CZ301266B6

CZ301266B6 - Granulát s vysokým obsahem L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu

Info

Publication number: CZ301266B6
Application number: CZ20013078A
Authority: CZ
Inventors: Hassen@Ken
Original assignee: Biosint S. P. A.
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-22
Publication date: 2009-12-23
Also published as: DK1171111T3; DE60002454D1; TR200102802T2; PT1171111E; CN1158072C; JP2002540153A; AU780413B2; HUP0200465A2; US20020025984A1; CA2363038C; JP2001097353A; WO2000057873A3; EP1171111B1; ES2197867T3; KR20010114227A; JP4637367B2; PL207961B1; HU228588B1; DE60002454T2; ITRM990189A1

Abstract

Je popsán granulát obsahující granule úcinné složky L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu, mající terapeutický a nutricní úcinek, potažený granulacní a vazebnou látkou, vhodný k prevedení na tuhou dávkovou formu s velmi vysokým obsahem úcinné složky, a to zvlášte na formu tablet získávaných prímým lisováním, nebo vhodný jako nápln tobolek.

Description

Oblast techniky

Zde popsaný vynález se týká granulovaného produktu obsahujícího granule účinné složky obdařené terapeutickým Či nutričním účinkem potaženého farmakologicky přijatelnou granulační či vazebnou látkou a kde je jmenovaný granulát vhodný k převedení na tuhé formy vhodné k podávání a má velmi vysoký obsah účinné složky, a to zvláště do formy tablet připravovaných postuio pem přímého lisování nebo k vytvoření obsahu tobolek. Vynález se také týká tuhých lékových forem, zvláště tablet a granulátů získaných ze jmenovaného granulovaného produktu.

Dosavadní stav techniky 15

V popisu, který bude dále následovat, rovněž tak jako v patentových nárocích bude míněn termínem „granulát“ nejen skutečný granulát jako takový, ale také prášky, krystalické agregáty, pilulky a mikrotabletky. Zejména pro přípravu mikrotabletek je známo mnoho postupů. Čtenář se například odkazuje na publikace „Microcapsules and Microencapsulation Techniques“ (1976) a „Microcapsules and other Capsules. Advances since 1975 (1979) - obě od Μ. H. Guttcho;

„Microencapsulation od J. R. Nixona a „Microencapsulation and Related Process od P. B.

Deasy (svazek 3 v řadě Drugs and Pharmaceutical Sciences) a patenty US 3 155 590;

US 3 196 827; US 3 253 944; US 3 341 416 a US 3 415 758.

Účinnou složkou obdařenou terapeutickým či nutričním účinkem, o kterou se zajímáme při přípravě tablet s vysokým obsahem složky přímým lisováním či tobolek je L-kamitinová vnitřní komplexní sůl nebo alkanoyl-L-kamitinová vnitřní komplexní sůl, ve které má přímý či rozvětvený řetězec alkanoylu 2 až 6 uhlíkových atomů, nebo jedna z jejich farmakologicky přijatelných solí.

I když vynález platí pro všechny „kamitiny tak, jak jsou definovány výše, pro jednoduchost vyjadřování se bude odkazovat pouze na L-kamitinovou vnitřní komplexní sůl a podobně opět pro jednoduchost vyjadřování se bude odkazovat na přípravu granulátu, u kterého budou provozní výrobní úpravy - například mikrotabletovaný produkt - pro každého odborníka zřejmé, a to i na základě odkazů na literaturu a patentů výše uvedených.

Po nějaký čas je již známo, že samotný karnitin má různé terapeutické účinky. L-kamitin je například používán v kardiovaskulárním oboru jakožto podpůrné léčivo při léčbě akutní a chronické myokardiální ischemie, angíny pektoris, srdečního selhání a arytmií (patent US 4 649 159 a patent US 4 656 191, Sigma-Tau). V nefrologii je podáván pacientům s chronickou uremií podstupujících pravidelnou hemodialýzu proti svalové astenii a proti nástupu křečí (patent US 4 272 549, Sigma-Tau). Je také účinný při léčbě chronické obliterační arteriopatie, zvláště u pacientů u nichž se projevují symptomy občasné klaudikace u závažné formy tohoto onemocnění (patent US 4 968 719, Sigma-Tau). Rozšiřuje se navíc i použití L-kamitinu u jiných než čistě terapeutických (nebo „etických) aplikací, i když příbuzných, a to v oblasti zdravé doplňkové výživy a tak zvaných „neutraceutik.

Je to důsledkem zvyšujícího se rozšíření a vědecky podporovaného poznání, že u atletů či jedinců provozujících sport, a to i u neprofesionálů, přispívá karnitin významně energeticky kosternímu svalstvu a působí na zvýšení odolnosti pří prodlužovaném a velkém tělesném napětí a tudíž zvyšuje výkon takových jedinců.

L-kamitín navíc tvoří neoddělitelný nutriční doplněk pro vegetariány, jejichž strava má nízký obsah kamitinu a nízký obsah dvou přirozeně se vyskytujících aminokyselin lysinu a methioninu,

-1 CZ 301266 B6 které jsou prekurzory biosyntézy L-kamitinu v ledvinách ajátrech. Stejné předpoklady platí i pro ty jedince, kteří se udržují na nízkoproteinové výživě po delší či kratší období. Z pohledu známé hygroskopicity a nestability L-kamitinu je překvapující, že lze vnitřní komplexní sůl L-kamitinu připravit jako granulát s vysokým obsahem L-karnitinu (>94 % hmotnostních, což samo o sobě umožňuje konverzí na tablety přímým lisováním nebo přípravu obsahu tobolek.

Ve skutečnosti je velmi dobře známo, že vysoký stupeň hygroskopicity vnitrní komplexní sole L-kamitinu způsobuje soubor problémů pří zpracování, ve stabilitě a skladovatelnosti jak surové látky, tak hotových výrobků. Tak například tablety s vnitrní komplexní solí L-kamitinu musejí io být baleny do blistrů, aby se zamezilo kontaktu se vzduchem, protože jinak za normálních vlhkostních podmínek by tato látka prošla v krátké době změnami, kterými by nabobtnala, ztěstovatěla a stala se lepkavou. Přesto se dává přednost podávání tablet, jejichž použitím se účinná složka dostane uživateli obzvláště jednoduchým způsobem a vyhovuje optimálnímu dávkovačímu režimu. Podobné předpoklady platí také pro případ tobolek,

Až dosud byly činěny pokusy řešit zvláště důležitý problém hygroskopicity vnitřní komplexní sole L-kamitinu, která je pro výrobu tuhých dávkových forem, a to zvláště tablet, konverzí L-karnitinu na sole s farmakologicky přijatelnou kyselinou na základě předpokladu, že si takové sole uchovají stejné terapeutické a nutriční účinky a nezpůsobí nežádoucí toxické nebo vedlejší účinky.

Tohoto žádoucího stavu není vždy plně dosaženo. Navíc je obsah L-kamitinu v L-kamitínových solích obecně nižší než 60 až 70 % - v závislosti na molekulové hmotnosti kyseliny vytvářející sůl a poměru kamitinu ku kyselině v soli buď¹2:1, nebo 1:1.

Dosud byly vyvinuty a distribuovány dvě sole L-kamitinu, které problému hygroskopicity u Lkamitinu předcházejí, a to: L-kamitin L-vinan a kyselý fumarát.

když vinan L-kamitinu má vyšší obsah kamitinu než kysely fumarát (68 proti 58 %), může vinan působit z důvodu přítomnosti kyseliny vinné nežádoucí gastrointestinální potíže, což je známá věc při jeho užívání jako laxativa.

Výhody, které jsou výsledkem výroby tuhých dávkových forem, a to zvláště tablet, bez předchozí nezbytné konverze vnitřní komplexní sole L-kamitinu na různé farmakologicky přijatelné sole nebo na sůl, která má nepříjemné vedlejší účinky jako je tomu například u vinanu, jsou tedy zřejmé. Rovněž jsou velmi dobře známy výhody, a to jak provozní, tak ekonomické povahy, které představuje postup přípravy tablet přímým lisováním v porovnání s tradičními způsoby vyžadujícími předběžné (granulace za vlhka a za sucha) úpravy (v této souvislosti viz například: Jarrar. A. Khan, et al. The production of tablets by direct compression, Canadian J. Pharm. Sci., sv. 8, č. 1, 1-5, 1973).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že výše uvedené problémy řeší granulovaný produkt podle zde popsaného vynálezu, obsahující granule účinné složky s terapeutickými a nutričními účinky a farmakologicky přijatelnou granulační a vazebnou látku jmenovaných granulí, čímž se granulovaný produkt stane vhodným k převedení na tuhé dávkové formy, zvláště tablety, přímým lisovacím postupem nebo se stane obsahem tobolek, a ty jsou charakterizovány tím, že obsahují:

(a) od 92 do 96 % hmotnostních účinné složky vybírané ze skupiny sestávající z vnitřní komplexní sole L-kamitinu, vnitřní komplexní sole alkanoyl-L-kamitinu, ve které přímý nebo rozvětvený řetězec alkanoylové skupiny má 2 až 6 uhlíkových atomů nebo jedné z jejich farmakologicky přijatelných solí vztaženo na hmotnost granulátu, a

-2CZ 301266 B6 (b) od 4 do 8 % hmotnostních granu lační a vazebné látky vybírané ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxybutylcelulózy, polyethylenglykolu, mikrokrystalické celulózy, acetátftalatcelulózy, me5 thylcelulózy, ethylcelulózy, polyvinylalkoholu a styrenmalein anhydridu nebo jejich směsi vztaženo na hmotnost granulátu.

Podle alternativního způsobu přípravy může produkt podle vynálezu navíc obsahovat:

io (c) od 0,1 do 1 % hmotnostních amorfního oxidu křemičitého granulátu - vztaženo na hmotnost granulátu.

Do rámce zde popisovaného vynálezu náležejí i tablety získané přímým lisováním jmenovaného granulátu a tobolky obsahující granulát takovými technologiemi přípravy, které jsou odborníkům ve farmaceutické technologii dobře známy.

Podle způsobu vytvoření vnitřní komplexní sole L-kamitinu, kterému se dává zvláště přednost, obsahuje granulovaný produkt:

(a) od 94 do 96% hmotnostních vnitřní komplexní sole L-kamitinu vztaženo na hmotnost granulátu, a (b) od 4 do 6 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu vztaženo na hmotnost granulátu, ke které může být případně přidáno:

(c) od 0,4 do 0,6% hmotnostních amorfního oxidu křemičitého - vztaženo na hmotnost granulátu.

Podle způsobu vytvoření vnitřní komplexní sole alkanoyl-L-kamitinu, kterému se dává zvláště přednost, se vnitřní komplexní sůl alkanoyl-L-kamitinu vybírá ze skupiny sestávající z vnitřní komplexní sole acetyl-L-kamitínu, vnitřní komplexní sole propionyl-L-kamitinu a vnitřní komplexní sole isovaleryl-L-kamitinu, a farmakologicky přijatelná sůl L-kamítinu nebo alkanoyl-L30 kamitinu se přednostně vybírá ze skupiny sestávající z fumarátu, vinanu nebo chloridu. Zvláště se dává přednost acetyl-L-kamitinchloridu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava granulovaného produktu obsahujícího přibližně 94% hmotnostních vnitřní komplexní sole L-kamitinu

Roztok pro granulování byl připraven vsádkou 37,5 kg demineralizované vody do nerezové nádrže vybavené míchadlem, do které bylo potom naléváno za mírného míchání 7,5 kg polyvinylpyrrolidonu PVPK30.

141,75 kg vnitrní sole L-kamitinu získané proséváním sítem 1,250 mm upevněném na granulátoru Alexanderwerk bylo přímo zavedeno do bubnu granulátoru Aeromatic s fluidním ložem (Aeromatic lne., Towaco, N. J. 07082-USA).

Po předehřátí vnitřní komplexní sole L-kamitinu na 60 až 65 °C byla granu láce provedena v granulátoru s fluidním ložem pri rychlosti injektáže 750 g.min'¹. Celková doba nastříkování činila 60 minut. Obsah vody (stanovený Karl Fischerovou metodou) na konci vstřikování byla přibližně 3 % hmotnostní.

-3CZ 301266 B6

Získaný produkt byl sušen při 60 až 70 °C až k dosažení vlhkosti (stanovené Karl Fischerovou metodou) nižší než 1,5% hmotnostních.

Produkt byl potom k získání požadované velikostí zrna za sucha prosát sítem 1,250 mm na granulátoru Alexanderwerk.

Příklad 2 io Příprava granulátu obsahujícího přibližně 94 % hmotnostních vnitřní komplexní sole L-kamitinu

Byl zopakován postup příkladu 1. Před konečným proséváním však bylo do bubnu granulátoru s fluidním ložem obsahujícím produkt o vlhkosti pod 1,5 % hmotnostních přidáno 750 g (odpovídající přibližně 0,5 % hmotnostních) amorfního oxidu křemičitého (Sylfid 244) a výsledná směs byla ve fluidním loži míšena přibližně 5 minut.

Závěrečné prosévání bylo provedeno stejně, jak je to popsáno u příkladu 1.

Příklad 3

Příprava tablet přímým lisováním

Granule připravené podle příkladu 1 a 2 byly převedeny na tablety rutinním přímým lisováním (viz výše uvedenou citaci článku Khana, et al. a Remingtonů Pharmaceutícal Sciences, 17. vyd.

(1985), str. 1613-1614).

Tablety takto získané vykazovaly vynikající vlasnosti stability a zůstávaly po dlouhou dobu beze změny.

Příklad 4 Příprava tobolek

Byly připraveny tvrdé želatinové tobolky, jejichž obsahem byl granulát připravený podle příkla35 dů 1 a 2.

Tyto tobolky nevykazovaly žádných změn po skladování po dobu dvou měsíců v termostatu při 35 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

45 1. Granulát obsahující L-kamitin nebo alkanoyl-L-kamitin vhodný k výrobě tablet přímým lisováním nebo jako obsah tobolek, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) od 92 do 96 % hmotnostních účinné složky vybírané ze skupiny sestávající z vnitřní komplexní sole L-kamitinu, vnitřní komplexní sole alkanoyl-L-kamitinu, ve které přímý nebo rozvětvený řetězec alkanoylové skupiny má 2 až 6 uhlíkových atomů nebo jedné z jejich farmakologícky

50 přijatelných solí, vztaženo na hmotnost granulátu, a

-4CZ JUIZOO bb (b) od 4 do 8 % hmotnostních granu lační a vazebné látky vybírané ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolídonu, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxybutylcelulózy, polyethylenglykolu, mikrokrystalické celulózy, acetatftalátcelulózy, methylcelulózy, ethylcelulózy, polyvinylalkoholu a styrenmalein anhydridu nebo jejich směsi,

5 vztaženo na hmotnost granulátu.
2. Granulát podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje:

(c) od 0,4 do 1 % hmotnostních amorfního oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost granulátu.

io
3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) od 94 do 96% hmotnostních vnitřní komplexní sole L-kamitinu vztaženo na hmotnost granulátu; a (b) od
4 do 6 % hmotnostních polyvinylpyrrolídonu vztaženo na hmotnost granulátu.

15 4. Granulát podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje dále (c) od 0,4 do 0,6 % hmotnostních amorfního oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost granulátu.
5. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vnitřní komplexní sůl alkanoyl-L-kamitinu je vybraná ze skupiny sestávající z vnitřní komplexní sole acetyl-L20 kamitinu, vnitřní komplexní sole propionyl-L-kamitinu a vnitřní komplexní sole ísovaleryl-Lkamitinu.
6. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že farmakologicky přijatelná sůl L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu je vybraná ze skupiny sestávající z fumarátů,

25 vinanů nebo chloridů.
7. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinná složka obsahuje acetyl-L-kamitinchlorid.

30
8. Tablety, vyznačující se tím, že sestávají přímo z lisovaného granulátu podle nároků 1 až 7.
9. Tobolky, vyznačující se tím, že obsahující granulát podle nároků 1 až 7.