ITRM990189A1 - Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina, particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione dire - Google Patents

Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina, particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione dire

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ITRM990189A1 IT1999RM000189A ITRM990189A ITRM990189A1 IT RM990189 A1 ITRM990189 A1 IT RM990189A1 IT 1999RM000189 A IT1999RM000189 A IT 1999RM000189A IT RM990189 A ITRM990189 A IT RM990189A IT RM990189 A1 ITRM990189 A1 IT RM990189A1
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Description

La presente invenzione riguarda un prodotto granulato comprendente granuli di un principio attivo dotato di attività terapeutiche/nutrizionali rivestiti con un agente granulante/ legante farmacologicamente accettabile, tale granulato essendo atto a venir convertito in forme di somministrazione solide ad altissimo contenuto di principio attivo, in particolare in compresse mediante un procedimento di compressione diretta o a costituire il contenuto di capsule. L’invenzione riguarda altresì le forme di somministrazione solide, in particolare compresse e capsule, ottenute da tale prodotto granulato.
Nella descrizione che segue così come nelle rivendicazioni, con il termine “granulato” si intende indicare non solo un vero e proprio granulato, ma anche polveri, aggregati cristallini, pellets e microcapsule. Per quanto riguarda in particolare le microcapsule, sono noti numerosi procedimenti per la loro preparazione. Si fa ad esempio riferimento alle pubblicazioni “Microcapsules and Microencapsulation Techniques” (1976) e “Microcapsules and other Capsules. Advance since 1975 (1979), entrambi di M.H. Guttcho; “Microencapsulation” di J.R. Nixon e “Microencapsulation and related process” di P.B. Deasy (Volumi 3 e 20 della serie Drugs and thè Pharmaceutical Sciences) ad ai brevetti U.S. 3.155.590, 3.196.827, 3.253.944, 3.341.416 e 3.415.758.
Il principio attivo dotato di proprietà terapeutiche/ nutrizionali dal quale interessa ottenere delle compresse ad alto tenore in principio attivo mediante un procedimento di compressione diretta o delle capsule è la L-carnitina sale interno oppure una alcanoil L-carnitina sale interno in cui l’alcanoile, a catena diritta o ramificata, ha 2-6 atomi di carbonio oppure un loro sale farmacologicamente accettabile.
Sebbene l’invenzione si applichi a tutte le “carnitine” precedentemente definite, nel seguito si farà riferimento, per semplicità, alla sola L-camitina sale interno, così come, sempre per semplicità, si farà riferimento alla preparazione di un granulato, le modifiche operative per la preparazione ad esempio di un prodotto microincapsulato risultando ovvie per il comune esperto, anche sulla base dei riferimenti di letteratura e brevettuali precedentemente menzionati.
E’ noto da tempo che la carnitina si presta a varie utilizzazioni terapeutiche. Ad esempio la L-carnitina è utilizzata in campo cardiovascolare quale farmaco di supporto nel trattamento dell’ischemia miocardica acuta e cronica, angina pectoris, insufficienza ed aritmie cardiache (US 4,649,159 e US 4,656,191, Sigma-Tau). In nefrologia è somministrata ad uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per contrastare l’astenia muscolare e l’insorgenza di crampi (US 4,272,549, Sigma-Tau). Essa è inoltre efficace per il trattamento della arteriopatia obliterante cronica particolarmente in pazienti presentanti in forma gravemente invalidante il sintomo della claudicatio intermittens (US 4,968,719, Sigma-Tau).
Si sta d’altronde rapidamente diffondendo l’uso della L-carnitina per applicazioni diverse da tali utilizzazioni prettamente terapeutiche (o “etiche”) sia pure tuttavia ad esse affini, nel campo degli integratori alimentari e dei cosiddetti «nutraceuticals».
Tale risultato deriva da un riconoscimento sempre più ampio e supportato scientificamente che negli atleti o comunque in soggetti che praticano anche a livello non professionistico delle attività sportive, la L-camitina contribuisce marcatamente a fornire energia alla muscolatura scheletrica e ad aumentare la resistenza a sforzi prolungati ed intensi migliorando le prestazioni di tali soggetti.
Inoltre, la L-carnitina costituisce un integratore nutrizionale indispensabile per i vegetariani la cui dieta è a basso tenore in carnitina e nei due amminoacidi naturali lisina e metionina che sono i precursori della biosintesi della L-camitina nei reni e nel fegato. Le stesse considerazioni valgono per quei soggetti che si trovano costretti per periodi più o meno lunghi ad adottare delle diete povere di proteine.
E’ sorprendente che la L-camitina sale interno possa venir formulata in un granulato ad alto tenore in L-carnitina (> 94% in peso) che si presta ad essere trasformato in compresse mediante un procedimento di compressione diretta o a costituire il contenuto di capsule, a causa della nota igroscopicità ed instabilità della L-carnitina stessa.
E’ infatti ben noto che l’elevata igroscopicità della L-carnitina sale interno provoca complessi problemi di lavorabilità, stabilità e conservabilità sia delle materie prime che dei prodotti finiti. Ad esempio, le compresse di L-carnitina sale interno devono essere confezionate in "blister” per mantenerle fuori dal contatto con l’aria poiché altrimenti, anche in presenza di normali condizioni di umidità, si aiterebbero in breve tempo rigonfiandosi, diventando pastose ed appiccicose. Tuttavia, le compresse rappresentano la forma di somministrazione preferita, in quanto esse rendono particolarmente semplice per gli utilizzatori assumere l’ingrediente attivo e conformarsi ai regimi di dosaggio ottimali. Analoghe considerazioni valgono anche per le capsule.
Finora si è cercato di risolvere il problema della igroscopicità della L-carnitina sale interno che è particolarmente sentito nella produzione di forme solide di somministrazione, in particolare di compresse, convertendo la L-carnitina in sali con acidi farmacologicamente accettabili in base al presupposto che siffatti sali mantengono le stesse attività terapeutiche/nutrizionali del sale interno, e purché non presentino indesiderati effetti tossici o collaterali.
Questo desiderabile obbiettivo non viene sempre realizzato pienamente. Inoltre, nei sali della L-carnitina questa è generalmente contenuta in percentuale inferiore al 60-70%, in funzione del peso molecolare dell' acido salificante e del rapporto carnitina/ acido di 2:1 oppure 1 : 1 nel sale.
Fino ad oggi sono stati sviluppati e commerciati due sali della L-camitina che superano l’inconveniente dell’igroscopicità presentato dalla L-carnitina: la L-carnitina L-tartrato e la L-carnitina fumarato acido.
Sebbene la L-camitina tartrato presenti una percentuale di carnitina maggiore di quella del fumarato acido (68% contro 58%), il tartrato può provocare fastidiosi disturbi gastrointestinali dovuti alla presenza nel sale dell’acido tartarico di cui è noto l’uso quale purgante.
Risultano pertanto evidenti i vantaggi che si conseguirebbero nel produrre delle forme solide di somministrazione, in particolare di compresse, senza dover previamente convertire necessariamente la L-camitina sale interno in un diverso sale farmacologicamente accettabile quanto meno in un sale che presenta sgradevoli effetti collaterali, quali il tartrato. Sono altresì ben noti i vantaggi sia di carattere operativo che economico che nella preparazione di compresse il procedimento di compressione diretta presenta nei confronti dei tradizionali metodi che comportano il pretrattamento (granulazione a umido o a secco) del materiale di partenza (in proposito, si veda ad es.: Karrar A. Khan et al., The production of tablets by direct compression, Canadian J. Pharm. Sci., Voi. 8, n. 1, 1-5, 1973).
E' stato ora trovato che i problemi precedentemente menzionati vengono superati dal prodotto granulato della presente invenzione comprendente granuli di un principio attivo dotato di attività terapeutiche/ nutrizionali ed un materiale granulante /legante farmacologicamente accettabile per detti granuli, il prodotto granulato essendo atto a venir convertito in forme di somministrazione solide, in particolare di compresse mediante un procedimento di compressione diretta o a costituire il contenuto di capsule, che è caratterizzato dal comprendere:
(a) dal 92 al 96% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di un principio attivo scelto nel gruppo consistente di L-carnitina sale interno, una alcanoil L-carnitina sale interno, in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, ha 2-6 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile; e
(b) dal 4 al 8% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di un materiale granulante /legante scelto nel gruppo costituito da polivinilpirrolidone, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropil metilcellulosa, idrossibutilcellulosa, polietilenglicoli, cellulose microcristalline, cellulosa acetato ftalato, metilcellulosa, etilcellulosa, polivinilalcooli, e anidride stirene maleica o loro miscele.
Secondo una forma di esecuzione alternativa, il prodotto secondo l’invenzione può comprendere ulteriormente :
(c) dallo 0,1 al 1% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di silice amorfa.
Rientrano inoltre nell’ambito della presente invenzione, le compresse ottenute mediante compressione diretta di tale prodotto granulato e le capsule il cui contenuto comprende il prodotto granulato, le cui tecniche di preparazione sono ben note agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Secondo una forma di esecuzione particolarmente preferita per la L-carnitina sale interno il prodotto granulato comprende:
(a) dal 94 al 96% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di L-carnitina sale interno; e
(b) dal 4 al 6% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di polivinilpirrolidone, a cui può eventualmente venir aggiunto (c) dallo 0,4 allo 0,6% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di silice amorfa.
Secondo una forma di esecuzione preferita per le alcanoil L-carn itine, la alcanoil L-carnitina sale interno è scelta nel gruppo comprendente acetil L-carnitina sale interno, propionil L-carnitina sede interno e isovaleril L-carnitina sale interno mentre il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o della alcanoil L-camitina è preferibilmente scelto fra fumarato, tartrato o cloruro. Particolarmente preferita è la acetil L-camitina cloruro.
ESEMPIO 1
Preparazione di un prodotto granulato contenente il 94% in peso circa di L-carnitina sale interno.
Venne preparata una soluzione granulante ponendo in un recipiente di acciaio inossidabile munito di agitatore 37,5 kg di acqua demineralizzata in cui vennero versati sotto moderata agitazione 7,5 kg di polivinilpirrolidone, PVPK30.
141,75 kg di L-carnitina sale interno, ottenuti per settaciamento con vaglio da 1,250 mm montato su un granulatoore Alexanderwerk, vennero direttamente alimentati nel cestello di un granulatore a letto fluido Aeromatic (Aeromatic Ine., Towaco, N.J.
07082-USA).
Dopo aver preriscaldato la L-carnitina sale interno a 60-65°C, si procedette alla granulazione nel granulatore a letto fluido, operando con una spray rate di 750 g/minuto. Il tempo totale di spruzzamelo fu di 60 minuti. Il contenuto d’acqua (determinato con il metodo Karl Fisher) alla fine dello spruzzamento fu del 3% circa in peso.
Il prodotto ottenuto venne essiccato a 60-70°C fino a ottenere un prodotto con umidità (determinata con il metodo di Karl Fisher) inferiore al 1,5% in peso.
II prodotto venne infine setacciato a secco con vaglio da 1,250 mm su granulatore Alexanderwerk per selezionare i granuli aventi le dimensioni desiderate.
ESEMPIO 2
Preparazione di un prodotto granulato contenente il 94% in peso circa di L-carnitina sale interno.
Venne ripetuta la procedura dellesempio 1. Tuttavia, prima della settacciatura finale, nel cestello del letto fluido contenente il prodotto ad umidità inferiore al 1,5% in peso vennero aggiunti 750 g (pari allo 0,5% in peso circa) di silice amorfa (Syloid 244) e la risultante miscela mescolata nello stesso letto fluido per 5 minuti circa.
Venne quindi effettuata la setacciatura finale, come descritto nell’esempio 1.
ESEMPIO 3
Preparazione di compresse per compressione diretta.
I granulati degli esempi 1 e 2 vennero trasformati in compresse mediante un’usuale procedura di compressione diretta (si veda il precitato articolo di Khan et al. e Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17<th >Ed. (1985), pg. 1613-1614).
Le compresse così ottenute mostrarono eccellenti proprietà di stabilità che non si modificarono nel tempo.
ESEMPIO 4
Preparazione di capsule
Vennero preparate delle capsule di gelatina dura il cui contenuto era costituito dal granulato dell'sempio 1, rispettivamente 2.
Tali capsule non mostrarono alcun segno di alterazione, dopo conservazione per due mesi in un termostato a 35° C.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Prodotto granulato comprendente granuli di un principio attivo dotato di attività terapeuti che/ nutrizionali ed un agente granulante /legante farmacologicamente accettabile, il prodotto granulato essendo atto a venir convertito in forme di somministrazione solide, in particolare compresse mediante un procedimento di compressione diretta, o a costituire il contenuto di capsule, caratterizzato dal comprendere: (a) dal 92 al 96% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di un principio attivo scelto nel gruppo consistente di L-carnitina sale interno, una alcanoil L-carnitina sale interno, in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, ha 2-6 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile; e (b) dal 4 al 8% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di un materiale granulante /legante scelto nel gruppo costituito da polivinilpirrolidone, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropil metilcellulosa, idrossibutilcellulosa, polietilenglicoli, cellulose microcristalline, cellulosa acetato ftalato, metilcellulosa, etilcellulosa, polivinilalcooli, e anidride stirene maleica o loro miscele.
  2. 2. Prodotto granulato secondo la rivendicazione 1, comprendente ulteriormente : (c) dallo 0,1 al 1% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di silice amorfa.
  3. 3. Compresse ottenute mediante compressione diretta del prodotto granulato delle rivendicazioni 1 o 2.
  4. 4. Capsule il cui contenuto comprende il prodotto granulato delle rivendicazioni 1 o 2.
  5. 5. Prodotto granulato secondo le rivendicazione 1 o 2 comprendente: (a) dal 94 al 96% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di L-carnitina sale interno; e (b) dal 4 al 6% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di polivinilpirrolidone.
  6. 6. Prodotto granulato secondo la rivendicazione 5 comprendente ulteriormente : (c) dallo 0,4 allo 0,6% in peso calcolato sul peso del prodotto granulato di silice amorfa.
  7. 7. Prodotto granulato secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui la alcanoil L-camitina sale interno è scelta nel gruppo comprendente acetil L-carnitina sale interno, propionil L-carnitina sale interno e iso valerli L-carnitina sale interno.
  8. 8. Prodotto granulato secondo le rivendicazioni 1 o 2 , in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-camitina o della alcanoil L-carnitina comprende il loro fumarato, tartrato o cloruro.
  9. 9. Prodotto granulato secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui il principio attivo comprende acetil L-carnitina cloruro.
  10. 10. Compresse ottenute mediante compressione diretta del prodotto granulato delle rivendicazioni 7, 8 o 9.
  11. 11. Capsule il cui contenuto comprende il prodotto granulato delle rivendicazioni 7, 8 o 9.
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