PL212210B1 - N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidy, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidy, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL212210B1
PL212210B1 PL347947A PL34794799A PL212210B1 PL 212210 B1 PL212210 B1 PL 212210B1 PL 347947 A PL347947 A PL 347947A PL 34794799 A PL34794799 A PL 34794799A PL 212210 B1 PL212210 B1 PL 212210B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propionyl
isobutylphenyl
compound
benzoyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
PL347947A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347947A1 (en
Inventor
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Vilma Sabbatini
Stefano Porzio
Gianfranco Caselli
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Carmelo A. Gandolfi
Marco Mantovanini
Francesco Colotta
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of PL347947A1 publication Critical patent/PL347947A1/xx
Publication of PL212210B1 publication Critical patent/PL212210B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidów, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i zastosowania tych związków do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom/stanom, w których wymagane jest hamowanie chemotaksji i degranulacji neutrofilów wywołanej przez interleukinę 8. Lek jest użyteczny w leczeniu i/lub zapobieganiu uszkodzeniom tkanek spowodowanym nasileniem rekrutacji neutrofilów wielojądrzastych (leukocytów PMN) do miejsc stanu zapalnego.
Chemotaksja jest reakcją komórkową, która powoduje migrację swoistych komórek krwi (makrofagów, granulocytów, neutrofilów wielojądrzastych), pod wpływem bodźca chemicznego (chemotaksyny) w kierunku gradientu stężenia czynnika stymulującego. Większość reprezentatywnych chemotaksyn stanowią produkty rozkładu dopełniacza C5a, niektóre N-formylopeptydy pochodzące z Iizy powierzchni bakteryjnych albo pochodzenia syntetycznego, takie jak formylo-metionylo-leucylo-fenyIoalanina (f-MLP), a przede wszystkim różne cytokiny pokrewne do interleukiny IL-8. Interleukina IL-8 jest endogennym czynnikiem chemotaktycznym, wytwarzanym przez większość komórek jądrzastych (fibroblasty, makrofagi, komórki śródbłonka i nabłonka), po ekspozycji na TNF-α (czynnik martwicy nowotworu), interleukinę IL-1a i IL-^ oraz na lipopolisacharydy ścian komórek bakterii (LPS), jak również przez same neutrofile poddane działaniu LPS i N-formylopeptydów pochodzenia bakteryjnego (peptydy przypominające f-MLP). Ten czynnik chemotaktyczny (znany również jako czynnik aktywujący neutrofile (NAF), czynnik chemotaktyczny limfocytów T, neutrofilowy czynnik chemotaktyczny pochodzący od monocytów (MDNCF)) kontroluje szereg chemokin pokrewnych do IL-8 (GROa, β, γ i NAP-2), które wiążą się z receptorem IL-8 (Chang i in., J. Immunol., 148, 451, 1992).
Neutrofile, przez działanie czynników chemotaktycznych, podlegają zmianie postaci, predysponującej je do migracji i aktywacji, która kończy się reakcją degranulacji, zużyciem tlenu i wytworzeniem rodników tlenowych.
Wszystkie te zjawiska, które zachodzą w ciągu kilku sekund od ekspozycji neutrofilów na chemotaksynę, charakteryzują się biochemicznie przejściowym wzrostem wewnątrzkomórkowego poziomu jonów Ca2+, Na+ oraz c-AMP, powodując w konsekwencji zmianę potencjału błonowego. Wzrost [Ca2+]j wywołany przez chemotaksję poprzedza aktywację białek G, fosfolipaz C i A2 oraz kaskadę kwasu arachidonowego, z wytworzeniem produktów cyklooksygenazy i lipooksygenazy (patrz, L. Harvath w Regulation of neutrophil chemotaxis, Ann. Reports in Med. Chem., str. 233-235, tom 24, 1992 oraz cytowana tam literatura). Neutrofile stanowią pierwszą linię obrony przed zakażeniem bakteryjnym z uwagi na swą zdolność do szybkiej migracji z krwi obwodowej, przez połączenia śródbłonkowe i macierz tkankową, do miejsc, w których wywierają swoje swoiste działanie, tj. niszczenie drobnoustrojów, usuwanie zniszczonych komórek i stymulowanie naprawy tkanek (ΜΑ Goucerot-Podicalo i in., Pathol. Biol., (Paryż), 44, 36, 1996).
W pewnych warunkach patologicznych, charakteryzujących się nasileniem rekrutacji neutrofilów, korzystnej samej w sobie rekrutacji towarzyszy pogorszenie uszkodzenia tkanek, które spowalnia proces gojenia i prowadzi, w cięższych przypadkach, do śmierci pacjenta.
Ostatnio, istotne i przekonywujące dowody wsparły hipotezę, że uszkodzenia niedokrwienne i poreperfuzyjne oraz uszkodzenie płuc wywołane hiperoksją są związane z obecnością aktywowanych neutrofilów oraz, że uszkodzenie komórek jest bezpośrednim następstwem tej aktywacji. Udowodniono to na modelu doświadczalnym (N. Sekido i m., Nature, 365, 654, 1993 i T. Matsumoto i in., Lab. Invest., 77, 119, 1997) oraz opisach kliniczno-patologicznych dotyczących ludzi (A. Mazzone i in., Recent Prog. Med., 85, 397, 1994, T.C. Fisher i H.J. Meiselmann, Thromb. Res., 74 (supl. 1), S21-S34, 1994; G. Ricevuti i in., Atheroscl., 91, 1, 1991) według których uszkodzenie komórek powinno być bezpośrednio i ściśle powiązane z nasileniem i wielkością nacieku leukocytów PMN, którego najbardziej swoistym i silnym aktywatorem jest, jak się coraz częściej uważa, cytokina, IL-8. Podczas patogenezy tych zaburzeń, wśród wielu różnych czynników chemotaktycznych aktywujących neutrofile, takich jak C5a, PAF, LTB4, które biorą udział bezpośrednio w migracji neutrofilów, IL-8 odgrywa istotną rolę również z tego względu, że jej wytwarzanie przez fagocyty jednojądrzaste wpływa na migrację innych komórek zapalnych, zarówno przez wytwarzaną de novo IL-8, jak i przez wywoływanie jej wytwarzania przez pobliskie komórki nieodpornościowe (A.P. Metiko i in., J. Clin. Invest., 90, 791 (1992)).
U pacjentów cierpiących na ostrą niewydolność oddechową (ARDS), nasilenie obecności neutrofilów w przestrzeni oddechowej i płynie płucnym (co charakteryzuje tę chorobę) w istotny sposób koreluje z wysokim stężeniem cytokiny. Z drugiej strony, stężenie NAP-1/IL-8, występujących w płynie
PL 212 210 B1 powstającym w obrzęku płuc u tych pacjentów, jest zbieżne z optymalnym stężeniem koniecznym do indukowania chemotaksji neutrofilów (E.J. Miller i in. , Am. Rev. Resp. Dis., 146, 437, 1992); w końcu, istnieje ścisła zależność pomiędzy śmiertelnością i wysokim stężeniem IL-8 w płynie pęcherzykowym (A. Kurdowska i in., J. Immunol., 157, 2699, 1996).
W tym kontekście, szczególnie istotne są wyniki uzyskane z użyciem przeciwciał przeciwko IL-8, zdolnych do neutralizacji działania cytokiny w modelu ostrej niewydolności oddechowej i endotoksynowego uszkodzenia płuc przez dooskrzelowe wprowadzenie inaktywowanych termicznie Streptococcus pyogenes (OK-432) (K. Yokoi i in., Lab. Invest., 76, 375, 1997).
U pacjentów z ostrym zawałem serca w ciągu 22 godzin od wystąpienia zawału obserwuje się istotny wzrost IL-8 w surowicy (13-1100 ng/l). Wzrost ten ma odgrywać główną rolę w rozwoju uszkodzenia mięśnia serca spowodowanego wysoką, stymulującą wobec neutrofilów, siłą cytokin oraz ma wpływać na późniejsze uszkodzenie tkanki (Y. Abe i in., Br. Heart J., 70, 132, 1993), które w trakcie ewolucji klinicznej zjawiska niedokrwienia, wyraźnie zależy bardziej od procesu reperfuzji niż od czasu trwania niedokrwienia.
Ostatnio okazało się, że leczenie przeciwciałami przeciwko IL-8 zmniejsza obrzęk mózgu i wielkość obszaru uszkodzenia w modelu reperfuzji po krótkotrwałym niedokrwieniu ogniskowym w mózgu królika (T. Matsumoto i in., Lab. Invest., 77, 119, 1997). Obserwowany w tym modelu istotny wzrost IL-8 w tkance mózgowej dowodzi, że miejscowe wytwarzanie IL-8 w perfundowanych tkankach oraz jej obecność w aktywowanych neutrofilach w ścianach naczyń powoduje nasilenie uszkodzenia tkanek.
Oddziaływanie receptorowe pomiędzy neutrofilem i czynnikiem chemotaktycznym uważa się za decydujące dla chemotaksji; IL-8 bierze w nim udział przez dwa różne receptory (CXCR1 i CXCR2) występujące na powierzchni ludzkich neutrofilów i niektórych limfocytów T (L. Xu i in., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). To potwierdzałoby działanie N-2-hydroksy-4-nitrofenylo)-N'-(2-bromo-fenylo)-mocznika, który selektywnie hamuje wiązanie IL-8 z receptorem błonowym CXCR2 neutrofilów przy wartości IC50 równej 22 nM (J.R. White i in., J. Biol. Chem., 273, 10095, 1998). Następstwem jest zablokowanie chemotaksji ludzkich neutrofilów stymulowanej przez IL-8 (1 nM) i GROa (10 nM) przy podobnych wartościach IC50 (20 do 60 nM) (ale nie chemotaksji stymulowanej składnikiem C5a dopełniacza w zakresie stężeń 50 do 330 nM), ale nie zahamowanie mobilizacji Ca2+j w tych samych ludzkich neutrofilach, wywołanej przez IL-8 albo przez optymalne stężenia LTB4.
Zastosowanie polimoczników w leczeniu stanów patologicznych wywołanych interleukiną 8 (IL-8) zastrzeżono ostatnio w WO 98/07418 (28.02.1998).
W trakcie badań ukierunkowanych na zbadanie wpływu pojedynczych enancjomerów (S) i (R) ketoprofenu na aktywność przeciwzapalną mieszaniny racemicznej i ich roli w modulowaniu cytokin (P. Ghezzi i in., J. Exp. Pharm. Ther., 1998, w druku) nieoczekiwanie stwierdzono, że sole poszczególnych enancjomerów z chiralnymi i niechiralnymi zasadami organicznymi hamują w sposób zależny od dawki wewnątrzkomórkowy wzrost stężenia jonów Ca2+ ([Ca2+]j), wywołany przez IL-8 w leukocytach PMN (włoskie zgłoszenie patentowe MI 98A000146 (28.01.1998) na rzecz Zgłaszającego). Jedno z badań kompetycyjnych z jonami La (Iantan) potwierdziło, że działanie hamujące tych soli na reakcję neutrofilów na IL-8 nie stanowiło konsekwencji oddziaływania z receptorem, ani zahamowania ekspresji receptorów IL-8, lecz było wynikiem selektywnego zablokowania działania kationu Ca2+, w stopniu wystarczającym do zapobieżenia sekwencji zjawisk typowych dla aktywacji neutrofilów, wywołanej cytokiną: chemotaksji i degranulacji neutrofilów (z uwolnieniem elastazy, katepsyny i innych enzymów). Ponadto, pojedyncze enancjomery hamują chemotaksję i wzrost [Ca2+]j wywołany C5a i f-MLP, jakkolwiek mniej skutecznie.
Główną różnicą pomiędzy enancjomerami jest słabsza siła (przynajmniej 10- do 100-krotnie) enancjomeru (R) jako inhibitora enzymów CO.
Stąd, enancjomer (R), w porównaniu z enancjomerem (S) wykazuje niższą aktywność hamującą wobec syntezy PG, które z kolei wywierają działanie hamujące i kontrolujące uwalnianie cytokin, które podobnie jak TNF-α, przyczyniają się do zwielokrotnienia wielkości działań prozapalnych typowych dla neutrofilów. W konsekwencji, enancjomer (S) jest mniej skuteczny terapeutycznie w leczeniu stanów zapalnych i patologicznych wywołanych przez neutrofile, takich jak łuszczyca, idiopatyczne zwłóknienie płuc, ostra niewydolność oddechowa, uszkodzenie poreperfuzyjne i kłębuszkowe zapalenie nerek.
Stwierdzono, że N-acylo-sulfonamidy kwasów 2-arylo-propionowych są skutecznymi inhibitorami chemotaksji i degranulacji neutrofilów wywołanej przez IL-8. Podobne właściwości wykazano także dla R(2)-[(4-izobutylo)fenylo]propionamidu, opisanego przez W.H.Pirke i J.McCune, J.Chromatography,
PL 212 210 B1
469, 67, 1989). Dlatego wynalazek dotyczy również zastosowania tych związków w leczeniu patologii zależnych od neutrofilów.
N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidy według wynalazku określone są wzorem 1
w którym
R2 oznacza następujące grupy arylowe:
a) fenyl ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników, które są takie same lub różne, i są wybrane z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C7-acyloksyl i benzoil;
b) 5-benzoilo-tien-2-yl;
R oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C16-alkil lub grupę P1P2N-CH2-CH2-, w której
P1 i P2 niezależnie oznaczają H, benzyloksykarbonyl, lub karboksykarbonyl, albo P1 i P2 razem z atomem N, z którym są związane, tworzą resztę ftalimidową; a
R' oznacza H lub prosty albo rozgałęziony C1-C3-alkil.
Korzystne są związki, w których R' oznacza wodór.
Korzystne grupy arylowe stanowią: 4-izobutylofenyl, 3-benzoilofenyl, 5-benzoilo-2-acetoksyfenyl, 5-benzoilotien-2-yl.
Korzystne są zwłaszcza te spośród związków o wzorze (1) według wynalazku, w których węgiel asymetryczny podstawiony metylem na konfigurację R.
Zakresem wynalazku objęty jest N-(2-arylo-propionylo)- sulfonamid o powyższym wzorze (1), w którym asymetryczny atom węgla podstawiony metylem ma absolutną konfigurację R, a R2 oznacza 4-izobutylo-fenyl, R' oznacza H, a R oznacza metyl, oraz jego sole z L(+)-lizyną.
Poniżej przedstawiono konkretne przykłady związków według wynalazku:
• (±) N- 2-(5'-benzoilo-2'-acetoksyfenylo)propionylo-metanosulfonamid;
• chlorowodorek R(-)-N-2-(4-izobutylofenylo)propionylo-2-aminoetylosulfonamidu;
• R(-)-N-2-(4-izobutylofenylo)propionylo-2-ftalimido-etanosulfonamid;
• R(-)-N-2-(4-izobutylofenylo)-propionylo-(2-karboben-zyloksyamino)etanosulfonamid;
• R(-)-N-2-[3-benzoilofenylo)propionylo]metanosulfonamid;
• R(-)-N-2-[(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid lub jego sól z L(+)-lizyną.
C1-C3-acyloksyl korzystnie stanowi acetyl; prosty lub rozgałęziony C1-C16-alkil korzystnie stanowi metyl, heksyl, dodecyl i heksadecyl; C1-C4-alkil korzystnie stanowi metyl.
Ponadto, zakresem wynalazku objęte są kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako substancję aktywną, powyższe związki oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom/stanom, w których wymagane jest hamowanie chemotaksji i degranulacji neutrofilów wywołanej przez interleukinę 8, w szczególności - do leczenia łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, ostrej niewydolności oddechowej, zwłóknienia idiopatycznego oraz zapalenia kłębuszków nerkowych.
Korzystnie, stosowanym związkiem jest R(-)-N-2-[(4-izobutyIofenylo)propionylo]metanosulfonamid lub jego sól z L(+)-lizyną.
Związki według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak reakcja w obojętnym rozpuszczalniku równomolowych ilości kwasu o wzorze (2)
w którym R2' ma takie same znaczenia jak R2 lub oznacza grupę, która może być przekształcona w R2 przez usunięcie grupy ochronnej, z równomolowymi ilościami sulfonamidu o wzorze (3):
PL 212 210 B1
w którym R i R' mają znaczenia jak określono powyżej, w obecności równomolowych ilości i/lub niewielkiego nadmiaru czynnika kondensującego, np. karbodiimidu (takiego jak di-cykloheksylokarbodiimid), rozpuszczalnego karbodiimidu (takiego jak chlorowodorek N-(3-dimetylo-amino-propylo)-N'-etylokarbodiimidu) lub 1,1'-karbonylodiimidazolu i zasady wybranej z grupy obejmującej trietyloaminę, 4-N,N-dimetylo-amino)pirydynę, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en i 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.
Alternatywnie, podobnie skuteczny sposób polega na reakcji anionu sulfonamidowego o wzorze (3'):
θ')
R' w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, w obojętnym rozpuszczalniku, z odpowiednią reaktywną postacią kwasów o wzorze (2); a bardziej konkretnie, najkorzystniejszymi reaktywnymi postaciami, w sposobie wytwarzania chiralnych N-acylo-sulfonamidów według wynalazku, są chlorki kwasów o wzorze (2), które nie biorą udziału w tych częściowych reakcjach racemizacji, jakie mogłyby zachodzić podczas reakcji chlorku sulfonylu o wzorze (4) z anionem amidu o wzorze (5):
Gdy R2' w związkach wytworzonych sposobami opisanymi powyżej obejmuje grupę benzoilową, grupa ta może prowadzić do innego związku o wzorze (1) na drodze znanych reakcji wytwarzania oksymów lub przez redukcję grupy karbonylowej do alkoholu lub do węglowodoru (benzyl) po zaabsorbowaniu jednego lub dwóch równoważników wodoru w obecności odpowiedniego katalizatora.
Grupa N-acylosulfonamidowa w związkach o wzorze (1) jest grupą wystarczająco kwaśną, aby tworzyć sole addycyjne z mocnymi i średnio mocnymi zasadami, takimi jak L-lizyna, L-arginina, trometamina lub z aminami chiralnymi, takimi jak efedryna, cynchonina, cynchonidyna itp., umożliwiając w ten sposób optyczne rozszczepienie tych sulfonamidów na pojedyncze enancjomery (R) i (S). Do oczyszczania i rozdzielania enancjomerów i diastereomerów można stosować różne techniki chromatograficzne, ewentualnie na nośnikach chiralnych (patrz np. W.H. Pirkle i J. McCune, cytowany powyżej), takie jak TLC lub różne rodzaje chromatografii kolumnowych, przy czym do oceny czystości optycznej używa się R- (-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]propionamidu, jako standardowej substancji wzorcowej.
Chlorki kwasu alkilosulfonowego, arylosulfonowego i heteroarylosulfonowego oraz ich amidy są to związki znane, dostępne w handlu lub łatwe do wytworzenia.
2-alkilo-amino-etanosulfonamidy o wzorze P1P2-N-CH2-CH2-SO2NH2, w którym P1 i P2 oznaczają C1-C3-alkil lub P1 i P2 razem z atomem N tworzą pierścień jak określony powyżej, są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Syntezę amidów tauryny przedstawiono np. w publikacji Millera i in., J.Am.Chem.Soc., 62,2099, 1940 i H.McIlwain, J.Chem.Soc., 75, 1941, zgodnie z ogólnym sposobem wytwarzania 2-dialkiloaminoetanosulfonamidów według A. Le Berre i C.Porte, Bull. Soc. Chim. (Francja) 11-602, 1978, do etylenosulfonamidu [CH2=CH-SO2NH2], którego synteza jest opisana w A.S.Matlack, J.Org.Chem., 23,729,1958 i cytowanej literaturze, dodaje się drugorzędowe aminy (dimetyloaminę, piperydynę i morfolinę).
Sulfonamidy o wzorze (3) i chlorki sulfonylu o wzorze (4) są związkami znanymi lub można je wytworzyć dobrze znanymi sposobami.
Kwasy 2-arylo-propionowe o wzorze (2) są dobrze znane do stosowania jako leki przeciwbólowe i przeciwzapalne. Znanych jest kilka sposobów ich wytwarzania, zarówno pojedynczych enancjomerów jak i racematów. Opisanych jest też wiele skutecznych metod optycznego rozdzielania racematów.
PL 212 210 B1
Enancjoselektywne syntezy dotyczą głównie enancjomerów (S) kwasów arylopropionowych, ale można je także zmodyfikować aby otrzymać enancjomery (R) przez odpowiedni wybór reagentów (chiralne środki pomocnicze): np. zastosowanie alkilo- aryloketonów jako substratów dla kwasów a-aryloalkanowych - B.M.Trost i J.H.Rigby, J.Org.Chem., 14, 2936, 1978; a-arylowanie kwasu Meldrum J.T.Piney i B.A.Rowe, Tetrah. Iett., 21, 965, 1980; zastosowanie kwasu winowego jako chiralnej substancji pomocniczej - G.Castaldi i in., J.Org. Chem., 52,3018, 1987; zastosowanie α-hydroksyestrów jako reagentów chiralnych - R.D.Larsen i in., J.Am.Chem.Soc., 111, 7650, 1989 i patent USA nr 4 940 813 i powołana tam literatura.
Bardziej konkretnie, kwasy arylowe o wzorze (2), w którym R2 oznacza 3-benzoilo-2-hydroksyfenyl lub 3-benzo- ilo-2-aminofenyl są znane, a sposób ich wytwarzania jest opisany w patencie włoskim nr 1 283 649 (23.04.1998) na rzecz Zgłaszającego.
Związki według wynalazku badano stosując komórki PMN otrzymane przez sedymentację na dekstranie krwi heparynizowanej od zdrowych woluntariuszy; jednojądrzaste komórki usunięto stosując układ Ficoll/Hypaque, natomiast erytrocyty usunięto przez obróbkę roztworami hipotonicznymi. Żywotność komórkową leukocytów PMN obliczono przez wykluczenie przy użyciu Turk i Trypan Blue, natomiast zawartość procentową na cytowirówce oceniono po wybarwieniu za pomocą Diff Quinck (W.J.Ming i in., J.Immunol., 138, 1469, 1987).
W każdym z opisanych dalej testów in vitro PMN inkubowano ze związkami według wynalazku przez 10 minut w temperaturze 37°C.
W testach na chemotaksję i w testach na ocenę poziomów jonów Ca2+ w cytozolu stosowano ludzka, rekombinantową IL-8 (Pepro Tech.) jako czynnik stymulujący; białko liofilizowane rozpuszczono w HBSS (roztwór Hank'a zrównoważony solami) do stężenia 100 ng/ml i stosowano po rozcieńczeniu w HBSS do stężenia 10 ng/ml w testach na chemotaksję i do stężenia 25-50 ng/ml w ocenie modyfikacji komórek odnośnie jonów [Ca2+].
W teście na chemotaksję (według W.Falket i in., J.Immunol. Methods, 33, 239, 1980) stosowano filtry PVP o porowatości 5 mm i mikrokomorę z plexiglasu odpowiednią dla przeprowadzenia 48 powtórzeń. Mikrokomora stanowi element z plexiglasu z 48 studzienkami, każda o pojemności 25 μl i jest zaopatrzona w pokrywę, w której z kolei znajduje się 48 porów tak rozmieszczonych, że po nałożeniu pokrywy i przykręceniu jej do części spodniej, w górnej części mikro- komory tworzą się przedziały o pojemności 50 pi.
W górnych studzienkach zawierających zawiesinę PMN i w dolnych studzienkach zawierających nośnik i ewentualnie IL-8 (lub inny czynnik pobudzający) umieszczono równe ilości badanych związków.
Przykładowo, R(-)-N-2-[(4-izobutylofenylo)propionylo]-metanosulfonamid (DF 1681), hamuje
-6 -11 chemotaksję wywołaną przez IL-8 (10 ng/ml) zależnie od dawki, w zakresie stężeń od 10-6 do 10-11 M. Wyniki, oznaczone jako średnia ± S.D. z 3 niezależnych testów, wyrażone jako liczba migrujących PMN, przedstawione są na fig. 1 jako histogramy.
(S) (+)-N-2-[(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid i R(-)-N-2-[(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid miały IC50 w zakresie od 10-7 do 10-8 M.
Wyniki przedstawione na fig. 2 potwierdzają, że związki według wynalazku selektywnie hamują chemotaksję wywołań, IL-8, a nie Chemotaksję wywołaną przez C5a (10-9 M) lub przez f-MLP (10-8 M), przynajmniej w zakresach stężeń DF 1681 od 10-6 do 10-7 M [wyniki, średnia + S.D. z trzech niezależnych testów, wyrażone są jako liczba migrujących PMN].
Zmiany [Ca2+]j cytozolu oznaczono na modelu doświadczalnym opisanym przez C.Bizzarri i in., (Blood, 86, 2388 1995), stosując szkiełka z przywierającymi PMN, do których dodano 1 μΜ Fura 2AM, aby ocenić zmiany [Ca2+]j w czasie rzeczywistym. Z kolei uzyskane z cytowirówki PMN zawleszono w pożywce RPMl 1640 z 5% FCS (płodową surowicą bydlęcą) w stężeniu 3 x 10-6/ml i następnie wysiano je na okrągłych szklanych szkiełkach o średnicy 25 mm, które umieszczono w inkubatorze na 30 minut w 37°C. Po trzykrotnym wypłukaniu BSS (zrównoważony solą roztwór) w celu usunięcia nieprzywierających komórek, wszystkie przywierające komórki inkubowano dalej przez maksimum 4 godziny zanim dodano Fura-2AM.
Przykładowo, wyniki uzyskane dla R(-)-N-2-[3-(benzoilofenylo)propionylo)]metanosulfonamidu (DF 1661) i R(-)-N-2-[(4-izobutylofenylo)propionylolmetanosulfonamidu (DF 1681) przy użyciu ludzkich leukocytów PMN od 3 różnych dawców przedstawiono w poniższej tablicy. Uważa się, że te leukocyty odpowiadały na IL-8 (50 ng/ml), gdy poziom [Ca2+]j był wyższy od wartości podstawowej o 34% (znormalizowany przy 100) w odpowiedzi na bodziec.
PL 212 210 B1
T a b e l a
IL-8 (50 ng/ml) 254 ± 23 (n=20)
DF 1661 (10-6 M)+IL-8 (50 ng/ml) 184 ± 16 (n=10)
DF 1681 (10-6 M)+IL-8 (50 ng/ml) 159 ± 16 (n=10)
Odpowiedzi, wyrażone w % w porównaniu z wartościami podstawowymi [Ca2+]j, stanowią średnią z wartości komórek odpowiadających i obejmują błąd standardowy (SEM); n oznacza liczbę powtórzeń. W testach tych procent niereagujących komórek był różny w różnych grupach: 30% w grupie traktowanej tylko IL-8, 40% w grupie wstępnie traktowanej DF 1661 i 70% w grupie wstępnie traktowanej DF 1681.
Ν-2-arylo-propionylo-sulfonamidy według wynalazku o wzorze (1) charakteryzują się zdolnością do hamowania in vitro chemotaksji ludzkich leukocytów PMN stymulowanych przez interleukinę 8. Acylosulfonamidy według wynalazku hamują zależnie od dawki chemotaksję ludzkich leukocytów PMN, przy wartości IC50 (dawka hamująca chemotaksję o 50%) w zakresie stężeń od 10 do 10-9 M, ze znacznym stopniem selektywności i swoistości wobec chemotaksji wywołanej IL-8.
Do hamowania in vitro chemotaksji wywołanej przez inne czynniki chemotaktyczne: C5a, formylopeptydy pochodzenia bakteryjnego lub syntetycznego (f-LMP) konieczne są stężenia wyższe o jedną lub dwie wielkości. Swoistość związków według wynalazku widoczna jest w tym, że mogą hamować wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia [Ca2+]j w ludzkich PMN stymulowanych przez IL-8, który jest związany z aktywacją ludzkich PMNL [J.H. Liu i in., J. Infect. Dis., 166, 1089 (1992)].
Niezależnie od absolutnej konformacji grupy metylowej, związki według wynalazku nie wywierają znaczącego działania na produkcję CO i PG. Faktycznie, związki według wynalazku (oceniane
-5 -7 w zakresie stężeń od 10-5 do 10-7 M) wykazują hamowanie produkcji PGE2 w mysich makrofagach stymulowanych LPS (1 mg/ml), często niższe niż statystycznie istotne, a nigdy wyższe niż 10-15% wartości podstawowej.
To nieistotne hamowanie syntezy PGE2 jest korzystne, ponieważ związki według wynalazku, w przeciwieństwie do niektórych kwasów 2-arylo-propionowych, w przypadku mysich makrofagów (stymulowanych LPS) nie są odpowiednim bodźcem dla zwiększenia syntezy TNFa, który z kolei bierze udział w zwiększeniu aktywacji i chemotaksji neutrofilów i syntezy IL-8. Takie efekty (brak zwiększenia syntezy TNF-α) występują również w przypadku syntezy TNFa stymulowanej przez nadtlenek wodoru.
Wyniki tych doświadczeń oraz fakt, że interleukina 8 (IL-8) i jej pochodne biorą udział w infiltracji neutrofilów w takich stanach chorobowych jak łuszczyca (B.J. NickoIoff i in., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), reumatoidalne zapalenie stawów (M.Selz i in., J.Clin. Invest. 87, 463, 1991), wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Y. R. Mahka i in. Clin. Sci., 82, 273, 1992), ostra niewydolność oddechowa (ARDS), idiopatyczne zwłóknienie (P.C. Carre i in., J. Clin. Invest., 88, 1802, 1991 i E.J. Miller i in., Am. Rev. Respir. Dis. cyt. powyżej), kłębuszkowe zapalenie nerek (T. Wada i in., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), wskazują, że związki według wynalazku można stosować do leczenia tych stanów patologicznych.
Dla tych celów terapeutycznych związki według wynalazku dogodnie przeprowadza się w postać kompozycji farmaceutycznych konwencjonalnymi sposobami i przy użyciu konwencjonalnych substancji pomocniczych, takich jak opisane w „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook” Mack Publishing Co., Nowy York, 18 wyd, 1990.
Kompozycje według wynalazku można podawać domięśniowo, dożylnie, jako bolus, w preparatach dermatologicznych (kremy, lotiony, spraye i maści) oraz drogą doustną w postaci kapsułek, tabletek, syropów, preparatów o kontrolowanym uwalnianiu itp.
Średnia dawka dzienna będzie zależeć od różnych czynników takich, jak stopień nasilenia choroby i warunki pacjenta (wiek, płeć i waga). Dawka na ogół jest w zakresie od 1 lub kilku mg do 1500 mg związku dziennie, ewentualnie jest podzielona na subdawki do wielokrotnego podawania. Można również podawać wyższe dawki, nawet przez dłuższy czas, ponieważ związki według wynalazku mają niską toksyczność.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Ogólne sposoby wytwarzania N-acylosulfonamidu
A) przez reakcję chlorku kwasu o wzorze (2) z anionem sulfonamidu o wzorze (3):
R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid a) wytwarzanie chlorku kwasu o wzorze (2):
PL 212 210 B1
Zawiesinę kwasu R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (R-ibuprofen, 4 g, 0,019 mola) w chlorku tionylu (7,4 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i następnie pozostawiono, aby oziębiła się w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu odparowano pod próżnią. Ostatnie śladowe ilości chlorku tionylu usunięto przez dwukrotne przemycie resztkowej masy kilkoma kroplami suchego dioksanu i odparowanie rozpuszczalnika pod próżnią. Otrzymano 4,66 g (0,019 mola) chlorku R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu w postaci żółtego oleju, który rozpuszczono w kilku ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF).
b) wytwarzanie anionu sulfonamidu:
Do zawiesiny tert-butanolanu potasu (2,73 g, 0,0244 mola) w bezwodnym THF (28 ml) dodano metanosulfonamidu (2,3 g, 0,0243 mola), po czym mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, podczas mieszania, dodano roztworu chlorku R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wyodrębnione sole nieorganiczne odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i oleistą pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 (30 ml) i nasycony roztwór fosforanu monosodu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 10 ml) i fazy wodne ekstrahowano CH2Cl2 (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik odparowano, po czym do roztworu oleistej pozostałości w bezwodnym MeOH (10 ml) dodano dwie mikrokrople stężonego kwasu siarkowego, przeprowadzając w ester metylowy śladowe ilości niestransformowanego kwasu R(-)-2-(4-izobutylofenyIo)propionowego. Mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik ostrożnie odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (10 ml) i chlorek metylenu (25 ml). Fazy wodne odrzucono i fazę organiczną ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 20 ml) Zasadowe fazy połączono, zakwaszono stężonym HCl i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 15 ml). Po zwykłym przemyciu aż do zobojętnienia połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, uzyskując 1,86 g (0,0066 mola) R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamidu: temp. topn. 103-105°C (rozkład); [a]o = -68° (c = 1; CH3OH); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,3 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,09 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,42 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,8 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,55 (m, 1H); 1,3 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
B) przez bezpośrednią kondensację kwasu o wzorze (2) z sulfonamidem o wzorze (3), w obecności czynnika kondensującego:
Do roztworu R(-)-ibuprofenu (4 g, 0,0194 mola) w bezwodnym CH2Cl2 (30 ml) dodano po kolei N,N-dimetyloaminopirydynę (2,363 g, 0,0194 mola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (3,721 g, 0,0194 mola) i metanosulfonamidu (1,845 g, 0,0194 mola) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość zmydlono octanem etylu (40 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (15 ml) i 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2 x 10 ml), wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 2,2 g (0,0076 mola) R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamidu w postaci substancji stałej: temp. topn. 103-105°C (rozkład); [a]D = -68° (c = 1, CH3OH).
P r z y k ł a d 2
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1, wytworzono następujące związki:
- S(+)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylojmetanosulfonamid: temp. topn. 109-111°C (rozkład); [a]D = +73° (c = 1; CH3OH); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,65 (szer. s, 1H, NH); 7,2-7,0 (m, 4H); 3,65 (q, 1H, J - 8 Hz); 3,25 (s, 3H); 2,5 (d, 2H, J = 1 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,5 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-N-[2-(3-benzoilofenylo)propionylo]metanosulfonamid: bladożółty olej; [a]D = -73° (c = 1; CH3OH); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,25 (szer. s, 1H, NH), 7,80-7,35 (m, 9H), 3,80 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7 Hz, 3H).
S(+)-N-[2-(3-benzoilofenylo)propionylo]metanosulfonamid: bladożółty olej; [a]D = +67° (c = 1; CH3OH); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,5 (szer. s, 1H, NH), 7,9-7,45 (m, 9H), 3,75 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7H, 3H).
S(+)-N-[2-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionylo]metanosulfonamid; temp. topn. 130-132°C; [a]D = +44° (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (CDCl3) δ 7,8 (szer. s, 1H, NH); 7,50-7,30 (m, 5H) 7,05-6,90 (m, 3H); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,20 (s, 3H) 1.50 (d, 3H, J = 7 Hz).
- R(-)-N-[2-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionylo]metanosui fonamid: temp. topn. 106-108 0C; [α] D = 42° (c=l; CH3OH) 1H-NMR (CDCl3) δ 7,9 (szer. s, 1H, NH); 7, 50-7, 30 (m, 5H) 7,10-6,95 (m, 3H); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,20 (s, 3H) 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 3
R(-)-N-metylo,N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid
PL 212 210 B1
Do wytworzenia N-acylo-N-alkilosulfonamidów, zgodnie z opisanym poniżej sposobem, wystarczająco kwasowymi substancjami, które poddaje się reakcji z diazoalkanami, są N-acylosulfonamidy.
Do 0,67 N roztworu diazometanu w eterze etylowym wkroplono roztwór R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamidu (0,3 g, 0,001 mola) w suchym eterze etylowym oziębionym w łaźni lodowej (temp. = 4°C), aż do uzyskania trwałego żółtego zabarwienia. Nadmiar diazometanu rozłożono dodając do oziębionego roztworu kilka kropli lodowatego kwasu octowego. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ponownie rozpuszczono w toluenie i odparowano pod próżnią w celu usunięcia śladów kwasu octowego. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (n-heksan/-CH2Cl2, 7:3) i otrzymano R(-)-N-metylo-N-[2-(4-fenylo)propionylo]metanosulfonamid (0,24 g, 0,00076 mola) w postaci bezbarwnego oleju. [α]ο = -60° (c = 1, CH3OH); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,2-7,09 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,2 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (m, 1H); 1,35 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Ten sam związek można wytworzyć sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując, zamiast metanosulfonamidu, równomolowe ilości N-metylometano-sulfonamidu.
P r z y k ł a d 4 (±) N-2-[(5'-benzoilo-2'-acetoksyfenylo]propionylo]-metanosulfonamid
Do roztworu 6 g (±) 4-acetoksy-3-(1'-metylo-2'-propen-1-ylo)benzofenonu w CH2Cl2 (125 ml) dodano równoważną objętość H2O a następnie podczas intensywnego mieszania dodano po kolei: lodowatego kwasu octowego (12 ml, Aliquat 336 (0,37 g) oraz w małych porcjach nadmanganianu potasu w łącznej ilości 9,5 g (0,060 mola). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, aż do zaniknięcia produktu wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną odbarwiono dodatkiem wodnego roztworu pirosiarczynu sodu (7,2 g w H2O, 15 ml), dodano jeszcze CH2Cl2 (10 ml), po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto solanką (2 x 25 ml) i wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano 6,2 g kwasu (±) 2-(5'-benzoilo-2'-acetoksyfenylo)propionowego w postaci oleistej substancji o dobrej czystości. HPLC H2O/CH3CN t=0 60 40, t = 12 0 100, t = 15 0 100. Bondapak C18 20 cm, 1 = 254 nm, temp. pokojowa = 5,5 min.). TLC (CH2Cl2/CH3OH 9:1) Rf = 0,2; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,95 (s, 1H); 7,85 (dd, 2H, J' = 7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J' = 7 Hz); 7,6 (m, 1H); 7,45 (7, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (s, 1H); 3,9 (q, 1H, 8 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,5 (d, 3H, J = 8 Hz).
Stosując powyższy związek, sposobem według przykładu 1 otrzymano (±) N-2-[(5'-benzoilo-2'-acetoksyfenylo)propionylo]metanosulfonamid.
P r z y k ł a d 5
R(-)-N-[2-(4-izobutylo-fenylo)propionylo]metanosulfonamid, sól z L(±)-lizyną
Do roztworu R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo] metanosulfonamidu (250 mg, 0,88 mmola) w 1 ml metanolu dodano roztworu L(+)-lizyny (129 mg; 0,88 mmola) w wodzie (1,3 ml). Rozpuszczalnik odparowano i resztkową substancję wprowadzono do octanu etylu (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wyodrębnioną krystaliczną, wysoce higroskopijną substancję przesączono szybko w atmosferze azotu, przemyto na bibule filtracyjnej bezwodnym eterem etylowym i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Otrzymano 360 mg soli R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamidu z L(+)-lizyną w postaci bladożółtego proszku. [α]ο = -17,3° (c = 1,15; CH3OH); 1H-NMR (D2O): δ 7,30 (dd, 4H, J = 8 Hz), 3,77 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m, 5H), 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (6H, d, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 6
R(-)-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]-2-(amino)etylosulfonamid, chlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym przez R. Winterbottom i in., J. Am. Chem. Soc., 69, 1393-1401 (1947), do zawiesiny tauryny (17 g, 0,137 mola) i octanu potasu (14,2 g, 0,145 mola) w lodowatym kwasie octowym (48 ml) dodano 21,4 g bezwodnika ftalowego i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ogrzewanie kontynuowano aż do całkowitego rozpuszczenia reagentów (2,5 godziny); po czym całość oziębiono do temperatury 0°-5°C i wytworzony osad oddzielono przez przesączenie, przemyto lodowatym kwasem octowym i wysuszono na powietrzu pod próżnią (50°C), uzysku1 jąc 31,2 g soli potasowej kwasu 2-ftalimidoetanosulfonowego [temp. topn. >300°C; H-NMR (D2O) d 7,85 (m, 4H), 4,05 (t, 3H, J = 8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 8 Hz). Zawiesinę 5 g otrzymanej soli w benzenie (50 ml) wysuszono przez destylację azeotropową, dodano 2,56 g pentachlorku fosforu (0,015 mola) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie dodano drugą porcję pentachlorku fosforu (2,56 g, 0,015 mola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 90 minut, po czym rozpuszczalniki i reagenty odparowano pod próżnią i pod zmniejszonym
PL 212 210 B1 ciśnieniem. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 1,30 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadzono do 30 g drobno roztartego Iodu i otrzymano rozdrobnioną substancję stałą (którą przesączono, przemyto wodą i wysuszono), chlorek 2-ftalimidoetanosulfonylu (3,71 g; temp. topn. 158-159°C).
Do roztworu chlorku 2-ftalimidoetanosulfonylu w acetonitrylu (30 ml) wkroplono 28% roztworu amoniaku (15,5 ml) w acetonitrylu (15 ml), oziębiono do temperatury 0°-4°C i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie rozpuszczalnik odparowano i do pozostałości dodano gorącej wody, w wyniku czego wyodrębnił się osad 2- ftalimidoetanosulfonamidu (0,8 g) [temp. topn. = 206-209°C; 1H-NMR (DMSO-da) δ 7,95 (m, 4H), 7,15 (szer. s, 2H, NH2), 4,05 (t, 3H, J = 8 Hz), 3,35 (t, 2H, J = 8 Hz)].
Do zawiesiny tert-butanolanu potasu (0,331 g, 0,00295 mola) w bezwodnym THF (7 ml) w atmosferze obojętnego gazu dodano 0,75 g (0,00295 mola) wytworzonego powyżej związku i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano roztworu chlorku R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu [świeżo wytworzony z 0,47 g kwasu (0,00227 mola) przez reakcję z chlorkiem tionylu] w bezwodnym THF (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, stałą pozostałość odsączono i roztwór odparowano do suchości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2 x 25 ml) i solanką (25 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent CH2Cl2/CH30H, 98:2), uzyskując 0,6 g N-[R(-)-2-(4-izobutylofenylo)1 propionylo]-2-ftalimido-etanosulfonamidu w postaci przezroczystego oleju. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,05 (szer. s, 1H, NH), 4,05 (t, 3H, J = 8 Hz), 3,35 (m, 3H), 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 1,92 (m, IH), 1,20 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Do roztworu otrzymanego związku (0,5 g, 1,12 mmola) w etanolu (4 ml) dodano 85% hydratu hydrazyny (0,4 ml) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, rozcieńczeniu wodą, zakwaszeniu 2N kwasem solnym i przesączeniu wyodrębniono ftalilohydrazyd. Eluat odparowano do suchości i otrzymano 0,332 g chlorowodorku R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)-propionylo]-(2-amino)etano-sulfonamidu, określanego również jako chlorowodorek R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)-propionylo]taurynosulfonamidu.
P r z y k ł a d 7
Sposobem według przykładu 6, poddano reakcji N'-karbo-benzyloksytaurynoamid, wytworzony zgodnie z metodą opisaną przez H. Mcllwain, J. Chem. Soc., 75, 1941) i chlorek kwasu 2-arylopropionowego, wybranego z grupy obejmującej kwas R(-)-2-(3-benzoilofenylo)propionowy, kwas 2-(5-benzoilotien-2-ylo)propionowy i kwas R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, otrzymując, odpowiednio, następujące związki:
R(-)-N-[2-(3-benzoilofenylo)propionylo]-(2-karbobenzyloksyamino)etanosulfonamid;
R(-)-N-[2-(5-benzoilotien-2-ylo)propionylo]-(2-karbobenzyloksyamino)etanosulfonamid; i
R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]-(2-karbobenzyloksyamino)etanosulfonamid.
P r z y k ł a d 8
Zawiesinę 2 g R(-)N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]-(2-karbobenzyloksyamino)etanosulfonamidu i 0,1 g czerni palladowej w mieszaninie wody (20 ml), metanolu (20 ml) i kwasu octowego (6 ml) mieszano w atmosferze wodoru; po 30 minutach przestał wydzielać się ditlenek węgla. Zawiesinę przesączono, aby usunąć Pd i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość utrzymywano pod próżnią w obecności NaOH. Roztwór pozostałości w małej ilości etanolu (5 ml) potraktowano nasyconym roztworem HCl w etanolu i wyodrębniony chlorowodorek R(-)-N-[2-(4-izobutylo-fenylo)propionylo]-(2-amino)etanosulfonamidu zebrano przez odsączenie.
Stosując ten sam sposób i karbobenzyloksytaurynoamidy z przykładu 7 wytworzono następujące związki w postaci chlorowodorków:
R(-)-N-[2-(3-benzoilofenylo)propionylo]-(2-amino)-etanosulfonamid,
N-[2-(5-benzoilo-tien-2-ylo)propionylo]-(2-amino)-etanosulfonamid,
P r z y k ł a d 9
Sposobem według przykładu 1, stosując sulfonamid wybrany z grupy obejmującej, heksylo-, dodecylo- lub heksadecylosulfonamid, wytworzono następujące związki:
R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]heksylosulfonamid;
R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]dodecylosulfonamid;
R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]heksadecylosulfonamid;
PL 212 210 B1
P r z y k ł a d 10
Sposobem według przykładu 1, stosując 2-dimetyloaminoetylosulfonamid, wytworzono R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)-propionylo]-2-dimetylo-aminoetylosulfonamid.
P r z y k ł a d 11
R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylopropionylo-(2-N-karboksykarbonyloamino)etanosulfonamid
Do roztworu R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylopropionylo-(2''-amino)etanosulfonamidu (0,6 g, 1,92 mmola) i trietyloaminy (1 ml) w DMF (10 ml) podczas mieszania wkroplono roztwór chlorooksooctanu etylu (0,62 g, 4,52 mmola) w DMF (1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. DMF odparowano pod próżnią, surową pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 10 ml). Zebrane ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 15 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Otrzymano R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylopropionyIo-(2-4-etylooksaliloamino)etanosulfonamid w postaci bezbarwnego oleju (0,51 g, 1,25 mmola).
Do roztworu otrzymanego R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylo-propionylo-(2-4-etylooksaliloamino)etanosulfonamidu (0,5 g, 1,22 mmola) w dioksanie (1,55 ml) dodano 1N roztworu NaOH (1,55 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej prze noc. Dioksan usunięto pod próżnią, po czym wodną pozostałość rozcieńczono wodą, dodano 4N H2SO4 doprowadzając pH do wartości = 2, fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4 x 15 ml) i zebrane ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Otrzymano R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylopropionylo-(2-N-karboksykarbonyloamino)etanosulfonamid w postaci bezbarwnego oleju (0,426 g, 1,1 mmola); TLC (CHCI3/CH3OH/H2O, 65:25:4) Rf = 0,5; [a]o = -60° (c = 1, CH3OH); 1H-NMR (CD3OD) δ ppm 10,55-10,0 (szer. s, 1H, COOH), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,8-3,5 (m, 5H), 2,5 (d, 2H, J = 7 Hz), 1,95-1,8 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 12
R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylopropionylo-(2-N-benzyloksykarbonyloamino)etanosulfonamid
Taurynę (1 g, 8 mmoli) rozpuszczono w 2N roztworze NaOH (4,3 ml) i po oziębieniu w łaźni lód/woda, w tym samym czasie wkroplono 4N roztwór NaOH (2,14 ml) i roztwór chlorku benzyloksykarbonyIu (3,27 ml, 8 mmoli) w toluenie (3 ml). Po dodaniu mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodatkiem eteru dietylowego. Mieszaninę wytrząsano i rozdzielono fazy. Fazę wodną oziębiono do temperatury 0-5°C i dodano 37% HCl, aby doprowadzić pH do wartości = 2. Fazę kwasową ekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml) i zebrane ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Otrzymano kwas 2-(N-benzyloksykarbonyloamino)etanosulfonowy w postaci surowego produktu, który oczyszczono przez roztarcie w eterze dietylowym i uzyskano czysty produkt w postaci białej substancji stałej (1,46 g, 5,64 mmola, wydajność: 70,5%).
Kwas 2-(N-benzyloksykarbonyloamino)etanosulfonowy (0,6 g, 2,31 mmola) zawieszono w suchym toluenie (6 ml) i dodano PCl5 (0,65 g, 3,11 mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, aż do całkowitego rozpuszczenia reagentów. Po oziębieniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano surowy chlorek 2-(N-benzyloksykarbonyloamino)etanosulfonylu, wystarczająco czysty do stosowania w następnym etapie.
Surowy chlorek 2-(N-benzyloksykarbonyloamino)etanosulfonylu rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml). Wytworzony roztwór oziębiono w łaźni lód/woda i wkroplono roztwór 28% NH4OH (5 ml) i acetonitrylu (5 ml), 1:1. Całość mieszano przez 30 minut, po czym rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i surową pozostałość rekrystalizowano z metanolu, uzyskując 2-(N-benzyloksykarbonyloamino)etanosulfonamid w postaci białego proszku (0,51 g, 1,96 mmola).
R(-)-ibuprofen (0,32 g, 1,55 mmola) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (7,5 ml), dodano N,N-dimetyloaminopirydyny (0,19 g, 1,55 mmola) i dicykloheksylokarbodiimidu (0,32 g, 1,7 mmola) i wytworzoną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 2-(N-benzyloksykarbonyloamino)-etanosulfonamidu (0,4 g, 1,55 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc. Wytrącony N,N-dicykloheksylomocznik odsączono i przesącz odparowano pod próżnią, uzyskując surową pozostałość. Pozostałość tę rozcieńczono acetonitrylem, drugi rzut N,N-dicykloheksylomocznika odsączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik i rozcieńczono dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto 2N HCl (2 x 10 ml), solanką (15 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Otrzymano R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylopropionylo-(2''-N-benzyloksykarbamoiloamino)etanosulfonaid w postaci białego proszku (0,44 g, 0,98 mmola); temp. topn. 107-109°C; TLC (CH2Cl2/CH3OH, 98:2) Rf = 0,2; [a]D = -47,4° (c = 1, EtOH).
PL 212 210 B1 1H-NMR (CDCl3) δ 7, 45-7,30 (m, 5H), 7,25-7,05 (m, 5H, NH), 5,4-5,3 (szer. s, 1H, NH), 5,1 (s, 2H), 3,75-3,5 (m, 5H), 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 1,95-1,8 (m, 1H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).

Claims (11)

1. N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidy o wzorze (1) w którym
R2 oznacza następujące grupy arylowe:
a) fenyl ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników, które są takie same lub różne, i są wybrane z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C7-acyloksyl i benzoil;
b) 5-benzoilo-tien-2-yl,
R oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C16-alkil lub grupę P1P2N-CH2-CH2-, w której P1 i P2 oznaczają, niezależnie, H, benzyloksykarbonyl lub karboksykarbonyl, albo P1 i P2 razem z atomem N, z którym są związane, tworzą resztę ftalimidową; a
R' oznacza H lub prosty albo rozgałęziony C1-C3-alkil.
2. Związki według zastrz. 1, w których R' oznacza wodór.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R2 jest wybrany z grupy obejmującej 4-izobutylofenyl, 3-benzoilofenyl, 5-benzoilo-2-acetoksyfenyl i 5-benzoilotien-2-yl.
4. Związki według zastrz. 1-3, w których asymetryczny atom węgla podstawiony metylem ma absolutną konfigurację R.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest R(-)-N-2-[3-(benzoiIofenylo)propionylo]metanosulfonamid.
6. Związek według zastrz. 1,w którym asymetryczny atom węgla podstawiony metylem ma absolutną konfigurację R oraz R2 oznacza 4-izobutylofenyl, R' oznacza H, a R oznacza metyl, i jego sole z L(+)-lizyną.
7. Związki według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej:
• (±) N-2-(5'-benzoilo-21-acetoksyfenylo)propionylometanosulfonamid;
• chlorowodorek R(-)-N-2-(4-izobutylofenylo)propionylo-2-aminoetylosulfonamidu;
• R(-)-N-2-(4-izobutylofenylo)propionylo-2-ftalimidoetanosulfonamid;
• R(-)-N-2-(4-izobutylofenylo)-propionylo-(2-karbobenzyloksyamino)etanosulfonamid;
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-7 do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom/stanom, w których wymagane jest hamowanie chemotaksji i degranulacji neutrofilów wywołanej przez interleukinę 8.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym lek jest przeznaczony do leczenia łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, ostrej niewydolności oddechowej, zwłóknienia idiopatycznego oraz zapalenia kłębuszków nerkowych.
10. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, w którym związkiem jest R(-)-N-2-[(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid lub jego sól z L(+)-lizyną.
11. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienne tym, że jako substancję aktywną zawierają związek określony w zastrz. 1-7.
PL347947A 1998-10-23 1999-10-14 N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidy, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL212210B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002280A IT1303249B1 (it) 1998-10-23 1998-10-23 Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
PCT/EP1999/007740 WO2000024710A1 (en) 1998-10-23 1999-10-14 N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347947A1 PL347947A1 (en) 2002-04-22
PL212210B1 true PL212210B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=11380926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347947A PL212210B1 (pl) 1998-10-23 1999-10-14 N-(2-arylo-propionylo)sulfonamidy, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6887903B1 (pl)
EP (1) EP1123276B1 (pl)
JP (1) JP4194761B2 (pl)
KR (1) KR100484370B1 (pl)
CN (2) CN1615833A (pl)
AT (1) ATE230723T1 (pl)
AU (1) AU769850B2 (pl)
BR (1) BRPI9914741B8 (pl)
CA (1) CA2347752C (pl)
CZ (1) CZ296434B6 (pl)
DE (1) DE69904852T2 (pl)
DK (1) DK1123276T3 (pl)
EE (1) EE04912B1 (pl)
ES (1) ES2190264T3 (pl)
HK (1) HK1041255B (pl)
HU (1) HU225107B1 (pl)
IL (1) IL142496A0 (pl)
IT (1) IT1303249B1 (pl)
NO (1) NO327537B1 (pl)
NZ (2) NZ511077A (pl)
PL (1) PL212210B1 (pl)
PT (1) PT1123276E (pl)
RU (1) RU2255084C2 (pl)
SK (1) SK286372B6 (pl)
TR (1) TR200101124T2 (pl)
WO (1) WO2000024710A1 (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010206A1 (it) * 2001-02-02 2002-08-02 Dompe Spa Uso della metansolfonammide di (r)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenz
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
US20060247297A1 (en) * 2002-12-10 2006-11-02 Marcello Allegretti Chiral arylketones in the treatment of neutrophil-dependent inflammatory diseases
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004111012A1 (ja) * 2003-06-12 2004-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha イミダゾリジン誘導体
PT1776336E (pt) * 2004-03-23 2009-12-18 Dompe Spa Derivados de ácido 2-fenilpropiónico e composições farmacêuticas que os contêm
PT1579859E (pt) * 2004-03-25 2007-03-30 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Utilização de n-(2-aril-propionil)-sulfonamidas pata o tratamento de lesões da medula espinal
NZ555502A (en) * 2004-12-15 2010-12-24 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20090131441A1 (en) * 2005-01-25 2009-05-21 Dompe Phar.R.Ma S.P.A. Metabolites Of 2-Arylpropionic Acid Derivatives And Pharmaceutical Compositions Containing Them
RS55192B1 (sr) * 2005-11-24 2017-01-31 Dompé Farm S P A Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
WO2010009212A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Schering Corporation Niacin derivatives useful to treat metabolic syndromes
EP2166006A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2308485A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Sulfonamides for the prevention of diabetes
EP2308484A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets
CN103159649B (zh) * 2011-12-19 2016-03-09 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159652B (zh) * 2011-12-19 2016-06-08 天津市国际生物医药联合研究院 亚磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103172547B (zh) * 2011-12-20 2016-10-12 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺衍生物的制备及其应用
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US12268671B2 (en) 2016-01-15 2025-04-08 Dompé Farmaceutici S.P.A. IL-8 inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
JP7252125B2 (ja) 2016-10-03 2023-04-04 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 糖尿病性腎症の予防および処置
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
EP3409277A1 (en) 2017-05-30 2018-12-05 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of bacterial secondary infections
EP3476390A1 (en) 2017-10-24 2019-05-01 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-8 inhibitors for use in the treatment of sarcomas
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
EP3868368A1 (en) 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof
EP3868369A1 (en) 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of cancer-related fatigue
US20230141355A1 (en) 2020-03-26 2023-05-11 Dompe' Farmaceutici Spa Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
EP4008325A1 (en) 2020-12-02 2022-06-08 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
EP3884932A1 (en) 2020-03-26 2021-09-29 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
IL302553A (en) * 2020-11-05 2023-07-01 Icahn School Med Mount Sinai Cxcr1/cxcr2 inhibitors for use in treating myelofibrosis
EP4052702A1 (en) 2021-03-04 2022-09-07 Dompé farmaceutici S.p.a. Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures
EP4397305A1 (en) 2023-01-05 2024-07-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid
EP4563594A1 (en) 2023-11-28 2025-06-04 Dompe' Farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of tumors with low stromal cav1 levels
EP4678171A1 (en) 2024-07-10 2026-01-14 Dompé farmaceutici SpA Systemically-administered cxcl8 inhibitors for use in the prevention or treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid
EP4686469A1 (en) 2024-07-31 2026-02-04 Dompé farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of diabetes-associated comorbidities
EP4686472A1 (en) 2024-08-02 2026-02-04 Dompé farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of ocular graft-versus-host disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082707A (en) 1973-01-08 1978-04-04 Societa Italo-Britannica L. Manetti-H. Roberts & Co. 2-(4-isobutylphenyl)-propiohydroxamic acid and a procedure for its preparation
JPS53111030A (en) * 1977-02-08 1978-09-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivatives
US4786316A (en) * 1984-07-13 1988-11-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal ortho-sulfamoyl sulfonamides
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
JPH06506596A (ja) * 1991-04-10 1994-07-28 ザ　トラスティーズ　オブ　ボストン　ユニバーシティー インターロイキン−８受容体及び関連分子及び方法
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
CA2221729A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 Warner-Lambert Company Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels
CA2502764A1 (en) * 1995-08-22 1997-03-06 Japan Tobacco Inc. Amide compounds
US6214881B1 (en) * 1996-08-21 2001-04-10 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP3573757B2 (ja) * 1997-01-29 2004-10-06 ファイザー・インク スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296434B6 (cs) 2006-03-15
KR100484370B1 (ko) 2005-04-22
HU225107B1 (en) 2006-06-28
JP2002528434A (ja) 2002-09-03
ITMI982280A0 (it) 1998-10-23
US6887903B1 (en) 2005-05-03
DE69904852T2 (de) 2003-11-13
HK1041255B (zh) 2008-07-18
NO327537B1 (no) 2009-08-03
EP1123276A1 (en) 2001-08-16
BRPI9914741B1 (pt) 2012-11-27
DK1123276T3 (da) 2003-04-28
NZ525084A (en) 2004-08-27
ATE230723T1 (de) 2003-01-15
HUP0103793A3 (en) 2003-09-29
PL347947A1 (en) 2002-04-22
PT1123276E (pt) 2003-04-30
NO20012000L (no) 2001-06-20
HUP0103793A2 (hu) 2002-03-28
ES2190264T3 (es) 2003-07-16
AU1037500A (en) 2000-05-15
US20030216392A1 (en) 2003-11-20
CN1615833A (zh) 2005-05-18
RU2255084C2 (ru) 2005-06-27
CA2347752C (en) 2009-12-22
BRPI9914741A (pt) 2001-07-03
AU769850B2 (en) 2004-02-05
EE200100233A (et) 2002-08-15
IL142496A0 (en) 2002-03-10
KR20010086435A (ko) 2001-09-12
CN100368394C (zh) 2008-02-13
WO2000024710A1 (en) 2000-05-04
CN1324344A (zh) 2001-11-28
CZ20011441A3 (cs) 2001-10-17
SK286372B6 (sk) 2008-08-05
CA2347752A1 (en) 2000-05-04
US6881755B2 (en) 2005-04-19
EE04912B1 (et) 2007-10-15
HK1041255A1 (zh) 2002-07-05
IT1303249B1 (it) 2000-11-06
NO20012000D0 (no) 2001-04-23
NZ511077A (en) 2003-08-29
JP4194761B2 (ja) 2008-12-10
ITMI982280A1 (it) 2000-04-23
EP1123276B1 (en) 2003-01-08
SK5382001A3 (en) 2001-12-03
TR200101124T2 (tr) 2001-10-22
BRPI9914741B8 (pt) 2021-07-06
DE69904852D1 (de) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2255084C2 (ru) N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты
RU2291857C2 (ru) Четвертичные аммониевые соли омега-аминоалкиламидов r-2-арилпропионовых кислот и содержащие их фармацевтические составы
KR100890680B1 (ko) 다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드
ITMI20000227A1 (it) Ammidi utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofili indottada il-8
JP2007530505A (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
PT2229942E (pt) Ácidos 2-aril-propiónicos e composições farmacêuticas que os contêm
JP5208411B2 (ja) ２−アリール−酢酸、その誘導体、及びそれらを含有する医薬組成物
CA2539842C (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2003259648B2 (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them
MXPA01003987A (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物
CH LSAAAAAA i