CZ285720B6 - Nová farmaceutická kompozice na bázi taxoidů - Google Patents
Nová farmaceutická kompozice na bázi taxoidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285720B6 CZ285720B6 CZ963093A CZ309396A CZ285720B6 CZ 285720 B6 CZ285720 B6 CZ 285720B6 CZ 963093 A CZ963093 A CZ 963093A CZ 309396 A CZ309396 A CZ 309396A CZ 285720 B6 CZ285720 B6 CZ 285720B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutical composition
- docetaxel
- composition according
- phospholipids
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 3
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Chemical class OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUTVQYWTGXWAG-UHFFFAOYSA-N 3-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)N(C(=O)OCCCC)C1C1=CC=CC=C1 XTUTVQYWTGXWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-butyne Chemical compound CC(C)C#C USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Stabilní farmaceutická kompozice obsahující vysokou koncentraci účinné látky ze skupiny taxoidů, jakou je docetaxel nebo deriváty docetaxelu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeutické činidlo ze skupiny taxoidů, jakým je docetaxel nebo deriváty docetaxelu, jeden nebo několik nenasycených fosfolipidů a malé množství jednoho nebo několika negativních fosfolipidů.ŕ
Description
Vynález se týká nové farmaceutické kompozice vhodné pro podání injekcí a obsahující terapeutické protinádorové činidlo náležející ke skupině taxoidů.
Dosavadní stav techniky
Účinné látky skupiny taxoidů jsou injikovatelnými sloučeninami, jejichž rozpustnost ve vodě je však obzvláště malá, což má za následek velmi obtížnou formulaci kompozice pro parenterální podání, která by byla přijatelná z terapeutického hlediska.
Skupina taxoidů zahrnuje zejména produkt TaxotéreR (docataxel) a všechny deriváty tohoto produktu.
Z derivátů docetaxelu mohou být zejména zmíněny sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
Ri a R2 jednotlivě znamenají atom vodíku nebo také jeden z Rt nebo R2 znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo acylkarbonyloxyskupinu anebo také R2 znamená atom vodíku a Ri tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa vazbu za tvorby cyklopropanového kruhu, jeden z R3 nebo R4 znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu nebo také R3 a R4 tvoří společně oxo-skupinu,
R5 a R$ znamenají jednotlivě atom vodíku nebo také jeden z R5 nebo R$ znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu nebo alkoxymethylkarbonyloxy-skupinu anebo také R5 a R^ tvoří společně oxo-skupinu,
R7 znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu nebo cykloalkyloxy-skupinu a
Rg znamená alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo
-1 CZ 285720 B6 několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo 5člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních, jakož i acylové zbytky skupin obsahují 1 až 8 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci a že alkenylové skupiny nebo alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů.
Taxoidy, které mohou být zejména použity v rámci tohoto vynálezu, jsou tvořeny výše uvedenými deriváty, ve kterých
R2 znamená atom vodíku,
Ri znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo také R( tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa jednoduchou vazbu,
R3 a R» tvoří společně oxo-skupinu,
R5 znamená atom vodíku a
Ré znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, acetyloxy-skupinu nebo methoxyacetyloxyskupinu nebo také R5 a R$ tvoří společně oxo-skupinu,
R7 znamená terc.butoxy-skupinu a
R8 znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thizolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.
Deriváty skupiny taxoidů mohou být zejména získány způsoby popsanými v patentových přihláškách WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 nebo způsoby analogickými anebo způsobem popsaným v příkladech nebo analogicky podle tohoto způsobu.
Až dosud byly připraveny různé formulace, jakými jsou zejména kompozice na bázi povrchově aktivních činidel a ethanolu. Ethanol představuje nejlepší farmaceutické rozpouštědlo činidel ze skupiny taxoidů.
Tak například podle publikace Rowinsky, Lorraine, Cazenave a Donehower, Joumal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247-1259 (1990) se nejdříve připraví první roztok nazývaný matečným roztokem, který obsahuje asi 6 mg/ml TaxoluR ve směsi rozpouštědel tvořené
- 50 objemovými % ethanolu a
- 50 objemovými % produktu Cremophor EL.
Při injikování se tento roztok smísí s infuzní kapalinou obsahující chlorid sodný nebo dextrózu. Za účelem získání stabilní směsi jak z hlediska fyzikálního, tak i z hlediska chemického je třeba podle uvedeného článku omezit koncentraci účinné látky v infúzním roztoku na koncentrace nepřevyšující hodnotu 0,6 mg/ml (viz str. 1251, sloupec 1, třetí odstavec).
-2CZ 285720 B6
Nicméně je však žádoucí moci injikovat dostatečně vysoké dávky účinné látky. V rámci klinické praxe je požadováno injikovat koncentrace účinné látky mezi asi 0,3 a 1 mg/ml infúzní kapaliny. Bohužel limitující faktor je mnohdy spojen s obsahem pomocných látek kompozice. Tak při dávkách přesahující výše uvedené rozmezí může docházet k obtížně zvládnutelným anyfylactickým šokům způsobeným hlavně produktem Cremophor (Rowinsky a kol., J. Nat. Cancer Inst., 82(15), 1250, (1990), druhý sloupec, poslední odstavec, a Cancer Treat. Report., 71, 1171-1184 (1987)).
Podle výše uvedené publikace je za účelem dosažení takových koncentrací (dosahujících až 1 mg/ml) nezbytné injikovat roztoky obsahující současně jak účinnou látku, tak i jednotlivé koncentrace ethanolu a zvláště produktu Cremophor asi 8 gramů na 100 mililitrů infuzního roztoku. V případech, kdy léčení vyžaduje mnohdy podání vysokých dávek účinné látky a kdy je koncentrace účinné látky v podávaném roztoku relativně nízká, je třeba podávat velké objemy roztoku, což v průběhu léčení vyvolává příznaky ethylismu kromě již zmíněných anafylaktických příznaků.
Za účelem přípravy kompozic vhodných pro parenterální podání účinných látek nerozpustných ve vodě, zejména na bázi fosfolipidů, byly provedeny četné výzkumné práce. Nicméně vzhledem ktomu, že se jedná o různé typy účinných látek, nebyla nalezená řešení schopna zvýšit koncentraci účinné látky do míry požadované pro roztoky určené pro injekce. V důsledku toho tyto metody nevyřešily problém přípravy zlepšených injikovatelných kompozic, majících dostatečnou koncentraci účinné látky v případě sloučenin skupiny taxoidů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že protirakovinová činidla náležející ke skupině taxoidů, jakými jsou docetaxel a deriváty docetaxelu, mohou být formulována ve výjimečně zvýšených koncentracích ve formě stabilní farmaceutické kompozice, která nevykazuje problém spojený s obtížnou snášenlivostí takové kompozice organismem pacienta.
V souladu s výše uvedeným je v rámci vynálezu nově poskytnuta stabilní farmaceutická kompozice obsahující vysokou koncentraci účinné látky ze skupiny taxoidů zvolenou z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 3 až 15 mg/ml účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, alespoň jeden nenasycený fosfolipid a 0,1 až 4 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů nebo nenasycených fosfolipidů, alespoň jednoho negativního fosfolipidů, přičemž obsah účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, vztažený na celkovou hmotnost přítomných fosfolipidů, činí 1 až 30 % hmotnosti.
Kompozice podle vynálezu může být kapalná, zmražená nebo lyofilizovaná kompozice. Kapalnými kompozicemi podle vynálezu jsou stabilní a čiré roztoky, ve kterých nebyla pozorována tvorba krystalů. Zmražené nebo lyofilizované kompozice jsou vhodnější pro skladování a rovněž umožňují opětovnou přípravu stabilních a čirých roztoků s vysokou koncentrací účinné látky skupiny taxoidů, jakými jsou docetaxel a deriváty docetaxelu.
Výraz stabilní roztok zde znamená roztok stabilní při okolní teplotě, ve kterém nedochází ke zjevné tvorbě částic účinné látky v průběhu doby delší než 8 týdnů nebo v průběhu doby až 8 měsíců.
Lyofilizované kompozice představují výhodný předmět vynálezu. Výhoda těchto lyofilizovaných kompozic spočívá vtom, že mají dobrou fyzikální a chemickou stabilitu a že umožňují zejména
-3CZ 285720 B6 zvýšit obsah účinné látky v injikovatelných kompozicích, aniž by při jejich podány docházelo k výše diskutovaným projevům špatné snášenlivosti organismem pacienta. Využitím vynálezu je takto možné velmi výrazně zvýšit rozpustnost protirakovinových činidel skupiny taxoidů, jakými jsou docetaxel nebo deriváty docetaxelu, a formulovat injikovatelné kompozice, ve kterých je silně zvýšen poměr množství účinné látky k množství pomocných látek.
Tímto je nyní možné eliminovat nežádoucí jevy spojené s přítomností pomocných látek, jejichž toxicita není při jejich vyšším obsahu v kompozici zanedbatelná.
V rámci vynálezu se nenasycené fosfolipidy zvolí z množiny zahrnující přírodní fosfolipidy, syntetické fosfolipidy a polysyntetické fosfolipidy. Zejména jde o přírodní fosfolipidy, jakými jsou fosfolipidy rostlinného původu (zejména lecitiny řepky olejné, slunečnice nebo sóji a například lecitiny tvořené různými fosfolipidy v různých vzájemných poměrech nebo živočišného původu (zejména vaječný lecitin).
Jako příklady uvedených fosfolipidů lze uvést přírodní fosfatidylcholiny, jakými jsou zejména Phospholipony1*: Phospholipon 80R, Phospholipon 90R, Phospholipon 100R. Rovněž lze uvést fosfatidylethanolaminy, fosfatidylinositoly, fosfatidylseriny, fosfatidylglyceroly, kyselinu fosfatidovou nebo směsi těchto fosfolipidů. Je přirozené, že výhodnými fosfolipidy jsou fosfolipidy s dobrou čistotou, což znamená, že takové fosfolipidy mají čistotu vyšší než 90 %.
Nenasycené syntetické fosfolipidy mohou být například tvořeny fosfolipidy následujícího obecného vzorce I
O
II
CHr-CH-CHr-O-P-OR(I)
I II o oοΙI
Ra Rb ve kterém R znamená alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo trialkylamonioskupinou (alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy) a Ra a Rb jednotlivě znamenají atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený acylový zbytek s mastným řetězcem C8 až C22, přičemž jsou stejné nebo odlišné s výhradou, že alespoň jeden z nich znamená nenasycenou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou například nenasycené fosfolipidy, ve kterých R znamená aminoethylovou skupinu nebo trimethylamonioethylovou skupinu, fosfolipidy, ve kterých Ra nebo/a Rb znamená palmitoylovou skupinu, stearoylovou skupinu, myristoylovou skupinu, oleoylovou skupinu, linoleoylovou skupinu, linolenoylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z Ra nebo Rb znamená takovou nenasycenou skupinu, a zejména deriváty fosfatidylcholinu.
PhospholiponyR jsou fosfolipidy přírodního rostlinného původu ve formě extraktu sójového lecitinu, které obsahují více než 70 % nenasycených acylových řetězců.
Negativní fosfolipidy jsou v rámci vynálezu zvoleny z množiny zahrnující přírodní nebo syntetické aniontové látky, jakými jsou například soli alkalických kovů a kvartémí amoniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserinu, fosfatidylinositolu a kyseliny fosfatidové nebo jejích derivátů.
Solemi alkalických kovů aniontových fosfolipidů jsou zejména sodné soli nebo draselné soli.
-4CZ 285720 B6
Uvedené aniontové látky rostlinného původu pochází zejména ze slunečnice nebo sóji.
Jakožto příklady obzvláště výhodných aniontových látek lze uvést soli dimyristoylfosfatidylglycerolu, dipalmitoylfosfatidylglycerolu nebo sójového fosfatidylglycerolu nebo jejich deriváty.
Podstatnou výhodou kompozice podle vynálezu je, že se při jejich přípravě nepoužívají toxická organická rozpouštědla z farmaceutického hlediska (nebo například chlorovaná rozpouštědla), jejichž odstranění z finální kompozice by nikdy nebylo dokonalé.
Podle vynálezu se vytvoří homogenní disperze rozpuštěním jednoho nebo několika nenasycených fosfolipidů, malého množství jednoho nebo několika negativních fosfolipidů a účinné látky skupiny taxoidů v alkoholu (výhodně v ethanolu) a následným odpařením veškerého nebo části alkoholu až k získání gelu nebo čiré viskózní kapaliny, do které se přidá za míchání voda a která se potom homogenizuje. Takto získaná homogenní disperze může být zmražena nebo lyofilizována.
Je třeba uvést, že uvedená homogenizace může být provedena v několika následných etapách.
Takto získaná homogenní disperze je stabilní a čirá. Její výhoda spočívá vtom, že obsahuje částice velmi malých rozměrů (střední průměr menší než 200 nanometrů, výhodně menší než 100 nanometrů) a může být takto podrobena sterilizační filtraci. Je třeba uvést, že i tato homogenní disperze spadá do rozsahu vynálezu.
Získané lyofilizáty mohou být bezprostředně před terapeutickým použitím solubilizovány v injikovatelném prostředí.
Jakmile se získá uvedená homogenní disperze, podrobí se tato disperze předběžně sterilizační filtraci, přičemž tato filtrace se obecně provádí na filtru 0,40 až 0,10 mikrometru, výhodně 0,30 až 0,20 mikrometru a zejména na filtru 0,22 mikrometru.
Odpařovací stupeň se výhodně provádí pod inertní atmosférou, například pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou, při teplotě nižší než 45 °C, výhodně při teplotě nižší než 30 °C. Je výhodné provádět odpaření za sníženého tlaku. Není vždy nezbytné odstranit před přidáním vody veškeré množství alkoholu, přičemž zbytek alkoholu může být odstraněn až po vytvoření disperze.
Získaný vodný roztok může případně navíc obsahovat přísady. K vodnému prostředí mohou být zejména přidány neionogenní sloučeniny, jako například kryoprotekční činidlo určené k zabránění opětovnému vysrážení účinné látky nebo/a činidlo určené k nastavení isotonicity finálního injikovatelného roztoku. Tato činidla mohou být zvolena z množiny zahrnující cukry (glukóza, maltóza, laktóza, mannitol, sorbitol a jiné), polymery /například dextran (dextran 1500, dextran 40000), polyvinylpyrrolidony schopné injikování, polyethylenglykol.../, aminokyseliny (například glykokol) a libovolné jiné činidlo schopné plnit uvedenou funkci. Uvedený roztok může rovněž obsahovat jedno nebo několik stabilizačních činidel. Uvedené přísady mohou být přidány v libovolném stupni přípravy, přičemž je však výhodné přidat uvedené přísady do získané homogenní disperze.
Uvedené zmražení se provede obvyklými technikami a zejména urychleně.
Rovněž lyofilizace se provádí obvyklými, k tomu určenými technikami.
Koncentrace účinné látky ve farmaceutické kompozici podle vynálezu činí 3 až 15 mg/ml a při této koncentraci nedochází k žádné tvorbě části v této kompozici. Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje od 5 mg/ml až do více než 10 mg/ml taxoidu odvozeného do docetaxelu.
-5 CZ 285720 B6
Množství účinné látky zavedené do farmaceutické kompozice podle vynálezu představuje 1 až 30 hmotnostních %, vztaženo na celkové množství fosfolipidů zavedených do kompozice. Výhodně množství účinné látky ve farmaceutické kompozici podle vynálezu představuje 3 až 20 hmotnostních % a zejména 3,5 až 10 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost přítomných fosfolipidů.
Nenasycený fosfolipid nebo nenasycené fosfolipidy jsou výhodně odvozeny od fosfatidylcholinu. Podle výhodného provedení vynálezu tvoří fosfatidylcholin 70 až 100 hmotnostních % z celkového množství přítomného nenasyceného fosfolipidů.
Negativní fosfolipid se do farmaceutické kompozice podle vynálezu zavádí pouze v malém množství. Obecně je vhodné zavést do kompozice 0,10 až 4 hmotností %, výhodně 0,4 až 0,8 hmotnostního % a zejména asi 0,5 hmotnostního % negativního fosfolipidů, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů nebo nenasycených fosfolipidů.
V případě, že se farmaceutická kompozice podle vynálezu získá v lyofilizované formě, potom může být před vlastním použitím opětovně převedena do roztoku za použití libovolného injikovatelného, kompatibilního a farmaceuticky přijatelného kapalného prostředí. K lyofilizátu může být výhodně přidána dvojnásobně destilovaná voda injikovatelné kvality v objemu, který je ekvivalentní výchozímu objemu roztoku určeného k lyofilizaci. V případě, že byl roztok zmražen (například v zásobníku), potom může být před vlastním použitím opětovně rozmražen.
Výhodou takto získaných roztoků je to, že jsou stabilní a že obsahují vysokou koncentraci účinné látky, aniž by v nich docházelo k opětovnému vysrážení nebo krystalizaci účinné látky. V rámci dalšího alternativního provedení může být lyofilizát předběžně převeden do roztoku a tento roztok může být přechováván až do okamžiku jeho použití. Objem injikovatelného prostředí, který se přidá k uvedené kompozici, je výhodně identický s výchozím objemem kompozice, který byl předběžně podroben lyofilizaci. V případě, že byl roztok zmražen, může být také skladován po rozmražení až do okamžiku jeho použití.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,0 g docetaxelu (TaxotereR), 10,0 g Phospholiponu 90R a 0,05 g sodné soli fosfatidylglycerolu se uvede do roztoku v 90 ml ethanolu, načež se získaná směs míchá až do úplného rozpuštění pevného podílu. Ethanol se potom odpaří pod inertní (dusíkovou) atmosférou, za sníženého tlaku 0,5 kPa a za teploty nižší než 30 °C, přičemž v odpařování se pokračuje až do doby, kdy se získá pastovitý produkt prostý ethanolu. Po přidání vody až dosažení objemu 50,0 ml a dispergování směsi mícháním se nejdříve získá mléčně vyhlížející disperze, která se potom homogenizuje až do okamžiku, kdy se získá jemná a čirá disperze, ke které se za míchání přidá 50 ml vodného roztoku obsahujícího 30,0 g maltózy. Takto získaná disperze se potom podrobí sterilizační filtraci na filtru 0,22 mikrometru.
Získaná sterilní disperze se potom plní po 10 ml do lékovek o obsahu 20 ml, načež se lyofilizuje.
-6CZ 285720 B6
Po přidání 10 ml dvojnásobně sterilizované vody klyofilizátu za účelem přípravy injikovatelného přípravku se bezprostředně získá stabilní a čirý roztok (80% transparence, měřená fotometrem při 660 nm).
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však výchozí z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90R a 0,01 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Po přidání vody až k dosažení objemu 16,7 ml se směs disperguje mícháním a homogenizuje, přičemž se získá čirá disperze, ke které se přidá 3,3 ml vodného roztoku obsahujícího 2,0 g maltózy a směs se podrobí sterilizační filtraci.
Získaná čirá disperze se potom plní po 4 ml do lékovek o obsahu 10 ml, načež se lyofílizuje.
Získá se lyofilizát, ze kterého je možné opět vytvořit dokonale čirý a stabilní roztok, a to po přidání 4 ml vody obsahující 0,9 % chloridu sodného.
Míru stability roztok dokazuje skutečnost, že tento roztok zůstává stále čirý ještě po více než 8 týdnech při teplotě 20 °C.
Průměr částic je asi 47 nanometrů.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90R a 0,075 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Po přidání vody až k dosažení objemu 12,5 ml, dispergaci směsi mícháním a homogenizaci směsi se získá čirá disperze, ke které se přidá 2,5 ml vodného roztoku obsahujícího 1,5 g maltózy, načež se podrobí sterilizační filtraci.
Získaná disperze se potom plní po 1,5 ml do lékovek o obsahu 5 ml, načež se lyofílizuje.
Získá se lyofilizát, ze kterého je opět možné získat dokonale čirý a stabilní roztok a to po přidání 1,5 ml vody obsahující 0,9 % chloridu sodného.
Míru stability roztoku dokazuje skutečnost, že tento roztok zůstává čirý ještě po více než 8 týdnech při teplotě 20 °C.
Průměr částic je asi 71 nanometrů.
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90R a 0,01 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Ethanol se odpaří pod inertní atmosférou, za sníženého tlaku 0,15 kPa a teploty nižší než 30 °C, přičemž v odpařování se pokračuje až do doby, kdy se získá viskózní kapalina. Po přidání vody až k dosažení objemu 20,0 ml se směs disperguje mícháním a odpaření ethanolu se dokončí pod inertní atmosférou, za sníženého tlaku 0,4 kPa a při teplotě nižší než 30 °C, načež se objem směsi doplní na 20,0 ml novým přidáním vody. Takto se získá mléčná disperze, která se homogenizuje až do doby, kdy se získá čirá disperze. Tato disperze se potom podrobí sterilizační filtraci, načež se rozdělí do 2 ml ampulí.
-7CZ 285720 Β6
Takto získaná kompozice prostá pevných částic se zmrazí. Bezprostředně po rozmražení se získá čirá disperze.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 4, přičemž se však vychází z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90R a 0,075 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Po přidání vody k dosažení objemu 15,0 ml se směs disperguje mícháním, načež se odpaří ethanol a objem směsi se doplní na 16,7 ml novým přídavkem vody. Po homogenizaci se přidá 3,3 ml vodného roztoku obsahujícího 2,0 g maltózy. Získaná disperze se podrobí sterilizační filtraci, načež se rozdělí do 2 ml lékovek a lyofilizuje.
Ze získaného lyofílizátu je možné rekonstituovat dokonce čirý a stabilní roztok, a to po přidání 2,0 ml vody obsahující 0,9 % chloridu sodného.
Míru stability roztoku dokazuje skutečnost, že tento roztok zůstává čirý ještě po 8 týdnech při teplotě 20 °C.
Příklad 6
0,87 g(2R,3 S)-4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'hydroxy-3'-fenylpropionátu, 17,4 g Phospholiponu 90R a 0,087 g sodné soli fosfatidylglycerolu se uvede do roztoku ve 200 ml ethanolu, přičemž se směs míchá až do okamžiku, kdy se dosáhne úplného rozpuštění pevného podílu. Ethanol se odpaří pod inertní atmosférou (dusík), za sníženého tlaku 0,5 kPa při teplotě nižší než 30 °C, přičemž v odpařování se pokračuje až do doby, kdy se získá pastovitý produkt prostý ethanolu. Po přidání vody až k dosažení objemu 143,0 ml se směs disperguje mícháním, přičemž se nejdříve získá mléčně vyhlížející disperze, která se potom homogenizuje až k získání jemné disperze čirého vzhledu, ke které se za míchání přidá 50 ml vodného roztoku obsahujícího 17,4g maltózy. Takto získaná disperze se podrobí sterilizační filtraci na filtru 0,22 mikrometru.
Získaná sterilní disperze se potom po 4,0 ml plní do lékovek o obsahu 10 ml a lyofilizuje.
Po přidání 3,5 ml dvojnásobně destilované vody k lyofílizátu za účelem přípravy injikovatelné kompozice se bezprostředně získá stabilní a čirý roztok.
Tento roztok zůstává stabilní a čirý po dobu více než 8 týdnů.
Příklady 7 až 25
Postupuje se stejně jako ve výše popsaných příkladech, přičemž se připraví analogické kompozice z dále uvedených derivátů skupiny taxoidů:
(2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(2-fluorfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy, 1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo11 -taxen-13 alfa-y 1-3 '-terč .butoxykarbony lamino-3 '-(4-chlorfeny l)-2'-hydroxypropionát,
-8CZ 285720 B6 (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-expoxy-l beta,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo1 1-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(4-methoxyfenyl}-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonyIamino-3'-(4-fluorfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-
I l-taxen-13alfa-yl-3'-adamantyloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-pentyloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-(l-methylcyklohexyl)oxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 0beta-trihydroxy-9-oxo-
II -taxen-13 alfa-yl-3'-(1 -methylcyklopropyl)oxykarbony lamino-2 ’-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo11 -taxen-13 alfa-yl-3'-(1 -methylcyklopentyl)oxykarbony lamino-2 ’-hydroxy-3 '-feny 1propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo11-taxen-13 alfa-yl-3 '-(1,1 -dimethyl-2-propin)y lokarbonylamino-2 '-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta,9beta, 1 Obeta-tetrahydroxy11 -taxen-13 alfa-yl-3 '-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7-beta-dihydroxy-9-oxo-lltaxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-(2-thienyl)propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(2-furyl)-2’-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-(3-thienyl)-propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-9-oxo-11 taxen-13 alfa-yl-3 '-terc.butoxykarbony lamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta-dihydroxy-9,10-dioxo-l 1taxen-13alfa-yl-3 '-terč .butoxykarbony lamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-9-oxo-11 -taxen13alfa-yl-3 ’-terc. butoxykarbony lamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát a
-9CZ 285720 B6 (2R,3 S}-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'fenylpropionát.
Příklad přípravy derivátu taxenu
K roztoku 550 mg (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3fenylpropionátu v 1 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou se přidá 76 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 197 mg di-terc.butyldikarbonátu v 1 cm3 dichlorethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se kněmu přidá směs 5 cm3 destilované vody a 10 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se extrahuje 5 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 780 mg bílé křehké pěny, která se chromatografuje za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1 : 99 a potom v objemovém poměru 2,5 : 97,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 660 mg produktu ve formě bílé křehké pěny, která se chromatografuje za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1 : 99 a potom v objemovém poměru 2,5 : 97,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 660 mg produktu ve formě bílé křehké pěny. Vzorek tohoto produktu o hmotnosti 300 mg se přečistí preparativní chromatografií na 12 deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Kieselgen 60F254, Měrek, tloušťka 0,25 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormetanu v objemovém poměru 4 : 96. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10 : 90 a potom odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 159,7 mg (2R,3S)-4alfa,10beta-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9—nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3—terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé křehké pěny, mající následující charakteristiky:
- optická otáčivost: /alfa/20 D = -34° (c = 0,564, methanol),
- 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)
1.28 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17),
1,30 /s, 9H: -CÍCHjV,
1,38 (mt, 1H:-H7),
1,60 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17),
1,68a 2,25 (tam, 1H každý: CH2 cyklopropanu),
1,85 (s, 3H: -CH3 18),
2.10 a 2,45 (d a td, 1H každý: -CH2 - v 6),
2,23 (s, 3H: -COCHj v 10),
2,22 a 2,40 (m, 1H každý: -CHr- ve 14),
2,40 (s, 3H: -COCH3 v 4),
2.28 (d, 1H:-OHv2'),
4,05 a 4,22 (d, 1H každý: -CH2- ve 20),
4.10 (d, 1H:-H3),
-10CZ 285720 B6
4,62 (s šir., 1H: -H 2'),
4,73 (d, 1H: -H 5),
5,29 (d. šir., 1H:-H3'),
5,37 (d, 1H: -CONH-),
5,67 (d, ΙΗ: -H v 2),
6,28 (t šir., 1H: -H 13),
6,33 (s, 1H: -H 10), od 7,30 do 7,45 (mt, 5H: -€6H5 v 3'),
7,51/t, 2H: -OCOC6H5 (-H 3 a -H 5)/,
7,61 /t, 1H: -OCOC6H5 (-H 4)/,
8,17 /d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 a -H 6)/.
Z 1,6 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu se získá 1,14 g (23, 3S)-4alfa,10beta-diacetoxy2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-lltaxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé pěny.
Z 2,2 g (4S,5R)—4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonát-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu se získá 1,62 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM—fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílé křehké pěny.
Z 2,4 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7betadihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4—fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu se získá 2,46 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l beta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonát-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílé křehké pěny.
(4S,5R)-4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta-dihydroxy-9oxo-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-fenyl-5-oxazolidinkaboxylát se získá za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce WO 92/09589.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (24)
1. Stabilní farmaceutická kompozice obsahující vysokou koncentraci účinné látky ze skupiny taxoidů zvolenou z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, vyznačená tím, že obsahuje 3 až 15 mg/ml účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, alespoň jeden nenasycený fosfolipid a 0,1 až 4% hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidu nebo nenasycených fosfolipidů, alespoň jednoho negativního fosfolipidu, přičemž obsah účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, vztažený na celkovou hmotnost přítomných fosfolipidů, činí 1 až 30 % hmotnosti.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že účinnou látkou ze skupiny taxoidů zvolených z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je derivát docetaxelu obecného vzorce
-11 CZ 285720 B6 ve kterém
Ri a R2 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo také jeden zR] nebo R2 znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo acylkarbonyloxyskupinu nebo také R2 znamená atom vodíku a Ri tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa vazbu za tvorby cyklopropanového kruhu, jeden z R3 nebo R4 znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu nebo také R3 a R4 společně tvoří oxo-skupinu,
R5 a Ré znamenají jednotlivě atom vodíku nebo také jeden z R5 nebo R$ znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu nebo alkoxymethylkarbonyloxy-skupinu nebo také Rs a R$ tvoří společně oxo-skupinu,
R7 znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu nebo cykloalkyloxy-skupinu a
Rs znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylaminoskupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž platí, že alkylové skupiny nebo alkylové zbytky ostatních skupin nebo acylové zbytky skupin obsahují 1 až 8 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci a že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že účinnou látkou ze skupiny taxoidů zvolenou z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je sloučenina podle nároku 2, ve které R2 znamená atom vodíku, Ri znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo také Ri tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa jednoduchou vazbu, R3 a R
4 tvoří společně oxoskupinu, R5 znamená atom vodíku a Rů znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, acetyloxy-skupinu nebo methoxyacetyloxy-skupinu nebo také R5 a Ró tvoří společně oxo-skupinu, R7 znamená terc.butoxy-skupinu a Rg znamená isobutylovou
-12CZ 285720 B6 skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.
5 4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačená tím, že účinnou látkou je docetaxel.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačená tím, že účinnou látkou je (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-
1 o hydroxy-7beta, 8beta-methy len-9-oxo-19-nor-11-taxen-13 alfa-y 1-3 '-terč .butoxykarbony 1amino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž6, vyznačená tím, že má koncentraci účinné látky 5 až 10 mg/ml.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že nenasyceným fosfolipidem je přírodní, syntetický nebo polosyntetický fosfolipid.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že nenasyceným 20 fosfolipidem je přírodní fosfolipid.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 nebo 8, vyznačená tím, že přírodním fosfolipidem je fosfolipid rostlinného původu, zejména ze slunečnice nebo sóji.
25
10. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž9, vyznačená tím, že nenasycený fosfolipid je ze 70 až 100 % tvořen fosfatidylcholinem.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 nebo 10, vyznačená tím, že přírodní fosfolipid rostlinného původu obsahuje více než 70 % nenasycených acylových řetězců.
12. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že účinná látka ze skupiny taxoidů zvolená z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je obsažena v množství 3 až 20 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost fosfolipidů.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že účinná látka ze skupiny taxoidů zvolená z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je obsažena v množství 3,5 až 10 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost fosfolipidů.
40
14. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že negativní fosfolipid nebo fosfolipidy jsou zvoleny z množiny zahrnující soli alkalických kovů nebo kvartémí amoniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserinu, fosfatidylinositolu, kyseliny fosfatidové nebo jejich derivátů.
45
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že negativní fosfolipid nebo fosfolipidy jsou obsaženy v množství 0,4 až 0,8 hmotnostního %, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů nebo nenasycených fosfolipidů.
16. Farmaceutické kompozice podle některého z nároků Hal 5, vyznačená tím, že 50 negativní fosfolipid nebo fosfolipidy jsou obsaženy v množství 0,5 hmotnostního %, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů.
-13CZ 285720 B6
17. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že je v kapalné formě nebo ve formě zmraženého nebo lyofylizovaného roztoku.
18. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje kryoprotekční činidlo nebo/a činidlo určené k nastavení isotonicity finálního roztoku určeného k injikování.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačená tím, že kryoprotekční činidlo nebo/a činidlo určené k nastavení isotonicity finálního roztoku určeného k injikování je zvoleno z množiny zahrnující cukry, polymery a aminokyseliny.
20. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že má formu částic, jejichž střední průměr je menší než 200 nanometrů.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačená tím, že má formu částic, jejichž průměr je menší než 100 nanometrů.
22. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se vytvoří homogenní disperze rozpuštěním v alkoholu jednoho nebo několika nenasycených fosfolipidů, daného množství jednoho nebo několika negativních fosfolipidů a účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, odpařením veškerého nebo části alkoholu až k získání gelu nebo viskózní kapaliny, která se vyjme přidáním vody za míchání a potom homogenizuje, načež se získaná disperze případně zmrazí nebo lyofílizuje.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že alkoholem je ethanol.
24. Způsob podle některého z nároků 22 nebo 23, vyznačený tím, že získaná disperze se podrobí sterilizační filtraci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9404951A FR2718963B1 (fr) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ309396A3 CZ309396A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ285720B6 true CZ285720B6 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=9462475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963093A CZ285720B6 (cs) | 1994-04-25 | 1995-04-24 | Nová farmaceutická kompozice na bázi taxoidů |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5670536A (cs) |
| EP (1) | EP0758231B1 (cs) |
| JP (1) | JP3950993B2 (cs) |
| KR (1) | KR100401119B1 (cs) |
| CN (1) | CN1283243C (cs) |
| AT (1) | ATE202931T1 (cs) |
| AU (1) | AU691283B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507846A (cs) |
| CZ (1) | CZ285720B6 (cs) |
| DE (1) | DE69521693T2 (cs) |
| DK (1) | DK0758231T3 (cs) |
| ES (1) | ES2160163T3 (cs) |
| FI (1) | FI118204B (cs) |
| FR (1) | FR2718963B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20002069B (cs) |
| GR (1) | GR3036211T3 (cs) |
| HU (1) | HU225971B1 (cs) |
| NO (1) | NO314745B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ285122A (cs) |
| PL (1) | PL179623B1 (cs) |
| PT (1) | PT758231E (cs) |
| RU (1) | RU2157200C2 (cs) |
| SK (1) | SK283255B6 (cs) |
| TW (1) | TW416849B (cs) |
| WO (1) | WO1995028923A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA953358B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| US6395770B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| ES2435944T3 (es) * | 1997-06-27 | 2013-12-26 | Abraxis Bioscience, Llc | Nuevas formulaciones de agentes farmacológicos, métodos para su preparación y métodos para su uso |
| MY125921A (en) * | 1998-02-05 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Compositions containing organic compounds |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| RU2213746C1 (ru) * | 2002-02-15 | 2003-10-10 | Научно-исследовательский институт физико-химической медицины | Компонент, обеспечивающий поверхностно-активные свойства композиций - аналогов препаратов для заместительной сурфактантной терапии легочных заболеваний |
| DE10255285A1 (de) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Mcs Micro Carrier Systems Gmbh | Selbst formende Phospholipid-Gele |
| US20050152979A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| CA2683712A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
| EP1987813A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Pharmatex Italia Srl | Injectable pharmaceutical formulation of taxoids in stable liposomes |
| RU2370261C2 (ru) * | 2007-08-03 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения |
| EP2205215A2 (en) * | 2007-10-01 | 2010-07-14 | Intas Pharmaceuticals Limited | Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol |
| CN101971189A (zh) * | 2007-11-07 | 2011-02-09 | 爱墨菲特有限公司 | 压痕泡沫数字扫描仪 |
| RU2370258C2 (ru) * | 2007-11-16 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Фармацевтическая композиция для парентеральной доставки в форме лиофилизата и способ ее получения |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| WO2012156999A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Manu Chaudhary | Ready to use docetaxel formulation |
| JP5847942B2 (ja) | 2012-07-19 | 2016-01-27 | 富士フイルム株式会社 | タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤 |
| EA022182B1 (ru) * | 2012-12-24 | 2015-11-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения липосомальной формы доцетаксела |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4507217A (en) * | 1983-03-07 | 1985-03-26 | Lipid Specialties, Inc. | Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom |
| US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
| DE69329073T2 (de) * | 1992-03-23 | 2001-01-18 | Georgetown University, Washington | In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren |
| WO1994026254A1 (en) * | 1993-05-17 | 1994-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Incorporation of taxol into liposomes and gels |
| AU6832794A (en) * | 1993-05-19 | 1994-12-12 | Liposome Company, Inc., The | Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
-
1994
- 1994-04-25 FR FR9404951A patent/FR2718963B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-24 BR BR9507846A patent/BR9507846A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 HU HU9602942A patent/HU225971B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AT AT95918046T patent/ATE202931T1/de active
- 1995-04-24 SK SK1356-96A patent/SK283255B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 DK DK95918046T patent/DK0758231T3/da active
- 1995-04-24 CN CNB951927280A patent/CN1283243C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 DE DE69521693T patent/DE69521693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 GE GEAP19953465A patent/GEP20002069B/en unknown
- 1995-04-24 WO PCT/FR1995/000532 patent/WO1995028923A1/fr not_active Ceased
- 1995-04-24 CZ CZ963093A patent/CZ285720B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 KR KR1019960705981A patent/KR100401119B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 RU RU96122523/14A patent/RU2157200C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AU AU24126/95A patent/AU691283B2/en not_active Ceased
- 1995-04-24 ES ES95918046T patent/ES2160163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 TW TW084104022A patent/TW416849B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 JP JP52740795A patent/JP3950993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 NZ NZ285122A patent/NZ285122A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 PT PT95918046T patent/PT758231E/pt unknown
- 1995-04-24 EP EP95918046A patent/EP0758231B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 PL PL95316942A patent/PL179623B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 US US08/428,261 patent/US5670536A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 ZA ZA953358A patent/ZA953358B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-18 NO NO19964433A patent/NO314745B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 FI FI964285A patent/FI118204B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-12 GR GR20010400339T patent/GR3036211T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3950993B2 (ja) | タキサン系の誘導体に基づく製薬組成物 | |
| JP4954423B2 (ja) | 生物学的に活性な親水性化合物を非経口的に投与するための徐放性薬剤組成物 | |
| KR0136722B1 (ko) | 택산류 유도체를 기재로한 신규한 조성물 | |
| ES2199338T3 (es) | Composiciones farmaceuticas en emulsion, que contienen (3'-desoxi-3'-oxo-mebmt)1-(val)2-ciclosporin. | |
| ES2227172T3 (es) | Composicion acuosa de anfotericina b. | |
| MX2011000795A (es) | Nanoemulsion estable inyectable de docetaxel de aceite en agua. | |
| JP5574965B2 (ja) | 新規タキソイドに基づく組成物 | |
| WO2016113752A2 (en) | Liquid formulation of cabazitaxel | |
| FR2715846A1 (fr) | Nouvelle composition pharmceutique à base de taxoïdes. | |
| CA2188599C (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes | |
| US20070032438A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for preparing the pharmaceutical compositions | |
| MXPA00004456A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140424 |