CZ287012B6 - Somatostatin peptides, process of their preparation pharmaceutical preparations containing thereof and their use - Google Patents
Somatostatin peptides, process of their preparation pharmaceutical preparations containing thereof and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287012B6 CZ287012B6 CZ19952263A CZ226395A CZ287012B6 CZ 287012 B6 CZ287012 B6 CZ 287012B6 CZ 19952263 A CZ19952263 A CZ 19952263A CZ 226395 A CZ226395 A CZ 226395A CZ 287012 B6 CZ287012 B6 CZ 287012B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- radionuclide
- somatostatin
- somatostatin peptide
- complex
- Prior art date
Links
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 4
- -1 arginine amino acid Chemical class 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003877 L-cysteinyl radical group Chemical group 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000002314 autoradiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001038 ionspray mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ULWVLGNYSA-N somatostatin receptor ligand Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ULWVLGNYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Somatostatinové peptidy, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká somatostatinových peptidů (peptidů typu somatostatinu), způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jako radiofarmak, například pro radioterapii nádorů pozitivních na receptor somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Radioterapie nádorů pomocí radioaktivních sloučenin je výhodná z hlediska selektivního zasahování nádorů a jejich metastáz, tudíž omezení radiační dávky pro normální tkáň. Radioterapeutické činidlo se vyznačuje rychlým ukládáním a vysokou retencí na zasažených orgánech, například nádoru a rychlým odstraněním z cirkulace, čímž je omezena radiační dávka pro celé tělo. Radioterapeutické činidlo založené na chelatovaném radiokovu má také být termodynamicky a/nebo kineticky stálé proti ztrátě radiokovu. Radioterapeutické činidlo, které je podáváno opakovaně, nemá být imunogenní.
GB-A-2 225 579 popisuje somatostatinové peptidy nesoucí alespoň jednu chelatotvomou skupinu, které mohou být radioaktivně označeny pro diagnostiku a terapii in vivo. Tyto sloučeniny se mohou vázat na receptory somastatinu, například exprimované nebo v nadměrné míře exprimované nádory nebo jejich metastázami. EP-A2-607 103 popisuje somatostatinové peptidy obsahující bifunkční chelatotvomou skupinu, kterou je polyaminopolykarboxylová skupina připojená kjejich termální aminoskupině prostřednictvím spojovací skupiny. I když přítomnost bifunkční chelatotvomé skupiny (oktadentátu) a spojovací skupiny vede ke zlepšení určitých vlastností konečného konjugátu, je zde stále ještě potřeba radiofarmak s dalšími vylepšenými vlastnostmi, zvláště pak s vysokým poměrem mezi cílovým orgánem a ledvinou, aby se minimalizovala radiační dávka v ledvinách.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že somatostatinové peptidy, jak jsou popsány dále, obsahují monofunkční skupinu DOTA (l,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-tetraoctová kyselina) přímo spojenou tj. za nepřítomnosti spojovací skupiny, s koncovou aminoskupinou somatostatinových peptidů mají lepší vlastnosti. Zvláště mají lepší poměr mezi nádorem a ledvinou a proto se nižší radiační dávka dostane k ledvinám.
Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I
OH
I
o
DPhe-Cys-A-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
O (I)
C=O
OH
- 1 CZ 287012 B6 kde
A představuje Phe nebo Tyr ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě komplexu s radionuklidem.
Je třeba vzít v úvahu, že každá vazba I I spojující 2 atomy dusíku ve výše popsaném vzorce DOTA představuje ethylen.
Jestliže A představuje Phe, pak peptidový zbytek sloučeniny obecného vzorce I odpovídá oktreotidu. Jestliže A představuje Tyr, pak peptidový zbytek odpovídá [Tyr3]-oktreotidu.
A představuje výhodně Tyr.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat například ve formě vnitřní soli nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Mezi adiční soli s kyselinami patří například soli získané adicí organické, polymemí nebo anorganické kyseliny, například hydrochlorid, acetát, trifluoracetát nebo laktát.
Radionuklidem je míněn nuklid emitující záření alfa nebo beta nebo nuklid sAugerovými e~ kaskádami. Mezi vhodné nuklidy patří například MCu, 67Cu nebo radiolanthanid, zvláště pak 140La, 161Tb, 169Er, 153Sm, 177Lu, 166Dy, 166Ho nebo 175Yb, výhodněji 161Tb a 90Y, nejvýhodněji 90Y. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyráběny analogicky se známými metodami. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny například následovně:
a) odstraněním alespoň jedné chránící skupiny, která je přítomna ve sloučenině obecného vzorce I v chráněné formě, nebo
b) spojením dvou peptidových jednotek amidovou vazbou, kde jedna z nich obsahuje alespoň jeden aminoalkohol v chráněné nebo nechráněné formě a druhá z nich obsahuje DOTA skupinu, kde amidová vazba je taková, že se získá žádaná aminokyselinová sekvence obecného vzorce I a poté se popřípadě provede stupeň a) postupu, nebo
c) spojením DOTA skupiny a žádaného somatostatinového peptidu v chráněné nebo nechráněné formě takovým způsobem, že skupina odvozená od DOTA skupiny je připojena na koncovou aminoskupinu peptidu a poté se popřípadě provede stupeň a), nebo
d) oxidací DOTA-peptidu, který má aminokyselinovou sekvenci, jak je stanoveno ve vzorci I, kde merkaptoskupiny Cys radikálů existují ve volné formě tak, aby vznikla sloučenina obecného vzorce I, v které jsou dva Cys radikály spojeny S-S můstkem, a izolací sloučenin obecného vzorce I takto získaných ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě komplexu s radionuklidem.
Výše zmíněné reakce mohou být učiněny analogicky se známými metodami, například jak je popsáno v následujících příkladech. Pokud je to žádoucí, je možné v těchto reakcích použít pro funkční skupiny, které se neúčastní reakce, chránících skupin, které jsou vhodné pro použití vpeptidech nebo pro chelatotvomou skupinu DOTA. Termín chránící skupina může také zahrnovat polymemí pryskyřici, která má funkční skupiny. Ve výrobním kroku (c) může být DOTA použita ve formě volné kyseliny, jako anhydrid nebo aktivovaný ester, například s Nhydroxysukcinimidem.
-2CZ 287012 B6
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem. Komplexace s radionuklidem může být provedena při teplotě místnosti podle známých metod v oboru, například reakcí nekomplexované sloučeniny obecného vzorce I se solí poskytující žádaný radionuklid.
Výhodně se komplexace nekomplexované sloučeniny obecného vzorce I se solí poskytující radionuklid provádí při teplotě od 60 °C do 120 °C, výhodněji od 80 °C do 100 °C. Jestliže se provádí komplexace při teplotě > 100 °C, může být tak učiněno vautoklávu. Komplexace při zahřívání může být provedena účelně po krátkou dobu, například od 10 do 20 minut. Když radionuklid představuje 90Y, pak výhodnou solí poskytující 90Y je 90YC13.
Výše zmíněné reakce mohou být učiněny za podmínek bránicí kontaminaci stopami kovů. Výhodně je použita destilovaná deionizovaná voda, ultračistá činidla, radioaktivita bez přidání nosičů atd., ke snížení účinku stop kovů.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem vykazují farmaceutickou aktivitu a používají se tudíž jako radiofarmaka pro léčbu nádorů pozitivních na receptor somatostatinu a jejich metastáz in vivo, jak indikují standardní testy.
Zejména mají sloučeniny obecného vzorce I afinitu k receptorům somatostatinu, což může být stanoveno ve vazebných zkouškách, jak je popsali J.C. Reubi, Life Sc. 36, 1892 (1985) a C. Bruns a kol. v Biochem. J. 265, 39 (1990).
Pozoruje se, že sloučeniny obecného vzorce I, například sloučenina obecného vzorce I ve formě komplexu s 90Y nebo 161Tb, se váží s dobrou afinitou a specificitou k receptorům somatostatinu s hodnotami pKD od asi 8,0 do 10,0.
Sloučenina z příkladu 1 se váže s vysokou afinitou k receptorům somatostatinu přítomným v mozkové kůře krysy nebo v nádorových buňkách pankreatu AR42J krysy: má hodnotu pKi 8,9 ± 0,1 při použití [125I][Tyr3]-oktreotidu jako specifického ligandu. Sloučenina z příkladu 2 je specifickým ligandem receptoru somatostatinu, který může být odstraněn oktreotidem z receptorů somatostatinu: pIC50 = 9,0 ± 0,3.
Afinita sloučenin obecného vzorce I ve formě komplexu pro receptory somatostatinu může být také ukázána pomocí testů in vivo, podle standardních metod testů, například jak je popsali v GB-A-2 225 579. Například v jednom pokusu sloučenina z příkladu 2 dává značnou nádorovou akumulaci 2 hodiny po intraperitoneální injekci v dávce 5 mikroci myši, která má exokrinní nádor pankreatu: 9,53 ± 0,70 % ID/g přítomné v nádoru pozitivním na receptor somatostatinu, zatímco značně méně radioaktivity je akumulováno v normálních tkáních pozitivních na receptor somatostatinu, například v pankreatu je množství 1,52 ± 0,08% ID/g. %ID/g znamená procento injikované radioaktivní dávky na g tkáně. Nejenom že sloučenina z příkladu 2 zajišťuje 24 hodin po injekci vysoký poměr mezi nádorem a ledvinou, ale také vysoký poměr mezi nádorem a játry a mezi nádorem a stehenní kostí. Kostní dřeň je sledována jako nejvíce radiosenzitivní orgán a nízká radioaktivita akumulovaná v kostech je zvláště výhodná.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem mají antiproliferativní účinek na nádorové buňky nesoucí receptory somatostatinu, například jak bylo pozorováno v testech na holých myších.
Krysí nádorové buňky pankreatu AR42J se vystaví působení trypsinu a lxlO7 nádorových buněk (v 0,2 ml) je injikováno subkutánně do obou boků holé myši. Když nádory dosáhnou význačného objemu 0,1 až 2 ml, zvířata jsou náhodně rozdělena na kontrolní a léčenou skupinu. Kontrolní
-3CZ 287012 B6 zvířata obdrží buďto nekomplexovanou sloučeninu obecného vzorce I, nebo odpovídající studenou sloučeninu obecného vzorce I ve formě komplexu v intraperitoneálních injekcích v dávkách odpovídajících nejvyšší dávce léčených skupin. Každá myš dostane dávky od 0,8 mCi až do 40mCi/kg/100 mikrolitrů. Velikost nádorů je určena kaliperem. K vypočítání objemu nádoru v ml se používá rovnice „objem (elipsoid) = délka x hloubka x výška x 0,52. Pro statistické výpočty se používá Studentův t-test. V tomto testu se přechodné nádorové smršťování pozoruje po týdnu a růst nádoru se zdrží na dva týdny po jednom podání sloučeniny z příkladu
2. Naopak kontrolní skupiny vykazují kontinuální růst nádoru s časem zdvojení objemu okolo sedmi dní. Poměr přeživších z léčených skupin značně vzrostl.
Podobné výsledky jsou získány, jestliže jsou sloučeninou z příkladu 2 léčeny myši nebo krysy, které mají jiné typy nádorů, například karcinomy prsu nebo malobuněčný karcinom plic.
V souladu s tím vynález zahrnuje jako konkrétní nebo alternativní provedení též:
1. Sloučeninu obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako radiofarmakum, zejména pro léčbu nádorů pozitivních na receptor somatostatinu a metastáz.
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě radiofarmaceutických prostředků.
Použité dávkování v praxi radioterapeutického použití podle vynálezu se bude ovšem měnit v závislosti například na konkrétní léčené chorobě, například na známé radiosenzitivitě daného typu nádoru, objemu nádoru a žádané terapii. Obecně se dávka počítá na základě distribuce radioaktivity do každého orgánu a pozorovaného příjmu cílovou tkání. Komplex obecného vzorce I emitující záření beta může být podán několikrát, například v periodě 1 až 3 týdnů nebo déle. Skála indikované dávky se pohybuje od 5 do 100 mikrogramů komplexované sloučeniny obecného vzorce I, například s 10 až 100 mCi radionuklidu, například 90Y nebo 161Tb, vyšší radioaktivní škála je výhodnější pro I6lTb.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem mohou být podávány jakoukoliv konvenční cestou, zvláště intravenózně, například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí. Výhodně mohou být podávány v infuzi, například infuzi od 30 do 60 minut.
V závislosti na umístění nádoru, mohou být podávány co nejblíže k nádoru, například pomocí katétru. Také mohou být podávány opakovaně v rozdělených dávkách.
Nádory, které mohou být léčeny sloučeninami obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem, jsou například hypofyzámí, gastro-enteropankreatické, karcinoidy, nádory centrálního nervového systému, nádory prsu, prostaty, vaječníků nebo tlustého střeva, malobuněčný karcinom plic, paragangliomy, rakovina ledvin, kůže, neuroblastomy, feochromocytomy, medulámí nádory štítné žlázy, myelomy, lymfomy, Hodgkinova a nonHongkinova nemoc, kostní nádory a jejich metastázy.
Exkrece radioaktivních sloučenin se hlavně děje ledvinami. Další ochrany ledvin od akumulace radioaktivity může být dosaženo podáním lysinu nebo argininu nebo aminokyselinového roztoku, který má vysoký obsah lysinu a/nebo argininu, jako například běžně dostupný aminokyselinový roztok jako je VaminaR nebo SynthaminR-14 nebo -10, před injekcí nebo společně s komplexovanou sloučeninou obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem mohou existovat ve formě volné kyseliny nebo jako farmaceuticky přijatelné soli, které vykazují řádově stejnou aktivitu jako komplexy ve formě volné kyseliny.
-4CZ 287012 B6
Výhodná je sloučenina z příkladu 1 ve formě komplexu s 90Y.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly. Takové prostředky mohou být vyráběny běžným způsobem.
Jak bylo uvedeno výše, může se tento prostředek výhodně používat v kombinaci s roztokem lysinu nebo argininu nebo aminokyselinovým roztokem s vysokým obsahem lysinu nebo/a argininu.
Podle výhodného provedení vynálezu farmaceutické prostředky na bázi sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem obsahují dále stabilizátor, například činidlo zachycující volné radikály, které inhibuje autoradiolýzu peptidového zbytku. Mezi vhodné stabilizátory patří například sérový albumin, kyselina askorbová, retinol, kyselina gentisová nebo jejich derivát, nebo aminokyselinový infuzní roztok, například roztok, který se používá pro parenterální proteinovou výživu, výhodně bez elektrolytu a glukózy, například běžně dostupná aminokyselinová infuze jako je ProteinsterilR KE Nephro. Výhodná je kyselina askorbová. Stabilizátor může být vhodně použit v hmotnostním poměru 100 - 10000 : 1, výhodně
4000 - 7000 : 1 k nekomplexované sloučenině obecného vzorce I. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat další aditiva, například činidlo k udržování pH mezi 7,2 a 7,4, například octan amonný nebo sodný nebo hydrogenfosforečnan sodný. Výhodně se stabilizátor přidá k nekomplexované sloučenině obecného vzorce I a komplexace s radionuklidem se uskuteční za přítomnosti stabilizátoru, buď při teplotě místnosti, nebo výhodně při teplotě od 60 do 120 °C. Komplexace může být vhodně uskutečněna za nepřístupu vzduchu, například v atmosféře N2 nebo Ar. Po komplexaci může být přidán do prostředku další stabilizátor.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem mohou být také použity v léčbě autoimunních nebo zánětlivých onemocnění, na kterých se podílejí receptory somatostatinu, například revmatoidní artritidy.
Podle dalšího provedení vynálezu sloučeniny obecného vzorce I ve formě komplexu s radionuklidem mohou být použity jako pomocný lék nebo pomocná látka při cytostatické léčbě, například v kombinaci s cytostatickým činidlem, výhodně s cytostatickým činidlem, které zvyšuje citlivost na radioaktivitu a zvýší účinky radioterapie. Mezi vhodná cytostatická nebo radiosenzitizační činidla patří například cisplatin, 5-fluoruracil, cyklofosfamid a doxorubicin.
V souladu stím vynález zahrnuje rovněž farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, který se vyznačuje tím, že se používá v kombinaci s cytostatickým činidlem.
Cytostatické činidlo může být použito v jakémkoliv množství, které je známé jako účinné cytostatické nebo radiosenzitizující množství. Cytostatické činidlo může být podáno současně nebo postupně s radiofarmakem obecného vzorce I.
Následující příklady jsou ilustrováním vynálezu. Použity jsou následující zkratky:
Fmoc = 9-fluorenylmethoxykarbonyl
Boc = terc.butoxykarbonyl
DOTA = l,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-tetraoctovákyselina
-5 CZ 287012 B6
I I
Oktreotid = H—Dphe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
g DOTAx2H2O (volná kyselina) se rozpustí v 50 ml vody (pH přibližně 3,7). Po naředění 60 ml dimethylformamidu, se bezprostředně přidá 1 g N-hydroxysukcinimidu, 2,7 g N, Ndicyklohexylkarbodiimidu (DCCI) a 3 g [Tyr3, epsilon-Boc-Lys5]-oktreotidu. Reakce se udržuje při teplotě místnosti po dobu 72 hodin za stálého míchání. Sloučenina chráněná s chráněným epsion-Lys5 se izoluje purifikací na sloupci silikatelu 60 pomocí směsi methylenchloridu, methanolu a 50 % kyseliny octové (v poměru 9:1:0,125) jako mobilní fáze.
Následným odštěpením skupiny chránící Lys5 trifluoroctovou kyselinou (TFA, 100%) po dobu 10 minut při teplotě místnosti a purifikací na sloupci silikagelu 60 (mobilní fáze je methylen chlorid/methanol/50% kyselina octová (7/3/1 až 7/5/2)) a na sloupci pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií RP18-HPLC, pomocí směsi vody, acetonitrilu a 1% kyseliny octové jako pufrovacího systému, vzniká čistá homogenní sloučenina uvedená v názvu ve formě jejího acetátu.
FAB-MlT: 1421 [alfa]D 22 = -14,75° (95% kyselina octová; c = 0,52)
Příklad 2
Sloučenina z příkladu 1 značená 90Y 90Y značený chelát se připraví přidáním 20 mikrolitrů 90Y (1,2 mCi, 0,04 M HC1) do 20 mikrolitrů 50mikromolámího roztoku sloučeniny z příkladu 1 (0,15 M NH4OAc, 0,3 % albuminu hovězího séra, pH 4,5). Roztok se inkubuje při teplotě 100 °C po dobu 15 minut. Alikvotní část se odstraní a ředí se 4 mM DTPA (diethylentriaminpentaoctová kyselina, pH 4,5), poté se analyzuje na sloupci pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu, aby se zjistilo množství volného nechelatovaného 90Y v reakční směsi (což je indikováno přítomností [9OYDTPA]2'). Radiochemická čistota je typicky >99,5 % a vzniklý
-6CZ 287012 B6 chelát je kineticky stálý v 4 mM DTPA (4 nM sloučeniny z příkladu 1, pH 4,5) po dobu sedmi dnů.
Příklad 3
Sloučenina z příkladu 1 značená 90Y
120 mikrolitrů 0,23M kyseliny askorbové, 0,15M octanu amonného (pH 4,8), 6 mikrolitrů lmM sloučeniny z příkladu l a 120 mikrolitrů 90Y (85 mCi/ml, 0,04 M HC1) se zahřívá v nádobě po dobu 15 minut ve vroucí vodní lázni. Vzniklý roztok se ředí buď 0,23M kyselinou askorbovou a 0,15M NHjOAc, nebo aminokyselinovým infuzním roztokem ProteinsterilR KE Nephro a skladuje se při teplotě okolí po dlouhou dobu.
Aminokyselinový roztok ProteinsterilR KE Nephro obsahuje:
11,4 g/1 Leu, 9,63 g/1 Lys, 9,53 g/1 Val, 7,76 g/1 Phe, 7,52 g/1 Ile, 6,78 g/1 Thr, 6,59 g/1 Met, 4,9 g/1 His a 2,91 g/1 Trp.
Příklad 4
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním postupu z příkladu 1, ale za použití epsilonBoc-Lyss-oktreotidu.
Hmotová spektrometrie (Iontový spray): 1403 (M-H)
Příklad 5
Sloučenina z příkladu 4 značená 90Y
Postup značení z příkladu 2 se opakuje, čímž se získá 90Y-chelát.
Příklad 6
Sloučenina z příkladu 1 nebo 4 značená 161Tb
Postup značení z příkladu 2 se opakuje za použití soli poskytující 161Tb místo soli poskytující 90Y, čímž vzniká l61Tb-chelát.
Claims (13)
1. Somatostatinový peptid obecného vzorce I (I) kde
A představuje Phe nebo Tyr, ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě komplexu s radionuklidem.
2. Somatostatinový peptid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A představuje Tyr.
3. Somatostatinový peptid podle nároku 1 nebo 2, ve formě komplexu s 90Y.
4. Somatostatinový peptid podle nároku 1 nebo 2, ve formě komplexu s 161Tb.
5. Somatostatinový peptid obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě komplexu s radionuklidem nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako radiofarmakum.
6. Somatostatinový peptid obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě komplexu s radionuklidem nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako radiofarmakum pro léčbu nádorů pozitivních na receptor somatostatinu a metastáz.
7. Použití somatostatinového peptidu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k výrobě radiofarmaceutického prostředku.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje somatostatinový peptid obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
-8CZ 287012 B6
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje stabilizátor.
10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že stabilizátor je vybrán ze skupiny zahrnující sérový albumin, kyselinu askorbovou, retinol, kyselinu gentisovou a její deriváty a aminokyselinový roztok.
11. Způsob výroby komplexu somatostatinového peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 s radionuklidem, vyznačující se tím, že se somatostatinový peptid obecného vzorce I podrobí reakci se sloučeninou poskytující radionuklid při teplotě od 60 °C do 120 °C, popřípadě v přítomnosti stabilizátoru.
12. Farmaceutický prostředek podle nároků 8, 9 nebo 10, v kombinaci s cytostatickým činidlem.
13. Farmaceutický prostředek podle nároků 8, 9 nebo 10, v kombinaci s roztokem lysinu nebo argininu nebo aminokyselinovým roztokem s vysokým obsahem lysinu nebo/a argininu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417873A GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ226395A3 CZ226395A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ287012B6 true CZ287012B6 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=10760870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952263A CZ287012B6 (en) | 1994-09-06 | 1995-09-04 | Somatostatin peptides, process of their preparation pharmaceutical preparations containing thereof and their use |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6183721B1 (cs) |
| EP (1) | EP0714911B1 (cs) |
| JP (1) | JP3054346B2 (cs) |
| KR (1) | KR100364111B1 (cs) |
| CN (1) | CN1185252C (cs) |
| AT (1) | ATE199561T1 (cs) |
| AU (1) | AU703057B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503936A (cs) |
| CA (1) | CA2157530C (cs) |
| CO (1) | CO4410344A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287012B6 (cs) |
| DE (1) | DE69520256T2 (cs) |
| DK (1) | DK0714911T3 (cs) |
| ES (1) | ES2157309T3 (cs) |
| FI (1) | FI117424B (cs) |
| GB (1) | GB9417873D0 (cs) |
| GR (1) | GR3035997T3 (cs) |
| HU (1) | HU218284B (cs) |
| IL (1) | IL115154A (cs) |
| NO (1) | NO316569B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272919A (cs) |
| PE (1) | PE41496A1 (cs) |
| PL (1) | PL182434B1 (cs) |
| PT (1) | PT714911E (cs) |
| RU (1) | RU2156774C2 (cs) |
| SG (1) | SG50356A1 (cs) |
| SI (1) | SI0714911T1 (cs) |
| SK (1) | SK283774B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501094A2 (cs) |
| TW (1) | TW387898B (cs) |
| ZA (1) | ZA957475B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210128758A1 (en) * | 2018-06-21 | 2021-05-06 | Ipsen Pharma S.A.S. | Composition Containing a Somatostatin Analogue for Radiopharmaceutical Use |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| AT405906B (de) * | 1997-03-14 | 1999-12-27 | Irene Dr Virgolini | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
| US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
| PL409579A1 (pl) | 2001-02-19 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Leczenie raka |
| JP2004529884A (ja) * | 2001-02-26 | 2004-09-30 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 金属放射性医薬のためのアスコルビン酸類似体 |
| JP3996897B2 (ja) * | 2001-06-08 | 2007-10-24 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | ソマトスタチン−ドーパミンキメラ類似体 |
| ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
| DK1530482T3 (da) | 2002-07-18 | 2014-01-20 | Helix Biopharma Corp | Brug af urease til at hæmme vækst af cancerceller |
| US20050118099A1 (en) * | 2003-03-10 | 2005-06-02 | Braslawsky Gary R. | Thiol-mediated drug attachment to targeting peptides |
| KR101699142B1 (ko) | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| EP1831241A2 (en) * | 2004-11-24 | 2007-09-12 | AplaGen GmbH | Method for solid-phase peptide synthesis and purification |
| CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
| AU2012229156A1 (en) | 2011-03-11 | 2013-10-31 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Biomarker for coronary artery disease |
| EP2922578B1 (en) | 2012-11-21 | 2018-12-12 | Serene, Llc | Tin-117m comprising somatostatin receptor binding compounds |
| CN103275189B (zh) * | 2013-06-06 | 2014-08-06 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用 |
| LT4095130T (lt) * | 2013-10-18 | 2024-04-25 | Novartis Ag | Žymėti prostatos specifinio membranos antigeno (psma) inhibitoriai, jų naudojimas kaip vizualizavimo medžiagų ir farmacinių medžiagų prostatos vėžiui gydyti |
| EP3383920B1 (en) | 2015-11-30 | 2024-01-10 | The Regents of the University of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
| ES3015117T3 (en) | 2016-08-29 | 2025-04-29 | Fred Hutchinson Cancer Center | Chelating platform for delivery of radionuclides |
| WO2018089829A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Fortis Therapeutics, Inc. | Cd46-specific effector cells and uses thereof |
| DK3568205T3 (da) | 2017-01-12 | 2023-10-09 | Radiomedix Inc | Behandling af cancerceller, der overeksprimerer somatostatinreceptorer ved at anvende radioisotop-chelaterede ocreotid-derivater |
| TW202015744A (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 法商艾普森藥品公司 | 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物 |
| TW202517302A (zh) | 2018-07-25 | 2025-05-01 | 法商高級催化劑應用品有限公司 | 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液 |
| US10596276B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
| US10596278B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
| CN114096264B (zh) | 2019-05-20 | 2025-03-14 | 因多塞特股份有限公司 | 制备psma缀合物的方法 |
| EP4192511A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Fortis Therapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof |
| AU2024339683A1 (en) | 2023-09-13 | 2026-03-26 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for treating, preventing and/or diagnosing cancer |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| US5006643A (en) | 1987-06-24 | 1991-04-09 | The Dow Chemical Company | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes |
| DE3728600A1 (de) | 1987-08-27 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium |
| AU630362B2 (en) * | 1988-05-25 | 1992-10-29 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Macrocyclic chelates & methods of use thereof |
| GB9111199D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| EP0494247B1 (en) | 1989-09-29 | 1996-04-03 | Neorx Corporation | Reducing non-target retention of immunoconjugates and metabolites thereof |
| WO1993018797A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method of intraoperatively detecting and locating tumoral tissues |
| NZ250653A (en) * | 1993-01-12 | 1995-12-21 | Sandoz Ltd | Somatostatin derivatives and pharmaceutical or diagnostic imaging compositions |
| US5650134A (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-22 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Peptides |
| WO1995019187A1 (en) * | 1994-01-12 | 1995-07-20 | Amersham International Plc | Biological targeting agents |
| GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1994
- 1994-09-06 GB GB9417873A patent/GB9417873D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-04 AU AU30414/95A patent/AU703057B2/en not_active Expired
- 1995-09-04 ES ES95810545T patent/ES2157309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 RU RU95114740/04A patent/RU2156774C2/ru active
- 1995-09-04 AT AT95810545T patent/ATE199561T1/de active
- 1995-09-04 CZ CZ19952263A patent/CZ287012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 IL IL11515495A patent/IL115154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 EP EP95810545A patent/EP0714911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 NZ NZ272919A patent/NZ272919A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 NO NO953457A patent/NO316569B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 DE DE69520256T patent/DE69520256T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 DK DK95810545T patent/DK0714911T3/da active
- 1995-09-04 FI FI954147A patent/FI117424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 SG SG1995001282A patent/SG50356A1/en unknown
- 1995-09-04 HU HU9502577A patent/HU218284B/hu unknown
- 1995-09-04 PL PL95310274A patent/PL182434B1/pl unknown
- 1995-09-04 PT PT95810545T patent/PT714911E/pt unknown
- 1995-09-04 PE PE1995277844A patent/PE41496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 SI SI9530491T patent/SI0714911T1/xx unknown
- 1995-09-04 SK SK1088-95A patent/SK283774B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CO CO95040393A patent/CO4410344A1/es unknown
- 1995-09-05 CN CNB951156101A patent/CN1185252C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 BR BR9503936-8A patent/BR9503936A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 KR KR1019950028905A patent/KR100364111B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 CA CA002157530A patent/CA2157530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 JP JP7227906A patent/JP3054346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 TR TR95/01094A patent/TR199501094A2/xx unknown
- 1995-09-06 ZA ZA957475A patent/ZA957475B/xx unknown
- 1995-09-08 TW TW084109395A patent/TW387898B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-23 US US08/842,125 patent/US6183721B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 US US09/609,844 patent/US6277356B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-06 GR GR20010400850T patent/GR3035997T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210128758A1 (en) * | 2018-06-21 | 2021-05-06 | Ipsen Pharma S.A.S. | Composition Containing a Somatostatin Analogue for Radiopharmaceutical Use |
| US12329830B2 (en) * | 2018-06-21 | 2025-06-17 | Ariceum Therapeutics Gmbh | Composition containing a somatostatin analogue for radiopharmaceutical use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287012B6 (en) | Somatostatin peptides, process of their preparation pharmaceutical preparations containing thereof and their use | |
| EP0637968B2 (en) | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR IMAGING | |
| KR100235136B1 (ko) | 영상화용 테크네튬-99m 표지화 펩티드 | |
| EP0831938B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
| US20110206606A1 (en) | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation | |
| JP3397338B2 (ja) | ポリペプチド類 | |
| US7060247B2 (en) | Gastrin receptor-avid peptide conjugates | |
| US5985240A (en) | Peptide radiopharmaceutical applications | |
| EP0850072A1 (en) | A method for preparing radiolabeled peptides | |
| EP1385556A1 (en) | Gastrin-receptor-avid peptide conjugates | |
| US5736120A (en) | Method for preparing radiolabeled peptides | |
| NZ241496A (en) | Melanocyte stimulating hormone derivatives and pharmaceutical composition | |
| Karacay et al. | co), United States (), Reissued Patent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150904 |