CZ287319B6

CZ287319B6 - Pyrazolopyrimidine compounds, their use and pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ287319B6
Application number: CZ19951586A
Authority: CZ
Inventors: Liang Chen Yuhpyng
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 2000-10-11
Also published as: ZA939405B; RU2124016C1; PT674642E; NO952399L; CA2150709A1; EP0674642B1; KR100225720B1; PL309359A1; DE69329296D1; HU221507B; CN1094048A; FI935675A0; TW370529B; ATE195738T1; FI105920B; JPH07509728A; WO1994013677A1; US6218397B1; EG20273A; FI935675L

Description

Pyrazolopyrimidinové sloučeniny, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká pyrazolopyrimidinových sloučenin jako takových a pro léčbu chorob, zejména chorob vyvolaných stresem. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na jejich bázi a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF).

Dosavadní stav techniky

Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č. 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidu a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v US patentu č. 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; žaludeční a střevní nevolnost; inflamatomí choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervóza; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie a problémy s plodností.

V minulosti již byly popsány určité substituované pyrazolopyrimidiny. Tak například evropská patentová publikace č. 496 617 se týká inhibitorů adenosinkinasy, mezi nimiž jsou uvedeny 1-ribofuranosylpyrazolopyrimidiny a 1-(substituovaný ribofuranosyl)pyrazolopyrimidiny. US patent č. 4 904 666 se týká pyrazolopyrimidinů obsahujících 1-tetrahydrofuranylové nebo 1tetrahydropyranylové substituenty. Senga et al. (J. Heterocyclic Chem. 19, 1565 (1982)) popisují určité pyrazolopyrimidiny vykazující inhibiční účinnost na xanthin oxidasu. Jiné pyrazolopyrimidiny jsou zmiňovány v US patentech č. 2 965 643 a 3 600 389.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I

kde

A představuje skupinu obecného vzorce NRiR₂, CR₁R₂R_1] nebo C(=CRiRi₂)R₂, NHCRiR₂Rn, OCR]R₂R]i, SCRiR₂Rd,NHNRiR₂, CR₂RhNHR], CR₂RhORi, CR₂RhSRi nebo C(O)R₂;

-1 CZ 287319 B6

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R_é nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NR]R₂ nebo CR_IR₂Rn tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek NZ, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

-2CZ 287319 B6

R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R₇, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

R₅ představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, cyklopropylskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhem alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; přičemž R₅ nepředstavuje nesubstituovanou nebo monosubstituovanou fenylskupinu;

R11 přestavuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a

R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž (a) A nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; a (b) když R₃ představuje atom vodíku, potom R, nepředstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, kde Rj představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylenoxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂představuje alkylenaryl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde arylovou skupinou je fenylskupina, thienylskupina, benzofurylskupina, furylskupina, benzothienylskupina, thiazolylskupina, pyridylskupina nebo benzothiazolylskupina; dále sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂představuje benzylskupinu, fenylethylskupinu, p-fluorbenzylskupinu, p-chlorbenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, p-methylbenzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, p-trifluormethylbenzylskupinu, p-(terc.butyl)benzylskupinu, p-ethylbenzylskupinu, (2-thienyl)methylskupinu, (2-thienyl)ethylskupinu, (2-furyl)methylskupinu, 2-(4-chlorthienyl)methylskupinu, (2-benzofuryl)methylskupinu, (2-benzothienyl)methylskupinu, (2-thiazolyl)methylskupinu nebo (2benzothiazolyl)methylskupinu; dále pak sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ představuje methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu, fluor nebo chlor; sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje methylthioskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu; a sloučeniny obecného vzorce I, kde R₅představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty.

Substituenty fenylskupiny ve významu R₅ jsou s výhodou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, hydroxyskupinu, formylskupinu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost je možno uvést

3- {(4-methylbenzyl)-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- yl]amino}propan-l-ol;

diethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;

2-{ butyl-[6-methy 1-3-methy lsulfany 1-1 -(2,4,6-trichlorfenyl)-1 H-pyrazolo [3,4—d] pyrimidin4-yl]amino}ethanol;

dibutyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4— yljamin;

butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-<i]pyrimidin4-yl]amin;

butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;

-4CZ 287319 B6 butylcyklopropylmethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

di-l-propyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

diallyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amin;

butylethyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;

butylethyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

propyl«thyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin^-yl]amin a

4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.

Přednostními farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky, které obsahují přednostní sloučeniny obecného vzorce I popsané výše.

Dále jsou předmětem vynálezu také pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I definované výše ajejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.

Konečně je předmětem vynálezu také použití pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) zánětlivých chorob, jako je artritis; astma a alergie; úzkosti; deprese; syndromu únavy; bolesti hlavy; bolesti; rakoviny; syndromu podráždění střev, včetně Crohnovy choroby, křečí tračníku a podráždění tračníku; imunitní dysfunkce; infekcí virem humánní imunodeficience (HIV); neurodegenerativních chorob, jako je Alzheimerova choroba; gastrointestinálních chorob; poruch chuti k jídlu, jako je anorexia nervóza; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; stresem vyvolaných psychotických epizod; a problémů s plodností.

Pokud se někde uvádí alkylskupina, rozumí se tímto pojmem, pokud není uvedeno jinak, alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pokud se někde uvádí tří až osmičlenná cykloalkylskupina obsahující jeden až tři zbytky, kterými mohou být atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-Z, rozumí se, že spolu kruhové atomy kyslíku a síry nesousedí. Tříčlenná cykloalkylskupina obsahuje pouze jeden zbytek kyslíku, síry nebo zbytek N-Z. Jako příklad šestičlenné cykloalkylskupiny obsahující kyslík a dusík je možno uvést morfolinylskupinu.

Pokud R₂ představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.

-5 CZ 287319 B6

Pokud se někde uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, „která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby“ v definicích symbolů R_b R₂ a R₃, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku a v alkylskupině obsahující dvě dvojné nebo trojné vazby jsou přítomny alespoň 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, NHCRiR₂Rh, OCRiR₂Rh, SCRiR₂Rh nebo NHNR]R₂ a R₂ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru (dále je tento význam R₂ označován symbolem R₉), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce II (II)

kde D představuje atom chloru a R4, R5 a R« mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce AH, kde A má výše definovaný význam. Tato reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést organická rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, alkanoly se 2 až 15 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, chloroform, benzen, xylen nebo toluen, přednostně acetonitril nebo dimethylsulfoxid.

Pokud A představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, NHNR]R₂ nebo NHCRiR₂Rn, používá se nadbytku sloučeniny vzorce AH. Místo toho se může použít jiných bází, jako je uhličitan draselný nebo trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků. Reakce se provádí při teplotě od asi 75 do asi 150 °C. Pokud se reakce provádí za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid nebo alkoxid draselný s 1 až 4 atomy uhlíku, používá se molámího ekvivalentu aminu. Pokud A představuje skupinu obecného vzorce OCRiR₂Rn nebo SCR]R₂Rn, může se použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce AH, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze, jako je natriumdiisopropylamid, natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, alkoxid alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium. Jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést suchý tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo toluen. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -78 °C do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž přednostně se pracuje při teplotě od 0 do 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje atom chloru, je možno vyrábět reakcí odpovídající 4-hydroxysloučeniny obecného vzorce III (není znázorněna) s molámím nadbytkem fosforoxychloridu nebo thionylchloridu při teplotě od asi 60 do asi 140 °C, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Pokud se reakce provádí v rozpouštědle, přicházejí jako vhodná rozpouštědla v úvahu halogenované alkany, jako je dichlormethan nebo chloroform. Reakce se také může provádět za přítomnosti báze, jako je Ν,Α-diethylanilin, trimethylamin nebo uhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce III definované výše je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

-6CZ 287319 B6

(IV) kde R4 a R₅ mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V

R_qCNH, (V)

9|| o kde R₉ má výše uvedený význam. Tato reakce se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 250 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou snadno dostupné, nebo je lze vyrobit konvenčními postupy.

Jak je to znázorněno ve schématu 1, sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ představuje skupinu odlišnou od R₉ (dále jsou tyto skupiny označovány symbolem R_I0), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ představuje atom chloru (ve schématu 1 je tato sloučenina označena jako sloučenina obecného vzorce VIII) s nukleofílním činidlem obecného vzorce R10H, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík, natriumhydrid a hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný a slabší báze, jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Triethylaminu se obvykle používá v tom případě, že sloučeninou obecného vzorce R10H je alkanol, alkanthiol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo amin, například dialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, nebo tetrahydrobutylamoniumfluorid. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, acetonitril, alkanol s 1 až 5 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, benzen, toluen nebo methylenchlorid.

Schéma 1

IX

Při způsobu znázorněném ve schématu 1 se sloučenina obecného vzorce IV, která byla definována výše, nechá reagovat s nadbytkem močoviny při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce VII působením fosforoxychloridu nebo thionylchloridu při teplotě v rozmezí od asi 70 do asi 140 °C a účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi, popřípadě za přítomnosti báze, jako je Ν,Ν-diethylanilin. Sloučenina obecného vzorce VIII se vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce AH za stejných reakčních podmínek, jaké byly popsány výše v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce II a AH.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CR1R2R11 nebo C(=CRi₂Ri3)R₂, je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 2 z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde R4 a R₅ mají výše uvedený význam a R₉ představuje skupinu R3 definovanou u obecného vzorce I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce CHR1R14R15, kde Ri má význam uvedený u obecného vzorce I a Rj₄ a R15 nezávisle představuje vždy alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo kyanoskupinu, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce IA. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid, alkoxid draselný s 1 až 5 atomy uhlíku, natrium- nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid a natrium- nebo lithium diisopropylamid, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je dimethylsulfoxid, acetonitril, alkanol se 2 až 6 atomy uhlíku nebo N-methylpyrrolidon, přednostně dimethylsulfoxid. Tato reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 180 °C.

Schéma 2

^R14
	Rl f?
		Rj4 a Rj5 ^XN
II —
'Ν' j_e COOCH3 r₅ neboC00C₂H₅

IA

IB

Sloučeniny obecného vzorce IB je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IA, kde R14 a R]5 představuje vždy skupinu COOR, kde R znamená methylskupinu nebo ethylskupinu, s diisobutylaluminiumhydridem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 40 °C, přednostně od -20 do 25 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést toluen, benzen a tetrahydrofuran, přednostně toluen.

Sloučeniny obecného vzorce IB je možno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IC

-8CZ 287319 B6

(IC) reakcí se sloučeninou obecného vzorce R₂L, kde R₂ má význam uvedený u obecného vzorce I a L představuje odstupující skupinu, jako je chlor, brom, jod, methansulfonátová skupina nebo toluensulfonátová skupina, za přítomnosti báze a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně při teplotě místnosti. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, alkanoly se 2 až 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, dichlormethan a dioxan.

Sloučeniny obecného vzorce ID a IE

(IE) je možno vyrábět z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IC reakcí s jodidem lithným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a dioxan, při teplotě přibližně v rozmezí od 50 do 200, přednostně od 100 do 150 °C. Reakce, při které vzniká sloučenina obecného vzorce IE, se provádí za přítomnosti vzduchu.

Pokud R₂ v obecném vzorci IE představuje skupinu CHR₂Rj₂, mohou se sloučeniny obecného vzorce IE dále převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IF

(IF) za stejných reakčních podmínek, jakých se používá při převádění sloučenin vzorce IC na ID.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CR₁R₂R₁₁ nebo C(=CR₂Ri2)Ri, je možno vyrábět způsobem znázorněným ve schématu 3.

-9CZ 287319 B6

Schéma 3

Rn

R. O

I H

R₂

XIII

XIV

XIX

Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno vyrábět reakcí trialkoxysubstituované sloučeniny obecného vzorce R4C(OR)₃, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a R4 má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce XIII, kde R₂ a Rn mohou být nahrazeny skupinou vzorce =CR₂R]₂, za přítomnosti acetanhydridu a popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, jako je ethylacetát, dichlormethan, chloroform nebo toluen. Reakce se 10 provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 30 do 150 °C, přednostně od 80 do 120 °C. Sloučenina obecného vzorce XV se získá reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIV s hydrazinem obecného vzorce R5NHNH2, kde R5 má význam uvedený u obecného vzorce I, v rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acetonitril, při teplotě v rozmezí od asi 60 do asi 120 °C, přednostně při teplotě zpětného toku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce CR)R₂Rn, je možno získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce R9CONH2, kde R₉ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, za

-10CZ 287319 B6 přítomnosti chloridu amonného, zahříváním reakční směsi na teplotu zpětného toku přibližně 240 °C. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce XVI vyrobit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV reakcí se sloučeninou obecného vzorce R₉C(OR)₃, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku. Tato reakce se provádí za podobných podmínek, jakých se používá při výrobě sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III, která je popsána výše.

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno podrobit reakci s nadbytkem močoviny při teplotě zpětného toku, a tak se získají sloučeniny obecného vzorce XVII. Konverzi sloučenin obecného vzorce XVII na sloučeniny obecného vzorce XVIII a XIX je možno provádět stejným postupem, jaký je ve schématu I uveden pro konverzi sloučenin obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce VIII a IX.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce CRiR₂Rn, C(=CR₂R₁₂)R_bCR₂RiiNHR_b CR₂RhSR] nebo C(O)R₂ a R₃ představuje skupinu R₉, která je definována výše u obecného vzorce II, je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 4.

Schéma 4

xx

OH

ID

Sloučeniny obecného vzorce XX, kde R|, R₅ a R₉ mají výše uvedený význam (vyrobené reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II s kyanidem draselným v dimethylsulfoxidu) se podrobí reakci Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R_b definovanou výše, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XXI. Reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R₂, definovanou výše, se získá sloučenina obecného vzorce IC. Odpovídající sloučeniny obecného vzorce ID, kde B představuje skupinu obecného vzorce CRiR₂Rn nebo C(=CR₂R₁₂)R_b je možno vyrobit konvenčními metodami.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R_b R₂, R₃, R4 nebo R₅ obsahuje sulfoxyskupinu nebo sulfinylskupinu, je možno získat oxidací odpovídající simé sloučeniny, jak je to zřejmé odborníkům v tomto oboru.

Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu jedno nebo více chirálních center, je samozřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají racemické směsi a jednotlivé diastereomery a enantiomery těchto sloučenin.

Farmaceuticky vhodné adiční soli se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou,

-11 CZ 287319 B6 sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných (například trojnásobných) dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.

Pro parenterální podávání se může používat roztoků nové sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, pokud mají sloužit k léčbě inflamatomích chorob na kůži, a k tomuto účelu se jich používá v podobě krémů, želé gelů past a mastí. Také tyto prostředky se vyrábějí způsoby známými z dosavadního stavu techniky ve shodě s běžnými farmaceutickými praktikami.

Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnosti pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Pro léčbu inflamatomích chorob bude zapotřebí dávkování v rozmezí od 0,1 do asi 100 mg/kg a pro léčbu Alzheimerovy choroby, jakož i gastrointestinálních chorob, anorexia nervóza, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu, problémů s plodností atd. bude vhodná dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg.

Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1989). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná afinita zkoušené sloučeniny k receptoru CRF. Hodnoty vazebné afinity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC50 obvykle leží v rozmezí od asi 0,2 nM do asi 10 μΜ koncentrace.

-12CZ 287319 B6

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V příkladech se používá těchto zkratek Ph = fenyl, Me = methyl, t-Bu = terc.butyl, Et = ethyl a Pr = propyl.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl}-lH-pyrazolo[3,4d] pyrimidin-4-y 1] amino} propanol

Směs 4-chlor-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu (788 mg, 2 mmol) a 3-(p-methylbenzyl)amino-l-propanolu (716 mg, 4 mmol) v 10 ml acetonitrilu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí, rozloží vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, oddělí se, vysuší a zkoncentruje. Získá se 953 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílého skla. Tato látka se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě bílého skla.

’H NMR (CDC1₃): 1,79 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,51 (s, 2H) ppm.

¹³C NMR (CDC1₃): 16,20, 21,13, 25,53, 29,64, 43,51, 53,88, 58,24, 127,78, 128,77, 129,33, 133,51, 136,18, 137,41, 142,93, 159,13, 164,89 ppm. IR(KBr): 3350, 2935 cm'¹.

Analýza pro C₂4H₂4N₅OSC1₃: vypočteno: C 53,69, H 4,50, N 13,04 nalezeno: C 53,33, H 4,44, N 12,84.

Příklad 2

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4-chlor-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu, způsobem popsaným v příkladu 1.

-13CZ 287319 B6

Tabulka 1

nr,r₂	¹H NMR (CDCI₃) ppm
PhCH₂N(CH₂)₂OH	2,48(s,3H), 2,52(s.3H)_t 3,7-3.9(m,4H), 5,14(s,2H), 7,2-7,4(m,5H). 7,48(s,2H)
PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,80(m,2H), 2,52(s,3H), 2,54(s,3H). 3,56(t.2H), 3,88(t,2H), 5,17(s,2H), 7,307,40(m.5H), 7,51 (s,2H)
Ph(CH₂)₂N(CH₂)₃OH	1,90(,2H), 2,49(s,3H), 2,63(s,3H), 3,07(m,2H), 3,57(t,2H), 3,92(ί,2Η), 4^12(1,211), 4,4(bra,1H), 7,2-7,5(m,5H), 7,51 (s,2H)
p-CI-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,82(m,2H), 2,52(s,3H), 2,55(s,3H), 3,57(q,2H), 3,85(t,2H), 5,12(s,2H), 7,27,4(m,4H), 7,51 (s,2H)
p-O₂N-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,88(m,2H), 2,50(s,3H), 2,53(s,3H), 3,61 (t,2H), 3,89(t,2H), 5,23(s,2H), 7,457,55(m,2H), 7,50(s,2H), 8,24(d,2H)

- 14CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

NR,R₂	Ή NMR (CDCIj) ppm
p-MeO-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1_r71(m.2H), 2,49(s,3H), 2,52(s,3H), 3,5(t,2H), 3,80(s.3H), 3,82(t,2H), 5,05(s,2H), 6,88(d,2H), 7,20(d,2H), 7,5(s,2H)
p-F₃C-PhCHjN(CH,)₃OH	1,82(m,2H), 2,5(s,3H), 2,52(s,3H), 3,55(m,2H), 3,85(t,2H), 5₃15(s.2H), 7,4(d,2H), 7,5(s.2H), 7,6(d,2H)
p-CI-PhCH₂N(CH₂)₄OH	1,45-1.70(m,2H), 1,70-1,90(m,2H), 2,49(s,3H), 2,59(s,3H}, 3,623,75(m,4H), 5,04(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,50(s,2H)
p-t-Bu-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,34(s.9H), 1,75-1,85(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,55(s,3H), 3,50-3,51 (m, 2H), 3,86{t,2H), 5,14(s,2H), 7,157,45(m,4H), 7,51 (s, 2H)
o-Me-PhCHjN(CH₂)₃OH	1,8(m,2H), 2,2(s,3H), 2,45(s,3H), 2,55(s,3H), 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5,1(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), 7,45(s,2H)
2,5-di-Me-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,75(m,2H), 2,20(s,3H), 2,25(s,3H), 2,45(s,3H), 2,5O(s,3H), 3,52(t,2H), 3,90(t,2H), 5,04(s,2H), 6,90(s,1H), 6,927,10(m,2H), 7,45(s,2H)
2,4,6-tri-MePhCH₂N(CH₂)₃OH	1,59(m,2H), 2,2(s,6H), 2,28(s,3H), 2,50(s,3H), 2,60(s,3H), 3,48(t,2H), 3,68(t,2H), 4,4(brs, 1H), 5,1(s,2H), 6,82(s,2H), 7,50(s,2H)
o-F-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,82(m,2H}, 2,45(s,3H), ^46(_S13H), 3,56(t,2H), 3,88(t,2H), 5,20(s,2H), 7,07,3(m,4H), 7,47(s,2H)
p-Et-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,23(t,3H), 1,7-1,85(m,2H), 2,48(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,64(q.2H), 3,5-3,6(m,2H), 3,8-3.95(m,2H), 5,1(s,2H), 7,17,3(m,4H), 7,48(s,2H)
p-F-PhCH₂N(CH₂)jOH	1,8(m,2H), 2,50{s,3H), 2,58(s,3H), 3,6(t,2H), 3,88(t.3H). 5,1(s,2H), 7,07,3(m,4H), 7,5(S,2H)
2-thienyi-CH₂N(CHj)₃OH	1,9(m,2H), 2,55(s,3H), 2,60(s,3H), 3,6(t,2H), 3,S3(t,2H), 5,25(s,2H), 7,0(dd,1H), 7,05(m,1H), 7,28(dd,lH), 7,48(s,2H)

-15 CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

NR,R₂	Ή NMR (CDCIj) ppm
2-thienyHCH₂)₂N(CH_i)₃OH	1,95(m^H), 2,50(s,3H), 2,65(s.3H), 3,35(m,2H), 3,62(t,2H), 4,0(t,2H), 4,15(m,2H)_f 6,9(m,2H). 7,15(d,1H), 7»5(s,2H)
Ph(CH₂)₂NCH₂CH(OEt)j	1,1-1,3(m,6H), 2,47(s_t3H), 2,63(s,3H), 3,05(t,2H), 3,5-3.65(m,2H), 3,653,82(m,2H), 3,89(d,2H), 4,22(t,2H), 4.82(t.1H), 7,1-7,4(m,5H), 7,50(s^H)
2-chinolinyl-CH₂N(CH₂)₃OH	2,05(m,2H), 2,49(s,3H), 2,54(s.3H), 1 3,65(1,2H). 3,99(t,2H), 5,52(s,2H), 1 7,51 (s,2H), 7,52-7,9(m,4H), 8,21 (t,2H)
2,6-dí-CI-PhCH₂N(CH₂)3OH	1,58(m,2H), 2,54(s,3H), 2₍67(s,3H), 3,52(t,2H), 3,84(t,2H), 5,40(s,2H), 7,27,4(m,3H), 7,52(s,2H)
thíazolidínyl	2,55(s,3H), 2,65(s,3H), 3,15(t.2H), 4,25(t,2H), 5,0{s,2H), 7,5(s,2H)
p-C!-PhCH₂N(CH₂)₂COOEt	1,22(t,3H), 2,50(s,3H), 2,58(s,3H), I 2,76(t,2H)_l 3,96{t,2H), 4,10(q,2H), 5,O8(S,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,51 (s,2H) \|
1-pynOlídínyl(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	1,7(m_f4H), 2,0(m,2H), 2,45(s,3H), I 2,62(s,3H), 2,65(m,4H), 2,95(t,2H). 3,6(t,2H), 4,0(m,4H), 7,48(s,2H)
p-MePhCH₂N(CH₂)jSMe	2,0(m,2H), 2,1(s,3H), 2,35(s,3H). 2.5(s,3H), 2,6(s,3H), 3,75(m,2H), 5,05(s,2H), 7,l8(q, 4H), 7.5(s,2H)
PhCHg—\	2,54(s,3H), 2,64(s,3H), 4,05(m.2H), 4,2- 4,3(m,4H), 7,05-7,25(m_t5H), 7,50(s,2H)
H PhCHg—y HO	2,47{s,3H), 2,68(s,3H), 3,55(s,2H), 3,5- 3,65(m,2H), 3,8(m.2H), 6,15(brs, 1H), 6,30(brs, 1H), 7,15-7,32(m.5H), 7r5(s,2H)
3-chinohnylCH₂NCH₂N(CHj)₃OH	1,85(m,2H)_ř 2,50(s,3H), 2,52(s.3H), 3,60(t,2H), 3,89(1,214), 5,13(s,2H), 7,25(d,2H), 7,5O(s,2H), $59(d,2H)

-16CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

II NR,R_a	Ή NMR (CDCI₃) ppm
j 2-chínollnyI-CH₂N(CH₂)₃OH	1,88(m,2H), 2,50(s,3H), 2,51 (s,3H), 3,60(t,2H), 3,95(t,2H), 5,27(s,2H), 7,25(m,lH)_f 7,32(d,lH), 7,50(3,21-1), 7,70(1,1 H), 8,62(d,1H)
1 MeCON(CH₂)₂OH	2,1(s,3H), 2,5(s,3H), 2,68(s,3H), 3,95(q,2H), 4,35(t,2H), 6,15(t,lH), 7,47 (s,2H)
η imídazolyl	2,68(s,3H), 2,75(s,3H), 7,33(s,1H), ( 7,57(s,2H), 7,92(s,1 H), 8,69(s,1 H) j
II 2-pyridyl-CH₂N(CH_a)₃OMe	2,0-2.1 (m,2H), 2,45(s,3H), 2,56(s,3H), \| 3,25(s,3H), 3,44(t,2H), 3,90(t,2H), 5,2(3,2Η)₍ 7,18(m,1H), 7,30(m,1H). 7.50(s,2H), 7,54(t,2H), 8,58(m,!H) \|
2-furanyl-CH₂-N(CH₂)₂-SH	2,48(s,3H), 2,62(s,3H), 2,80(m.2H). 3,90(t,2H), 5,03(s,2H). 6,32(s.2H), 7,36(s,1H), 7,47(s,2H)
\|\| 3-pyrídy(-CH₂N(CH₂)₃OH	1,85(m,2H), 2,49(s,3H), 2,53(s,3H), 3,5S(t,2H), 3,86(1,2H), 5,13(s,2H), 7,37,4(m,1H), 7,48(s,2H), 7,71 (m,1H), 8,55-8,62(m,2H)
2-(4-chIorothienyl)- \| (CH₂)₂N(CH₂)₃0H	1,90(m,2H), 2,54(s,3H), 2,62(s,3H). 3,63(t,2H), 3,90(t,2H), 5,07(s,2H), 6,76(d,lH), 6,84(d,lH), 7,49(s,2H)
u 4-(1-benzylpiperidinyl)- 1 CH₂N(CH₂)₃OH	1,3-1,5(m,2H), 1,5-1,75(m,2H)_r 1,752,1(m,5H), 2,42(s,3H), 2,62(s,3H), 2,83,0(m,2H), 3,S(s,2H), 3,55(t,2H), 3,80(d,2H), 3,89(t,2H), 7,2-7,4(m,5H)₁7,48(s,2H)
2-benzofuranyl- 1 CH₂N(CH₂)₃OH	1,87(m,2H). 2,54(s,3H), 2,59(s,3H), 3,62(t,2H), 4,01 (t,2H), 5,31 (s,2H), 6,70(3,1 H), 7,2-7,4(m,2H), 7.52{s,2H), 7,4-7,6(m,2H)
\|\| 2-furanyl-CH₂N(CH₂)₃OH	1,77(m,2H), 2,50(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,55(t,2H), 3,90(t,2H), 4,51 (brs,1H), 5,13(s,2H), 6,36(m,2H), 7,41 (m,lH), 7^0(s,2H)
\| 2-furanyl-NH	2,55(s,3H), 2,67(s,3H), 4,88(d,2H), 6,19(t,1H), 6,37(m.2H), 7,42(d,lH). 7X51 (s,2H)

-17CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

nr,r₂	Ή NMR (CDCI₃) ppm
2-benzofuranylCH₂N(CH₃)₂OH	2,57(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,86(t,2H), 4,01 (t,2H), 5,32(s,2H), 6,77(s,1H), 7,27,4(m,2H), 7,52(s,2H), 7,45-7,60(m,2H)
p-CÍ-PhCH₂N(CI4₂)₂OH	2,5(s,3H), 2,55(s,3H), 3,8(s,4H), 5,1(s,2H), 7,2-7,4{m,4H), 7,5(8.2H)
2-bonzothienylCH₂N(CH₂)₃OH	1,90(m,2H), 2,50(s,3H), 2,58(s,3H), 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5_z3(s,2H), 7,2- 7,4(m,3H), 7,5(s,2H), 7_r7-7,85(m.2H)
3-chinolinyl-CH₂N(CH₂)₃OH	1,87(m,2H), 2,49(s,3H), 2^1(s,3H), 3,60(t,2H), 3,92(t,2H), 5,30(s,2H), 7,49(s,2H), 7,57(m,lH), 7,73(01,1 H), 7,81 (m,1H), 8,08(d,lH), 8,14(d,lH), 8,93(d,lH)
HN(CH₂)₃OH	1,85(m,2H), 2,50(s,3H), 2,68(s,3H), 3,65(t,2H), 3,85(q,2H), 6,15(brs,1H), 7,50(s,2H)
PhCH₂N-n-Pr	0,9(1,314), 1,75(m,2H), 2,48(s.3H), 2,60(s,3H), 3,79(t,2H), 5,1(s,2H), 7,257,4(m,5H), 7,50(s,2H)
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂COOH	2,49(5,314), 2,54(s,3H), 2,72(t.2H). 3,88(t,2H), 5,07(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), 7,50(s,2H)
2-tetrahydropyranylCH₂N(CH₂)₃OH	1.2- 2,0(m,8H), 2,5(s,3H), 2,6(s,3H), 3.2- 4,2(m,9H), 7,S(s.2H)
(p-methyíbenzy 1)-(2furany!methyl)amino	2,28(s,3H). 2,44(s,3H), 2,50(s,3H), 4,82(s,2H), 4,90(s,2H), 6,16(m,lH), 6,24(m_t1H), 7,07,2(0),4H), 7,28(m,1H), 7,40(s,2H)
2-thiazolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	2,00(01,214), 2,53(s,3H), 2,58(s,3H), 3,63(t,2H), 3,97(1,2H), 5,36(s,2H), 7,32(d,1 H), 7,48(s,2H), 7,50(d,1l4)
2-benzothiazolylCH₂N(CH₂)₃OH	2,6(s,3H), 3,67(t,2H), 4,05(1,2H), 5,5(s,2H), 7,35-7,55(m,2H), 7,5(s,2H), 7.85(d,1H), 8,05(d,lH)
p-Me-PhCHjNfCHjJjNHj	1,7(brs.2H), 1,8(m,2H), 2,3(s,3H), 2,44{s,3H), 2,52(s,3H), 2,68(01,214), 3,71(1,2H), 5,0(s.2H), 7,05-7,18(m,4H), 7.44(s,2H)

-18CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

NR,R₂	Ή NMR (CDCI₃) ppm
p-H₂N-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,73(01,21-1), 2,50(s,3H), 2,55(s,3H), 3,55(t,2H), 3,82(t,2H), 5,0(s,2H), 6,7(d,2H), 7»05(d,2H), 7,48(s,2H)
3-benzothienylCH₂N(CH₂)₃OH	1,8(m,2H), 2,48(s,3H), 2,52(s.3H), 3,55(t.2H), 3,97(t,2H), 5,35(s,2H), 7,28(5,1 H), 7,35-7,45(01,2H), 7,55(m,1H), 7,88(m,1H)
p-Me- PhCH₂NCH₂CH(OH)CH₂OH	2,37(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,55(s,3H), 3,4- 3,6(m,3H), 3,7-4,0(01,214), 5,17(ABq,2H), 7,20(s,4H), 7,51 (s.2H)
NEt₂	1,33(t,4H), 2,46(s,3H), 2,65(s,3H), 3,82{q,4H), 7,49(s,2H)
PhCH₂N(CH₂)₃F	2,0-2,2(m,2H), 2,46(s,3H), 2,56(s,3H), 3,78(m,2H), 4,50(dt, J=45 & 6 Hz), 5,08(s,2H), 7,23(s,5H). 7,46(s,2H)
PhCH₂N(CH₂)₃CI	2,1-2.2(m,2H), 2,47(s,3H), 2,57(s,3H), 3,57(t,2H), 3,80(t,2H), 5,08(s,2H), 7,2- 7,4(m,5H), 7.48(s,2H)
n-BuN(CH₂)₂OH	0,96(t,3H), 1,35-1,50(m,2H), 1,7- 1,8(m,2H), 2,45(s,3H), 2,64(s,3H), 3,80- 3,97(oi,6H), 5,71 (s, 1H), 7,48(s,2H)
EtN(CH₂)₂OH	1,43(t,3H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), 3,90- 4,0(m,6H), 5,78(s,1H), 7,50(s,2H)
NMe₂	2,49(s,3H), 2,64(s,3H), 3,38(s,6H), 7,49(s,2H)
N(n-Bu)₂	0,97(t,6H), 1,3-1_f5(m,4H), 1,651,82(m,4H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3.73(t,4H), 7,49(s,2H)
CH₃(CH₂)₄N(CH₂)₂OH	0,90(t,3H), 1,3-1,42(m,4H), 1,681,82(m,2H), 2.42(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,70-3,95(m,6H), 7,46(s,2H)
CH₃(CH₂)₄NCH₂CH₃	0,95(t,3H), 1,30(t.3H), 2,43(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,68(t,2H), 3,76(q,2H), 7,46(s,2H)
2-pyaolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	1,86(πι,2H), 2,53(s,3H), 2,62(s,3H), 3,56(m,2H), 3,84(t,2H), 4,88(s,2H), 6,14(m,1H), 6,2O(oi,2H), 6,76(m,1H), 7i48(s,2H), 9,22(brs,1H)

-19CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

nr,r₂	Ή NMR (CDCI₃) ppm
HO(CH)₃CHjN(CH₂)jOH	1,98(m,2H), 2,44(s,3H), 2,65(s.3H), 3,67(t,2H), 3,84-4,02(m,6H), 7,48(s.2H)
HO(CH₂)₂N(CH_a)₂OH	2,44(s,3H), 2,64(s,3H), 3,9-4, 1(m,8H), 7,47(s,2H)
E1O(CH_a)₂N(CH₂)₂OEt	1 ,18(t,6H), 2,44(s,3H), 2,66(s,3H), 3,51 (q,4H), 3,74(t,4H), 4,09(t,4H), 7,47(s,2H)
EtOCO(CH₂)₂NEt	1,26(t,2H), 1,37(t,3H), 2,47(s,3H), 2,64(s,3H), 2,80(t,2H), 3,87(q,2H), 4,01 (t,2H), 4,18(q,2H), 7,50(s,2H)
n-BuN-(CH₂)₃OH	1,03{t,3H), 1,4-1,6(m,2H), 1,72₍0(m,4H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), 3,53,65(m,2H). 3,81(dd,2H), 3,95(t,2H), 4,78(brs,lH,OH), 7,50(s,2H)
n-BuNMe	0,96(1,3H), 1,38(m,2H), 1,69(m,2H), 2,45(s,3H), 2,62(s,3H), 3,36(s,3H), 3i77(t,2H), 7,47(s,2H)
EtN(CH₂)₂COOH	1,41 (t,3H), 2,63(s,3H), 2,64(s,3H), 2,83(t,2H), 3,80-4,00(m,4H), 7,48(s,2H)
n-BuN(CH₂)₄OH	0,94(t,3H), 1,37(m,2H), 1,541,80(m,6H), 2,44(5,314), 2,51 (s,3H)
p-HO-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,7-1 _f9(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,56(s,3H), 3,57(t,2H), 3,86(t,2H), 4,75(brs,1 H). 5,08(5,211), 5,95(brs,1H). 6₍65(d,2H), 7,16(d,2H), 7,46(s,2H)
H₂NCO(CH₂)₂NEt	1,32(t,3H), 2,41 (s,3H), 2,59(s,3H), 2,64(1,2H), 3,83(q^H), 3,96(1.2H), 5,10(brs,1H), 6,40(brs,1H), 7_z45(s,2H)
EtNHCO(CH₂)₂NEt	1,14(t,3H), 1,37(1,3H), 2,47(s,3H), 2,60a,2H), 2,65(s,3H), 3,30(q,2H), 3,89(q,2H), 4,02(t,2H), 6,05(brs,1H), 7,50(s,2H)
Pr-N-Pr	0,98(1,6H), 1,76(m,4H). 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,71(dd,4H), 7,49(s,2H)
cyklopropyl-CH₂N-Pr	0,31 (m,2H), 0,61 (m,2H), 1,01 (t,3H), 1,10-1,30(m,lH), 1,70-1 ,90(m,2H), 2,47(s,3H), 2,65(s,3H). 3,67(d,2H), 3i84(dd,2H), 7,49(s,2H)

-20CZ 287319 B6

Tabulka 1 - pokračování

nr,r₂	Ή NMfí (CDCIJ ppm
EtCH(CH₃)CH₂N(CH₂)₂OH	0,92(t,6H), 1,10-1,30(m, 2H), 1,401,55(m,2H), 1,75-1,95(m,2H), 2,48(s,3H), 2,65(s,3H), 3.88((10,2^, 3,85-3,95(m,4H), 5,50(brs,1H), 7,51 (s,2H)
CH₃CON-Bu	0,88(t,3H), 1,32(m,2H), 1,56(s.3H), 1,62(m,2H), 2,06(s,3H). 2,64(s,3H), 2,72(s,3H), 3,93(t,2H). 7,53(s,2H)
MeO(CH₂)₂N(CH₂)₂OMe	2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,39(5,611), 3,73(t,4H), 3,12(t,4H), 7_J52(s,2H)
cyklopropyi-CH₂-N(CH₂)₂OH	0,31 (q,2H), 0,71 (q,2H), 1,ΙΟ- Ι ,30(m,1H), 2,48(s,3H), 2,66(s,3H), 3,76(d,2H), 3,90-4,10(m,4H), \| 7,51 (s,2H) !
Me₂N(CH₂)₂NEt	1,38(t,3H), 2,35(s,6H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 2,60-2,70(m,2H), 3,803,96^^),7,61(5,2^
CH₂=C(CH₃)CH₂NEt	1,28(t,3H), 1,78(5,3H), 2_f47(s,3H), \| 2,63(s,3H), 3,79(q,2H), 4,41 (s,2H), 4.94(dd,2H), 7,49(s,2H)
CH₂=CHCH₂NCH₂CH=CH₂	2,48(s,3H). 2,64(s,3H), 4,38(d_r4H),5,25(dd,2H), 5,30(s,1 H), 5,90-6,10(m,2H), 7,50(s,2H)
ch=ch₂nch₂c=ch	2,32(t,2H), 2,52(s,3H), 2,65(s,3H), 4,67(d,4H), 7,48(s,2H)

Příklad 3

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lHio pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu, způsobem popsaným v příkladu 1.

-21 CZ 287319 B6

Tabulka 2

NRjRg

cf₃

NRjRj	Ή NMR (CDCI_a) ppm
m-Me-PhCH₂NH	2,36(s,3H), 2,65(s,3H), 4,82(d,2H), 6,20(t,lH). 7,05-7,30(m,4H), 7,73(s,2H), 8,38(s, 1H)
pyrrolidinyl	2,05(m,4H), 2,65(s,3H), 3,95(m,4H), 7,75(s,2H), 8,30(8,1 H)
pyn-olyl	2,65(s,3H), 6,50(m,2H), 7,72(m.2H), 7,80(s,2H), 8,75(s,1H)
thiažolidinyl	2,66(s,3H), 3,16(t,2H), 4,25(t,2H). 7,75(s.2H), 8,35(s,1H)
PhCHjNEt	1,29(t,3H), 2,60(s,3H), 3₍80(q,2H). 5,09(s,2H), 7,2-7,4(m,5H), 7,75(s,2H), 8,33(s,1H)
thiomorfolinyi	2,65{s,3H), ^85-2,95(m,4H), 4,14,25(m,4H). 7,75(s,2H), 8,35(s,1H)
PhCH₂N(CH₂)₂OH	2,55(s,3H), 3,8-3,95(m,4H), 5,40(s,2H), 7,30-7,45(m,5H), 7,75(s.2H), 8,32(s,1H)
NEt₂	1,36(t,6H), 2,67(s₍3H), 3,85(q,4H), 7,76(s,2H), 8,31 (s,1H)
PhCH₂NMe	2,62(S,3H), 3,35(s,3H), 5,08(s,2H), 7,3- 7,4(m,5H), 7,75(s,2H), 8,35(s,1H)
EtN(CHj)₂OH	1,45(1,3H), 2,69(s,3H), 3,9^,05{m,6H), 7,77(s^H).8,27(s,1H)

-22CZ 287319 B6

Tabulka 2 - pokračování

NR,R₃	*H NMR (CDCIj) ppm
Et₂N(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	1,03(1,614}, 2,58(q,4H), 2,66(s,3H), 2,93,0(m,2H), 3,9-4,2(01,614), 7_z76(s,2H), 8,31 (s,1H)
HO(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	2,68(s,3H), 3,95-4,15(m,8H), 7,77(s,2H), 8,27(s,1H)
n-BuN(CH₂)₂OH	0,98(t,3H), 1,37-1,52(m,2H), 1,7- 1,9(m,2H), 2,68(s,3H), 3,84,0(m.2H), 3,91 (s,4H), 7,77(s,2H), 8,28(8.1 H)
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂OH	2,60(5,314), 3,90(s,4H), 5,19(s,2H), 7,25-7,45(111.414), 7,78(s,2H), 8_z35(s,1H)
PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,8-1,9(m,2H), 2,58(s,3H), 3,61 (t,2H), 3,89(t.2H), 5,19(s,2H), 7,25-7>50(m,5H), 7,78(s,2H), 8.36(8,1 H)
p-CI-PhCH₂NH	2,71 (s,3H), 4,87(d,2H), 6,27(1,1 H). 7>37(s,4H), 7477(s,2H), 8,42(s,1H)
p-CI-PhCH₂N(CH₂)₂CH₃	0,95(t,3H), 1,65-1,85(m.2H), 2,65(5,314), 3,69(dd,2H), 5,O6(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,77(s,2H), 8,35(s,1H)
p-CI-PhCH₂N(CH₂)₃CH₃	0,93(t,3H), 1,20-1,45(m,4H), 1,61,8(m,2H), 2,64(s,3H), 3,72(dd,2H), 5,06(s,2H), 7,2-7,4(m.4H), 7,77(s,2H), 8,35(S,1H)
m-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃0H	1,8-1,95(m,2H), 2,57(s»3H), 3,60(m.2H), 3,9(1,2H), 5,12(s.2H), 7,15- 7_f35(m,4H), 7,75(s,2H), 8,35(s.1H)

Příklad 4

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 3 se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]io pyrimidinu, způsobem popsaným v příkladu 1.

-23CZ 287319 B6

Tabulka 3

NRjRg

NR,R₂	Ή NMR (CDCI₃) ppm
PhCH₂N(CH₂)₂OH	2,59(s,3H), 3_/7-4_>0(m,4H), 5,23(s,2H), 7,3-7,45(m,5H), 7,53(s,2H), S34(s.1H)
PhCH₂N(CH₂)₃OH	1_t75-1,90(m,2H), 2,57(s,3H), 3,57(t,2H), 3,87(t,2H), 5,18(s,2H), 7,25-7,45(m,5H), 7,52(s,2H), 8,34(s,1H)
p-CI-PhCH₂N(CH₂)₂OH	2,57(s,3H), 3,86(s,4H), 4,35(brs,1H), 5,16(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,51 (s,2H), 8,32(s,1H)
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃OH	1,72-1,88(01,21-1), 2,52(s,3H), 3,54(t,2H), 3,80(t,2H), 5,05(s,2H) 7_y1-7,35(m,4H), 7,45(s,2H}, 8,25(s,1H)

Příklad 5

Následující sloučeniny se vyrobí tak, že se jako výchozí látky použije vhodného aminu a 4chlor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu a postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1:

3- {benzyl-[6-ethyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—djpyrimidin-

4- yl]amino}propanol ^!H NMR (CDC1₃): 1,25 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{(p-chlorbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ’H NMR (CDCI3): 1,83 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,36 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,76 (s, 2H) ppm.

-24CZ 287319 B6

3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ’H NMR (CDC1₃): 1,80 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,75 (s, 2H) ppm.

3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimid in-4-y 1] am ino} propanol ‘HNMR (CDCI3): 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H) ppm.

3-{benzyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4y 1] amino} propanol ’H NMR (CDCh): 1,84 - 2,0 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 7, - 7,5 (m, 5H), 7,47 (s, 2H) ppm.

3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-propyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-A-yl)amino} propanol 'H NMR (CDCI3): 0,78 (t, 3H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,18 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoIo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol.

'H NMR (CDCI3): 1,85 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,51 (brs, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-ethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ‘H NMR (CDCI3): 1,23 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,15 (q, 4H), 7,48 (s, 2H) ppm.

4— y 1] amino} propanol *H NMR (CDCI3): 1,82 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,18 (q, 4H) ppm.

3-{benzyl[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amino} propanol ’H NMR (CDCI3): 1,85 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{benzyl-[3-methylsulfanyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol ‘H NMR (CDCI3): 1,96 (m, 2H), 2,1 (t, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 5,2 (s, 2H),

7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,55 (s, 2H) ppm.

-25CZ 287319 B6

3- {benzyl-[3-methylsulfanyl-l-(a-naftyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol ’H NMR (CDC1₃): 2,60 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 7,25 - 7,70 (m, 10H), 7,9 - 8,05 (m, 2H), 8,30 (s, 2H) ppm.

2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethanol *H NMR (CDC1₃): 1,0 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 6H), 5,62 (brs, 1H), 7,72 (s, 3H) ppm.

ethylbutyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- yl]amin ‘HNMR (CDC1₃): 0,97 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,73 (dd, 2H), 3,83 (q, 2H), 7,47 (s, 2H) ppm.

butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin 'H NMR (CDC1₃): 0,96 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,90 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,70 (dd, 2H), 3,77 (q, 2H), 6,92 (s, 2H) ppm.

sek.butyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin 'HNMR (CDC1₃): 1,00 (t, 3H), 3 (d, 3H), 1,6 -1,72 (m, 2H), 1,90 (dvě sady s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 6,9 (s, 2H) ppm.

hydrochlorid [3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl](lethylpropyl)aminu 'H NMR (CDC1₃): 1,08 (t, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,90 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 1,0,1 (d, 1H), 14,9 (s, 1H) ppm.

hydrochlorid 2-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-ylamino]butan-l-olu 'H NMR (CDC1₃): 1,07 (t, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,69 (brs, 1H), 4,03 (brs, 1H), 5,05 (brs, 1H), 6,58 (brs, 1H), 6,98 (s, 2H).

Příklad 6

Acetát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino}propan-l-olu

Roztok 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanolu (80 mg, 0,148 mmol) v 1 ml methylenchloridu se nechá reagovat s acetanhydridem (38 mg, 0,37 mmol) a triethylaminem (38 mg, 0,73 mmol). Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, rozloží vodou a několika kapkami zředěné kyseliny chlorovodíkové. Poté se směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje roztokem chloridu sodného, oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě oleje, který se přečistí

-26CZ 287319 B6 chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 57 mg titulní sloučeniny ve formě bílého skla.

'H NMR (CDC1₃): 2,0 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Příklad 7

Následující sloučeniny se vyrobí acylaci podle příkladu 6 za použití odpovídajících hydroxyderivátů, jako výchozích látek:

acetát 3-{(4-methylbenzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl]amino}propan-l-olu ’H NMR (CDCI3): 1,99 (s, 3H), 1,95 - 2,06 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 7,18 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

acetát 2-{ethyl-[3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethan-l-olu ’H NMR (CDCI3): 1,39 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,77 (s, 2H), 8,32 (s, lH)ppm.

acetát 2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrim idin-4-yl)amino} ethan-1 -olu 'H NMR (CDCI3): 0,98 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,50 (s, 2H) ppm.

Příklad 8

4—{N-(4-methylbenzyl)-N-(3-methoxy)propyl}amino-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

Na roztok 3-{(4-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanolu (96 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) se působí natriumhydridem (60% v oleji) (7 mg, 0,18 mmol) a potom se ke směsi přidá methyljodid. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se bezbarvá látka, která se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 60 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílého skla.

’H NMR (CDClj): 1,95 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,15 (q, 4H), 7,47 (s, 2H) ppm.

Příklad 9

Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití odpovídajících hydroxyderivátů a alkyljodidů, jako výchozích látek.

4-[benzyl-(3-ethoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin

-27CZ 287319 B6 ’Η NMR (CDClj): 1,12 (t, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,37 (q, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,23 - 7,40 (m, 5H), 7,49 (s, 2H) ppm.

4-[benzyl-(3-methoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyI-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-íi]pyrimidin *H NMR (CDC1₃): 2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,2 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (s, 2H) ppm.

Příklad 10

Methylkarbamát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—d] pyrim i d i n—4—y 1 ] amino} propan-1 -olu

Na roztok 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-l-olu (100 mg, 0,191 mmol) ve 2 ml suchého THF se působí 6 mg 60% natriumhydridu v oleji a methylisokyanátem (39 mg, 6,78 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 110 mg bílé pěny, která se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu. Získá se 79 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílého skla.

’H NMR (CDCI3): 2,03 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50 (brs, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 2H) ppm.

Příklad 11

Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 za použití odpovídajících hydroxyderivátů a methylisokyanátů nebo methylthioisokyanátů, jako výchozích látek.

Methylkarbamát 3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4—yl]amino}propan-l-olu ’H NMR (CDCI3): 2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,12 (t, H), 4,55 (brs, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,29 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

4~[(p-methylbenzyl)-3-(N-methylsulfanylkarbamoyloxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 4-[(p-methylbenzyl)-3-(Nmethylkarbamoylthiopropyl)]-amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lHpyrazolo[3,4—d] pyrimidin

Směs těchto sloučenin se získá v poměru 2:1.

*H NMR (CDCI3): 2,05 - 2,25 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,59 (s, l/3x3H), 2,60 (2/3x3H), 2,75 (d, l/3x3H), 3,05 (d, 2/3x3H), 3,78 (t, 2H), 4,47 (t, 2/3x2H), 4,54 (t, l/3x2H), 5,06 (s, 2H), 6,2 (brs, 2/3H), 6,5 (brs, 1/3H), 7,19 (q, 4H), 7,51 (s, 3H) ppm.

-28CZ 287319 B6

Příklad 12

3- {benzyl-[6-methyl-3-methylsulfínyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- yl]amino}propanol

Roztok 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-A-yl]amino}propanolu (42 mg, 0,077 mmol) a m-chlorperoxobenzoové kyseliny (14 mg, 0,081 mmol) v 0,5 ml methylenchloridu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozloží vodou a nasyceným roztokem thiosíranu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se olej, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 46 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílého skla.

'H NMR (CDC1₃): 1,88 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (ABq, Jab = 16 Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 8,47 (ABq, 2H) ppm.

Příklad 13

Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 12 za použití odpovídajících methylsulfanylových derivátů, jako výchozích látek.

4-(n-butylethyl)amino-3-methylsulfinyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin 'H NMR (CDCI3): 0,98 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,65 - 4,10 (m, 4H), 7,52 (ABq, Jab = 2 Hz, 2H) ppm.

4-diethylamino-3-methylsulfinyl-6-methyl-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin *H NMR (CDCI3): 1,36 (t, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 7,52 (ABq, Jab = 1,7 Hz, 2H) ppm.

Příklad 14

Následující sloučeniny se vyrobí podobně jako v příkladu 12 tak, že se nechá reagovat odpovídající methylsulfanylový derivát a 2,5 ekvivalentu m-chlorperoxobenzoové kyseliny v methylenchloridu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti.

3- {benzyl-[6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- yl)amino}propanol 'H NMR (CDCI3): 1,8 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,16 (s, 2H),

7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{ (4-methy lbenzy l)-[6-methy 1-3-methy lsulfony 1-1 -(2,4,6-trichlorfeny 1)-1 H-pyrazolo [3,4— d] pyr imid i n—4—y 1] amino} propanol ’H NMR (CDCI3): 1,8 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,56 (s, 2H) ppm.

-29CZ 287319 B6

4-(N-butyl-N-ethyl)amino-6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-djpyrimidin 'H NMR (CDCI3): 0,95 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (q; 2H), 7,53 (s, 2H) ppm.

4-N,N-diethylamino-6-methyl-3-methylsulfonyl-I-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin ^lH NMR (CDCIj): 1,29 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,91 (q, 2H), 7,50 (s, 1H) ppm.

2-{N-butyl-N-[6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-y l)amino} ethanol ’H NMR (CDCIj): 0,95 (t, 3H), 1,30 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,79 (t, 2H), 7,55 (s, 2H) ppm.

Příklad 15

Ethylbutyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin

K 1 ml methanolu se přidá sodík (25 mg) a směs se míchá, dokud se přidaný sodík zcela nerozpustí. Získaný roztok se nechá reagovat s ethylbutyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]aminem (100 mg, 0,21 mmol). Směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se olejovitý zbytek, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se 73 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (CDCI3): 0,95 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,74 (dd, 2H), 3,86 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,46 (s, 2H) ppm.

Příklad 16

Dimethylester 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]malonové kyseliny

Suspenze 60% natriumhydridu v oleji (0,240 g, 6 mmol) v 5 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) se nechá reagovat s dimethylbutylmalonátem (0,948 g, 6 mmol). Směs se míchá 10 minut, načež se k ní přidá 4-chlor-3-thiomethyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (1,182 g, 3 mmol) a výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 100 °C. Poté se směs rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Olej se zředí 2-propanolem a koncentruje do sucha, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru nejprve 60 : 40 a poté 80 : 20, jako elučního činidla. Získá se 1,349 g produktu ve formě žluté pevné látky, která se trituruje s methanolem. Získá se 669 mg žluté pevné látky o teplotě tání 146 až 152 °C.

*H NMR (CDCI3): 0,81 (t, 3H), 1,0 - 1,40 (m, 4H), 2,54 - 2,63 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 7,52 (s, 2H) ppm.

-30CZ 287319 B6

Příklad 17

Diethylester 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin^l-yl]malonové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 16, za použití diethylbutylmalonátu, jako výchozí látky, se získá sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 148 až 150 °C.

'H NMR (CDClj): 0,80 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 10H), 2,45 - 2,65 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,29 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

Příklad 18

Methylester 2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny

Roztok dimethylesteru 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-l Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]malonové kyseliny (311 mg, 0,57 mmol) ve 4 ml toluenu se nechá reagovat s 1,5M roztokem diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL) (0,84 ml, 1,254 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ještě 0,3 ml roztoku DIBAL a v míchání se pokračuje ještě 15 minut. Směs se rozloží methanolem, míchá 1 hodinu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje do sucha. Zbytek se vyjme do směsi vody a chloroformu. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 290 mg surové látky, která se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 164 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě žluté pevné látky.

’H NMR (CDC1₃): 0,87 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,96-2,10 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,22 (t, 1H), 7,50 (s, 2H) ppm.

Příklad 19

Ethylester 2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin^l-yljhexanonové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpise se získá způsobem popsaným v příkladu 18, za použití diethylesteru 2-butyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl]malonové kyseliny, jako výchozí látky.

’H NMR (CDCI3): 0,88 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,2 - 1,5 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,39 (t, 1H), 7,50 (s, 2H) ppm.

Příklad 20

Methylester 2-ethyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny

Roztok methylesteru 2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny (217 mg, 0,445 mol) v 1 ml DMSO se nechá reagovat s 60% natriumhydridem v oleji (46 mg, 1,15 mmol). Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, přidá se k ní ethyljodid (0,2 ml) a směs se míchá dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Poté se rozloží roztokem chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje

-31 CZ 287319 B6 dvakrát roztokem chloridu sodného, oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 233 mg surové látky, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 146 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílé pevné látky.

’H NMR (CDC1₃): 0,74 (t, 3H), 0,83 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 2,1 - 2,55 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,51 (s, 2H) ppm.

Příklad 21

4-(l-ethylpentyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 3-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]heptan-3-ol

Na roztok methylesteru 2-methyl-2-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]hexanonové kyseliny (89 mg, 0,173 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu (DMF) se působí jodidem lithným. Směs se zahřívá 5 hodin ke zpětnému toku. Poté se přidá další jodid lithný (433 mg) a směs se refluxuje ještě 1 hodinu. Směs se neutralizuje kyselinou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, 20 vysuší a zkoncentruje. Získá se 79 mg surové látky obsahující dvě hlavní složky, které se rozdělí sloupcovou chromatografií na dvě frakce. Jedna frakce obsahuje čistý 3-[6-methyl-3methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]heptan-3-ol a druhá frakce obsahuje směs titulních sloučenin v poměru 55 : 45 (hmotnostně).

’H NMR (CDCI3) pro 3-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]-pyrimidin-4-yl)heptan-3-ol: 0,68 (t, 3H), 0,79 (t, 3H), 0,8 (m, 1H), 1,1 - 1,5 (m, 3H), 2,0 -

2,2 (m, 2H), 2,5 - 2,5 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,51 (s, 2H) ppm.

*HNMR (CDCI3) pro směs titulních sloučenin: 1,4 - 2,4 (m, 10H), 1,6 - 1,8 (m, 0,55x2H), 1,8 30 2,0 (m, 0,55x2H), 2,0 - 2,2 (m, 0,45x2H), 2,2 - 2,4 (m, 0,45x2H), 2,665 (s, 0,55x3H), 2,672 (s,

0,45x3H), 2,686 (s, 0,55x3H), 2,718 (0,45x2H), 3,34 (m, 0,55 H), 5,79 (s, 0,45 H), 7,49 (s, 0,55x2H), 7,51 (s, 0,45x2H) ppm.

Příklad 22

A. 2-(2-ethylbutyryl)-3-ethoxybut-2-ennitril

Směs 4-ethyl-3-oxohexannitrilu (1,013 g, 7,28 mmol), acetanhydridu (1,5 ml) a triethyl40 orthoacetátu (1,240 g, 7,64 mmol) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se vyjme do směsi ethylacetátu a vody. Roztok chloridu sodného a ethylacetátová vrstva se od sebe oddělí. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,262 g suchého oleje, kterého se použije přímo pro následující reakci.

’H NMR (CDCI3): 0,8 - 1,0 (m, 6H), 1,44 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 4,28 (q, 2H) ppm.

B. 1 -[5-amino-3-methy 1-1 -(2,4,6-trimethylfeny 1)-1 H-pyrazol-4-y 1]—2—ethy lbutan-1 -on

Směs 2-(2-ethylbutyryl)-3-ethoxybut-2-ennitrilu (407 mg, 1,94 mmol) a trimethylfenylhydrazinu (280 mg, 1,86 mmol) v 5 ml methanolu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 584 mg hnědého oleje. Hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití

-32CZ 287319 B6 směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 222 mg žluté pevné látky.

'HNMR (CDC1₃): 0,8 - 1,0 (dvě sady t, 6H), 1,4 -1,9 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,85 - 3,05 (m, 1H), 5,71 (brs, 2H), 6,97 (s, 2H) ppm.

C. 4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trifenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

Směs l-[5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethylbutan-l-onu (598 mg, 1,91 mmol), acetamidu (2,311 g, 39,1 mmol) a chloridu amonného (2,057 g, 38,5 mmol) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se ke směsi přidá ještě 2,029 g acetamidu a směs se zahřívá dalších 16 hodin (chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že ve směsi je přítomno ještě určité množství výchozí látky). Poté se ke směsi přidá dalších 2,049 g acetamidu a směs se zahřívá dalších 6 hodin a potom hmotnostní spektrum a plynovou chromatografie ukáží, že reakce skončila. Směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se hnědý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se 221 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě oleje.

‘H NMR (CDC1₃): 0,86 (t, 6H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,15 - 3,30 (m, 1H), 6,98 (s, 2H) ppm.

Příklad 23

4-(l-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

Směs l-methoxy-2-butanolu (208 mg, 1,99 mmol) a natriumhydridu (53 mg, 1,33 mmol) v suchém THF (1 ml) se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Poté se směs nechá reagovat s 4-chlor-3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinem (200 mg, 0,665 mmol) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získaný olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 185 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílé pevné látky.

‘H NMR (CDC1₃): 1,02 (9t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,5 - 3,89 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 6,94 (s, 2H) ppm.

Příklad 24

A. 2-(2-ethylhexanoyl)-3-methoxybut-2-ennitril

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22A tak, že se použije

4-ethyl-3-oxooktannitrilu, acetanhydridu a trimethylorthoacetátu, jako výchozích látek. Výsledný hnědý olej se přečistí na silikagelu. Titulní sloučenina se získá jako směs dvou isomerů, ve formě světle hnědého oleje.

'H NMR (CDC1₃): 0,8 - 0,95 (m, 6H), 1,1 - 1,8 (m, 8H), 2,62 (dvě sady s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 1H), 4,0 (dvě sady s) ppm.

-33 CZ 287319 B6

B. l-[5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethylhexan-l-on

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22B za použití 2-(2ethylhexanoyl)-3-methoxybut-2-ennitrilu a trimethylfenylhydrazinu, jako výchozích látek, ve formě žlutého oleje.

’H NMR (CDClj): 0,85 - 1,0 (m, 6H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,026 (s, 3H), 2,033 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,98 - 3,05 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,96 (s, 2H) ppm.

C. 4-(l-ethylpentyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22C za použití l-[5amino-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol—4—yl)hexan-l-onu a acetamidu, jako výchozích látek, ve formě čirého oleje.

'H NMR (CDC1₃): 0,86 (t, 6H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,24 - 3,35 (m, 1H), 6,99 (s, 2H) ppm.

Následující preparativní příklady popisují přípravu výchozích látek, kterých bylo použito ve výše uvedených příkladech.

Preparativní příklad A

5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid

Směs bis(methylthio)methylenkyanoacetamidu (7,800 g, 50 mmol) a 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu (10,575 g, 50 mmol) v 250 ml methanolu se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a přidá se k ní voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 14,323 g (výtěžek 81,5 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky.

’H NMR (CDCI3): 2,6 (s, 3H), 5,5 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Překrystalováním malého množství této pevné látky z chloroformu se získají bílé krystaly o teplotě tání 198 a 199 °C.

Analýza pro C11H9C13N4OS:

vypočteno: C 37,57, H 2,58, N 15,93 nalezeno: C 37,54, H 2,51, N 15,73.

Preparativní příklad B

1. 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpise se získá ve formě bílé pevné látky, způsobem popsaným v preparativním příkladu A, za použití 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu, jako výchozí látky.

Ή NMR (CDClj): 2,58 (s, 3H), 5,25 (brs, 2H), 7,72 (s, 2H) ppm.

-34CZ 287319 B6

2. 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpise se získá ve formě bílé pevné látky, způsobem popsaným v preparativním příkladu A, za použití 2,4,6-trimethylfenylhydrazinu, jako výchozí látky.

'H NMR (CDC1₃): 1,98 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 5,2 (brs, 2H) ppm.

3. 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-^l-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitril

Sloučenina uvedená v nadpise se získá způsobem popsaným v preparativním příkladu A, za použití bis(methylsulfanyl)methylenmalononitrilu a 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu, jako výchozích látek.

’H NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,75 (s, 2H) ppm.

4. 5-amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitril

Sloučenina uvedená v nadpise se získá způsobem popsaným v preparativním příkladu A ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 208,5 až 209,5 °C, za použití ethoxymethylenmalononitrilu a 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu, jako výchozích látek.

*H NMR (CDCI3): 4,5 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H), Ί,Ί (s, 1H) ppm.

Preparativní příklad C

5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid

Směs 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitrilu (2,7 g, 7,35 mmol), 30% peroxidu vodíku (10 ml), hydroxidu amonného (90 ml), methanolu (70 ml) a vody (15 ml) se míchá 10 hodin v autoklávu. Směs se přefiltruje a promyje vodou. Získá se špinavě bílá pevná látka. Filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje, přičemž se získá další produkt ve formě špinavě bílé pevné látky. Obě dávky špinavě bílé pevné látky se spojí. Získá se 1,400 g požadované titulní sloučeniny, která je identická s první titulní sloučeninou z preparativního příkladu B.

Příklad D

5-amino-1 -(2,4,6-trichlorfeny 1)-1 H-pyrazo 1-4-karboxamid

K chlazené koncentrované kyselině sírové (10 ml) se v intervalu 45 minut po částech přidá 5amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonitril (4,000 g, 13,9 mmol). Reakční směs se po skončení přídavku míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se za míchání nalije na led a roztok se neutralizuje 15% roztokem hydroxidem sodným v ledové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 3,57 g žluté pevné látky.

’H NMR (CDCh): 5,3 (brs, 2H), 5,6 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H), Ί,Ί (s, 1H) ppm.

-35CZ 287319 B6

Preparativní příklad E

Amid 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)but-2-enové kyseliny

Směs amidu 2-kyan-3-ethoxybut-2-enové kyseliny (616 mg, 4 mmol) a trichlorfenylhydrazinu (730 mg, 4 mmol) v 15 ml ethanolu a 3 ml chloroformu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Získá se 754 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 204 až 206 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): 2,35 (s, 3H), 6,95 (brs, 2H), 7,6 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 11,7 (s, 1H) ppm.

Preparativní příklad F

Amid 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)pent-2-enové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě žluté pevné látky se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu E, za použití amidu 2-kyano-3-methoxypent-2-enové kyseliny, jako výchozí látky.

’H NMR (CDC1₃): 1,2 (t, 3H), 3,0 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,5 (brs, 1H), 6,0 (brs, 1H) ppm.

Preparativní příklad G

3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4-ol

Směs amidu 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)but-2-enové kyseliny (0,620 g, 2,02 mmol) a acetamidu (1 g, 16,95 mmol) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se směs ochladí, zředí vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,325 g (47 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědé pevné látky.

'H NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Preparativní příklad H

3-ethyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-ol

Způsobem popsaným v preparativním příkladu G se vyrobí surová hnědá pevná látka tvořená sloučeninou jmenovanou v nadpise, která se bez dalšího čištění použije přímo pro další reakční stupeň.

Preparativní příklad I

Amid 2-kyano-3-(N^,-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)hex-2-enové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpise ve formě žluté pevné látky se získá způsobem popsaným v preparativním příkladu E, za použití 2-kyano-3-methoxyhex-2-enové kyseliny, jako výchozí látky.

¹³C NMR (CDCI3): 1,07 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 11,50 (s,

1H) ppm.

-36CZ 287319 B6

Preparativní příklad J

5-amino-3-n-propyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamid

Roztok amidu 2-kyano-3-(N'-2,4,6-trichlorfenylhydrazino)hex-2-enové kyseliny (1,920 g, 5,552 mmol) a acetamidu (3,262 g, 55,20 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a smísí s 20 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 2,024 g béžové pevné látky, která se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,685 g sloučeniny uvedené v nadpise.

’H NMR (CDClj): 1,02 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,4 (brs, 1H), 5,55 (brs, 1H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Preparativní příklad K.

3-n-propyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Titulní sloučenina z preparativního příkladu J (1,617 g, 4,85 mmol) a acetamid (3,203 g, 5,42 mmol) se 5 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Chromatografíe na tenké vrstvě ukáže, že veškeré množství výchozí látky je již spotřebováno. Směs se ochladí a rozloží vodou. Vznikne sraženina, která se odfiltruje. Získaná béžová pevná látka se rozpustí ve směsi chloroformu a vody. Organická fáze se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,617 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědého oleje.

‘H NMR (CDC1₃): 0,95 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 7,48 (s, 2H), 11,15 (brs, 1H) ppm.

Preparativní příklad L

5-amino-l-naftyl-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpise ve formě žluté pevné látky se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu A za použití bis(methylsulfanyl)methylenkyanacetamidu a naftylhydrazinu, jako výchozích látek.

*H NMR (CDClj): 2,6 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 5,3 (brs, 1H), 5,54 (brs, 1H), 7,45 - 7,6 (m,5H), 7,9 8,05 (m, 2H) ppm.

Preparativní příklad M

3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Směs amidu 2-kyan-3-ethoxybut-2-enové kyseliny (573 mg, 3,72 mmol), hydrochloridu 2,4,6trimethylfenylhydrazinu (695 mg, 3,72 mmol), triethylaminu (377 mg, 3,73 mmol) v 5 ml methanolu se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 434 mg hnědé pevné látky, které se použije přímo pro následující reakci. Hnědá pevná látka se smísí s acetamidem (1,600 g, 27 mmol) a směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá

-37CZ 287319 B6 se 400 mg tmavěnačervenalé pevné látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 110 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě světlehnědé pevné látky.

*H NMR (CDClj): 2,0 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), ppm.

Preparativní příklad N

6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d)pyrimidin-4-ol

Směs 5-amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-methylthiopyrazoM-karboxamidu (7,032 g, 20 mmol) a acetamidu (8,850 g, 150 mmol) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se směs ochladí, rozloží vodou a malým množstvím methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 4,343 g (58 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědé pevné látky.

’H NMR (CDC1₃): 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,5 (s, 2H), 12,2 (brs, 1H) ppm.

Preparativní příklad O

6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethyifenyl)-lH-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin-4-ol

Sloučenina uvedená v nadpise se získá ve výtěžku 66 % ve formě žluté pevné látky způsobem popsaným v preparativním příkladu N.

’H NMR (CDC1₃): 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,75 (s, 2H), 11,5 (brs, 1H) ppm.

Preparativní příklad P

6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Směs 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-karboxamidu (340 mg, 1,17 mmol) a acetamidu (691 mg, 11,7 mmol) se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě hnědé pevné látky ve výtěžku 74 %.

’H NMR (CDCI3): 2,0 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), 11,7 (brs, 1H) ppm.

Preparativní příklad Q

6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu, jako výchozí látky, ve formě světle hnědé pevné látky (výtěžek 91 %).

'H NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 7,5 (s, 2H), 8,3 (s, 1H) ppm.

-38CZ 287319 B6

3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu a formamidu, jako výchozích látek, ve formě žluté pevné látky (výtěžek 75 %).

*H NMR (CDC1₃): 2,65 (s, 3H), 7,55 a 7,60 (dvě sady s, 2H), 7,8 (s, 0,5H), 8,15 a 8,25 (dvě sady s, 1H), 12,0 (brs, 0,5H) ppm.

3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu a formamidu, jako výchozích látek, ve formě bílé pevné látky (výtěžek 83 %).

’H NMR (CDCI3): 2,6 (s, 3H), 7,72 (s, 2H), 8,0 (s, 1H), 12,1 (brs, 1H) ppm.

3-methylsulfanyl-l-(a-naftyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(a-nafiyl)-lH-pyrazoM-karboxamidu a formamidu, jako výchozích látek, ve formě hnědé pevné látky (výtěžek 64 %).

‘H NMR (CDCI3): 2,7 (s, 3H), 7,2 - 7,7 (m, 5H), Ί,Ί - 8,1 (m, 3H) ppm.

3-methylsulfanyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu P, za použití 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu a trifluoracetamidu, jako výchozích látek, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 229 °C (výtěžek 61 %).

’H NMR (CDCI3): 2,6 (s, 3H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Preparativní příklad R

4-chlor-6-ethyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

Směs 5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,0 g, 2,84 mmol) a propionamidu (2,100 g, 28,77 mmol) se 15 hodin zahřívá na 200 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 600 mg surové látky, která obsahuje požadovaný produkt a dále též neidentifikovanou sloučeninu. Surová látka se smísí s 1,5 ml oxychloridu fosforitého a směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, nalije na směs ledu a vody a míchá. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 712 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hnědé pevné látky.

'H NMR (CDCI3): 1,3 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (q, 2H), 7,5 (s, 2H) ppm.

-39CZ 287319 B6

Preparativní příklad S

4-chlor-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4—djpyrimidin

Směs 3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-olu (3,700 g, 9,85 mmol) a oxychloridu fosforitého (18,115 g, 11 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Poté se směs ochladí, nalije na směs ledu a vody a míchá 10 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se hnědá pevná látka, která se vysuší za vakua. Výtěžek 3,718 g (96 %).

o ’H NMR (CDCIj): 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Preparativní příklad T

Pokud se jako výchozích látek použije vhodných lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-olů, získají se způsobem popsaným v preparativním příkladu S odpovídající 4-chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidiny, které jsou uvedeny v následující tabulce 4.

-40CZ 287319 B6

Tabulka 4

R,		Ar	Ή NMR (CDCIj) (ppm)
Me	SMe	2,5-dichlor-4-tri fluormethylfenyl	2,65(s,3H), 2,7(s,3H), 7,75(s,2H)
Me	SMe	2,4,6- trimethylfenyl	1,95(s,6H), 2,35(s.3H), 2,65(3,3H), 2,70(s,3H), 7,0(s.2H)
Me	H	2,4,6-trichlorfenyl	2,75(s,3H), 7,55(s.2H), 8,35(S,1H)
Me	Me	2,4,5- trichlorfenyl	2,45(s,3H), 2,65(s,3H), 7,5(s,2H)
Me	Me	2,4,6- trimethylfenyl	1,90(8,614), 2,35(8,314), 2,75(s,3H), 2.80(s,3H), 7»0(s,2H)
Me	Et	2,4,6-trichlorfenyl	1,42(t,3H), 2,71 (s,3H), 3,16(q,2H), 7,51 (s,2H)
Me	n-Pr	2,4,6- trichlor fenyl	1,00(t,3H), 1,87(q,2H), 2 72(s,3H), 3,10(t,2H), 7,50(s,2H)
H	SMe	2,4,6- trichlorfenyl	2,68(s,3H) 7,78(s.2H), 8,71 (s,1H)
H	SMe	2,6- dichIor-4-trifluormethylfenyl	2,64(s,3H), Z,72(s,2H), 8,64(s,1H)
cf₃	SMe	2,4,5- trichlorfenyl	2,68(s,3H), 7,50(s,2H)

Metody zkoušení účinnosti sloučenin obecného vzorce I, jako antagonistů CRF, jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1989). V následujících farmakologických příkladech jsou dokumentovány hodnoty IC₅₀ některých reprezentativních sloučenin podle vynálezu.

Farmakologický příklad 1

3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4djpyrimidin—4-yl]amino} propanol

IC₅₀= 17nM

-41 CZ 287319 B6

Farmakologický příklad 2

Tabulka A

NR]R₂	ic₅₀
PhCH₂N(CH₂)₂OH	40 nM
PhCH₂N(CH₂)₃OH	25 nM
Ph(CH₂)₂N(CH₂)₃OH	46 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃OH	20 nM
p-O₂N-PhCH₂N(CH₂)₃OH	89 nM
p-MeO-PhCH₂N(CH₂)₃OH	24 nM
p-F₃C-PhCH₂N(CH₂)₃OH	25 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₄OH	37 nM
p-t-Bu-PhCH₂N(CH₂)₃OH	51 nM
o-Me-PhCH₂N(CH₂)₃OH	340 nM
2,5-di-Me-PhCH₂N(CH₂)₃OH	3,000 nM
P-Me-Ph-CH₂-N(CH₂)₃OH	17 nM
2,4,6-tri-Me-PhCH₂N(CH₂)₃OH	2,500 nM
o-F-PhCH₂N(CH₂)₃OH	123 nM
p-Et-PhCH₂N(CH₂)₃OH	27 nM
p-F-PhCH₂N(CH₂)₃OH	21 nM
2-thienyl-CH₂N(CH₂)₃OH	20 nM
2-thienyl-(CH₂)₂N(CH₂)₃OH	60 nM
2-chinolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	350 nM
2,6-di-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃OH	140 nM
thiazolidinyl	230 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂COOEt	2,000 nM
l-pyrrolidinyl-(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	4,000 nM
p-MePhCH₂N(CH₂)₃SMe	160 nM
N---\ PhCH₂—-l! \	420 nM
H PhCHg—/ HO V H	400 nM
3-chinolyl-CH₂NCH₂N(CH₂)₃OH	350 nM
2-chinolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	130 nM
MeCON(CH₂)₂OH	2,000 nM
imidazolyl	2,000 nM
2-pyridyl-CH₂N(CH₂)₃OMe	3,000 nM
2-furanyl-CH₂-N(CH₂)₂-SH	2,000 nM
3-pyridyl-CH₂N(CH₂)₃OH	120 nM
2-(4-chlorthienylHCH₂)₂N(CH₂)₃OH	32 nM
4-( l-benzylpiperidinyl)-CH₂N(CH₂)₃OH	450 nM \|

-42CZ 287319 B6

Tabulka A - pokračování

NR\|R₂	IC₅₀
2-benzofuranyl-CH₂N(CH₂)₃OH	15 nM
2-furanyl-CH₂N(CH₂)₃OH	28 nM
2-furanyl-NH	600 nM
2-benzofuranyl-CH₂N(CH₂)₂OH	25 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂OH	24 nM
2-benzothienyl-CH₂N(CH₂)₃OH	45 nM
3-chinolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	350 nM
HN(CH₂)₃OH	2,500 nM
PhCH₂N-n-Pr	240 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂COOH	770 nM
2-tetrahydropyranyl-CH₂N(CH₂)₃OH	70 nM
(p-methylbenzyl)-(2-furanylmethyl)amino	500 nM
2-thiazolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	850 nM
2-benzothíazolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	290 nM
p-Me-CH₂N(CH₂)₃NH₂	4,000 nM
p-H₂N-PhCH₂N(CH₂)₃OH	4,000 nM
3-benzothienyl-CH₂N(CH₂)₃OH	45 nM
p-Me-PhCH₂NCH₂CH(OH)CH₂OH	130 nM
NEt₂	28 nM
PhCH₂N(CH₂)₃F	50 nM
PhCH₂N(CH₂)₃Cl	190 nM
n-BuN(CH₂)₂OH	6 nM
EtN(CH₂)₂OH	11 nM
NMe₂	4,000 nM
N(n-Bu)₂	37 nM
CH₃(CH₂)₃N(CH₂)₂OH	12 nM
CH₃(CH₂)₄NCH₂CH₃	4nM
2-pyrrolyl-CH₂N(CH₂)₃OH	190 nM
HO(CH)₃CH₂N(CH₂)₂OH
HO(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	1,000 nM
EtO(CH₂)₂N(CH₂)₂OEt	42 nM
EtOCO(CH₂)₂NEt	180 nM
n-BuN-(CH₂)₃OH	30 nM
n-BuNMe	44 nM
EtN(CH₂)₂COOH	1,000 nM
n-BuN(CH₂)₄OH	6 nM
p-HO-PhCH₂N(CH₂)₃OH	900 nM
H₂NCO(CH₂)₂NEt	25,000 nM
EtNHCO(CH₂)₂NEt	700 nM
Pr-N-Pr	180 nM
cyklopropyl-CH₂N-Pr	15 nM
EtCH(CH₃)CH₂N(CH₂)₂OH	9nM
CH₃CON-Bu	300 nM
MeO(CH₂)₂N(CH₂)₂OMe	18 nM
cyklopropyl-CH₂-N-(CH₂)₂OH	180 nM
Me₂N(CH₂)₂NEt	500 nM
CH₂=C(CH₃)CH₂NEt	8nM
CH₂=CHCH₂NCH₂CH=CH₂	4nM
CH=CH₂NCH₂CřCH	5nM

-43CZ 287319 B6

Farmakologický příklad 3

Tabulka B

NRiR₂

cf₃

NF^R,	ic₅₀
m-Me-PhCH₂NH	10 nM
pyrrolidinyl	13 nM
pyrrolyl	12 nM
thiazolidinyl	1 nM
PhCH₂NEt	1 nM
thiomorpholinyl	6 nM
PhCH₂N(CH₂)₂OH	0,6 nM
NEt₂	1 nM
PhCH₂NMe	10 nM
EtN(CH₂)₂OH	3 nM
Et₂N(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	43 nM
HO(CH₂)₂N(CH₂)₂OH	50 nM
n-BuN(CH₂)₂OH	1 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂OH	0,32 nM
PhCH₂N(CH₂)₃OH	0,13 nM
p-Cl-PhCH₂NH	10 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂CH₃	5 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃CH₃	6nM
m-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃OH	0,4 nM

-44CZ 287319 B6

Farmakologický příklad 4

Tabulka C nr_xr₂

Cl

NR1R2	IC50
PhCH₂N(CH₂)₂OH	1,000 nM
PhCH₂N(CH₂)₃OH	350 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₂OH	250 nM
p-Cl-PhCH₂N(CH₂)₃OH	280 nM

Farmakologický příklad 5

3- {benzyl-[6-ethyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- y 1] amino} propanol

IC₅o = 400nM

3-{(p-chlorbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol

IC₅₀= 19nM

3-{benzyl-[6-methyl-3-methyIsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-y ljamino} propanol

IC50 = 32nM

3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol

IC₅₀ = 25nM

3-{benzyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol

IC50 = 44nM

-45CZ 287319 B6

3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-propyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol

IC50 = 850nM

3-{(4-methylbenzyl}-[6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol

IC₅o=18OnM

3- {(4-methy lbenzyl)-[6-methy 1—3—ethy 1— 1 -(2,4,6-trichlorfeny 1)-1 H-pyrazolo(3, 4—d] pyrimidin-4-yl]amino} propanol

IC50 = 50nM

4- y 1] amino} propanol

IC₅o = 20nM

3-{benzyl[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazoIo[3,4-d]pyrimidin^l— yljamino} propanol

IC50 = 55nM

3-{benzyl-[3-methylsulfanyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} propanol

IC50 = 2000nM

3- {benzyl-[3-methylsulfanyl-l-(a-naftyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propanol

IC₅o = 40nM

2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino} ethanol

IC₅o=lOnM ethylbutyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- yl]amin

IC50 ⁼ 8nM

Farmakologický příklad 6

Acetát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-l-olu

IC₅₀= 19nM

-46CZ 287319 B6

Farmakologicky příklad Ί acetát 3-{(4—methylbenzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyr imid in-4-y 1] amino} propan-1 -olu

IC₅₀ - 77nM acetát 2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethan-l-olu

IC₅₀= lOnM

Farmakologický příklad 8

4-{N-(4-methylbenzyl)-N-(3-methoxy)propyl}amino-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

IC50 — 60nM

Farmakologický příklad 9

IC₅o= 170nM

4-[benzyl-(3-methoxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo [3,4—d] pyrimidin

IC50 ⁼ 66nM

Farmakologický příklad 10

Methylkarbamát 3-{benzyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidÍn—4-yl]amino}propan-l-olu

IC₅₀ = 57nM

Farmakologický příklad 11

Methylkarbamát 3-{(4-methylbenzyl)-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)1 H-pyrazolo[3,4—d] pyrimidin-4-y 1] amino} propan-1 -olu

IC₅₀ = 60nM

4-[(p-methylbenzyl)-3-(N-methylsulfanylkarbamoyloxypropyl)]amino-3-methylsulfanyl-6methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 4—[(p-methylbenzyl)-3-(N

-47CZ 287319 B6 methylkarbamoylthiopropyl)]-amino-3-methylsulfanyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin

IC₅₀= 1000nM

Farmakologický příklad 12

4- y 1] amino} propanol

IC₅₀ = 200nM

Farmakologický příklad 13

4-(n-butylethyl)amino-3-methylsulfinyl-6-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin

IC₅₀ = 67nM

Farmakologický příklad 14

4- yl]amino} propanol

IC50 = 50nM

4-(N-butyl-N-ethyl)amino-6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin

IC50 = 30nM

4-N,N-diethylamino-6-methyl-3-methylsulfonyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin

IC₅₀= 16nM

2- {N-buty l-N-[6-methy 1-3-methylsulfonyl-1 -(2,4,6-trich lorfeny 1)-1 H-pyrazolo [3,4-dJpyrimidin-A-yl]amino}ethanol

IC₅₀ = 550nM

Farmakologický příklad 15

IC₅₀ = 31nM

-48CZ 287319 B6

Tabulka D

	R	Κ,ο
R /	NH-CH(Me)Et	14 nM
>00	NH-CH(Et)2	17 nM
ίΔγ	BuNEt	9nM
I	NH-CH(Et)(CH₂OH)	32 nM
	CH(Bu)(Et)	10 nM

Tabulka E

-49CZ 287319 B6

Tabulka F

R4	R4	IC_M
c i. 1 ci	n-Bu-CI!COOMe	100 nM
	n-Bu-CMCOOEt	150 nM
Cl	n-Bu-C(OH)Et	230 nM

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I kde

A představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, CR]R₂Rn nebo C(=CR]R]₂)R₂, NHCRiR₂Rn, OCRiR₂Rh, SCR,R₂R_lb NHNRjRj, CR₂Ri,NHR_b CR₂R_nOR_b CR₂R_nSRi nebo C(O)R₂;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R^ nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

-50CZ 287319 B6 dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NR!R₂ nebo CRiR₂Rn tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek NZ, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino

-51 CZ 287319 B6 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

Rs představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, cyklopropylskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; přičemž R5 nepředstavuje nesubstituovanou nebo monosubstituovanou fenylskupinu;

R]i představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a

R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

přičemž (a) A nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; a (b) když R3 představuje atom vodíku, potom R4 nepředstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

2. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R] představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylenoxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

-52CZ 287319 B6

3. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R₂představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

4. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R₂představuje alkylenaryl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde arylovou skupinou je fenylskupina, thienylskupina, benzofurylskupina, furylskupina, benzothienylskupina, thiazolylskupina, pyridylskupina nebo benzothiazolylskupina a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

5. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R₂představuje benzylskupinu, fenylethylskupinu, p-fluorbenzylskupinu, p-chlorbenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, p-methylbenzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, p-trifluormethylbenzylskupinu, p-(terc.butyl)benzylskupinu, p-ethylbenzylskupinu, (2-thienyl)methylskupinu, (2thienyl)ethylskupinu, (2-furyl)methylskupinu, 2-(4-chlorthienyl)methylskupinu, (2-benzofuryl)methylskupinu, (2-benzothienyl)methylskupinu, (2-thiazolyl)methylskupinu nebo (2benzothiazolyl)methylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

6. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I některého z nároků 1 až 5, kde R₃představuje methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu, fluor nebo chlor a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

7. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I některého z nároků 1 až 6, kde R4 představuje methylthioskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

8. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, kde R₅ představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

9. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, hydroxyskupinu, formylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

10. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, kde A představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, CR]R₂Rn nebo C(=CRiRi₂)R₂, přičemž všechny ostatní symboly mají význam uvedený v příslušném nároku zvoleném z nároků 1 až 9.

11. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího

4- y 1] amino} propan-1 -ol;

2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amino} ethanol;

-53CZ 287319 B6 dibutyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;

butylcyklopropylmethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

diallyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;

propylethyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin a

4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 10 nebo 11 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.

14. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.

15. Pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 10 nebo 11 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.

16. Použití pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) zánětlivých chorob, jako je artritis; astma a alergie; úzkosti; deprese; syndromu únavy; bolesti hlavy; bolesti; rakoviny; syndromu podráždění střev, včetně Crohnovy choroby, křečí tračníku a podráždění tračníku; imunitní dysfunkce; infekcí virem humánní imunodefícience (HTV); neurodegenerativních chorob, jako je Alzheimerova choroba; gastrointestinálních chorob; poruch chuti

-54CZ 287319 B6 k jídlu, jako je anorexia nervóza; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; stresem vyvolaných psychotických epizod; a problémů s plodností.

17. Použití pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 10 nebo 11 nebo 5 jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení chorob uvedených v nároku 16.