krys ve skupině | BMD | |
| Normální skupina | 6 | 187,4 ± 1,5”* |
| Kontrolní ZDF skupina | 6 | 157,0 ±2,2 |
| Troglitazon ZDF skupina | 6 | 169,4 ± 1,1” |
| Pioglitazon ZDF skupina | 6 | 149,3 ± 1,8* |
1) hodnoty minerální hustoty kostí (BMD) jsou uvedeny jako hodnota ± standardní chyba
2) ’ a *” značí podstatný rozdíl od hodnoty krys v kontrolní skupině při p < 0,05 respektive p<0,01
Z těchto výsledků je zřejmé, že sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem (troglitazon) zvýšila BMD ze snížené úrovně u ZDF krys téměř na úroveň krys normálních. Narozdíl od toho, pioglitazon snížil BMD na úroveň nižší než je u neléčených ZDF krys, což ukazuje na nežádoucí vedlejší účinky na osteoporózu u diabetických savců.
Příklad 3- srovnání vlivu troglizonu a pioglitazonu na hustotu kostí
Pokus z příkladu 1 byl opakován po dobu pouze 4 týdnů se šestiskupinami krys:
1. normální skupina (jako v př. 1)
2. kontrolní ZDF skupina (jako v př. 1)
3. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě troglizon v množství 0,05% hmotnostních, což vedlo k absorpci 43,5 mg/kg/den („ redukovaná troglitazon ZDF skupina)
4. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě troglizon v množství 0,1 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 89,8 mg/kg/den („ zesílená troglitazon ZDF skupina)
5. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě pioglitazon v množství 0,0125 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 12,4 mg/kg/den („ redukovaná pioglitazon ZDF skupina)
6. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě pioglitazon v množství 0, 025 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 23,1 mg/kg/den („ zesílená pioglitazon ZDF skupina)
- 10CZ 283229 B6
Při tomto dávkování troglitazonu ani pioglitazonu nedochází k ani částečné kontrole diabetů.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Minerální hustota kostí (mg/cm2)
| Poč. krys ve skup. | BMD | |
| Normální skupina | 10 | 153,4 ±0,9 |
| Kontrolní ZDF skupina | 5 | 149,8 ± 1,0 |
| Red, troglitazon ZDF skupina | 5 | 156,6 ± 1,5’” |
| Zesílená, troglitazon ZDF skupina | 5 | 159,8 ± 1,2’“ |
| Red, pioglitazon ZDF skupina | 5 | 151,2 ±0,9 |
| Zesílená pioglitazon ZDF skupina | 5 | 151,2 ±0,7 |
1) hodnoty minerální hustoty kostí (BMD) jsou uvedeny jako hodnota ± standardní chyba
2) * a *** značí podstatný rozdíl od hodnoty krys v kontrolní skupině při p < 0,001
Z těchto výsledků vyplývá, že v porovnání s kontrolní skupinou zlepšuje BMD pouze troglitazon, zatímco pioglitazon není účinný. Při tomto dávkování jsou ale troglitazon i pioglitazon nedostatečně účinné proti diabetů.
Příklad 4- akutní toxicita
Akutní toxicita troglitazonu byla testována konvenčním postupem.
Třídenním myším byla orálně podávána dávka 300 mg/kg troglitazonu. Po 5 dnech všechny myši žily.
Akutní toxicita sloučenin 2, 3, 4, a 10 byla testována stejně. Akutní toxické hodnoty byly u všech látek vyšší než 300 mg/kg.
Preparát
Příprava kapslí
Do želatinových kapslí byly naplněny následující složky:
sloučenina č. 1 100,0mg laktosa 168,3mg kukuřičný škrob 70,0mg stearát hořečnatý_________________1,7mg celkem 340,0mg
Průmyslová využitelnost
Osteoporóza se často vyskytuje u starších pacientů, jejichž počet se zvyšuje, a zejména u žen po menopauze. V posledních letech přibylo i pacientů s diabetem. Proto se značně zvýšil počet
- 11 CZ 283229 B6 pacientů trpících zároveň osteoporózou a diabetem. Výsledkem toho je zvýšení významu léčení a profylaxe osteoporózy zejména u pacientů s diabetem, k čemuž lze využít látky v souladu s předkládaným vynálezem.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy, vyznačující se tím, že thiazolidinový derivát je sloučenina obecného vzorce (I):kde jsou R1 a R2 stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkankarbonylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkanové části, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním α substituentem, definovaným níže, heterocyklickou acylovou skupinu se 4 až 7 atomy v heterocyklu, ze kterých je 1 až 3 dusík a/nebo kyslík a/nebo síra, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou alespoň jedním halogenovým substituentem, cinamoyl skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,R4 a R5 jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R4 a R3 dohromady reprezentují alkylendioxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2 nebo 3,Y a Z jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom kyslíku nebo imino skupinu a substituenty α jsou ze skupiny, kterou tvoří alkyl skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, imino, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že thiazolidinový derivát je sloučenina obecného vzorce (la):- 12 CZ 283229 B6
- 3. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R1 reprezentuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, žeR2 reprezentuje atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 5. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R3 reprezentuje atom vodíku, alifatický acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaný benzoyl nebo naftoyl nebo alkoxy karbony 1 se 2 až 4 atomy uhlíku.
- 6. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se t í m , že R4 reprezentuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 7. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 8. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že:R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuR3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou benzoyl nebo naftoyl skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuR4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 9. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R3 reprezentuje atom vodíku, acetyl, benzoyl nebo ethoxykarbonyl.
- 10. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že:R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuR3 reprezentuje atom vodíku, acetylovou skupinu, benzoyl skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinuR4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 11. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že R1 reprezentuje methyl.
- 12. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, žeR2 reprezentuje atom vodíku nebo methyl.- 13 CZ 283229 B6
- 13. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R3 reprezentuje atom vodíku, acetyl nebo ethoxykarbonyl.
- 14. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R4 reprezentuje methyl nebo t-butyl.
- 15. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R5 reprezentuje atom vodíku nebo methyl.
- 16. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že:R1 reprezentuje methylR2 reprezentuje atom vodíku nebo methylR3 reprezentuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinuR4 reprezentuje methyl nebo t-butylR5 reprezentuje atom vodíku nebo methyl.
- 17. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že Y reprezentuje atom kyslíku.
- 18. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že Z reprezentuje atom kyslíku.
- 19. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, žeYiZ reprezentují atom kyslíku.
- 20. Použití podle nároku 1, vyznačující se t í m , že n je 1.
- 21. Použití podle nároku 1, vyznačující se t í m , že uvedeny thiazolidinový derivát je5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion,5-[4-(6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Ethoxykarbonyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion ajejich farmaceuticky vhodné soli.
- 22. Použití podle kteréhokoliv z předešlých nároků, vyznačující se tím, že se jedná o použití pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy u pacientů trpících diabetem.
- 23. Použití podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedený diabetes není na inzulínu závislý diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33844095 | 1995-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ382796A3 CZ382796A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ283229B6 true CZ283229B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=18318184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963827A CZ283229B6 (cs) | 1995-12-26 | 1996-12-23 | Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5804590A (cs) |
| EP (1) | EP0783888A1 (cs) |
| AU (1) | AU714926B2 (cs) |
| CA (1) | CA2193751A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283229B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9603607A3 (cs) |
| IL (1) | IL119894A (cs) |
| NO (1) | NO965563L (cs) |
| NZ (1) | NZ314003A (cs) |
| RU (1) | RU2146521C1 (cs) |
| TW (1) | TW401297B (cs) |
| ZA (1) | ZA9610901B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008208A (en) | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| ZA973848B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| BR9711098B1 (pt) | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| AU4988997A (en) * | 1996-10-23 | 1998-05-15 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6011036A (en) * | 1997-04-15 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1998052946A1 (en) * | 1997-12-02 | 1998-11-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension |
| GB2335597A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Glaxo Group Ltd | Stereoisomers of Troglitazone in the Treatment of Diabetes |
| WO2000018745A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| WO2000018748A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| WO2000018746A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| TR200101882T2 (tr) | 1998-10-29 | 2001-12-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tiazolidindion türevlerinin erken doğum halinde uterus kasılmalarını veya laktasyonu önlemek için kullanımı |
| US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6846496B1 (en) | 1999-10-15 | 2005-01-25 | Orion Corporation | Treatment of osteoporosis |
| GB0003310D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Univ Sheffield | Bone formation |
| DE102005048483A1 (de) * | 2005-10-07 | 2007-06-14 | Schulz, Jörg, Prof. Dr.med. | Mittel zur Therapie und Prophylaxe des Diabetes mellitus |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 |
| AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| NO302519B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
| NO302471B1 (no) | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
| JPH05213763A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 易吸収活性化カルシウム製剤 |
| EP0590793B1 (en) * | 1992-08-31 | 1999-10-13 | Sankyo Company Limited | Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses |
| JPH072848A (ja) * | 1993-04-23 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 |
| DK0719140T3 (da) * | 1993-09-15 | 2008-03-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anvendelse af thiazolidindioner til forebyggelse eller forsinkelse af indtræden af NIDDM |
| US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
| JPH07258132A (ja) * | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Sankyo Co Ltd | 新規ヒドロキノン化合物 |
| TW363959B (en) * | 1994-03-23 | 1999-07-11 | Sankyo Co | Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use |
| CZ289317B6 (cs) | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
| US5476865A (en) * | 1994-07-06 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
| JPH0892249A (ja) * | 1994-07-20 | 1996-04-09 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
| US5703096A (en) | 1994-10-07 | 1997-12-30 | Sankyo Company, Limited | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| JPH08157461A (ja) * | 1994-12-07 | 1996-06-18 | Sankyo Co Ltd | スルホン誘導体 |
| CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1996
- 1996-12-20 EP EP96309418A patent/EP0783888A1/en not_active Ceased
- 1996-12-23 NO NO965563A patent/NO965563L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 CA CA002193751A patent/CA2193751A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-23 CZ CZ963827A patent/CZ283229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ZA ZA9610901A patent/ZA9610901B/xx unknown
- 1996-12-23 NZ NZ314003A patent/NZ314003A/xx unknown
- 1996-12-23 US US08/770,554 patent/US5804590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 IL IL11989496A patent/IL119894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 AU AU76503/96A patent/AU714926B2/en not_active Ceased
- 1996-12-25 RU RU96124376A patent/RU2146521C1/ru active
- 1996-12-26 TW TW085116096A patent/TW401297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 HU HU9603607A patent/HUP9603607A3/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2193751A1 (en) | 1997-06-27 |
| CZ382796A3 (en) | 1997-07-16 |
| NZ314003A (en) | 2000-12-22 |
| RU2146521C1 (ru) | 2000-03-20 |
| IL119894A (en) | 2000-09-28 |
| TW401297B (en) | 2000-08-11 |
| EP0783888A1 (en) | 1997-07-16 |
| IL119894A0 (en) | 1997-03-18 |
| ZA9610901B (en) | 1997-06-27 |
| AU7650396A (en) | 1997-07-03 |
| HUP9603607A3 (en) | 1999-03-29 |
| NO965563L (no) | 1997-06-27 |
| NO965563D0 (no) | 1996-12-23 |
| HUP9603607A2 (hu) | 1998-07-28 |
| HU9603607D0 (en) | 1997-02-28 |
| US5804590A (en) | 1998-09-08 |
| AU714926B2 (en) | 2000-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ382796A3 (en) | Application of thiazolidine derivatives for preparing medicaments intended for therapy or prevention of osteoporosis | |
| JP6938705B2 (ja) | 多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬 | |
| KR0148589B1 (ko) | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 | |
| SK35196A3 (en) | Use of thiazolidinedione derivative and related agents | |
| KR100542778B1 (ko) | 췌장염의 치료 및 예방 | |
| KR0163052B1 (ko) | 항-고혈압 활성을 갖는 티아졸리딘 유도체 및 그의 치료용도 | |
| KR960007526B1 (ko) | 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP4164624A1 (en) | Methods for treating or preventing chronic kidney disease | |
| TWI777059B (zh) | 肌肉減少症之預防劑及治療劑 | |
| KR20030093223A (ko) | 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제 | |
| CZ294485B6 (cs) | Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací | |
| US7208514B2 (en) | Tumorigenesis inhibitor | |
| HUP0102383A2 (hu) | Benzotiofénszármazékok alkalmazása homocisztein és C-reaktív protein szint csökkentésére | |
| HK1001511A (en) | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis | |
| JPH09235229A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JP3968388B2 (ja) | 膵炎治療剤 | |
| CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
| RU2167656C2 (ru) | Применение инсулинового сенсибилизатора для лечения и профилактики панкреатита | |
| WO1997018811A1 (en) | A method of treating myotonic dystrophy | |
| CN109879839B (zh) | 6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途 | |
| HK1003622A (en) | Treatment and prophylaxis of osteoporosis | |
| JP2004115508A (ja) | 熱傷皮膚組織の機能改善のための医薬 | |
| KR20250046197A (ko) | 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 | |
| RU2093149C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипертонии, связанной с тучностью | |
| MXPA97002058A (en) | Treatment and profilaxis of pancreati |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011223 |