PL179623B1 - z klasy taksoidów oraz sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej.o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

z klasy taksoidów oraz sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej.o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179623B1
PL179623B1 PL95316942A PL31694295A PL179623B1 PL 179623 B1 PL179623 B1 PL 179623B1 PL 95316942 A PL95316942 A PL 95316942A PL 31694295 A PL31694295 A PL 31694295A PL 179623 B1 PL179623 B1 PL 179623B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
docetaxel
radical
pharmaceutical composition
phospholipids
derivatives
Prior art date
Application number
PL95316942A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316942A1 (en
Inventor
Manfred Durr
Joergchristian Hager
Armin Wendel
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of PL316942A1 publication Critical patent/PL316942A1/xx
Publication of PL179623B1 publication Critical patent/PL179623B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Stabilna kompozycja farmaceutyczna o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów, wy- branego sposród docetakselu lub pochodnych docetakselu, znamienna tym, ze sklada sie: - ze srodka terapeutycznego z klasy taksoidów, wybranego sposród docetakselu lub pochodnych docetakselu, - z jednego lub kilku nienasyconych fosfolipidów naturalnych wybranych sposród fosfolipidów sloneczni- ka lub soi, zawierajacych 70-100% fosfatydylocholiny i ponad 70% lancuchów acylowych nienasyconych oraz - z niewielkiej ilosci jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ladunkiem ujemnym, wybranych spo- sród soli amoniowych fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu kwasu fosfatydylowego lub ich pochodnych, w ilosci okolo 0,1-4% wagowych w stosunku do calkowitej ilosci fosfolipidu nienasycone- go (fosfolipidów nienasyconych), przy czym srodek terapeutyczny z klasy taksoidów wprowadzony jest w ilosci 1-30% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów. 17. Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów, wybranego sposród docetakselu lub pochodnych docetakselu, skladajacej sie ze srodka tera- peutycznego z klasy taksoidów, wybranego sposród docetakselu lub pochodnych docetakselu, z jednego lub kilku nienasyconych fosfolipidów i z niewielkiej ilosci jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ladunkiem uje- mnym, znamienny tym, ze tworzy sie homogeniczna dyspersje poprzez rozpuszczenie w alkoholu jednego lub kilku fosfolipidów nienasyconych naturalnych wybranych sposród fosfolipidów slonecznika lub soi, zawie- rajacych 70-100% fosfatydylocholiny i ponad 70% lancuchów acylowych nienasyconych, niewielkiej ilosci jed- nego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ladunkiem ujemnym, wybranych sposród soli amoniowych fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu kwasu fosfatydylowego lub ich pochodnych, w ilosci okolo 0,1-4% wagowych w stosunku do calkowitej ilosci fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów niena- syconych), i skladnika aktywnego z klasy taksoidów, w ilosci 1 -30% wagowych w stosunku do sumy fosfolipi- dów wybranego sposród docetakselu lub pochodnych docetakselu, odparowuje sie calosc lub czesc alkoholu do uzyskania zelu lub lepkiej cieczy, która roztwarza sie przez mieszanie w wodzie, a nastepnie homogenizuje, po czym ewentualnie zamraza sie lub liofilizuje otrzymana dyspersje. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, składającej się ze środka terapeutycznego z klasy taksoidów, taki jak docetaksel lub pochodne docetakselu, z jednego lub kilku nienasyconych fosfolipidów i z niewielkiej ilości jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ładunkiem ujemnym, polegający na tym, że tworzy się homogeniczną dyspersję poprzez rozpuszczenie w alkoholu jednego lub kilku fosfolipidów nienasyconych naturalnych wybranych spośród fosfolipidów słonecznika lub soi, zawierających 70-100% fosfatydylocholiny i ponad 70% łańcuchów acylowych nienasyconych, niewielkiej ilości jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ładunkiem ujemnym, wybranych spośród soli amoniowych fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu kwasu fosfatydylowego lub ich pochodnych, w ilości około 0,1-4% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych), i składnika aktywnego z klasy taksoidów, w ilości 1-30% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, odparowuje się całość lub część alkoholu do uzyskania żelu lub lepkiej cieczy, którą roztwarza się przez mieszanie w wodzie, a następnie homogenizuje, po czym ewentualnie zamraża się lub liofilizuje otrzymaną dyspersję.
179 623
Korzystnie jako alkohol stosuje się etanol.
Korzystnie wytworzoną dyspersję poddąje się filtracji sterylizującej.
Kompozycje według wynalazku mogą być ciekłe, zamrożone lub liofilizowane. Kompozycje ciekłe są stabilnymi, klarownymi roztworami, w których nie obserwuje się powstawania żadnych kryształów. Kompozycje zamrożone lub liofilizowane sąbardziej odpowiednie do przechowywania i pozwalająrównież na odtworzenie stabilnych i klarownych roztworów o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów, takiego jak docetaksel lub jego pochodne.
Termin „roztwory stabilne”, oznacza roztwory trwałe w temperaturze otoczenia i w których nie pokazują się żadne cząstki składnika aktywnego w czasie ponad 8 tygodni, a nawet do 8 miesięcy. Szczególnie korzystnym aspektem wynalazku są kompozycje liofilizowane. Wykazują one szczególną zaletę, którą jest dobra stabilność fizyczna i chemiczna, a przede wszystkim pozwalają na zwiększenie zawartości składnika aktywnego w kompozycjach iniekcyjnych, nie stwarzając jednocześnie, opisanych poprzednio, problemów nietolerancji.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, możliwe jest również znaczne zwiększenie rozpuszczalności środka przeciwrakowego z klasy taksoidów, takiego jak docetaksel lub jego pochodnych oraz wytwarzanie kompozycji iniekcyjnych w których ilość składnika aktywnego w stosunku do nośników jest znacznie zwiększona.
Stąd też obecnie możliwe jest złagodzenie niedogodności związanych z obecnościąnośników, których toksyczność w większych dawkach jest nie bez znaczenia.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nienasycone fosfolipidy wybiera się spośród fosfolipidów naturalnych, syntetycznych lub półsyntetycznych: zwłaszcza spośród fosfolipidów naturalnych, takich jak fosfolipidy pochodzenia roślinnego (zwłaszcza lecytyny rzepaku, słonecznika lub soi, oraz przykładowo, lecytyny złożone z różnych fosfolipidów o zmiennych proporcjach), lub fosfolipidy pochodzenia zwierzęcego (zwłaszcza lecytyna jajka). Tytułem przykładu można wymienić fosfatydylocholiny naturalne, takie jak Phospholipony®: Phospholipon 80®, Phospholipon 90®, Phospholipon 100®. Phospholipony® oznaczają fosfolipidy naturalne pochodzenia roślinnego wyekstrahowane z lecytyny soi, które zawierają więcej niż 70% łańcuchów acylowych nienasyconych.
Można również wymienić fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytole, fosfatydyloseryny, fosfatydyloglicerole, kwas fosfatydylowy lub mieszaniny tych fosfolipidów. Należy rozumieć, że korzystnymi fosfolipidami sąfosfolipidy o wysokiej czystości, to znaczy powyżej 90%.
Syntetyczne fosfolipidy nienasycone mogą być na przykład fosfolipidami o strukturze:
O
II
CH,--CH --CH,--o--P —OR
I 1I ooo°
II
Ra Rb (I) w której R oznacza rodnik alkoilowy, podstawiony grupą aminową lub trialkoiloamoniową (rodniki alkoilowe zawierająod 1 -4 atomów węgla), a 1% i Rb oznaczają atomy wodoru lub reszty acylowe, nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych o łańcuchach od C8-C22, które są identyczne lub różne, z tym, że co najmniej jeden z nich będzie rodnikiem nienasyconym.
Przykładem szczególnie korzystnych fosfolipidów nienasyconych są takie, w których R oznacza aminoetyl lub trimetyloamonioetyl, fosfolipidy w których 1% i/lub Rb oznaczająpalmitoil, stearoil, mirystoil, oleoil, linoloil, linolenoil, przy czym co najmniej jeden jest nienasycony; a zwłaszcza pochodne fosfatydylocholiny.
Fosfolipidy obdarzone ładunkiem ujemnym, według niniejszego wynalazku, wybiera się spośród naturalnych lub syntetycznych substancji anionowych, takich jak na przykład sole me
179 623 tali alkalicznych, lub czwartorzędowe sole amoniowe fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu, kwasu fosfatydylowego, lub ich pochodnych.
Sole metali alkalicznych fosfolipidów anionowych sąto zwłaszcza sole sodowe lub potasowe.
Substancje anionowe pochodzenia naturalnego pochodzązwłaszcza ze słonecznika lub soi.
Sposób substancji anionowych szczególnie korzystne są sole dimirystoilofosfatydyloglicerolu, dipalmitoilofosfatydyloglicerolu lub fosfatydyloglicerolu soi, lub ich pochodne.
Wytwarzanie kompozycji sposobem według niniejszego wynalazku, ma tę ważną zaletę, że nie trzeba wprowadzać toksycznych z farmaceutycznego punktu widzenia rozpuszczalników organicznych, (jak na przykład rozpuszczalniki chlorowane), których eliminacja z kompozycji finalnej może nie być całkowita.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, homogeniczny układ tworzy się poprzez rozpuszczenie w alkoholu (korzystnie etanolu), jednego lub kilku nienasyconych fosfolipidów, niewielkiej ilości jednego lub kilku obdarzonych ładunkiem ujemnym fosfolipidów i głównego składnika aktywnego z klasy taksoidów, a następnie całkowite lub częściowe odparowanie alkoholu, aż do otrzymania żelu lub lepkiej cieczy, którą poprzez mieszanie roztwarza się w wodzie, a następnie homogenizuje. W ten sposób wytworzoną homogeniczną dyspersję, można zamrażać lub liofilizować.
Należy rozumieć, że homogenizację można prowadzić w kilku powtarzających się etapach.
Otrzymana w ten sposób homogeniczna dyspersja jest stabilna i klarowna. Ma ona tę zaletę, że zawiera cząstki o bardzo małych rozmiarach (o przeciętnej wewnętrznej średnicy do 200 nm, a korzystnie do 100 nm) i dlatego można jąpoddawać sterylizującej filtracji. Należy rozumieć, że ten homogenicznie zdyspergowany układ wchodzi w ramy niniejszego wynalazku.
Otrzymane liofilizaty mogą być natychmiast roztwarzane w środowisku iniekcyjnym w momencie stosowania.
Jeżeli wytworzoną homogeniczną dyspersję poddaje się najpierw filtracji sterylizującej, to prowadzi się ją na ogół na filtrze 0,40-0,10 pm, korzystnie 0,30-0,20 pm, a zwłaszcza na filtrze 0,22 pm.
Etap odparowywania korzystnie prowadzi się w atmosferze oboj ętnej, na przykład w atmosferze azotu lub argonu, wtemperaturze poniżej 45°C, korzystnie, poniżej 30°C. Korzystnie pracuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Nie zawsze jest niezbędne całkowite wyeliminowanie alkoholu przed dodaniem wody, ponieważ pozostały alkohol można usunąć po wytworzeniu homogenicznie zdyspergowanego układu.
Roztwór wodny może ewentualnie ponadto zawierać dodatki. Do środowiska można zwłaszcza wprowadzać związki niejonowe, takie jak na przykład środek kriochronny, który zapobiega powtórnemu wytrącaniu się głównego składnika aktywnego i/lub środek korygujący izotoniczność finalnego roztworu do iniekcji. Środki te mogą być wybierane spośród cukrów (przykładowo glukoza, maltozą laktoza, mannitol, sorbitol), polimerów [na przykład dekstran (dekstran 1500, dekstran 40000), poliwinylopirolidonów nadających się do wstrzyknięć, glikolu polietylenowego], aminokwasów (na przykład glikolu) lub wszystkich innych środków mogących spełnić tę rolę.
Roztwór może również zawierać jeden lub kilka środków konserwujących. Dodatki mogą być wprowadzane na różnych etapach wytwarzania, tym niemniej, korzystnie jest dodawać je do homogenicznie zdyspergowanego układu.
Zamrażanie można prowadzić zazwyczaj stosowanymi technikami, ewentualnie w sposób przyspieszony.
Liofilizację można prowadzić zazwyczaj stosowanymi technikami.
Stężenie głównego składnika aktywnego według niniejszego wynalazku, wynosi 3-15 mg/ml, bez pojawienia się żadnych cząstek. Korzystnie kompozycja zawiera od 5 mg/ml do wartości przekraczających 10 mg/ml taksoidu będącego pochodną docetakselu.
179 623
Nienasycony fosfolipid (nienasycone fosfolipidy) jest korzystnie pochodną fosfatydylocholiny. W korzystnym aspekcie niniejszego wynalazku fosfatydylocholina stanowi 70-100% wprowadzonego fosfolipidu nienasyconego.
Obdarzony ładunkiem ujemnym fosfolipid wprowadza się w niewielkiej ilości. Z reguły, korzystne jest wprowadzanie w ilości 0,10-4%, korzystniejsze 0,4-0,8%, a zwłaszcza około 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (nienasyconych fosfolipidów).
Jeżeli otrzymana kompozycja jest liofilizowana, to może ona być roztworzona w chwili stosowania w każdym środowisku nadającym się do iniekcji, kompatybilnym i farmaceutycznie dopuszczalnym. Liofilizat korzystnie może być roztwarzany wodą redestylowaną o jakości odpowiedniej do iniekcji i objętości odpowiadającej objętości wyjściowej roztworu poddawanego liofilizacji. Jeśli roztwór został zamrożony, może być rozmrożony w momencie stosowania.
Otrzymane w ten sposób roztwory mają tę zaletę, że są stabilne i zawierają dużą ilość składnika aktywnego, a także nie zachodzi w nich ani proces krystalizacji, ani 'wytrącania osadu. W alternatywnym wykonaniu liofilizat może być również najpierw roztwarzany, a roztwór może być przechowywany do chwili stosowania.
Objętość środowiska iniekcyjnego dodanego do wymienionej kompozycji korzystnie jest identyczna z objętością wyjściową kompozycji najpierw poddanej liofilizacji. Jeżeli roztwór został zamrożony, może być również przechowywany po rozmrażaniu do czasu stosowania.
Przykłady poniżej są podane tytułem nie ograniczających ilustracji kompozycji według niniejszego wynalazku.
Przykładl. Rozpuszcza się w 90 ml etanolu: 1,0 g docetakselu (Taxotere®), 10,0 g Phospholipon 90® (skład: fosfatydylocholina 93 ± 3%, lizo-fosfatydylocholina 3 ± 3%, d, 1 -a-tokoferol min. 0,1%) i 0,05 g soli sodowej fosfatydyloglicerolu, po czym miesza się do całkowitego rozpuszczenia. Następnie, w atmosferze obojętnej (azotu), odparowuje się etanol pod zmniejszonym ciśnieniem 0,5 kPa, w temperaturze poniżej 30°C do otrzymania stałej papki, pozbawionej etanolu. Po dodaniu wody do objętości 50 ml zdyspergowaniu przez mieszanie, otrzymuje się najpierw układ zdyspergowany o mlecznym wyglądzie, który następnie homogenizuje się do uzyskania układu zdyspergowanego o bardzo drobnych cząstkach, po czym mieszając, dodaje się 50 ml wodnego roztworu zawierającego 30,0 g maltozy. W ten sposób wytworzony układ zdyspergowany poddaje się następnie filtracji sterylizującej na filtrze 0,22 μτη.
Sterylny roztwór dzieli się na 10 ml porcje i umieszcza w 20 ml naczynkach, po czym liofilizuje się.
Po roztworzeniu liofilizatu w 10 ml redestylowanej wody do preparatów iniekcyjnych, otrzymuje się natychmiast stabilny i klarowny roztwór (80% przezroczystość zmierzona na fotometrze przy 660 nm).
Przykładu. Postępuje się jak w przykładzie I, ale wychodząc z 0,1 g docetakselu, 2,0 g Phospholipon 90® i 0,01 g soli sodowej fosfatydyloglicerolu. Po dodaniu wody do objętości 16,7 ml, mieszając, dysperguje się i homogenizuje mieszaninę. W ten sposób otrzymuje się klarowny roztwór, do którego dodaje się 3,3 ml wodnego roztworu zawierającego 2,0 g maltozy, a następnie przeprowadza się filtrację sterylizującą.
Klarowną dyspersję dzieli się na 4 ml porcje i umieszcza w 10 ml naczynkach, po czym liofilizuje się.
Otrzymuje się liofilizat, z którego można odtworzyć roztwór całkowicie klarowny i stabilny po dodaniu 4 ml wody zawierającej 0,9% chlorku sodowego.
Pomiary stabilności wskazują na utrzymywanie się klarowności roztworu po 8 tygodniach w temperaturze 20°C.
Średnica cząstek wynosi około 47 nm.
Przykład III. Postępuje się jak w przykładzie I, ale wychodząc z 0,1 g docetakselu, 2,0 g Phospholipon 90® i 0,075 g soli sodowej fosfatydyloglicerolu. Po dodaniu wody do objętości 12,5 ml, mieszając, dysperguje się i homogenizuje mieszaninę. W ten sposób otrzymuje się klarowną dyspersję, do której dodaje się 2,5 ml wodnego roztworu zawierającego 1,5 g maltozy, a następnie przeprowadza się filtrację sterylizującą.
179 623
Klarowną dyspersję dzieli się na 1,5 ml porcje i umieszcza w 5 umieszcza w 5 ml naczynkach, po czym liofilizuje się.
Otrzymuje się liofilizat, z którego można odtworzyć roztwór całkowicie klarowny i stabilny po dodaniu 1,5 ml wody zawierającej 0,9% chlorku sodowego.
Pomiary stabilności wskazują na utrzymywanie się klarowności roztworu po 8 tygodniach w temperaturze 20°C.
Średnica cząstek wynosi około 71 nm.
Przykład IV. Postępując podobnie jak w przykładzie I, ale wychodząc z 0,1 g docetakselu, 2,0 g Phospholipon 90® i 0,01 g soli sodowej fosfatydyloglicerolu. W atmosferze obojętnej (azotu), odparowuje się etanol pod zmniejszonym ciśnieniem 0,15 kPa, w temperaturze poniżej 30°C, do otrzymania lepkiej cieczy. Po dodaniu wody do objętości 20 ml i zdyspergowaniu przez mieszanie, odparowaniu etanolu w atmosferze obojętnej pod zmniejszonym ciśnieniem 0,4 kPa w temperaturze poniżej 30°C, uzupełnia się objętość do 20 ml przez ponowne dodanie wody. Otrzymuje się w ten sposób układ zdyspergowany o mlecznym wyglądzie, który następnie homogenizuje się do uzyskania klarownej dyspersji. W ten sposób wytworzony roztwór poddąje się następnie filtracji sterylizującej, a następnie rozdziela do ampułek o pojemności 2 ml.
Wytworzoną w ten sposób, pozbawioną cząstek kompozycję, zamraża się. Po rozmrożeniu otrzymuje się natychmiast klarowną dyspersję.
Przykład V. Postępuje się jak wprzykładzie IV, ale wychodząc z 0,1 g docetakselu, 1,5 g Phospholipon 90® i 0,075 g soli sodowej fosfatydyloglicerolu. Po dodaniu wody do objętości 15,0 ml, zdyspergowaniu mieszaniny i odparowaniu etanolu, uzupełnia się wodą jej objętość do 16,7 ml. Po homogenizacji wprowadza się 3,3 ml wodnego roztworu zawierającego 2,0 g maltozy. Otrzymany układ zdyspergowany poddąje się filtracji sterylizującej, a następnie rozdziela do 2 ml naczynek i liofilizuje się.
Otrzymuje się liofilizat, z którego można odtworzyć roztwór całkowicie klarowny i stabilny po dodaniu 2,0 ml wody zawierającej 0,9% chlorku sodowego.
Pomiary stabilności wskazująna utrzymywanie się klarowności roztworu po 8 tygodniach w temperaturze 20°C.
Przykład VI. Rozpuszcza się w 200 ml etanolu : 0,87 g (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu4a, 10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1 P-hydroksy-7 β-8 β-mety leno-9-okso-19-nor-11 -taksenu-13a-ylu, 17,4 g Phospholiponu 90® i 0,087 g soli sodowej fosfatydyloglicerolu, po czym miesza się do całkowitego rozpuszczenia. Następnie, w atmosferze obojętnej (azotu), odparowuje się etanol pod zmniejszonym ciśnieniem 0,5 kPa, w temperaturze poniżej 30°Cdo otrzymania stałej papki, pozbawionej etanolu. Po dodaniu wody do objętości 143,0 ml i zdyspergowaniu przez mieszanie, otrzymuje się najpierw układ zdyspergowany o mlecznym wyglądzie, który następnie homogenizuje się do uzyskania klarownego roztworu o bardzo drobnych cząstkach, po czym, mieszając, dodaje się 50 ml wodnego roztworu zawierającego 17,4 g maltozy. Wytworzony w ten sposób układ zdyspergowany poddąje się następnie filtracji sterylizującej na filtrze 0,22 pm.
Stery Iną dyspersję dzieli się na 4,0 ml porcje i umieszcza w 10 ml naczynkach, po czym liofilizuje się.
Po roztworzeniu liofilizatu w 3,5 ml redestylowanej wody do preparatów iniekcyjnych, otrzymuje się natychmiast stabilny i klarowny roztwór.
Roztwór ten jest stabilny i klarowany przez ponad 8 tygodni.
Przykłady VII-XXV. Postępując podobnie, jak to opisano w przykładach powyżej, wytwarza się kompozycje analogiczne, wychodząc z wymienionych poniżej pochodnych z klasy taksoidów:
(2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-3'-(2-fluorofenylo)-2'-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-^, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13α-ylu, (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-3'-(4-chlorofenylo)-2'-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1β, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-3'-(4-metoksyfenylo)-2'-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-ip, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-l 1-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-3'-(4-fluorofenylo)-2'-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-^, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-adamantyloksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 β, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksenu-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-tert-pentyloksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5^, 20-epoksy-^, 7β, ^-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu, (2R, 3 S) 3'-(l -metylocykloheksylo)oksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-^, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu, (2R, 3 S) 3'-(1 -mety locyklopropylo)oksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-^, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-(l-metylocyklopentylo)oksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-^, 20-epoksy-^, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13 α-ylu, (2R, 3S) 3'-(l, 1 -dimetylopropyn-2)yloksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-l^ 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1β, 7β, 9β, 10β-tetrahydroksy-9-okso-ll-taksen-13α-ylu, (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 β, 7β-dihydΓoksy-9-okso-11 -taksen-13a-y lu, (2R, 3 S) 3'-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-(tieny lo-2)-propionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-^, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-butoksykarbonyloamino-3'-(frirylo-2)-2'-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 β, 7β, 10β-trihydΓoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-(3-tienylo)propionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 β, 7β, 10β-trihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 β, 10β-dihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 β, 7β-dihydroksy-9-okso-ll-taksen-13α-ylu, (2R, 3S) 3'-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 β-hydroksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu, (2R, 3S) 3'-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-lβ, 10β-dihydroksy-7β, 8β-metyleno-9-okso-19-nor-ll-taksen-13α-ylu.
Przykład wytwarzania pochodnej o wzorze ogólnym (I)
Do roztworu 550 mg (2R, 3S) 3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4α, ΙΟβ-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 β-hydroksy-7β, 10β-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen- 13a-ylu w 1 cm3 dichlorometanu, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami 76 mg wodorowęglanu sodu, w temperaturze bliskiej 20°C i 197 mg roztworu węglanu di-tert-butylowego w 1 cm3 dichlorometanu. Otrzymany w ten sposób roztwór miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze bliskiej 20°C, po czym dodaje się mieszaninę 5 cm3 wody destylowanej i 10 cm3 dichlorometanu. Następnie fazę wodną ekstrahuje się za pomocą 5 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje a następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Uzyskuje się w ten sposób 780 mg białej merengi, która oczyszcza się chromatograficznie pod ciśnieniem atmosferycznym na kolumnie o średnicy 2,5 cm, zawierającej 50 g krzemionki (0,063-0,2 mm), eluując za pomocą mieszaniny metanol-dichlorometan (1-99, a następnie 2,5-97,5 objęt.), a następnie zbiera się frakcje 10 cm3. Frakcje zawierające tylko produkt poszukiwany, łączy się i zatęża do sucha pod zmniej
179 623 szonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymuje się 660 mg białej merengi. Próbkę 300 mg oczyszcza się metodą chromatografii cienkowarstwowej na 12 płytkach krzemionkowych (Kiesegel 60F254, Merck; grubość 0,25 mm), eluując mieszaniną metanol-dichlorometan (4-96 objętościowych). Po elucji odpowiadającej produktowi głównemu za pomocą mieszaniny metanol-dichlorometan (10-90 objętościowych), a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa), w temperaturze bliskiej 40°C, otrzymuje się 159,7 mg (2R, 3S) 3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-a, 10p-diacetoksy-2a-benzoil-oksy-5 β, 20-epoksy-1 P-hydroksy-7β, 8β-metyleno-9-okso-19nor-ll-taksen-13a-ylu, w postaci białej merengi, o następującej charakterystyce:
- zdolność skręcania płaszczyzny polaryzacji [a]20 D = -34° (c = 0,564; metanol)
- widmo NMR protonowe: (400 MHz; CDC13; δ w ppm: stałe sprzężenia J w Hz): 1,28 (s, 3H: -CH316 lub 17); 1,30 [s, 9H: -C (CH3)3]; 1,38 (mt, 1H: -H 7); 1,60 (s, 3H: -CH316 lub 17); 1,68 i2,25 (tim, 1Hkażdy: CH2 cyklopropanonu); 1,85 (s, 3H:-CH318); 2,10 i2,45 (d,itd, 1H każdy: -CH2 w 6); 2,23 (s, 3H: -COCH3 w 10); 2,22 i 2,40 (m, 1H każdy: -CH2- w 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3 w4); 3,28 (d, 1H; -0Hw2); 4,05 i 4,22 (d, lHkażdy:-CH2-w20);4,10(d, 1H:-H3); 4,62 (s, rozległy, 1H: -H Z)· 4,73 (d, 1H: -H 5); 5,29 (d rozległy, 1H: -H 3'); 5,37 (d, 1H: -CONH-); 5,67 (d, 1H: -H w 2); 6,28 (t rozległy, 1H: -H13); 6,33 (s, 1H: -H 10); 7,30-7,45 (mt, 5H: -C6H5 w 3'); 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5(-H 3 i -H 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,17 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 i -H 6)].
Wychodząc z 1,6 g (4S, 5R) 3-tert-butoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu 4α, 10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-lβ-hydroksy-7β, 8 β-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu uzyskuje się 1,14 g (2R, 3 S) 3-amino-2-hydroksy-3 -fenylopropionianu 4α, 10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 β-hydroksy-7 β, 8 β-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu, w postaci białej merengi.
Wychodząc z 2,2 g (4S, 5R) 3-tert-butoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenyło-5-oksazolidynokarboksylanu 4α, 10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-^hydroksy-9-okso-7β-trifluorometanosulfoniano-11-taksen-13a-ylu uzyskuje się 1,62 g (4S, 5R) 3-tert-butoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu 4α, 10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 β-hydroksy-7β, 8 β-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu w postaci białej merengi.
Wychodząc z 2,4 g (4S, 5R) 3-tert-butoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu 4α, 10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1β, 7β-dihydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu uzyskuje się 2,46 g (4S, 5R) 3-tert-butoksykarbonylo-2^-dimetylo-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu 4α, 10β-diacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-lβ-hydroksy-7β, 8β-metyleno-9-okso-7|3-trifluorometanosulfoniano-ll-taksen-13a-y lu w postaci białej merengi.
(4S, 5R) 3-tert-butoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylan 4α, 10β^Ϊ3ϋ6ίο1<5γ-2α^6ηζοϊ1ο1ί8γ-5β, 20-epoksy-^, 7β-dihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu otrzymano w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/09589.
179 623
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stabilna kompozycj a farmaceutyczna o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, znamienna tym, że składa się:
    - ze środka terapeutycznego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu,
    - z jednego lub kilku nienasyconych fosfolipidów naturalnych wybranych spośród fosfolipidów słonecznika lub soi, zawierających 70-100% fosfatydylocholiny i ponad 70% łańcuchów acylowych nienasyconych oraz
    - z niewielkiej ilości jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ładunkiem ujemnym, wybranych spośród soli amoniowych fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu kwasu fosfatydylowego lub ich pochodnych, w ilości około 0,1-4% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych), przy czym środek terapeutyczny z klasy taksoidów wprowadzony jest w ilości 1 -30% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 3-15 mg/ml środka terapeutycznego z klasy taksoidów wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że środek terapeutyczny z klasy taksoidów wybrany spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, wybiera się z grupy produktów o wzorze ogólnym:
    Ć)COC6H5 w którym to wzorze:
    - każdy z R[ i R2 oznacza atom wodoru albo jeden z rodników Rj lub R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik hydroksy, acyloksy lub acylokarbonyloksy, lub R2 oznacza atom wodoru, a Rt tworzy z atomem węgla rodnika metylowego w pozycji a wiązanie w taki sposób, aby utworzyć pierścień cyklopropanu,
    - jeden z rodników R3 lub R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik hydroksy, lub jeszcze R3 i R4 tworzą razem rodnik okso,
    - każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, albo j eden z rodników R5 lub R6 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza rodnik hydroksy, acyloksy, acylokarbonyloksy lub alkoksymetylokarbonyloksy lub jeszcze R5 i R6 tworzą razem rodnik okso,
    - R7 oznacza rodnik alkoksy, alkenyloksy lub cykloalkoiloksy, a
    179 623
    - R8 oznacza rodnik alkoilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alkenylowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alkinylowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cykloaIkoilowy zawierający 3-6 atomów węgla lub jeszcze oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub kilka atomów lub rodników, identycznych lub różnych, wybranych spośród atomów fluorowców i rodników alkoilowych, alkoksylowych, dialkoiloamino, acyloamino, alkoksykarbonyloamino lub trifluorometylo lub aromatycznego rodnika heterocyklicznego pięcioczłonowego zawierającego jeden lub kilka heteroatomów, identycznych lub różnych, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, przy czym rodniki alkoilowe i części alkoilowe innych rodników zawierają 1-8 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i że rodniki alkenylowe lub alkinylowe zawierają 2-8 atomów węgla.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że środek terapeutyczny z klasy taksoidów wybrany spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, wybiera się z grupy produktów określonych wyżej, w których R2 oznacza atom wodoru, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksy, lub jeszcze Rj tworzy z atomem węgla rodnika metylowego w pozycji a pojedyncze wiązanie, R3 i R4 tworzą razem rodnik okso, R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksy, acetyloksy lub metoksyacetyłoksy lub jeszcze R5 i R6 tworzą razem rodnik okso, R7 oznacza rodnik t-butoksy, a R8 oznacza izobutyl, izobutenyl, butenyl, cykloheksyl, fenyl, fury 1-2, furyl-3, tienyl-2, tienyl-3, tiazolil-2, tiazolil-4, tiazolil-5.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem terapeutycznym jest docetaksel.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem terapeutycznym jest (2R, 3S) 3'-t-butyksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionian 4α, 10 [3-dia-cetoksy-2a-benzoiloksy-5[3, 20-epoksy-ip-hydroksy-7p, 8p-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie składnika aktywnego wynosi od 5 mg/ml do wartości wyższych od 10 mg/ml.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że środek terapeutyczny wprowadza się w ilości 3-20% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że środek terapeutyczny wprowadza się w ilości 3,5-10% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że fosfolipid obdarzony ładunkiem ujemnym (fosfolipidy obdarzone ładunkiem ujemnym) wprowadza się w ilości około 0,4-0,8% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych).
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że fosfolipid obdarzony ładunkiem ujemnym (fosfolipidy obdarzone ładunkiem ujemnym) wprowadza się w ilości około 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych).
  12. 12. Kompozycj a farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że może być w postaci ciekłej, zamrożonej lub liofilizowanej.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek kriochronny i/lub środek przeznaczony do korygowania izotoniczności roztworu finalnego do iniekcji.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że środek wybiera się spośród cukrów, polimerów lub aminokwasów.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki o przeciętnej średnicy poniżej 200 nm.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera cząstki o przeciętnej średnicy poniżej 100 nm.
  17. 17. Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakse
    179 623 lu, składającej się ze środka terapeutycznego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, z jednego łub kilku nienasyconych fosfolipidów i z niewielkiej ilości jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ładunkiem ujemnym, znamienny tym, że tworzy się homogeniczną dyspersję poprzez rozpuszczenie w alkoholu jednego lub kilku fosfolipidów nienasyconych naturalnych wybranych spośród fosfolipidów słonecznika lub soi, zawierających 70-100% fosfatydylocholiny i ponad 70% łańcuchów acylowych nienasyconych, niewielkiej ilości jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ładunkiem ujemnym, wybranych spośród soli amoniowych fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu kwasu fosfatydylowego lub ich pochodnych, w ilości około 0,1 -4% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych), i składnika aktywnego z klasy taksoidów, w ilości 1-30% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, odparowuje się całość lub część alkoholu do uzyskania żelu lub lepkiej cieczy, która roztwarza się przez mieszanie w wodzie, a następnie homogenizuje, po czym ewentualnie zamraża się lub liofilizuje otrzymaną dyspersję.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się etanol.
  19. 19. Sposób według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że wytworzoną dyspersję poddaje się filtracji sterylizującej.
    Wynalazek niniejszy dotyczy stabilnej kompozycji farmaceutycznej o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów, do stosowania iniekcyjnego, zawierającej przeciwnowotworowy środek terapeutyczny należący do klasy taksoidów, oraz sposobu wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów.
    Środki aktywne z klasy taksoidów są produktami nadającymi się do wstrzyknięć, których rozpuszczalność w wodzie jest jednak szczególnie słaba i przez to jest bardzo trudne tworzenie preparatów do podawania pozajelitowego, które byłyby akceptowalne z punktu widzenia terapeutycznego.
    Klasa taksoidów zawiera zwłaszcza Taxotere® (docetaksel), jak również pochodne tego produktu.
    Spośród pochodnych docetakselu można wymienić zwłaszcza produkty o wzorze ogólnym:
    OCOC6H5 O o w którym to wzorze:
    - każdy z Rj i R2 oznacza atom wodoru albo jeden z rodników Rj lub R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik hydroksy, acyloksy lub acylokarbonyloksy, lub R2 oznacza atom wodoru, a Rt tworzy z atomem węgla rodnika metylowego w pozycji a wiązanie w taki sposób, aby utworzyć pierścień cyklopropanu,
    - jeden z rodników R3 lub R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik hydroksy, lub jeszcze R3 i R4 tworzą razem rodnik okso,
    179 623
    - każdy z R5 i oznacza atom wodoru albo jeden z rodników R5 lub R6 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza rodnik hydroksy, acyloksy, acylokarbonyloksy lub alkoksymetylokarbonyloksy lub jeszcze R5 i R6 tworzą razem rodnik okso,
    - R7 oznacza rodnik alkoksy, alkenyloksy lub cykloalkoiloksy, a
    - R8 oznacza rodnik alkoilowy, alkenylowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alkinylowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cykloalkoilowy zawierający 3-6 atomów węgla lub jeszcze oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub kilka atomów lub rodników, identycznych lub różnych, wybranych spośród atomów fluorowców i rodników alkoilowych, alkoksylowych, dialkoiloamino, acyloamino, alkoksykarbonyloamino lub trifluorometylo lub aromatycznego rodnika heterocyklicznego pięcioczłonowego zawierającego jeden lub kilka heteroatomów, identycznych lub różnych, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, przy czym należy rozumieć, że rodniki alkoilowe i części alkoilowe innych rodników zawierają 1-8 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i że rodniki alkenylowe i alkinylowe zawierają 2-8 atomów węgla.
    Taksoidy, które mogąbyć szczególnie przydatne w ramach niniejszego wynalazku, są pochodnymi wyżej wymienionych związków, w których R2 oznacza atom wodoru, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksy, lub jeszcze Rj tworzy z atomem węgla rodnika metylowego w pozycji a pojedyncze wiązanie, R3 i R4 tworzą razem rodnik okso, R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksy, acetyloksy lub metoksyacetyloksy lub jeszcze R5 i Rg tworzą razem rodnik okso, R7 oznacza rodnik t-butoksy, a R8 oznacza izobutyl, izobutenyl, butenyl, cykloheksyl, fenyl, furyl-2, furyl-3, tienyl-2, tienyl-3, tiazolil-2, tiazolil-4, tiazolil-5.
    Pochodne z klasy taksoidów mogąbyć zwłaszcza wytworzone zgodnie lub analogicznie ze sposobami przedstawionymi w opisach patentowych WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019, albo zgodnie lub analogicznie ze sposobami opisanymi w przykładach.
    Do chwili obecnej wytwarza się różne preparaty, a zwłaszcza kompozycje na bazie środka powierzchniowo czynnego i etanolu. Etanol jest najlepszym rozpuszczalnikiem farmaceutycznym środków z klasy taksoidów.
    Przykładowo, zgodnie z artykułem w Journal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247-1259(1990), Rowinsky, Lorraine, Cazenave i Donehower, wytwarza się pierwszy roztwór, zwany „roztworem macierzystym”, zawierający około 6 mg/ml Taxolu® w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z:
    - 50% objętościowych etanolu
    - 50% objętościowych Cremophor EL.
    Podczas iniekcji roztwór ten miesza się z płynem perfuzyjnym zawierającym chlorek sodu lub dekstrozę, aby otrzymać stabilnąmieszaninę zarówno z fizycznego jak i chemicznego punktu widzenia. Zgodnie z danymi przedstawionymi w artykule, należy ograniczyć stężenie składnika aktywnego w płynie perfuzyjnym do stężenia nie przekraczającego 0,6 mg/ml (patrz strona 1251, kolumna 1, paragraf 3).
    Poszukuje się jednak możliwości wstrzykiwania wystarczająco dużych dawek składnika aktywnego: na ogół lekarze potrzebują do wstrzyknięć stężeń składnika aktywnego rzędu 0,3-1 mg/ml wpłynie perfuzyjnym. Niestety, czynnik ograniczający jest często związany z ilościąnośników kompozycji. I rzeczywiście, dawki większe od opisanych powyżej mogą wywoływać trudne do opanowania wstrząsy anafilaktyczne wywołane zasadniczo przez Cremophor. (Rowinsky i inni, Nat. Cancer Inst., 82(15), 1250, (1990), 2 kolumna, ostatni paragraf; Cancer Treat. Report., 71, 1171-1184(1987)).
    Zgodnie z danymi zawartymi w cytowanej pracy, aby uzyskać takie stężenia (czyli do 1 mg/ml), niezbędne jest wstrzykiwanie roztworów zawierających jednocześnie ze składnikiem aktywnym, etanol a przede wszystkim Cremophor, w ilościach, każdego z nich około 8 g na 100 ml roztworu perfuzyjnego. Leczenie wymaga często podawania zwiększonych dawek składnika aktywnego, a ponieważ jego stężenie w roztworze jest stosunkowo niskie, podawanie dużych
    179 623 objętościowo dawek może wywołać, poza wymienionym poprzednio wstrząsem anafilaktycznym, objawy zatrucia alkoholem etylowym.
    W celu wytworzenia kompozycji do pozajelitowego podawania składnika aktywnego nierozpuszczalnego w wodzie, przeprowadzono różne badania, w tym na bazie fosfolipidów (EP 118 316). Jednakże, w badaniach w których chodziło o różne rodzaje składników aktywnych, nie zajmowano się problemem zwiększenia stężenia składnika aktywnego w roztworach przeznaczonych do iniekcji. W konsekwencji nie rozwiązano problemu wytwarzania poprawionej kompozycji nadającej się do wstrzyknięć, mającej wystarczające stężenie składnika aktywnego dla produktu z klasy taksoidów.
    Obecnie stwierdzono, że środki przeciwrakowe należące do klasy taksoidów, takie jak docetaksel lub pochodne docetakselu, można preparować w postaci stabilnych farmaceutycznie kompozycji o wyjątkowo wysokim stężeniu, kompozycji, które nie stwarzają problemów nietolerancji. Stabilna kompozycja farmaceutyczna o wysokim stężeniu składnika aktywnego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu, według wynalazku składa się
    - ze środka terapeutycznego z klasy taksoidów, wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu,
    - z jednego lub kilku nienasyconych fosfolipidów naturalnych wybranych spośród fosfolipidów słonecznika lub soi, zawierających 70-100% fosfatydylocholiny i ponad 70% łańcuchów acylowych nienasyconych oraz
    - z niewielkiej ilości jednego lub kilku fosfolipidów obdarzonych ładunkiem ujemnym, wybranych spośród soli amoniowych fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu kwasu fosfatydylowego lub ich pochodnych, w ilości około 0,1-4% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych), przy czym środek terapeutyczny z klasy taksoidów wprowadzony jest w ilości 1-30% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów.
    Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 3-15 mg/ml środka terapeutycznego z klasy taksoidów wybranego spośród docetakselu lub pochodnych docetakselu.
    Korzystnie środek terapeutyczny z klasy taksoidów taki jak docetaksel lub pochodne docetakselu, wybiera się z grupy produktów o wzorze ogólnym:
    ÓCOC6H5 w którym to wzorze:
    - każdy z i R2 oznacza atom wodoru albo jeden z rodników R1 lub R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik hydroksy, acyloksy lub acylokarbonyloksy, lub R2 oznacza atom wodoru, a R j tworzy z atomem węgla rodnika metylowego w położeniu a wiązanie w taki sposób, aby utworzyć pierścień cyklopropanu,
    - jeden z rodników R3 lub R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik hydroksy lub jeszcze R3 i R4 tworzą razem rodnik okso,
    - każdy z R5 i R^ oznacza atom wodoru, albo jeden z rodników R5 lub R6 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza rodnik hydroksy, acyloksy, acylokarbonyloksy lub alkoksymetylokarbonyloksy lub jeszcze R5 i R6 tworzą razem rodnik okso,
    179 623
    - R7 oznacza rodnik alkoksy, alkenyloksy lub cykloalkoiloksy, a
    - R8 oznacza rodnik alkoilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym alkeny Iowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alkinylowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cykloalkoilowy zawierający 3-6 atomów węgla łub jeszcze oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub kilka atomów lub rodników, identycznych lub różnych, wybranych spośród atomów fluorowców i rodników alkoilowych, alkoksylowych, dialkoiloamino, acyloamino, alkoksykarbonyloamino lub trifluorometylo lub aromatycznego rodnika heterocyklicznego pięcioczłonowego zawierającego jeden lub kilka heteroatomów, identycznych lub różnych, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, przy czym rodniki alkoilowe i części alkoilowe innych rodników zawierają 1-8 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i że rodniki alkeny lowe lub alkinylowe zawierają 2-8 atomów węgla, szczególnie takie, w których R2 oznacza atom wodoru, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksy, lub jeszcze Rj tworzy z atomem węgla rodnika metylowego w pozycji a pojedyncze wiązanie, R3 i R4 tworzą razem rodnik okso, R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza atom wodoru lub rodnik hydorksy, acetyloksy lub metoksyacetyloksy lub jeszcze R5 i 1% tworzą razem rodnik okso, R7 oznacza rodnik t-butoksy, a Rg oznacza izobutyl, izobutenyl, butenyl, cykloheksyl, fenyl, furyl-2, furyl-3, tienyl-2, tienyl-3, tiazolil-2, tiazolil-4, tiazolil-5.
    Korzystnie środkiem terapeutycznym jest docetaksel, a zwłaszcza (2R, 3S) 3'-t-butoksykarbonyloamino-2'-hydroksy-3'-fenylopropionian 4α, 10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1 β-hydroksy-?β, 8 β-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-yl.
    Korzystnie stężenie składnika aktywnego wynosi od 5 mg/ml do wartości wyższych od 10 mg/ml.
    Korzystnie środek terapeutyczny wprowadza się w ilości 3-20% wagowych, zwłaszcza w ilości 3,5-10% wagowych w stosunku do sumy fosfolipidów.
    W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku fosfolipid obdarzony ładunkiem ujemnym (fosfolipidy obdarzone ładunkiem ujemnym) wprowadza się w ilości około 0,4-0,8% wagowych, zwłaszcza 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości fosfolipidu nienasyconego (fosfolipidów nienasyconych).
    Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie może mieć postać kompozycji ciekłej, zamrożonej lub liofilizowanej.
    Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie zawiera środek kriochronny i/lub środek przeznaczony do korygowania izotoniczności roztworu finalnego do iniekcji, wybrany spośród cukrów, polimerów lub aminokwasów.
    Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie zawiera cząstki o przeciętnej średnicy poniżej 200 nm, szczególnie cząstki o przeciętnej średnicy poniżej 100 nm.
PL95316942A 1994-04-25 1995-04-24 z klasy taksoidów oraz sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej.o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów PL PL PL PL PL PL PL PL PL179623B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404951A FR2718963B1 (fr) 1994-04-25 1994-04-25 Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
PCT/FR1995/000532 WO1995028923A1 (fr) 1994-04-25 1995-04-24 Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316942A1 PL316942A1 (en) 1997-02-17
PL179623B1 true PL179623B1 (pl) 2000-10-31

Family

ID=9462475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316942A PL179623B1 (pl) 1994-04-25 1995-04-24 z klasy taksoidów oraz sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej.o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5670536A (pl)
EP (1) EP0758231B1 (pl)
JP (1) JP3950993B2 (pl)
KR (1) KR100401119B1 (pl)
CN (1) CN1283243C (pl)
AT (1) ATE202931T1 (pl)
AU (1) AU691283B2 (pl)
BR (1) BR9507846A (pl)
CZ (1) CZ285720B6 (pl)
DE (1) DE69521693T2 (pl)
DK (1) DK0758231T3 (pl)
ES (1) ES2160163T3 (pl)
FI (1) FI118204B (pl)
FR (1) FR2718963B1 (pl)
GE (1) GEP20002069B (pl)
GR (1) GR3036211T3 (pl)
HU (1) HU225971B1 (pl)
NO (1) NO314745B1 (pl)
NZ (1) NZ285122A (pl)
PL (1) PL179623B1 (pl)
PT (1) PT758231E (pl)
RU (1) RU2157200C2 (pl)
SK (1) SK283255B6 (pl)
TW (1) TW416849B (pl)
WO (1) WO1995028923A1 (pl)
ZA (1) ZA953358B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6395770B1 (en) * 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
KR100904931B1 (ko) * 1997-06-27 2009-06-29 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 나노 입자 및 그의 제조 방법
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
HUP0101564A3 (en) * 1998-02-05 2002-06-28 Novartis Ag Compositions containing epothilone
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
RU2213746C1 (ru) * 2002-02-15 2003-10-10 Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Компонент, обеспечивающий поверхностно-активные свойства композиций - аналогов препаратов для заместительной сурфактантной терапии легочных заболеваний
DE10255285A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Mcs Micro Carrier Systems Gmbh Selbst formende Phospholipid-Gele
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
WO2009007992A2 (en) * 2007-04-20 2009-01-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical composition produced by microprecipitation
EP1987813A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical formulation of taxoids in stable liposomes
RU2370261C2 (ru) * 2007-08-03 2009-10-20 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения
WO2009047794A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-16 Intas Pharmaceuticals Limited Taxane derivative composition
US7895009B2 (en) * 2007-11-07 2011-02-22 Amfit, Inc. Impression foam digital scanner
RU2370258C2 (ru) * 2007-11-16 2009-10-20 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Фармацевтическая композиция для парентеральной доставки в форме лиофилизата и способ ее получения
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US8541360B2 (en) * 2008-11-19 2013-09-24 Ben Venue Laboratories, Inc. Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers
WO2012156999A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Manu Chaudhary Ready to use docetaxel formulation
JP5847942B2 (ja) 2012-07-19 2016-01-27 富士フイルム株式会社 タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤
EA022182B1 (ru) * 2012-12-24 2015-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения липосомальной формы доцетаксела

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4507217A (en) * 1983-03-07 1985-03-26 Lipid Specialties, Inc. Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
DE69329073T2 (de) * 1992-03-23 2001-01-18 Georgetown University, Washington In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren
AU6833994A (en) * 1993-05-17 1994-12-12 Liposome Company, Inc., The Incorporation of taxol into liposomes and gels
AU6832794A (en) * 1993-05-19 1994-12-12 Liposome Company, Inc., The Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NO964433L (no) 1996-10-18
PL316942A1 (en) 1997-02-17
AU2412695A (en) 1995-11-16
NO314745B1 (no) 2003-05-19
ES2160163T3 (es) 2001-11-01
CZ285720B6 (cs) 1999-10-13
JPH09512261A (ja) 1997-12-09
KR100401119B1 (ko) 2004-03-19
DE69521693T2 (de) 2002-05-02
FI118204B (fi) 2007-08-31
ZA953358B (en) 1996-01-17
DK0758231T3 (da) 2001-09-24
SK283255B6 (sk) 2003-04-01
EP0758231B1 (fr) 2001-07-11
HUT75513A (en) 1997-05-28
AU691283B2 (en) 1998-05-14
GR3036211T3 (en) 2001-10-31
EP0758231A1 (fr) 1997-02-19
FR2718963B1 (fr) 1996-05-24
TW416849B (en) 2001-01-01
NZ285122A (en) 1998-06-26
JP3950993B2 (ja) 2007-08-01
US5670536A (en) 1997-09-23
CZ309396A3 (en) 1997-01-15
FI964285A0 (fi) 1996-10-24
CN1146722A (zh) 1997-04-02
GEP20002069B (en) 2000-05-10
HU225971B1 (en) 2008-01-28
HU9602942D0 (en) 1996-12-30
FR2718963A1 (fr) 1995-10-27
FI964285L (fi) 1996-10-24
NO964433D0 (no) 1996-10-18
ATE202931T1 (de) 2001-07-15
RU2157200C2 (ru) 2000-10-10
CN1283243C (zh) 2006-11-08
BR9507846A (pt) 1997-09-16
PT758231E (pt) 2001-11-30
SK135696A3 (en) 1997-05-07
DE69521693D1 (de) 2001-08-16
KR970702033A (ko) 1997-05-13
WO1995028923A1 (fr) 1995-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179623B1 (pl) z klasy taksoidów oraz sposób wytwarzania stabilnej kompozycji farmaceutycznej.o wysokim stezeniu skladnika aktywnego z klasy taksoidów PL PL PL PL PL PL PL PL
JP4954423B2 (ja) 生物学的に活性な親水性化合物を非経口的に投与するための徐放性薬剤組成物
KR101188691B1 (ko) 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제
KR20120068035A (ko) 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
KR20200083657A (ko) 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
IE59175B1 (en) Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
AU2003277299B2 (en) Drug formulations having long and medium chain triglycerides
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
US20060148776A1 (en) Drug formulations having long and medium chain triglycerides
EP1492522A1 (en) Ansamycin formulations and methods for producing and using same
FR2715846A1 (fr) Nouvelle composition pharmceutique à base de taxoïdes.
CN101804052B (zh) 一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂
CA2188599C (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes
CZ18181U1 (cs) Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140424