JPH09512261A - タキサン系の誘導体に基づく製薬組成物 - Google Patents
タキサン系の誘導体に基づく製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のような活性なタキソイド系の成分を高濃度で有する安定な製薬組成物。この製薬組成物は、ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のような治療用タキソイド系薬剤、１種以上の不飽和リン脂質および少量の１種以上の負電荷リン脂質を含んで成る。
Description
【発明の詳細な説明】
タキサン系の誘導体に基づく製薬組成物
本発明は、注射により投与するための、タキソイド系に属する治療用抗腫瘍剤
を含んで成る製薬組成物に関する。
タキソイド系の活性成分は注射可能な生成物であるが、その水中での溶解性は
特に低く、そして治療的見地から許容しうる非経口投与用の調製物を製造するこ
とが極めて難しい。
タキソイド系は、より特にTaxotere(商標)(ドセタキセル)ならびにこの生成物
のすべての誘導体を包含する。
ドセタキセル誘導体の中で、特に一般式：
式中、
−記号Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは基Ｒ1およびＲ2
の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシまたはアシルカ
ルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ2は水素原子を表し且つＲ1はメチル基の
炭素原子とα-位で結合を形成してシクロプロパン環を形成し、
−記号Ｒ3およびＲ4の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル基を表わ
すか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは記号Ｒ5および
Ｒ6の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシ、アシルカ
ルボニルオキシまたはアルコキシメチルカルボニルオキシ基を表すか、あるいＲ5
およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ7はアルコキシ、アルケニルオキシまたはシクロアルキルオキシ基を
表し、そして
−Ｒ8はアルキル、直鎖状もしくは分枝状のアルケニルまたは直鎖状もしくは
分枝状のアルキニル基または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を
表すか、あるいは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびトリフルオ
ロメチル基から選択される同一または異なる１つ以上の原子または基により置換
されてもよいフェニル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択される同
一または異なる１つ以上のヘテロ原子を含む５-員の芳香族複素環式基を表し、
ここでアルキル基および他の基のアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖中に１
〜８個の炭素原子を含み、そしてアルケニルまたはアルキニル基は２〜８個の炭
素原子を含むものとする、
の生成物を挙げることができる。
本発明の内容において、より特に使用できるタキソイドは、Ｒ2が水素原子を
表し、Ｒ1が水素原子またはヒドロキシル基を表すか、あるいはＲ1がメチル基の
炭素原子とα位で単結合を形成し、Ｒ3およびＲ4が一緒に成ってオキソ基を形成
し、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6が水
素原子またはヒドロキシル、アセチルオキシまたはメトキシアセチルオキシ基を
表すか、あるいはＲ5およびＲ6が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ7がt-ブト
キシ基を表し、そしてＲ8がイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキ
シル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル
、4-チアゾリルまたは5-チアゾリル基を表す上記誘導体を挙げることができる。
タキソイド系の誘導体は、特にＷＯ92/09589、ＷＯ93/06093、ＥＰ534,708、
ＥＰ558,959およびＦＲ2,697,019に記載されている方法に従い、またはそれに準
じて、あるいは実施例に記載される方法に従いまたは準じて得ることができる。
これまでに、例えば特に界面活性剤およびエタノールをベースとする組成物の
ような種々な配合物が開発された。エタノールがタキソイド系の薬剤の製薬溶媒
として最高である。
１つの例として、Rowinsky,Lorraine,CazenaveおよびDonehower、Journal of
the National Cancer Institute,82(15),1247-1259(1990)の刊行物に従い、約6m
g/mlのTaxol(商標)を：
−50容量％のエタノール
−50容量％のCremophor EL
から成る溶媒混合物中に含む、“保存溶液”と呼ばれる第一溶液を調製する。
注射時に、この溶液を塩化ナトリウムまたはデキストロースを含む潅流液と混
合する。物理的見地および化学的見地の両方から安定である混合物を得るために
、この刊行物に従い、潅流溶液中の活性成分濃度を0.6mg/mlを越えない濃度に制
限する必要がある(1251頁、カラム１、第３
パラグラフを参照にされたい)。
これにもかかわらず、十分に大量の活性成分の投与量が注入できることが望ま
しい：一般的に、医師は潅流液中に約0.3から1mg/mlの間の活性成分濃度を注射
できることを望んでいる。不幸なことには、この限定因子は大変しばしば、組成
物中の賦形剤含量と関連する。その結果、上述の投与量より高い投与量では、ほ
とんどCremophorが起因して、制御することが難しいアナフィラキシーショック
症状が生じる(Rowinskyら、J.Nat.Cancer Inst.,82(15),1250(1990)、第２カラ
ム、最終パラグラフ；Cancer Treat.Report.,71,1171-1184(1987))。
上記の報告に従い、そのような濃度(最高約1mg/ml)を得るために、活性成分と
して同時に、以下の成分の各々の濃度、エタノールおよび最も好ましくはCremop
horを、100mlの潅流溶液あたり約8gで含む輸液を注入することが必要である。治
療には活性成分を高投与量で投与することが必要であり、そして溶液中の活性成
分の濃度は比較的低いことが多いので、大容量の注射は処置中にアナフィラキシ
ーの発現に加えて、アルコール中毒症を発現させる作用を有する。
水不溶性の活性成分を非経口投与するための組成物を調製することを目的とし
て、様々な研究、特にリン脂質に基づく研究がなされた（ＥＰ118,316）。しか
し、種々の種類の活性成分を含むかぎり、解決すべき問題は注射用の溶液中の活
性成分の濃度を高含量に増加することができることではなかった。その結果、こ
れらの方法はタキソイド系の生成物について、十分な活性成分の力価を有する注
射可能な改良された組成物の調製の問題を解決しなかった。
今回、ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系
に属する抗癌剤を、不耐性の問題を表さない安定な製薬組成物の状態で、例外的
に高いレベルで配合できることが見いだされた。本発明の製薬組成物は、ドセタ
キセルから誘導されるタキソイド、１種以上の不飽和リン脂質および少量の１種
以上の負電荷（negative）リン脂質を含んで成る。好ましくは本発明の製薬組成
物は、3〜15mg/mlのドセタキセルから誘導されるタキソイドを含んで成る。
本発明の組成物は、液体、凍結された、または凍結乾燥された状態であること
ができる。液体組成物は結晶の出現が観察されない、透明で安定な溶液である。
凍結または凍結乾燥組成物は保存により適し、そしてまたドセタキセルまたはド
セタキセル誘導体のようなタキソイド系の活性成分を高濃度で有する透明で安定
な溶液を再構成することができる。
“安定な溶液”という用語は室温で安定であり、そして８週間以上、活性成分
の粒子が生じないことを意味し、そして最高８カ月まで延長することができる。
凍結乾燥した組成物が、本発明の好適な態様である。それらは物理的および化
学的安定性という利点を有し、そして最も特別なことには、結果としてこれまで
に観察された不耐性の問題を生じることなく、注射用組成物中の活性成分の含量
を増加させることができる。このように本発明を適用することにより、ドセタキ
セルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系の抗癌剤の溶解度を大いに
増大させ、そして賦形剤に対する活性成分の比率が大きく増大した注射用組成物
を製造することを可能にする。
その結果、今回、高含量では毒性が問題となる賦形剤の存在と関連した欠点を
除くことが可能になる。
本発明に従えば、不飽和リン脂質は天然、合成または半−合成のリン脂質；特
に植物起源のリン脂質のような天然のリン脂質（特にナタネ、ヒマワリまたはダ
イズレシチン、ならびに例えば種々の比率の種々のリン脂質から成るレシチン）
、あるいは動物起源（特に卵黄レシチン）から選択される。
例として特に、例えばPhospholipons(商標):Phospholipons 80(商標)、Phosph
olipons 90(商標)、Phospholipons 100(商標)のような天然のホスファチジルコ
リンを挙げることができる。ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール；ホスファ
チジン酸、あるいはこれらリン脂質の混合物も挙げることができる。好適なリン
脂質は純度の等級が良い、すなわち90％より高い純度を有すると言えるリン脂質
である。
不飽和の合成リン脂質は、例えば構造：
式中、
Ｒはアミノまたはトリアルキルアンモニオ(１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基)で置換されたアルキル基であり、そしてＲaおよびＲbは水素原子であ
るか、あるいはＣ8〜Ｃ22脂肪鎖の飽和もしくは不飽和アシル残基であり、かつ
同一または異り、ただし少なくとも１つは不飽和の基である、
のリン脂質であることができる。
例として、より特にＲがアミノエチルまたはトリメチルアンモニオエ
チルである不飽和リン脂質、ならびにＲaおよび／またはＲbがパルミトイル、ス
テアロイル、ミリストイル、オレオイル、リノレオイル、もしくはリノレノイル
であり、少なくとも１つが不飽和であるリン脂質、ならびにホスファチジルコリ
ン誘導体が好ましい。
Phospholipons(商標)は、ダイズレシチンから抽出された植物起源の天然リン
脂質であり、これは70％よりも高いレベルで不飽和アシル鎖を含む。
本発明に従えば、負電荷リン脂質は、天然または合成のアニオン性物質、例え
ばホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジン酸、あるいはそれらの誘導体のようなアルカリ金属塩ま
たは四級アンモニウム塩から選択される。
アニオン性リン脂質のアルカリ金属塩は、特にナトリウムまたはカリウム塩で
ある。
天然の起源のアニオン性物質は、さらに特にヒマワリまたはダイズに由来する
。
アニオン性物質の中でもさらに特に、ダイズのホスファチジルグリセロール、
ジミリストイルホスファチジルグリセロールまたはジパルミトイルホスファチジ
ルグリセロール、またはそれらの誘導体の塩が好ましい。本発明の組成物の調製
は、製薬学的見地から毒性であり（例えば塩化溶媒のような）、そして最終組成
物中から全部除去できないかもしれない有機溶媒を含まないと言うかなりの利点
を有する。
本発明に従い、１種以上の不飽和リン脂質、少量の１種以上の負電荷リン脂質
およびタキソイド系の活性成分を、アルコール（好ましくはエタノール）中に溶
解し、続いてゲルまたは粘稠な液体が得られるまでア
ルコールを全部または一部蒸発させ、このゲルまたは液体を水を撹拌しながら加
えて溶解し、次に均一化することにより、均一な分散液を生成せしめる。これに
より得られる均一な分散液は凍結、または凍結乾燥することができる。
均一化は幾つかの工程を繰り返して行うことができる。
これにより得られる均一な分散液は安定で透明である。この分散液は極めて小
さいサイズ（平均直径が200nm未満、そして好ましくは100nm未満）の粒子を含む
という利点を有し、したがって滅菌濾過に供することができる。この均一分散液
は本発明の範囲にあると考えられる。
得られた凍結乾燥物は、使用時に注射可能な媒質中で投与直前に溶解すること
ができる。
調製された均一分散液を予め滅菌濾過に供する場合、この濾過は一般的に0.40
〜0.10μm、そして好ましくは0.30μm〜0.20μmのフィルター、そしてさらに特
に0.22μmフィルターを使用して行われる。
蒸発工程は好ましくは、たとえば窒素下またはアルゴン下のような不活性な雰
囲気下で、45℃未満の温度で、そして好ましくは30℃未満の温度で行われる。減
圧下で行うことが有利である。水を加える前にアルコールを常に完全に除去する
必要はなく、残存アルコールは、分散液が生成した後に続いて除去することがで
きる。
この水溶液は、場合によってはさらに添加剤を含んでいてもよい。例えば活性
成分の再沈殿を防ぐための凍結防止剤、または注射する最終溶液の等張性を調整
するための薬剤のような非イオン性化合物を、特に媒質に加えることができる。
これらの薬剤は、糖（例えば、グルコース、マルトース、ラクトース、マンニト
ール、ソルビトール）、ポリマー［例
えばデキストラン（デキストラン1500、デキストラン40000）、注射用ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール、等］、アミノ酸（例えばグリシン）、
あるいはこれらの機能を発揮できる他の薬剤から選択できる。また水溶液は、１
つ（または複数）の保存剤を含むことができる。添加剤は種々な調製工程中に加
えることができるが、均一分散液に加えることが有利である。
凍結は常法に従い行うことができ、場合によっては加速された方式で行っても
よい。
凍結乾燥も常法に従い行われる。
本発明の製薬組成物中の活性成分の濃度は、3から15mg/mlの間であり、いかな
る粒子の出現も無い。好ましくは組成物は5mg/mlから10mg/mlより高い値のドセ
タキシルから誘導されたタキソイドを含有する。
組成物中に導入される活性成分は、導入されるリン脂質の和に対して1〜30重
量％を表す。好ましくは有効成分はリン脂質の和に対して、3〜20重量％、さら
に特に3.5〜10重量％を表す。
不飽和リン脂質（１つまたは複数）は、好ましくはホスファチジルコリンに由
来する。本発明の好適な観点に従い、ホスファチジルコリンは、導入される不飽
和性リン脂質の70〜100％を構成する。
負電荷リン脂質が少量で導入される。一般的に、これを不飽和リン脂質（１つ
または複数）の総量に対して、0.1〜4重量％、好ましくは0.4〜0.8重量％、そし
てより特に約0.5重量％で導入することが有利である。
得られる組成物を凍結乾燥する場合、組成物は使用時に任意の適合性があり、
かつ製薬学的に許容しうる注射用媒質で再溶解することができる。この凍結乾燥
物は、有利には凍結乾燥した溶液の初期容量に等しい
容量に注射級の二重−蒸留水を用いて溶解することができる。溶液が凍結してい
る時には（例えば凍結バック）、これを使用時に解凍することができる。
これにより得られる溶液は安定であり、かつ如何なる沈殿または結晶も生じる
こと無く、高レベルの活性成分を含むという利点を有する。あるいは凍結乾燥物
を予め再溶解し、この溶液を使用時まで保存することもできる。該組成物に加え
る注射用媒質の容量は、好ましくは前に凍結乾燥に供した組成物の初期容量と同
一である。溶液を凍結した場合、解凍して使用するまで保存できる。
以下の実施例は本発明を制限するためのものではなく、本発明の幾つかの組成
物を説明するものである。実施例１
1.0gのドセタキセル(Taxotere:商標)、10.0gのPhospholipon 90(商標)および0
.05gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩を、90mlのエタノールに溶解し
、そして次に溶解が完了するまで撹拌する。エタノールを不活性雰囲気下（窒素
）、および減圧下(0.5kPa)で、30℃未満にて蒸発除去し、その後エタノールを含
まないペースト状態の固体を得る。水を50.0ml容量になるように加え、そして混
合物を撹拌して分散した後、乳状の外観の分散液を始めに得、これを透明になる
まで均一化し、微細な分散液を得、その中に30.0gのマルトースを含む50mlの水
溶液を撹拌しながら加える。これにより得た分散液を0.22μmフィルターを使用
して滅菌濾過に供する。
滅菌分散液を20mlのバイアル中に10mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を10mlの注射用二重-蒸留水に溶解した後、透明な安定した溶液を
直ちに得る(分光計を660nmで使用して測定した80％の透明度)。実施例２
方法は上記の実施例１と同じであるが、0.1gのドセタキセル、2.0gのPhosphol
ipon 90(商標)および0.01gのホスファチジルグリセロール ナトリウム塩から出
発する。16.7mlになるように水を加え、混合物の撹拌による分散および均一化の
後、透明な分散液を得、これに2.0gのマルトースを含む3.3mlの水溶液を加え、
そして滅菌濾過に供する。
透明な分散液を10mlのバイアル中に4mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する
。
凍結乾燥物が得られ、これから、0.9％の塩化ナトリウムを含む4mlの水を加え
た後、完全に透明で安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
粒子の直径は約47nmである。実施例３
上記の実施例１の方法を使用して、しかし0.1gのドセタキセル、1.5gのPhosph
olipon 90(商標)および0.075gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から
出発する。12.5ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散および均
一化の後、透明な分散液を得、これに1.5gのマルトースを含む2.5mlの水溶液を
加え、そしてこれを次に滅菌濾過に供する。
透明な分散液を5mlのバイアル中に1.5mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する
。
凍結乾燥物を得、これから0.9％の塩化ナトリウムを含む1.5mlの水を加えた後
、完全に透明で、かつ安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
粒子直径は約71nmである。実施例４
上記の実施例１の方法を使用するが、0.1gのドセタキセル、2.0gのPhospholip
on 90(商標)および0.01gのホスファチジルグリセロール ナトリウム塩から出発
する。エタノールを不活性雰囲気下、および0.15kPaの減圧下で、30℃未満の温
度にて蒸発除去した後、粘稠な液体を得る。20.0ml容量になるように水を加え、
混合物の撹拌による分散、そしてエタノールを不活性雰囲気下、および0.4kPaの
減圧下で30℃未満の温度で除去した後、さらに水を加えて容量を20.0mlとする。
次に乳状の分散液を得、これを透明分散液が得られるまで均一化する。分散液を
滅菌濾過に供し、そして次に2mlのアンプルに分ける。
これにより得た粒子が無い組成物を凍結する。解凍した後、直ちに透明分散液
が得られる。実施例５
上記の実施例４の方法を使用するが、0.1gのドセタキセル、1.5gのPhospholip
on 90(商標)および0.075gのホスファチジルグリセロール ナトリウム塩から出発
する。15.0ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散、そしてエタ
ノールを蒸発した後、さらに水を加えて容量を16.7mlとする。均一化の後、2.0g
のマルトースを含む3.3mlの水溶液を加える。得られた分散液を滅菌濾過に供し
、次に2mlのバイアルに分
け、そして凍結乾燥する。
得られた凍結乾燥物から、0.9％の塩化ナトリウムを含む2.0mlの水を加えた後
、完全に透明で、かつ安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。実施例６
0.87gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシおよび5β-20,エポキシ
-1β−ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル
(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'−ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオ
ネート、17.4gのPhospholipon 90(商標)および0.087gのホスフェチジルグリセロ
ールナトリウム塩を、200mlのエタノールに溶解し、そして次に完全に溶解する
まで撹拌する。エタノールを不活性雰囲気下（窒素）、および減圧下(0.5kPa)で
、30℃未満の温度にて蒸発除去し、その後エタノールを含まないペースト状態の
固体を得る。水を143.0ml容量になるように加え、そして混合物を撹拌して分散
した後、乳状の外観の分散液を始めに得、これを透明になるまで均一化し、微細
な分散液を得、その中に17.4gのマルトースを含む50mlの水溶液を撹拌しながら
加える。これにより得た分散液を0.22μmフィルターを使用して滅菌濾過する。
滅菌分散液を10mlのバイアル中に4.0mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する
。
凍結乾燥物を3.5mlの注射用二重蒸留水に溶解した後、直ちに透明かつ安定な
溶液が得られる。
この溶液は８週間以上、安定かつ透明である。実施例７−２５
上記実施例に記載した方法を使用して、類似の組成物を以下に述べるタキソイ
ド系の誘導体から製造する：
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-3'-(2-フルオロフェニル)-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-3'-(4-クロロフェニル)-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-3'-(4-メトキシフェニル)-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-3'-(4-フルオロフェニル)-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-アダマンチルオキシカル
ボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β
-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-tert-ペンチルオ
キシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-(1-メチルシクロヘキシ
ル)オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-(1-メチルシクロプロピ
ル)オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-(1-メチルシクロペンチ
ル)オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-(1,1-ジメチル-2-プロピ
ン)イルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,9β,10β-テ
トラヒドロキシ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルアミ
ノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ
-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカル
ボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-2'-ヒドロキシ-3'-(2-チエニル)プロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-3'-(2-フリル)-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒ
ドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-2'-ヒドロキシ-3'-(3-チエニル)プロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキ
シ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2
'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ
-9,10-ジオキソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルアミ
ノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オ
キソ-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒド
ロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキ
シ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3'-t-
ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニ
ルプロピオネート。一般式（Ｉ）の誘導体の製造例
76mgの炭酸水素ナトリウムを、アルゴン雰囲気に維持しながら、550mgの4α,1
0β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β−ヒドロキシ-7
β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3-アミノ-2
-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネート溶液(1cm3のジクロロメタン中)に加え、
そして197mgのジ-tert-ブチル ジカーボネート溶液(1cm3のジクロロメタン中)を
、約20℃で滴下する。得られた溶液を約20℃で15時間撹拌し、そして5cm3の蒸留
水および10cm3のジクロロメタン混合物をその溶液に加える。水性相を５cm3のジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして減圧下(2.7kPa)、40℃で濃縮乾固する。これにより780mgの白色泡沫
を得、この泡沫を直径2.5cmのカラムに含まれる50gのシリカ(0.063-0.2mm)で大
気圧でクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（容量で
1:99、次に2.5:97.5）混合物で溶出し、10-cm3画分を集める。所望の生成物のみ
を含有する画分をプールし、そして減圧下(2.7kPa)、40℃で濃縮乾固する。これ
により660mgの白色泡沫を得る。300mgの試料を、12の薄層シリカプレート(メル
ク シリカ ゲル 60F254;厚さ0.25mm)で調製的クロマトグラフィーにより精製し
、メタノール／ジクロロメタン（容量で4:96）混合物で溶出する。主生成物に相
当するゾーンをメタノール／ジクロロメタン（容量で10:90）混合物で溶出した
後、続いて溶媒を減圧下(0.27kPa)、約40℃の温度で蒸発させ、159.7mgの4α,10
β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β−ヒドロキシ-7β
,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タ
キセン-13α-イル(2R,3S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-3-
フェニルプロピオネートが白色泡沫状で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：[α]20 D＝−34°（c＝0.564;メタノール）
−プロトン NMRスペクトル
(400 MHz; CDCl3，ppmでδ；Hzでのカップリング定数Ｊ)：1.28(s,3H：-CH 316ま
たは17)；1.30[s,9H：-C(CH 3)3)；1.38(mt,1H：-H 7)；1.60(s,3H：-CH 316また
は17)；1.68および2.25(tおよびm,各々1H：シクロプロパンのCH 2)；1.85(s,3H：
-CH 318)；2.10および2.45(dおよびtd,各々1H：6位での-CH 2-)；2.23(s,3H：10位
での-COCH 3)；2.22および2.40(m,各々1H：14位での-CH 2-)；2.40(s,3H：4位での
-COCH 3)；3.28(d,1H：2′位での-OH）；4.05および4.22(d,各々1H：20位での-CH 2
）；4.10(d,1H：-H 3)；4.62(広いs,1H：-H 2')；4.73(d,1H：-H 5)；5.29(広
いd,1H：-H 3′)；5.37(d,1H：-CONH)；5.67(d,1H：,2位での-H)；6.28（広い t
,1H：-H 13)；6.33(s,1H：-H 10)；7.30から7.45(mt,5H：3′位での-C6H5)；7.5
1(t,2H：-OCOC6H5(-H 3および-H 5)]；7.61[t,1H：-OCOC6H5(-H 4)]；8.17[d,2H
：OCOC6H5(-H 2および-H 6)]。
1.6gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-
ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル(4S,5R
)-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカル
ボキシレートから出発して、1.14gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオ
キシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11
-タキセン-13α-イル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネー
トを、白色泡沫状で
得る。
2.2gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-
ヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-
イル(4S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾ
リジンカルボキシレートから出発して、1.62gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベ
ンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-
19-ノル-11-タキセン-13α-イル(4S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメ
チル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートを白色泡沫状で得る。
2.4gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7
β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(4S,5R)-3-tert-ブトキシカ
ルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出
発して、2.46gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキ
シ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセ
ン-13α-イル(4S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-
オキサゾリジンカルボキシレートを白色泡沫状で得る。
4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジ
ヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル(4S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニ
ル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートは、ＷＯ92/09
589に記載の条件下で得る。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年１月２６日
【補正内容】
いかなる粒子の出現も無い。好ましくは組成物は5mg/mlから10mg/mlより高い値
のドセタキシルから誘導されたタキソイドを含有する。
組成物中に導入される活性成分は、導入されるリン脂質の和に対して1〜30重
量％を表す。好ましくは活性成分はリン脂質の和に対して、3〜20重量％、さら
に特に3.5〜10重量％を表す。
不飽和リン脂質（１つまたは複数）は、好ましくはホスファチジルコリンに由
来する。本発明の好適な観点に従えば、ホスファチジルコリンは、導入される不
飽和性リン脂質の70〜100％を構成する。
負電荷リン脂質が少量で導入される。一般的に、これを不飽和リン脂質（１つ
または複数）の総量に対して、0.1〜4重量％、好ましくは0.4〜0.8重量％、そし
てより特に約0.5重量％で導入することが有利である。
得られる組成物を凍結乾燥する時、組成物は使用時に任意の適合性があり、か
つ製薬学的に許容しうる注射用媒質で再溶解することができる。この凍結乾燥物
は、有利には、凍結乾燥した溶液の初期容量に等しい容量で注射級の二重一蒸留
水を用いて溶解することができる。溶液が凍結している時は（例えば凍結バック
）、これを使用時に解凍することができる。
これにより得られる溶液は、安定であり、かつ如何なる沈殿または結晶も生じ
ることが無く、高レベルの活性成分を含むという利点を有する。あるいは凍結乾
燥物を予め再溶解し、この溶液を使用時まで保存することもできる。該組成物に
加える注射用媒質の容量は、好ましくは前に凍結乾燥に供した組成物の初期容量
と同一である。溶液を凍結した場合、解凍して使用するまで保存できる。
１３．ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイド系の治
療剤が、リン脂質の和に対して１〜３０重量％の比率で導入されることを特徴と
する前記いずれか１項に記載の製薬組成物。
１４．治療剤がリン脂質の和に対して３〜２０重量％の比率で導入されることを
特徴とする請求の範囲第１３項に記載の製薬組成物。
１５．治療剤がリン脂質の和に対して３．５〜１０重量％の比率で導入されるこ
とを特徴とする請求の範囲第１３項または第１４項に記載の製薬組成物。
１６．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が、ホスファチジルグリセロール、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸または
それらの誘導体のアルカリ金属塩または四級アンモニウム塩から選択されること
を特徴とする前記請求の範囲のいずれか１項に記載の製薬組成物。
１７．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が、不飽和リン脂質（１つまたは複
数）の総量に対して約０．１〜４重量％の比率で導入されることを特徴とする請
求の範囲第１６項に記載の製薬組成物。
１８．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が、不飽和リン脂質（１つまたは複
数）の総量に対して約０．４〜０．８％重量の比率で導入されることを特徴とす
る請求の範囲第１６項または第１７項に記載の製薬組成物。
１９．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が、不飽和リン脂質（１つまたは複
数）の総量に対して約０．５重量％の比率で導入されることを特徴とする請求の
範囲第１６ないし１８項のいずれか１項に記載の製薬組成物。
２０．液体、凍結または凍結乾燥されることができる前記請求の範囲のいずれか
１項に記載の医薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ベンデル， アルミン
ドイツ連邦共和国デー−50859ケルン・マ
クス−エルンストシユトラーセ29
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイド系の治療 剤、１種以上の不飽和リン脂質および小量の１種以上の負電荷リン脂質を含んで 成ることを特徴とする、安定で、かつドセタキセルおよびドセタキセル誘導体か ら選択されるタキソイド系の活性成分について高度に濃縮されている製薬組成物 。 ２．ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイド系の治療 剤を３〜１５mg/ml含んで成ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製薬 組成物。 ３．ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイド系の治療 剤が一般式： 式中、 −記号Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは基Ｒ1およびＲ2 の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシまたはアシルカ ルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ2は水素原子を表し且つＲ1はメチル基の 炭素原子とα-位で結合を形成してシクロプロパン環を形成し、 −記号Ｒ3およびＲ4の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル基を表わ すか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ基を形成 し、 −記号Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは記号Ｒ5および Ｒ6の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシ、アシルカ ルボニルオキシまたはアルコキシメチルカルボニルオキシ基を表すか、あるいＲ5 およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、 −記号Ｒ7はアルコキシ、アルケニルオキシまたはシクロアルキルオキシ基を 表し、そして −Ｒ8は直鎖状もしくは分枝状のアルキル、直鎖状もしくは分枝状のアルケニ ルまたは直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基または３〜６個の炭素原子を含有 するシクロアルキル基を表すか、あるいは場合によってはハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル アミノおよびトリフルオロメチル基から選択される同一または異なる１つ以上の 原子または基により置換されてもよいフェニル基、あるいは窒素、酸素および硫 黄原子から選択される同一または異なる１つ以上のヘテロ原子を含む５-員の芳 香族複素環式基を表し、 ここでアルキル基および他の基のアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖中に１ 〜８個の炭素原子を含み、そしてアルケニルまたはアルキニル基は２〜８個の炭 素原子を含むものとする、 の生成物から選択されることを特徴とする請求の範囲第１または２項のいずれ かに記載の製薬組成物。 ４．ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイド系の治療 剤が、Ｒ2が水素原子を表し、Ｒ1が水素原子またはヒドロキシ ル基を表すか、あるいはＲ1がメチル基の炭素原子とα位で単結合を形成し、Ｒ3 およびＲ4が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6 が水素原子またはヒドロキシル、アセチルオキシまたはメトキシアセチルオキシ 基を表すか、あるいはＲ5およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ7がt- ブトキシ基を表し、そしてＲ8がイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロ ヘキシル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾ リル、4-チアゾリルまたは5-チアゾリル基を表す請求の範囲第２項に定義された 生成物から選択されることを特徴とする請求の範囲第１、２または３項に記載の 製薬組成物。 ５．治療剤がドセタキセルであることを特徴とする請求の範囲第１ないし第４項 のいずれか１項に記載の製薬組成物。 ６．治療剤が4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1 β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル(2R ,3S)-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネー トであるとを特徴とする請求の範囲第１ないし第４項のいずれか１項に記載の製 薬組成物。 ７．活性成分の濃度が５から１０mg/mlより高い値の間であることを特徴とする 請求の範囲第１ないし第６項のいずれか１項に記載の製薬組成物。 ８．不飽和リン脂質が天然、合成または半−合成のリン脂質であることを特徴と する請求の範囲第１ないし第７項のいずれか１項に記載の製薬組成物。 ９．不飽和リン脂質が天然のリン脂質であることを特徴とする請求の範 囲第８項に記載の製薬組成物。 １０．天然のリン脂質が、植物起源のリン脂質、特にヒマワリまたはダイズ起源 のリン脂質であることを特徴とする請求の範囲第８項または第９項に記載の製薬 組成物。 １１．不飽和リン脂質が７０〜１００％のホスファチジルコリンから成ることを 特徴とする請求の範囲第１ないし第１０項のいずれか１項に記載の製薬組成物。 １２．植物起源の天然リン脂質が７０％より高いレベルの不飽和アシル鎖含むこ とを特徴とする請求の範囲第１０項または第１１項に記載の製薬組成物。 １３．ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイド系の治 療剤が、リン脂質の和に対して１〜３０重量％の比率で導入されることを特徴と する前記請求の範囲のいずれか１項に記載の製薬組成物。 １４．治療剤がリン脂質の和に対して３〜２０重量％の比率で導入されることを 特徴とする請求の範囲第１３項に記載の製薬組成物。 １５．治療剤がリン脂質の和に対して３．５〜１０重量％の比率で導入されるこ とを特徴とする請求の範囲第１３項または第１４項に記載の製薬組成物。 １６．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が、ホスファチジルグリセロール、 ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、また はそれらの誘導体のアルカリ金属塩または四級アンモニウム塩から選択されるこ とを特徴とする前記請求の範囲のいずれか１項に記載の製薬組成物。 １７．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が不飽和リン脂質（１つまたは複数 ）の総量に対して約０．１〜４重量％の比率で導入されることを特徴とする請求 の範囲第１６項に記載の製薬組成物。 １８．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が不飽和リン脂質（１つまたは複数 ）の総量に対して約０．４〜０．８重量％の比率で導入されることを特徴とする 請求の範囲第１６項または第１７項に記載の製薬組成物。 １９．負電荷のリン脂質（１つまたは複数）が不飽和リン脂質（１つまたは複数 ）の総量に対して約０．５重量％の比率で導入されることを特徴とする請求の範 囲第１６項ないし第１８項のいずれか１項に記載の製薬組成物。 ２０．液体、凍結または凍結乾燥されることができる前記請求の範囲のいずれか １項に記載の製薬組成物。 ２１．凍結防止剤および／または注射すべき最終溶液の等張性を調整するための 薬剤を含むことを特徴とする前記請求の範囲のいずれか１項に記載の製薬組成物 。 ２２．薬剤が糖、ポリマーおよびアミノ酸から選択されることを特徴とする請求 の範囲第２１項に記載の製薬組成物。 ２３．200nm未満の平均直径の粒子を含むことを特徴とする前記請求の範囲のい ずれか１項に記載の製薬組成物。 ２４．100nm未満の平均直径の粒子を含むことを特徴とする請求の範囲第２３項 前記に記載の製薬組成物。 ２５．１種以上の不飽和リン脂質、少量の１種以上の負電荷リン脂質、およびド セタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキソイ ド系の活性成分を、アルコールに溶解することにより均一な分散液を生成し、そ してアルコールを全部または一部蒸発させてゲルまたは粘稠な液体を得、このゲ ルまたは液体は水を撹拌しながら加えることにより溶解し、そして次に均一化し 、得られる分散液を次に場合によっては凍結または凍結乾燥することを特徴とす る前記請求の範囲のいずれか１項に記載の製薬組成物の調製法。 ２６．アルコールがエタノールであることを特徴とする請求の範囲第２５項に記 載の方法。 ２７．得られる分散液を滅菌濾過に供することを特徴とする請求の範囲第２５項 または第２６項に記載の方法。 ２８．直ぐに使用できる、安定化された注射可能な溶液を調製するための、請求 の範囲第２０項に記載の凍結または凍結乾燥した溶液の使用。
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