CZ295278B6 - (-)-5-(3-Chlorfenyl)-alfa-(4-chlorfenyl)-alfa-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy - Google Patents
(-)-5-(3-Chlorfenyl)-alfa-(4-chlorfenyl)-alfa-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295278B6 CZ295278B6 CZ2003114A CZ2003114A CZ295278B6 CZ 295278 B6 CZ295278 B6 CZ 295278B6 CZ 2003114 A CZ2003114 A CZ 2003114A CZ 2003114 A CZ2003114 A CZ 2003114A CZ 295278 B6 CZ295278 B6 CZ 295278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- preparation
- alpha
- tetrazolo
- quinazoline
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3N=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- AWITUWITGGCLTK-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=NC2=NN=NN2C2=CC=C(CN)C=C12 AWITUWITGGCLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 9
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 8
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- GQZSLPJPXSZYNE-UHFFFAOYSA-N quinazolin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=NC=NC2=CC(CN)=CC=C21 GQZSLPJPXSZYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- HYIHYWQSOXTJFS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(phenylcarbamoyloxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 HYIHYWQSOXTJFS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GXIOLUHFFBICKA-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O.CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O GXIOLUHFFBICKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJJWXPLEWSYFQ-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 YCJJWXPLEWSYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710158865 Large delta antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWGBOVCJILTDV-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=NC2=NN=NN2C2=CC=C(CO)C=C12 OMWGBOVCJILTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(-)-5-(3-Chlorfenyl)-.alfa.-(4-chlorfenyl)-.alfa.-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Způsob jejich přípravy oddělením z příslušné racemické směsi a použití v lékařství zvláště pro léčení rakoviny. Farmaceutický přípravek s obsahem některé z těchto látek a způsob jeho přípravy mísením.ŕ
Description
(-)-5-(3-ChIorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-lZř-iinidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká určitého 1,2-anelovaného enantiomeru chinazolinu, jeho přípravy, farmaceutických přípravků zahrnujících tuto novou sloučeninu a užití této sloučeniny jako léku.
Dosavadní stav techniky
Onkogeny často kódují proteinové komponenty signálních transdukčních cest, což vede ke stimulaci růstu buňky a kmitogenezi. Exprese onkogenů v kultivovaných buňkách vede k buněčné transformaci charakterizované schopností růstu buněk v měkkém agaru a růstem buněk jako hustých ložisek s nedostatečnou kontaktní inhibici vyvolanou netransformovanými buňkami. Mutace a/nebo nadměrná exprese určitých onkogenů je často spojena s lidskou rakovinou. Zvláštní skupina onkogenů je známá jako ras, a byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, plísní a kvasinek. Rodina savčích onkogenů ras se skládá ze tří hlavních člen („isoforem“): onkogenů H-ras, K-ras a N-ras·. Tyto ras onkogeny kódují velmi příbuzné proteiny označované genericky jako p21ras. Po navázání na plasmatické membrány, mutantní nebo onkogenní formy p21ras poskytnou signál pro transformaci a neřízený růst maligních nádorových buněk. Aby prekurzor onkoproteinu p21ras získal tento transformační potenciál, musí projít enzymaticky katalyzovanou famesylací cysteinového zbytku umístěného v tetrapeptidu sC-koncem. Inhibitory enzymů, které katalyzují tuto přeměnu, tj. famesyltransferázy, zamezí tedy připojení p21ras k membráně a znemožní anomální růst ras-transformovaných nádorů. Proto se v technice obecně uznává, že inhibitory famesylové proteinové transferázy mohou být velmi užitečné jako protirakovinné léky pro nádory, u kterých k transformaci přispívá ras.
Poněvadž mutované formy onkogenů ras se často nacházejí v mnoha lidských karcinomech, zejména ve více než 50 % karcinomů tračníku a pankreatu (Kohl a jiní, Science, 260, 1834—1837, 1993), předpokládalo se, že proti těmto typům rakoviny mohou být velmi užitečné inhibitory famesylové proteinové transferázy.
V patentových přihláškách WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 a WO 98/49157 se popisují deriváty 2-chinolonu, které mají inhibiční aktivitu vůči famesyltransferáze. Jiné chinolonové sloučeniny mající inhibiční aktivitu famesyltransferázy se popisují v přihláškách WO 00/12498, 00/12499 a 00/47574. Patentové přihlášky WO 00/39082 popisuje třídu nových sloučenin 1,2-anelovaného chinolinu a chinazolinu které nesou imidazol vázaný na dusík nebo uhlík a které vykazují inhibiční aktivitu famesylové proteinové transferázy. Mezi takovými sloučeninami popsanými v posledně jmenovaném patentu je (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4—chlorfenyl)-a-(l-methyl-12f-imidazol-5-yl)tetrazolo[l ,5-]chinazolin-7-methanamin, který se získal ve formě enantiomemí směsi. Původci nyní tuto směsi rozdělili a získali (-)-enantiomer, který má proti původní enantiomemí směsi mimořádně výhodné farmakolqgické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je tedy (-)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(lmethyl-177-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
O výše uvedeném (-)-enantiomeru se dále mluví jako o sloučenině tohoto vynálezu.
-1 CZ 295278 B6
Sloučeninu tohoto vynálezu obecně představují její prakticky čistá forma, tj. podstatně neznečištěná opačným (+) enantiomerem, která například obsahu (+) enantiomer v množství menší než 5 % hmotnostních, přednostně menším než 2 % hmotn. a výhodně menší než 1 % hmotn.
Pod výše uvedenými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinami se zahrnují terapeuticky aktivní netoxické formy adičních solí s kyselinami, které sloučenina podle tohoto vynálezu může vytvořit. Sloučeninu tohoto vynálezu lze převést na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou reakcí báze této sloučeniny s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou; kyselinu sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako např. kyselinu octovou, propanovou, hydroxyoctovou, mléčnou, pyrohroznovou, oxalovou, malonovou, jantarovou (tj. kyselinu butandiovou), maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, yi-toluensulfonovou, cyklohexansulfamovou, salicylovou, 72-aminosalicylovou, palmovou (kyselina 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoová)) a podobné kyseliny.
Výraz adiční soli s kyselinami také zahrnuje hydráty a solvatované adiční formy, které sloučenina podle tohoto vynálezu může vytvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.
Kdekoli se dále užívá výrazu „sloučenina podle tohoto vynálezu“, zahrnuje tento výraz také farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Podle předloženého vynálezu lze (-)-enantiomer připravit dělením matečné enantiomemí směsi, která se popisuje ve výše uvedené patentové přihlášce WO 00/39082. Dělení lze provádět obvyklým způsobem, například reakcí s vhodnou chirální kyselinou jako je kyselina (+)-6aminopenicilinová (kyselina (+)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0Jheptan-2-karboxylová), kyselina D nebo L aminobutandiová, kyselina (15,37?) nebo (17?,35)kamforová (kyselina l,2,2-trimethyl-cyklopentan-l,3-dikarboxylová), kyselina (15) nebo (17?)-10-kamforsufonová, karbobenzyloxy-Z-prolin, kyselina cholová, kyselina dehydrocholová, kyselina deoxycholová, kyselina (25,35) nebo (27?,37?) dibenzoylvinná, kyselina (25,35) nebo (27?,37?) diacetylvinná kyselina (25,35) nebo (27?,37?) vinná, kyselina (25,35) nebo (27?,37?), ditoluoylvinná; kyselina 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-Z-gulonová, kyselina (+)-3,4—dihydro-277-l-benzopyran-2-karboxylová, (7?) nebo (5)-4-(2-chlorfenyl)-2-hydroxy-5,5-dimethyl-l,3,2-dioxafosforinan-2-oxid, kyselina Ζλ-glukonová, kyselina D nebo Z-glutamová, kyselina D-isoaskorbová, kyselina (S) nebo (7?)-2-hydroxypropanová, kyselina laktobionová, kyselina D nebo Z-jablečná, kyselina (7?) nebo (5)-mandlová, kyselina Z-2-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino-nopentandiová, kyselina Z-2-((4-methylfenyl)sulfonyl)amino-pentandiová, kyselina (5)-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctová, kyselina (5)-2-(fenylkarbamoyloxy)propanová, kyselina (-)-3-pinankarboxylová, kyselina (7?) nebo (5)-2-pyrrolidon-5-karboxylová nebo kyselina (7?)-thiazolidin-4-karboxylová. Vzniklé formy solí se následně dělí, například selektivní nebo frakční krystalizací a požadovaný enantiomer se znich uvolní alkalií.
Jiná možnost dělení požadované enantiomemí formy z matečné směsi zahrnuje kapalinovou chromatografii s chirální stacionární fází. Cistou enantiomemí formu lze také získat z odpovídající čisté enantiomemí formy příslušného výchozího materiálu za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky.
Čistou enantiomemí formu lze také získat reakcí příslušného racemického výchozího materiálu za předpokladu, že reakce probíhá enantiospecificky. Čistou enantiomemí formu lze připravit reakcí matečné enantiomemí směsi s jedním enantiomerem některého zchirálních činidel, jako jsou kyseliny nebo chloridy kyseliny, aby se získaly diasteroizomemí směsi, které se rozdělí na čisté diastereomery například selektivní nebo frakční krystalizací nebo pomocí kapalinové chromatografie. Příslušný diastereomer lze potom štěpit na požadovaný enantiomer. Matečný
-2CZ 295278 B6 enantiomemí směs lze připravit v souladu s postupem popsaným ve výše uvedené patentové přihlášce WO 00/39082 nebo jak se specifičtěji popisuje zde.
Sloučenina podle tohoto vynálezu a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti vtom, že jejich inhibiční účinek na famesylovou proteinovou transferázu (FPTázu) je překvapivě silnější, než inhibiční účinek matečné enantiomemí směsi. Enantiomemí směs má IC50 FPT-ázovou inhibiční účinnost 1,1 mM, zatímco (-)-enantiomer má odpovídající aktivitu 0,7 nM.
Předmětem tohoto vynálezu je dále také použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva pro inhibici abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáváním účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu. Abnormálním růstem buněk se označuje růst buněk nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). Zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivovaný ras onkogen, (2) nádorových buněk, ve kterých je ras protein aktivovaný jako výsledek onkogenní mutace jiného genu, (3) benigní a maligních buněk jiných proliferačních nemocí, ve kterých probíhá aberantní aktivace ras. V literatuře se kromě toho předpokládá, že onkogeny ras nejen přispívají k růstu tumorů in vivo přímým vlivem na růst nádorové buňky, ale také nepřímo, tj. usnadnění angiogeneze vyvolané nádorem (Rak J. a jiná, Cancer Research, 55,4575-4580,1995). Farmakologické zaměření na mutantní onkogeny ras by tudíž případně mohlo zčásti potlačovat růst pevného nádoru in vivo pomocí inhibice angiogeneze vyvolané nádorem.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva pro inhibici růstu nádoru podáváním účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu subjektu, např. savci (a obzvláště člověku), který takovou léčbu potřebuje. Jedná se zejména o inhibici růstu nádorů exprimujících aktivované onkogeny ras, pomocí podávání účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu. Příklady tumorů, které lze inhibovat, ale neomezují se jen na tento výčet, jsou: rakovina plic (např. adenokarcinom a zahrnuje non-small cell lung cancer - heterogenní celek alespoň tří histologických nálezů u rakoviny plic), rakovina pankreatu (např. pankreatický karcinom jako je například exokrinní pankreatický karcinom), rakovina tračníku (např. kolorektální karcinom jako je například adenokarcinom tračníku a adenom tračníku, hematopoesní nádory lymfoidního původu (např. akutní lymfatická leukémie, lymfom B-buněk, Burkittův lymfom), myeloidní leukémie (např. akutní myeloidní leukémie (AML)), folikulámí nádor štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mezenchymálního původu (např. fíbrosarkomy a radbomyosarkomy), melanomy, teratomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádor pokožky (např. keratoakantomy), karcinom prsu (např. rozvinutý karcinom prsu), karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.
Vynález může poskytuje možnost inhibovat proliferační nemoci, benigní a maligní, v nichž ras proteiny se nenormálně aktivují v důsledku onkogenních mutace v genech. Této inhibice se dosáhne podávání účinného množství zde popisované sloučeniny subjektu, který takovou léčbu potřebuje. Benigní proliferační neurofibromatózní potíže nebo nádory, v nichž ras je aktivován v důsledku mutací nebo nadměrné exprese tyrosinkinázových onkogenů, lze například inhibovat pomocí sloučenin tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít k dalším terapeutickým účelům, například:
a) zvýšení citlivosti nádorů k radioterapii pomocí podávání sloučeniny podle vynálezu před, během nebo po ozařování nádoru pro léčení rakoviny, napřed podle popisu v přihlášce WO 00/01411,
b) léčení atropatií, jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, juvenilní artritida, dna, polyartritida, psoriatická artritida, ankylózní spondylitida a kolagenóza, například jak se popisuje v přihlášce WO 00/01386,
-3 CZ 295278 B6
c) inhibice proliferace buněk hladkého svalstva zahrnující vaskulámí proliferační potíže, aterosklerózu a restenózu, například jak se popisuje v přihlášce WO 98/55124,
d) léčení zánětlivých stavů jako je ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, alergická rinitida, reakce štěpu proti hostiteli, konjuktivitida, astma, ARDS, Bencetova nemoc, odmítnutí transplantátu, utikaria, alergická dermatitida, alopecie areata, sklerodermie, exantém, ekzém, dermatomyozitida, akné, diabetes, kolagenóza, Kowasakiho nemoc, roztroušená skleróza, emfyzém, cystická fíbróza a chronická bronchitida,
e) léčení endometriózy, děložních fíbroidů, disfunkčních děložních krvácení, a endometriální hyperplazie,
f) léčení oční vaskularizace včetně vaskulopatie ovlivňující retinální a choroidální cévy,
g) léčení patologických důsledků heterotrimerické membránové fixace G proteinu včetně nemocí vztahujících se k následujícím biologickým funkcím nebo potížím: čich, chuť, závratě, vnímání, neurotransmise, neurodegenerace, činnost endokrinních a exokrinních žláz, autokrinní a parakrinní regulace, krevní tlak, embryogeneze, virové infekce, imunologické funkce, diabetes, obesita,
h) inhibice virové morfogeneze například současnou nebo následnou prenylační reakcí virových proteinů jako je velký delta antigen viru hepatitidy D; a léčení HIV infekcí,
i) léčba polycystického ledvinového onemocnění,
j) potlačení indukce indukovatelného oxidu dusnatého zahrnující potíže zprostředkované oxidem dusnatým nebo cytokinem, septický šok, inhibice apoptózy a inhibici cytotoxicity oxidu dusnatého,
k) léčení malárie.
Předložení vynálezu tudíž popisuje sloučeninu tohoto vynálezu, jakož i její použití pro přípravu lékových forem pro léčení jednoho nebo více výše uvedených stavů.
Pro léčení výše uvedených stavů lze sloučeninu tohoto vynálezu výhodně použít v kombinaci s jedním nebo více dalšími cytostatiky, které se například vyberou z koordinačních sloučenin platiny, například cisplatina nebo cyrboplatina, taxanových sloučenin, například paclitaxel nebo docetaxel, kamfotecinových sloučenin, například irinotekan nebo topotekan, protinádorových vinka-alkaloidů např. vinblastin, vinkristin nebo vinorelbin, protinádorových derivátů nukleosidů, například 5-fluoruracil, gemcitabin nebo capecitabin, alkylačních činidel - derivátů 2chlorethylaminu nebo nitrosomočoviny, například yklofosfamid, chlorambucil, carmusin nebo lomustin, protinádorových anthracyklinových derivátů, například eaunorubicin, doxorubicin nebo idarubicin, protilátek HER2, například trastumab, podofylotoxinových protinádorových derivátů například etoposid nebo teniposid a antiestrogenových činidel zahrnujících antagonisty receptorů estrogenu nebo selektivní modulátory receptorů estrogenu, výhodně tamoxifen nebo alternativně toremifen, droloxifen, faslodex a raloxifen nebo inhibitorů aromatázy, jako je exomestan, anestrazol, letrozol a vorozol.
Vzhledem k jejím prospěšným farmakologický vlastnostem lze předmětnou sloučeninu pro účely podávání připravovat v různých farmaceutických formách.
Pro přípravu farmaceutických přípravků tohoto vynálezu se účinné množství sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční sole jako aktivní složky, spojí v dokonalé příměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, jehož rozličné formy závisí na formě přípravku požadovaného pro podání. Tyto farmaceutické přípravky by měly být v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro
-4CZ 295278 B6 podání orální, rektální, perkutánní nebo pomocí parenterální injekce. Při přípravě přípravků v orální dávkové formě lze například využít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, takové jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, jedná-li se o orální kapalné přípravky, jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky nebo pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, kaolin, oleje, tmely, desintegrační činidla a podobně, jedná-li se o prášky, pilulky, tobolky a tabletky. Nejvýhodnějšími jednotkami pro orální dávkování, ve kterých se zjevně používají pevné farmaceutické nosiče, jsou tablety a tobolky, vzhledem k jejich snadnému podávání. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z velké části, ačkoliv například pro lepší rozpustnost lze zahrnout další přísady. Lze například připravit injekční roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo jejich směs. Lze také připravit injekční suspenze, v případě kterých lze využít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V přípravcích vhodných pro perkutánní podávání může nosič volitelně zahrnovat činidlo zrychlující pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, volitelně ve spojení s malým podílem vhodných přísad jakékoliv podstaty nemajících výrazně škodlivý účinek na pokožku. Takové přísady mohou usnadňovat podávání do kůže a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných přípravků. Tyto přípravky lze podávat různými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako cílený přípravek, jako mast.
Pro snadné podávání a jednotnost dávky je zvláště výhodné připravovat výše zmíněné farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se zde používá v popisu a v patentových nárocích, označuje fyzikální samostatné jednotky vhodné jako jednotkové dávky, z nichž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky vypočítané k docílení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (zahrnující tablety s drážko a tablety potahované), tobolky, prášky, pilulky, balené prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, množství na čajovou lžičku, polévkovou lžíci a podobně a jejich jednotlivé násobky.
Odborníci v technice by mohli snadno určit účinné množství z výsledků zkoušek uvedených výše. Obecně se předpokládá, že účinné množství by bylo od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a zvláště od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro dospělé osoby se obecně upřednostňují denní dávky od 10 do 600 mg, výhodně od 50 do 500 mg, zvláště od 100 do 400 mg aktivní složky a obzvláště výhodné jsou dávky od 200 nebo 300 mg. Může být vhodné podávat požadovanou dávku jako dvě,tři, čtyři nebo více menších dávek ve vhodných intervalech během dne. Tyto subdodávky lze připravovat jako jednotlivé dávkové formy, které například obsahují 10 až 500 mg a zvláště 50 mg až 300 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu; zvláště výhodné jsou dávkové jednotky obsahující 50 mg, 100 mg, 200 mg nebo 300 mg aktivní složky.
Smysl následujících příkladů je ilustrační.
-5CZ 295278 B6
Příklady provedení vynálezu
Dále se používají zkratky: „THF“ pro tetrahydrofuran, „DIPE! pro diisopropylether a „EtOAc“ pro ethyl-acetát.
a) Příprava meziproduktu 2.
meziprodukt (2)
Směs 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)-2(17/)chinazlinonu (meziprodukt 1, 0,0506 mol), připravená podle WO98/49157, v POC13 (100 ml), se míchala za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se několikrát vytřepal do CH2C12. Rozpouštědlo se odpařilo do sucha a zbytek se rozpustil v CH2C12. Směs se nalila do směsi led/NH4OH. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4), zfíltrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek (24,2 g) se nechal krystalizovat z CH3CN. Krystaly se odfiltrovaly a sušily s výtěžkem 19,8 g meziproduktu 2 (94%) t.t. 152 °C.
b) Příprava meziproduktu 3.
meziprodukt (3)
Roztok «-butyllithia v hexanu (1,6 M, 90 ml) se přikape pod proudem N2 při -70 °C ke směsi 1-methylimidazolu (0,144 mol) v THF (120 ml). Směs se míchala 15 minut při -70 °C. Při -70 °C se přikapal chlortriethylsilan (0,148 mol) a směs se při této teplotě mícha 15 minut. Po kapkách se přidal roztok M-butylltihia v hexanu (1,6 M, 80 mL). Směs se míchala 15 minut při -70 °C. Poté se přidal po kapkách roztok meziproduktu 2 (0,0822 mol) ve 300 mL THF. Směs se míchala 1 hodinu při -70 °C, hydrolyzovala se, extrahoval EtOAc s dekantovala. Organická vrstva se sušila (MgSO4), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Čisté frakce se spojily, rozpouštědlo se odpařilo a získalo se 24,9 g (61%) meziproduktu 3.
-6CZ 295278 B6
meziprodukt (2) meziprodukt (3)
c) Příprava meziproduktu 4
Směs meziproduktu (3) (0,0061 mol) a azidu sodného (0,0079 mol) ve 20 ml A,2V-dimethylacetamidu (DMA) se míchala 18 hodin při 50 °C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a vlila se do ledové vody. Sraženina se odfiltrovala, pečlivě se promyla H2O a rozpustila v CH2C12. Organický roztok se vysušil, filtroval a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se nechal krystalizovat z CH3CN-DIPE. Sraženina se odfiltrovala a vysušila za vzniku 2,3 g (75%) (+)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4- chlorfenyl)-a-(l-methyl-177-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7methanolu, meziprodukt 4; t.t. 232-233 °C.
d) Příprava meziproduktu 5.
Směs meziproduktu (4) (0,00753 mmol) a sulfonylmočoviny (300 g) se míchala 5 hodin při 160 °C a pak se ochladila. Přidala se ledová voda, pak methylenchlorid a směs se zfíltrovala přes celit. Organická vrstva se oddělila, sušila MgSO4, filtrovala a směs se odpařila do sucha. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Čisté frakce se spojily a odpařením rozpouštědla se získalo 7,5 g (26%) (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4—chlorfenyl)-a-(l-methyl-17Z-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanaminu, meziprodukt 5.
e) Meziprodukt 5 se rozdělil na enantiomery a přečistil se sloupcovou chromatografíí na Chiralpaku AD(R) (eluent: hexan/EtOH 50/50; 15 až 35 μιη). Čisté první frakce (A) se spojily a odpařením rozpouštědla se získalo 3,3 g zbytku, který se nechal krystalizovat z CH3CN/DIPE. Sraženina se odfiltrovala a vysušením poskytla 2,55 g (-)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)~ a-(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)tetrazolo[l ,5-a]chinazolin-7-methanaminu, sloučenina 1 [a]D20 = -7,16° (c = 5 mg/ml MeOH); t.t. = 178-180 °C; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ v ppm: 8,73 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 8,6 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,40 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (rozšířený s, 2H); MS (elektronový rozptyl, pozitivní mód, OR=50V) m/z·. 501-505 (M+H)+; 473-477, 391-395, 83; Elementární analýza pro C25Hi8Cl2N8: % C vypočteno 59,89, nalezeno 59,71, % H vypočteno 3,62, nalezeno 3,52, % N vypočteno 22,35, nalezeno 22,17. Podle HPLC (Chiralpak AD(R) 10 μπι eluent hexan/ethanol 50/50) obsahuje tato sloučenina méně než 0,5 % hmotnostních (+) enantiomeru.
Druhé B frakce se spojily a odpařením poskytly 3,3 g zbytku, který krystalizovat z CH3CN/DIPE. Krystaly se odfiltrovaly a sušením poskytly 2,6 g (+)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(lmethyl-17ř-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazol-7-methanaminu, sloučenina 2 [a]D 20 = +5,9° (c = 5 mg/ml MeOH). Tato sloučenina obsahuje 4 % hmotn. (-) enantiomeru podle měření pomocí HPLC (Chiralpak AD(R) 10 pm eluent hexan/ethanol 50/50).
Farmakologický příklad
1. „Zkouška inhibice famesylové proteinové transferázy in vitro“
Zkouška inhibice famesylové proteinové transferázy in vitro se provedla v podstatě podle popisu v patentu WO 98/40383, str. 33-34.
2. „Zkouška reverze femotypu ras-transformované buňky“
Zkouška reverze fenotypu ras-transformované buňky se provedla v podstatě podle popisu ve WO 98/40383, str. 34-36.
3. „Inhibiční model sekundárního nádoru famesylové proteinové transferázy“
Inhibiční model sekundárního nádoru famesylové proteinové transferázy se použil podle popisu ve WO 98/40383, str. 37.
Příklad přípravku: Potažené tablety
Příprava jádra tablety
Směs lOOg sloučeniny tohoto vynálezu, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a poté se zvlhčí roztokem 5g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinyl-pyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká prášková směs se proseje, suší a znovu proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísí a lisuje do tablet. Získá se 10 000 tablet, každá obsahuje 10 mg sloučeniny tohoto vynálezu.
Potažení
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí ve 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k předchozímu roztoku a pak se k jejich směsi přidá 2,5 g magnesium-oktadekanoátu, 5 g polyvinylpyrrolidonu, 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizuje. Tabletová jádra se potahují takto získanou směsí v aparatuře na potahování.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. (-)-5-(3-Chlorfenyl)-cc-(4-chlorfenyl)-a-( 1 -methyl-1 Jí-imidazol-5-yl)tetrazolo [ 1,5-a] chinazolin-7-methanamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. (-)-5-(3-Chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanamin.
3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní přísadu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 2.
-8CZ 295278 B6
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkové formě.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje v každé jednotkové dávkové formě 50 až 300 mg aktivní přísady.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
8. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství aktivní složky se důkladně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 pro použití v lékařství.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro inhibici růstu nádoru.
11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-( l-methyl-177-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1,5-a]chinazolin-7-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou rozdělí na (+) a (-) enantiomer a izoluje se (-) enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00202181 | 2000-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003114A3 CZ2003114A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ295278B6 true CZ295278B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=8171675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003114A CZ295278B6 (cs) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | (-)-5-(3-Chlorfenyl)-alfa-(4-chlorfenyl)-alfa-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030114471A1 (cs) |
| EP (1) | EP1296984B1 (cs) |
| JP (1) | JP4919575B2 (cs) |
| KR (2) | KR100846370B1 (cs) |
| CN (1) | CN1207296C (cs) |
| AR (1) | AR030704A1 (cs) |
| AT (1) | ATE294804T1 (cs) |
| AU (3) | AU6396201A (cs) |
| BG (1) | BG65894B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0111743B8 (cs) |
| CA (1) | CA2410232C (cs) |
| CZ (1) | CZ295278B6 (cs) |
| DE (1) | DE60110592T2 (cs) |
| EA (1) | EA005065B1 (cs) |
| EE (1) | EE04966B1 (cs) |
| EG (1) | EG24180A (cs) |
| ES (1) | ES2241830T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020989B1 (cs) |
| HU (1) | HU229095B1 (cs) |
| IL (2) | IL153560A0 (cs) |
| IS (1) | IS2596B (cs) |
| JO (1) | JO2361B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012845A (cs) |
| MY (1) | MY127734A (cs) |
| NO (1) | NO324494B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522481A (cs) |
| PA (1) | PA8519501A1 (cs) |
| PL (1) | PL209521B1 (cs) |
| SA (1) | SA01220349B1 (cs) |
| SK (1) | SK285699B6 (cs) |
| UA (1) | UA73572C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001098302A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200210305B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003018135A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| ATE336496T1 (de) | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| EP3226973A4 (en) * | 2014-12-04 | 2018-05-30 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10835496B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-11-17 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
| EA201890512A1 (ru) | 2015-08-17 | 2018-09-28 | Кура Онколоджи, Инк. | Способы лечения пациентов со злокачественными опухолями с использованием ингибиторов фарнезилтрансферазы |
| RS61745B1 (sr) | 2016-11-03 | 2021-05-31 | Kura Oncology Inc | Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1519765A (en) * | 1974-09-05 | 1978-08-02 | Ici Ltd | Pesticidal dihydrotetrazolo(1,5a) quinazolines compositions and processes |
| US4141979A (en) * | 1976-12-23 | 1979-02-27 | Pfizer Inc. | Tetrazolo[a]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents |
| GB9513577D0 (en) * | 1995-07-04 | 1995-09-06 | Brotherwood Rodney J | Improvements in passenger carrying vehicles |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| EE03484B1 (et) * | 1995-12-08 | 2001-08-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesüülproteiintransferaasi inhibeerivad (5-imidasolüül)metüül-2-kinolinooni derivaadid ja nende kasutamine |
| AU715658B2 (en) | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| BR9809398A (pt) * | 1997-04-25 | 2000-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinazolinonas que inibem a farnesil transferase |
| ATE222104T1 (de) | 1997-06-02 | 2002-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen |
| US6545020B1 (en) * | 1998-07-06 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl Protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| TR200101343T2 (tr) * | 1998-08-27 | 2001-09-21 | Pfizer Products Inc. | Kansere karşı kullanılan maddeler olarak alkinil-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri |
| ATE289602T1 (de) * | 1998-08-27 | 2005-03-15 | Pfizer Prod Inc | Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel |
| BR9916827A (pt) * | 1998-12-23 | 2001-10-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinolina 1,2-anelados |
| US6462201B1 (en) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | Isp Investments Inc. | Process for the production of N-vinyl-2-pyrrolidone by vinylation |
| KR20010102073A (ko) * | 1999-02-11 | 2001-11-15 | 실버스타인 아써 에이. | 항암제로 유용한 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체 |
| HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
| US6838467B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Dosing regimen |
| WO2002024686A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| JP4974439B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体 |
-
2001
- 2001-05-29 JO JO200183A patent/JO2361B1/en active
- 2001-06-13 EP EP01938263A patent/EP1296984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 BR BRPI0111743-2 patent/BRPI0111743B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 AU AU6396201A patent/AU6396201A/xx active Pending
- 2001-06-13 US US10/312,301 patent/US20030114471A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 AU AU2001263962A patent/AU2001263962B2/en not_active Expired
- 2001-06-13 ES ES01938263T patent/ES2241830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006747 patent/WO2001098302A1/en not_active Ceased
- 2001-06-13 EE EEP200200695A patent/EE04966B1/xx unknown
- 2001-06-13 IL IL15356001A patent/IL153560A0/xx unknown
- 2001-06-13 SK SK50-2003A patent/SK285699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 HU HU0300872A patent/HU229095B1/hu unknown
- 2001-06-13 DE DE60110592T patent/DE60110592T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 KR KR1020077026608A patent/KR100846370B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 JP JP2002504258A patent/JP4919575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 NZ NZ522481A patent/NZ522481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 KR KR1020027014678A patent/KR100831940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 CN CNB018113788A patent/CN1207296C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 HR HR20020989A patent/HRP20020989B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 MX MXPA02012845A patent/MXPA02012845A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 AT AT01938263T patent/ATE294804T1/de active
- 2001-06-13 EA EA200300048A patent/EA005065B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CA CA002410232A patent/CA2410232C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 CZ CZ2003114A patent/CZ295278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 PL PL358918A patent/PL209521B1/pl unknown
- 2001-06-13 UA UA20021210152A patent/UA73572C2/uk unknown
- 2001-06-14 PA PA20018519501A patent/PA8519501A1/es unknown
- 2001-06-20 MY MYPI20012896A patent/MY127734A/en unknown
- 2001-06-20 EG EG20010660A patent/EG24180A/xx active
- 2001-06-21 AR ARP010102954A patent/AR030704A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 SA SA01220349A patent/SA01220349B1/ar unknown
-
2002
- 2002-10-25 IS IS6590A patent/IS2596B/is unknown
- 2002-11-25 BG BG107310A patent/BG65894B1/bg unknown
- 2002-12-16 NO NO20026032A patent/NO324494B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 IL IL153560A patent/IL153560A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210305A patent/ZA200210305B/en unknown
-
2006
- 2006-09-20 AU AU2006220405A patent/AU2006220405B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-01-31 US US11/669,587 patent/US8329714B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-29 US US11/926,741 patent/US8318753B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8329714B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
| WO2002024686A2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| AU2001263962A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
| EP1458720B1 (en) | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
| JP4384505B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210613 |