PL209521B1 - Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL209521B1 PL209521B1 PL358918A PL35891801A PL209521B1 PL 209521 B1 PL209521 B1 PL 209521B1 PL 358918 A PL358918 A PL 358918A PL 35891801 A PL35891801 A PL 35891801A PL 209521 B1 PL209521 B1 PL 209521B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition according
- cancer
- active ingredient
- amount
- inhibiting
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 20
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 title description 4
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 title description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- AWITUWITGGCLTK-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=NC2=NN=NN2C2=CC=C(CN)C=C12 AWITUWITGGCLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GXIOLUHFFBICKA-MTQSPMMESA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](CC[C@@]1(C)C(O)=O)C(O)=O.CC1(C)[C@H](CC[C@@]1(C)C(O)=O)C(O)=O GXIOLUHFFBICKA-MTQSPMMESA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HYIHYWQSOXTJFS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(phenylcarbamoyloxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 HYIHYWQSOXTJFS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,7,7-tetramethyl-4a,5,8a,8b-tetrahydro-[1,3]dioxolo[3,4]furo[1,3-d][1,3]dioxine-3a-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C12OC(C)(C)OCC2OC2(C(O)=O)C1OC(C)(C)O2 ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJJWXPLEWSYFQ-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 YCJJWXPLEWSYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JIVOQELLDZQRDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=O)N=C2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 JIVOQELLDZQRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie. Kompozycja zawiera nowy enancjomer 1,2-skondensowanej chinazoliny.
Onkogeny często kodują składniki białkowe szlaków przewodzenia sygnałów, które prowadzą do stymulacji wzrostu komórek i mitogenezy. Ekspresja onkogenu w hodowanych komórkach prowadzi do transformacji komórek, cechującej się zdolnością komórek do wzrostu na miękkim agarze i wzrostu komórek jako gę stych ognisk pozbawionych hamowania kontaktowego wykazywanego przez nie transformowane komórki. Mutacja i/lub nadekspresja pewnych onkogenów jest często wiązana z ludzkim rakiem. Pewną grupę onkogenów, znaną jako ras zidentyfikowano u ssaków, ptaków, owadów, mięczaków, roślin, grzybów i drożdży. Rodzina ssaczych onkogenów ras obejmuje trzy główne elementy („izoformy”): onkogeny H-ras, K-ras i N-ras. Te onkogeny ras kodują wysoce spokrewnione białka ogólnie znane jako p21ras. Po połączeniu z błonami komórkowymi, zmutowane lub onkogenne formy p21ras dostarczą sygnału transformacji i niekontrolowanego wzrostu złośliwych komórek nowotworowych. Aby uzyskać ten potencjał przekształcający, prekursor onkoproteiny p21ras musi przejść enzymatycznie katalizowane farnezylowanie reszty cysteinowej umiejscowionej na karboksyterminalnym tetrapeptydzie. Tak więc, inhibitory enzymów katalizujących tę modyfikację, to jest transferazy farnezylowej, zapobiegną przyłączeniu się p21ras do błony i zablokują nienormalny wzrost transformowanych ras nowotworów. Zatem przyjmuje się ogólnie w dziedzinie, że inhibitory transferazy farnezylowej białek mogą być bardzo przydatne jako środki przeciwrakowe dla nowotworów, w których ras daje wkład do transformacji.
Ponieważ zmutowane onkogenne formy ras często znajduje się w wielu ludzkich rakach, w szczególności w ponad 50% raków okrężnicy i trzustki (Kohl i in., Science, tom 260, 1834-1837, 1993), zasugerowano, że inhibitory transferazy farnezylowej białek mogą być bardzo przydatne przeciwko tym typom raków.
W publikacjach patentowych nr WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 i WO 98/49157, opisano pochodne 2-chinolonowe, które wykazują aktywność hamującą transferazy farnezylowej. Inne związki chinolonowe wykazujące aktywność hamującą transferazy farnezylowej opisano w publikacjach patentowych nr WO 00/12498, 00/12499 i 00/47574. Publikacja WO 00/39082 opisuje klasę nowych związków 1,2-skondensowanej chinoliny i chinazoliny, zawierających związany przez atom azotu lub węgla imidazol, które wykazują aktywność hamującą transferazę farnezylową białek. Pośród takich związków opisanych w tym ostatnim opisie patentowym jest (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1 -metylo-1 H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanamina, którą otrzymuje się w postaci mieszaniny enancjomerycznej. Obecnie rozdzieliliśmy tę mieszaninę i stwierdziliśmy, że enancjomer (-) ma szczególnie korzystne właściwości farmakologiczne w porównaniu z mieszaniną enancjomeryczną.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, charakteryzująca się tym, że substancją czynną jest (-)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu, w ilości od 50 do 600 mg.
Korzystnie, kompozycja zawiera substancję czynną w ilości 600 mg.
Korzystnie, kompozycja zawiera substancję czynną w ilości 400 mg.
Korzystnie, kompozycja zawiera substancję czynną w ilości 300 mg.
Korzystnie, kompozycja zawiera substancję czynną w ilości 100 mg.
Korzystnie, kompozycja zawiera substancję czynną w ilości 50 mg.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku drogą mieszania składników, charakteryzujący się tym, że docelową ilość składnika czynnego miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w hamowaniu nienormalnego wzrostu komórek.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworu.
Korzystnie, kompozycja jest do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworów z ekspresją aktywowanego onkogenu ras.
Korzystniej, kompozycja jest do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworów wybranych z grupy obejmującej raka płuc, raka trzustki, raka okrężnicy, nowotwory krwiotwórcze linii limfocytowej,
PL 209 521 B1 białaczkę szpikową, raka pęcherzyka tarczycy, zespół mielodysplazji (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, czerniaka, potworniaki złośliwe, nerwiaki, glejaki, łagodny nowotwór skóry, raka sutka, raka nerki, raka jajników, raka pęcherza i raka naskórka.
Enancjomer (-) jest ogólnie obecny w zasadniczo czystej postaci, to jest zasadniczo wolnej od przeciwnego enancjomeru (+), np. zawiera mniej niż 5% wagowych, korzystnie mniej niż 2% wagowych i korzystniej mniej niż 1% wagowych przeciwnego enancjomeru.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów wspomnianych powyżej mają obejmować leczniczo czynne nietoksyczne sole addycyjne kwasów, które może utworzyć enancjomer (-). Ten ostatni związek można przekształcić w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów, traktując postać zasady odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują, np., kwasy nieorganiczne takie jak kwasy halogenowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; azotowy; fosforowy i tym podobne; lub kwasy organiczne, takie jak, np., octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksylosulfamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i tym podobne kwasy.
Termin „sole addycyjne kwasów” obejmuje również hydraty i formy addycyjne rozpuszczalników, które może utworzyć enancjomer (-). Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
W dalszym opisie termin „enancjomer (-)” ma obejmować również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów.
Enancjomer (-) można wytwarzać przez rozdzielanie macierzystej enancjomerycznej mieszaniny opisanej w powyższej publikacji WO 00/39082. Rozdzielanie można prowadzić w konwencjonalny sposób np. w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym, takim jak kwas (+)-6-aminopenicylanowy, kwas D-lub L-asparaginowy, kwas (1S,3R) lub (1R,3S)kamforowy, kwas (1S) lub (1R)-10-kamforosulfonowy, karbobenzyloksy-L-prolina, kwas cholowy, kwas dehydrocholowy, kwas dezoksycholowy, kwas (2S,3S) lub (2R,3R)dibenzoilowinowy, kwas (2S,3S) lub (2R,3R)diacetylowinowy, kwas (2S,3S)lub (2R,3R)winowy, kwas (2S,3S) lub (2R,3R)ditoluoilowinowy; kwas 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowy, kwas (+)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksylowy, 2-tlenek (R)- lub (S)-4-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-5,5-dimetylo-1,3,2-dioksafosforynanu, kwas D-glukonowy, kwas D lub L-glutaminowy, kwas D-izoaskorbinowy, kwas (S)- lub (R)-2-hydroksypropanowy, kwas laktobionowy, kwas
D lub L-jabłkowy, kwas (R)- lub (S)-migdałowy, kwas L-2-((4-metoksyfenylo)sulfonylo)aminopentanodiowy, kwas L-2-((4-metylofenylo)sulfonylo)aminopentanodiowy, kwas (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowy, kwas (S)-2-(fenylokarbamoiloksy)propanowy, kwas (-)-3-pinanokarboksylowy, kwas (R)lub (S)-2-pirolidono-5-karboksylowy lub kwas (R)-tiazolidyno-4-karboksylowy. Powstałe postaci soli z kolei rozdzielono, np. przez selektywną lub frakcyjną krystalizację i żądany enancjomer uwalnia się z nich alkaliami.
Alternatywny sposób rozdzielania żądanych postaci enancjomerycznych form z macierzystej mieszaniny obejmuje cieczową chromatografię z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej. Czystą postać enancjomeryczną można otrzymać z odpowiedniej czystej postaci enancjomerycznej odpowiednich substratów, jeśli tylko reakcja zachodzi stereospecyficznie. Czyste postaci enancjomeryczne można również otrzymać rozpoczynając od odpowiedniego racemicznego substratu, jeśli tylko reakcja zachodzi enancjospecyficznie. Czystą enancjomerycznie postać można wytwarzać w reakcji macierzystej enancjomerycznej mieszaniny z jednym enancjomerem pewnych chiralnych środków, takich jak kwasy lub chlorki kwasowe otrzymując diastereoizomeryczne mieszaniny, rozdzielając je, np. przez selektywną lub frakcyjną krystalizację, lub stosując cieczową chromatografię, na czyste diastereoizomery. Odpowiedni diastereoizomer można następnie rozciąć do żądanego enancjomeru. Macierzystą enancjomeryczną mieszaninę można wytwarzać zgodnie z procesami opisanymi w powyższej publikacji WO 00/39082 lub jak opisano tutaj dokładniej.
Enancjomer (-) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów mają cenne farmakologiczne właściwości, ponieważ wykazują działanie hamujące transferazę farnezylową białek (FPTazę), które jest niespodziewanie silne w porównaniu z działaniem macierzystej enancjomerycznej mieszaniny. Tak więc, ta mieszanina ma IC50 aktywności hamującej FPTazę 1,1 nM, podczas gdy enancjomer (-) ma odpowiednią aktywność 0,7 nM.
Nienormalny wzrost komórek, w tym transformowanych komórek jest hamowany przez podawanie skutecznej ilości enancjomeru (-). Nienormalny wzrost komórek odnosi się do wzrostu komórek
PL 209 521 B1 niezależnego od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata kontaktowej inhibicji). Obejmuje on nienormalny wzrost:
(1) komórek nowotworu (nowotworów) z ekspresją aktywowanego onkogenu ras;
(2) komórek nowotworu, w których białko ras jest aktywowane wskutek onkogennej mutacji innego genu;
(3) dobrotliwych i złośliwych komórek innych chorób rozrostowych, w których zachodzi nienormalna aktywacja ras.
Ponadto, zasugerowano w literaturze, że onkogeny ras nie tylko dają wkład do wzrostu nowotworów in vivo przez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworu, lecz również pośrednio, to jest ułatwiając indukowaną nowotworem angiogenezę (Rak. J. i in., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Zatem, można sobie wyobrazić, że nakierowanie farmakologiczne na zmutowane onkogeny ras powinno częściowo stłumić wzrost litego nowotworu in vivo, hamując indukowaną nowotworem angiogenezę.
Wzrost nowotworu jest hamowany przez podawanie skutecznej ilości enancjomeru (-) pacjentowi, np. ssakowi (i konkretniej człowiekowi) potrzebującemu takiej terapii. W szczególności, wzrost nowotworów z ekspresją aktywowanego onkogenu ras jest hamowany przez podawanie skutecznej ilości enancjomeru (-). Przykłady nowotworów, które można hamować, obejmują między innymi raka płuc (np. gruczolakoraka, w tym niedrobnokomórkowego raka płuc), raki trzustki (np. raka trzustki takiego jak, np. raka zewnątrzwydzielniczej trzustki), raki okrężnicy (np. raki jelita grubego, takie jak, np., gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), nowotwory krwiotwórcze linii limfocytowej (np. ostrą białaczkę limfatyczną, chłoniaka z limfocytów B, chłoniaka Burkitta), białaczki szpikowe (np., ostrą białaczkę szpikową (AML)), raka pęcherzyka tarczycy, zespół mielodysplazji (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsaki i mięśniakomięsaki prążkowane), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), raka sutka (np. zaawansowanego raka sutka), raka nerki, raka jajników, raka pęcherza i raka naskórka.
Hamowane mogą być choroby rozrostowe, dobrotliwe i złośliwe, w których białka ras są nienormalnie aktywowane w wyniku onkogennej mutacji genów. Takie hamowanie prowadzi się przez podawanie skutecznej ilości enancjomeru (-) opisanego tutaj, pacjentowi potrzebującemu takiej terapii. Np., dobrotliwe rozrostowe zaburzenie, nerwiakowłókniakowatość lub nowotwory, w których ras jest aktywowana wskutek mutacji lub nadekspresji onkogenów kinazy tyrozyny, można hamować enancjomerami (-).
Enancjomer (-) można stosować do innych leczniczo skutecznych celów, np.:
a) uczulania nowotworów na radioterapię przez podawanie enancjomeru (-) przed, podczas lub po napromieniowaniu guza dla leczenia raka, np. jak opisano w publikacji WO 00/01411;
b) leczenia atropatii, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów i kości, młodzieńcze zapalenie stawów, dna, zapalenie wielostawowe, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i liszaj rumieniowaty układowy, np. jak opisano w publikacji WO 00/01386;
c) hamowania rozrostu komórek mięśni gładkich, w tym zaburzeń rozrostu naczyń, miażdżycy tętnic i nawrotu zwężenia, np. jak opisano w publikacji WO 98/55124;
d) leczenia stanów zapalnych, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, katar sienny, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, zapalenie spojówek, astma, ARDS, choroba Behceta, odrzucenie przeszczepu, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, łysienie plackowate, twardzina skóry, wykwit, egzema, zapalenie skórno-mięśniowe, trądzik, cukrzyca, liszaj rumieniowaty układowy, choroba Kawasaki, stwardnienie rozsiane, rozedma płuc, mukowiscydoza i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
e) leczenia endometriozy, włókniakomięśniaka macicy, zaburzeniowego krwawienia z macicy i nadmiernego rozrostu trzonu macicy;
f) leczenia unaczynienia oczu, w tym patologii naczyniowej wpływającej na naczynia siatkówki i naczyniówki;
g) leczenia patologii wynikających z unieruchomienia w błonie heterotrimerycznego białka G, w tym chorób związanych z następującymi biologicznymi funkcjami lub zaburzeniami; węchu, smaku, oświetlenia, percepcji, neurotransmisji, neurodegeneracji, zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczego działania gruczołów, regulacji autowydzielniczej i parawydzielniczej, ciśnienia krwi, embriogenezy, infekcji wirusowej, funkcji immunologicznych, cukrzycy, otyłości;
PL 209 521 B1
h) hamowania morfogenezy wirusów, np. przez hamowanie reakcji prenylacji lub post-prenylacji białka wirusowego, takiego jak wielki antygen delta wirusa zapalenia wątroby D; i leczenie infekcji HIV;
i) leczenia torbielowatości nerek;
j) tłumienia indukcji indukcyjnego tlenku azotu, w tym tlenku azotu lub zaburzeń mediowanych cytokinami, szoku septycznego, hamowania apoptozy i hamowania cytotoksyczności tlenku azotu;
k) leczenia malarii.
Dla leczenia powyższych stanów, enancjomer (-) można korzystnie stosować w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków przeciwrakowych, np. wybranych spośród związków koordynacyjnych platyny, np. cisplatyny lub karboplatyny, związków taksanu, np. paklitakselu lub docetakselu, związków kamptotecyny, np. irynotekanu lub topotekanu, przeciwnowotworowych alkaloidów barwinka, np. winblastyny, winkrystyny lub winorelbiny, przeciwnowotworowych pochodnych nukleozydów, np. 5-fluorouracylu, gemcytabiny lub kapecytabiny, iperytu azotowego lub nitrozomocznikowych środków alkilujących, np. cyklofosfamidu, chlorambucylu, karmustyny lub lomustyny, przeciwnowotworowych pochodnych antracykliny, np. daunorubicyny, doksorubicyny lub idarubicyny; przeciwciał HER2, np. trastzumabu; i przeciwnowotworowych pochodnych podofilotoksyny, np. etopozydu lub tenipozydu; i środków antyestrogenowych, w tym antagonistów receptora estrogenu lub selektywnych modulatorów receptora estrogenu, korzystnie tamoksyfenu, lub alternatywnie toremifenu, droloksyfenu, faslodeksu i raloksyfenu, lub inhibitorów aromatazy, takich jak egzemestan, anastrozol, letrazol i worozol.
W świetle jego przydatnych farmakologicznych właś ciwości, enancjomer (-) można komponować w różne farmaceutyczne postaci dla celów podawania.
Dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej kwasu, jako składnik czynny, łączy się w jednorodną mieszankę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może przyjmować wiele postaci, w zależności od formy preparatu potrzebnego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są korzystnie w postaciach dawki jednostkowej odpowiedniej, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Np., przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej postaci dawki, moż na stosować dowolne zwykłe farmaceutyczne środowisko, takie jak np. wodę, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku doustnych ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałych nośników, takich jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną postacią dawki jednostkowej i wówczas oczywiście stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. Dla pozajelitowych kompozycji, nośnik będzie zwykle obejmował sterylną wodę, co najmniej w znacznej części, chociaż można dołączyć inne składniki, dla polepszenia rozpuszczalności. Można wytwarzać np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik obejmuje roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania i wówczas można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki tworzące zawiesiny i tym podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie obejmuje środek polepszający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami dowolnej natury w niewielkich ilościach, które to dodatki nie mają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Takie dodatki mogą ułatwić podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu żądanych kompozycji. Takie kompozycje można podawać na różne sposoby, np. jako plastry na skórę, jako środek miejscowy, jako maść.
Jest zwłaszcza korzystne komponowanie wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaciach dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i jednorodności dawki. Postaci dawki jednostkowej wspomniane w opisie i zastrzeżeniach odnoszą się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jak jednostkowe dawki, każda zawierająca określoną ilość składnika czynnego taką, aby spowodowała żądany leczniczo skuteczny wpływ w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (w tym nacinane lub powlekane tabletki), kapsułki, pigułki, porcje proszku, wafle, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje z łyżeczki do herbaty, porcje z łyżki stołowej i tym podobne oraz ich podzielone wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie łatwo określą skuteczną ilość z wyników testu przedstawionych powyżej. W ogólności przyjmuje się, że skuteczną ilością będzie od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała i w szczególności od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Dla dorosłego jest ogólnie korzystne podawanie dziennej dawki 10 do 600 mg, korzystnie 50 do 500 mg, a zwłaszcza 100 do 400 mg składnika
PL 209 521 B1 czynnego, a dawki 200 lub 300 mg są szczególnie korzystne. Może być odpowiednie podawanie żądanej dawki jako dwu, trzech, czterech lub większej liczby mniejszych dawek w odpowiednich odstępach podczas dnia. Takie mniejsze dawki można komponować jako postaci dawek jednostkowych, np. zawierających 10 do 500 mg, a w szczególności 50 mg do 300 mg składnika czynnego na postać dawki jednostkowej; zwłaszcza korzystne są dawki jednostkowe zawierające 50 mg, 100 mg, 200 mg lub 300 mg składnika czynnego.
Poniższe przykłady podano dla celów zilustrowania wynalazku.
Dalej „THF” oznacza tetrahydrofuran, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy i „EtOAc” oznacza octan etylu.
P r z y k ł a d
a) Wytwarzanie
związku pośredniego (2)
Mieszaninę 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-2-(1H)-chinazolinonu (związek pośredni 1) (0,0506 mol), wytworzonego jak opisano w WO 98/49157, w POCI3 (100 ml) mieszano i poddano refluksowi przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano do suchej masy. Pozostałość absorbowano kilka razy w CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowano do suchej masy. Pozostałość absorbowano w CH2CI2. Mieszaninę wylano do lodu/NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono, i rozpuszczalnik odparowano do suchej masy. Pozostałość (24,2 g) krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 19,8 g związku pośredniego (2) (94%), temperatura topnienia 152°C.
b) Wytwarzanie
związku pośredniego (3)
Roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M) (90 ml) dodano kroplami w temperaturze -70°C pod strumieniem N2 do mieszaniny 1-metyloimidazolu (0,144 mol) w THF (120 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 15 minut. Dodano kroplami chlorotrietylosilan (0,148 mol) w temperaturze -70°C i mieszaninę mieszano 15 minut w tej temperaturze. Dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M) (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 15 minut. Dodano kroplami mieszaninę związku pośredniego (2) (0,0822 mol) w THF (300 ml). Mieszanina mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę, zhydrolizowano, ekstrahowano EtOAc i dekantowano. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym. Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 24,9 g (61%) związku pośredniego (3).
PL 209 521 B1
c) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,0061 mol) i azydku sodu (0,0079 mol) w N,N-dimetyloacetamidzie (DMA) (20 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem. Osad odsączono, przemyto gruntownie H2O i rozpuszczono w CH2CI2. Organiczny roztwór osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN z eterem diizopropylowym. Osad odsączono i osuszono otrzymując 2,3 g (75%) (±)-5(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo-[1,5a]-chinazolino-7-metanolu (związek pośredni 4); temperatura topnienia 232-233°C.
d) Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,0573 mmol) i sulfonylomocznika (300 g) mieszano w temperaturze 160°C przez 5 godzin i następnie ochłodzono. Dodano wodę z lodem, następnie chlorek metylenu i mieszaninę przesączono przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym. Czystą frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 7,5 g (26%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanaminę (związek pośredni 5).
e) Związek pośredni (5) podzielono na enancjomery i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na Chiralpak AD® (eluent: heksan/EtOH 50/50; 15-35 μm).
Czyste pierwsze (A) frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 3,3 g pozostałości, którą krystalizowano z CHCN/eteru diizopropylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 2,55 g (-)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chloro-fenylo)-a-(1-metylo-1 H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanaminy (związek 1).
[a]D 20 = -7,16° (c = 5 mg/ml MeOH); temperatura topnienia = 178-180°C;
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ w ppm: 8,73 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 7,74-7,67 (m, 3H); 7,64 (s, 1H); 7,62-7,56 (m, 2H); 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 5,93 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ; 3,40 (s, br, 2H);
MS (elektrorozpylanie, tryb OR = 50 V) m/z: 501-505 (M + H)+; 473-477, 391-395,83;
Analiza (C25H18C12N8) C obliczone 59,89, znalezione 59,71; H obliczone 3,62, znalezione 3,52; N obliczone 22,35, znalezione 22,17.
Ten związek zawiera mniej niż 0,5% wagowych enancjomeru (+) w pomiarze metodą HPLC (Chiralpak AD® 10 μm eluent heksan/etanol 50/50).
Drugie (B) frakcje zebrano i odparowano otrzymując 3,3 g pozostałości, którą krystalizowano z CH3CN/DIPE. Osad odsączono i osuszono otrzymując 2,6 g (+)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanaminy (związek 2).
[a]D 20 = +5,9 (c = 5 mg/ml MeOH).
®
Ten związek zawiera 4% wagowych enancjomeru (-) w pomiarze metodą HPLC (Chiralpak AD® 10 μτπ eluent heksan/etanol 50/50).
C. Przykład farmakologiczny
P r z y k ł a d C.1 „Test in vitro hamowania transferazy farnezylowej białek”
Test in vitro hamowania transferazy farnezylowej białek przeprowadzono zasadniczo, jak opisano w publikacji WO 98/40383, str. 33-34.
P r z y k ł a d C.2 „Test cofania fenotypu transformowanej ras komórki”
Test cofania fenotypu transformowanej ras komórki przeprowadzono zasadniczo, jak opisano w publikacji WO 98/40383, str. 34-36.
P r z y k ł a d C.3 „Model wtórnego nowotworu inhibitora transferazy farnezylowej białek”
Użyto modelu wtórnego nowotworu inhibitora transferazy farnezylowej białek, jak opisano w publikacji WO 98/40383, str. 37.
D. Przykład kompozycji: powlekane warstewkowo tabletki
Wytwarzanie rdzeni tabletek
Mieszaninę 100 g enancjomer (-), 570 g laktozy i 200 g skrobi miesza się dobrze i nawilża roztworem 5 g dodecylosiarczan sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mokrą proszkową mieszaninę przesiewa się, osusza i przesiewa ponownie. Następnie dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodorniano oleju roślinnego. Całość miesza się dobrze i sprasowuje w tabletki, otrzymując 10000 tabletek, każda zawierająca 10 mg związku o wzorze (I).
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu.
PL 209 521 B1 g poli(glikolu etylenowego) stapia się i rozpuszcza w 75 ml dichlorometanu. Ten roztwór dodaje się do poprzedniego i następnie dodaje się 2,5 g oktadekanianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość homogenizuje. Rdzenie tabletek powleka się tak otrzymaną mieszaniną w powlekarce.
Claims (11)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny noś nik i substancję czynną, znamienna tym, że substancją czynną jest (-)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu, w ilości od 50 do 600 mg.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w ilości 600 mg.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w ilości 400 mg.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w ilości 300 mg.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w ilości 100 mg.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w ilości 50 mg.
7. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1-6 drogą mieszania składników, znamienny tym, że docelową ilość składnika czynnego miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
8. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 1-6 do zastosowania w hamowaniu nienormalnego wzrostu komórek.
9. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 1-6 do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworu.
10. Kompozycja według zastrz. 9 do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworów z ekspresją aktywowanego onkogenu ras.
11. Kompozycja według zastrz. 10 do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworów wybranych z grupy obejmującej raka płuc, raka trzustki, raka okrężnicy, nowotwory krwiotwórcze linii limfocytowej, białaczkę szpikową, raka pęcherzyka tarczycy, zespół mielodysplazji (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, czerniaka, potworniaki złośliwe, nerwiaki, glejaki, łagodny nowotwór skóry, raka sutka, raka nerki, raka jajników, raka pęcherza i raka naskórka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00202181 | 2000-06-22 | ||
| PCT/EP2001/006747 WO2001098302A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358918A1 PL358918A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL209521B1 true PL209521B1 (pl) | 2011-09-30 |
Family
ID=8171675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358918A PL209521B1 (pl) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030114471A1 (pl) |
| EP (1) | EP1296984B1 (pl) |
| JP (1) | JP4919575B2 (pl) |
| KR (2) | KR100846370B1 (pl) |
| CN (1) | CN1207296C (pl) |
| AR (1) | AR030704A1 (pl) |
| AT (1) | ATE294804T1 (pl) |
| AU (3) | AU6396201A (pl) |
| BG (1) | BG65894B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0111743B8 (pl) |
| CA (1) | CA2410232C (pl) |
| CZ (1) | CZ295278B6 (pl) |
| DE (1) | DE60110592T2 (pl) |
| EA (1) | EA005065B1 (pl) |
| EE (1) | EE04966B1 (pl) |
| EG (1) | EG24180A (pl) |
| ES (1) | ES2241830T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020989B1 (pl) |
| HU (1) | HU229095B1 (pl) |
| IL (2) | IL153560A0 (pl) |
| IS (1) | IS2596B (pl) |
| JO (1) | JO2361B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012845A (pl) |
| MY (1) | MY127734A (pl) |
| NO (1) | NO324494B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522481A (pl) |
| PA (1) | PA8519501A1 (pl) |
| PL (1) | PL209521B1 (pl) |
| SA (1) | SA01220349B1 (pl) |
| SK (1) | SK285699B6 (pl) |
| UA (1) | UA73572C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001098302A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200210305B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003018135A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| ATE336496T1 (de) | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US20180338993A1 (en) * | 2014-12-04 | 2018-11-29 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| WO2016172342A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
| SMT202100712T1 (it) | 2015-08-17 | 2022-01-10 | Kura Oncology Inc | Metodi di trattamento di pazienti di cancro con inibitori di farnesil trasferasi |
| TW201818965A (zh) | 2016-11-03 | 2018-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）抑制劑治療癌症病患之方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1519765A (en) * | 1974-09-05 | 1978-08-02 | Ici Ltd | Pesticidal dihydrotetrazolo(1,5a) quinazolines compositions and processes |
| US4141979A (en) * | 1976-12-23 | 1979-02-27 | Pfizer Inc. | Tetrazolo[a]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents |
| GB9513577D0 (en) * | 1995-07-04 | 1995-09-06 | Brotherwood Rodney J | Improvements in passenger carrying vehicles |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| SK283335B6 (sk) * | 1995-12-08 | 2003-06-03 | Janssen Pharmaceutica N. V. | (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze |
| WO1997036876A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| RU2205831C2 (ru) * | 1997-04-25 | 2003-06-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу |
| AU740603B2 (en) | 1997-06-02 | 2001-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| ID26987A (id) * | 1998-07-06 | 2001-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitor-inhibitor transferase protein farnesil dengan sifat-sifat peka terhadap sinar radiasi in vivo |
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| ES2237125T3 (es) * | 1998-08-27 | 2005-07-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos. |
| ID27562A (id) * | 1998-08-27 | 2001-04-12 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan kinolin-2-ona tersubstitusi alkunil yang berguna sebagai zat anti kanker |
| ID29241A (id) * | 1998-12-23 | 2001-08-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Turunan-turunan kinolin teranelasi-1,2 |
| US6462201B1 (en) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | Isp Investments Inc. | Process for the production of N-vinyl-2-pyrrolidone by vinylation |
| PL349839A1 (en) * | 1999-02-11 | 2002-09-23 | Pfizer Prod Inc | Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
| HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
| US6838467B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Dosing regimen |
| WO2002024686A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
-
2001
- 2001-05-29 JO JO200183A patent/JO2361B1/en active
- 2001-06-13 AU AU6396201A patent/AU6396201A/xx active Pending
- 2001-06-13 CZ CZ2003114A patent/CZ295278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 UA UA20021210152A patent/UA73572C2/uk unknown
- 2001-06-13 EE EEP200200695A patent/EE04966B1/xx unknown
- 2001-06-13 KR KR1020077026608A patent/KR100846370B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 SK SK50-2003A patent/SK285699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 IL IL15356001A patent/IL153560A0/xx unknown
- 2001-06-13 CN CNB018113788A patent/CN1207296C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 KR KR1020027014678A patent/KR100831940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 NZ NZ522481A patent/NZ522481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 HR HR20020989A patent/HRP20020989B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 AU AU2001263962A patent/AU2001263962B2/en not_active Expired
- 2001-06-13 US US10/312,301 patent/US20030114471A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 ES ES01938263T patent/ES2241830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 DE DE60110592T patent/DE60110592T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 JP JP2002504258A patent/JP4919575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 MX MXPA02012845A patent/MXPA02012845A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 HU HU0300872A patent/HU229095B1/hu unknown
- 2001-06-13 EA EA200300048A patent/EA005065B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 BR BR0111743-2 patent/BRPI0111743B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CA CA002410232A patent/CA2410232C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 EP EP01938263A patent/EP1296984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AT AT01938263T patent/ATE294804T1/de active
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006747 patent/WO2001098302A1/en not_active Ceased
- 2001-06-13 PL PL358918A patent/PL209521B1/pl unknown
- 2001-06-14 PA PA20018519501A patent/PA8519501A1/es unknown
- 2001-06-20 EG EG20010660A patent/EG24180A/xx active
- 2001-06-20 MY MYPI20012896A patent/MY127734A/en unknown
- 2001-06-21 AR ARP010102954A patent/AR030704A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 SA SA01220349A patent/SA01220349B1/ar unknown
-
2002
- 2002-10-25 IS IS6590A patent/IS2596B/is unknown
- 2002-11-25 BG BG107310A patent/BG65894B1/bg unknown
- 2002-12-16 NO NO20026032A patent/NO324494B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210305A patent/ZA200210305B/en unknown
- 2002-12-19 IL IL153560A patent/IL153560A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-20 AU AU2006220405A patent/AU2006220405B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-01-31 US US11/669,587 patent/US8329714B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-29 US US11/926,741 patent/US8318753B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1322635B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors | |
| EP1322650B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| JP4974437B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| US8318753B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
| AU2001263962A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
| EP1339709B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives | |
| JP4537710B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての炭素連結トリアゾールで置換されている１，８−アネル化キノリン誘導体 | |
| JP4384505B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 |