ES2197867T3

ES2197867T3 - Producto granulado con alto contenido en l-carnitina o alcanoil l-carnitina particularmente apropiado para la produccion de comprimidos por compresion directa.

Info

Publication number: ES2197867T3
Application number: ES00917258T
Authority: ES
Inventors: Ken Hassen
Original assignee: Biosint SpA
Current assignee: Biosint SpA
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-22
Publication date: 2004-01-16
Anticipated expiration: 2020-03-22
Also published as: SK285565B6; JP4637367B2; HU228588B1; US6485741B2; KR20010114227A; IT1305308B1; CA2363038A1; KR100729848B1; AU780413B2; CA2363038C; SK11592001A3; IL144957A; EP1171111B1; AU3834400A; DK1171111T3; TR200102802T2; DE60002454T2; CN1345235A; IL144957A0; ITRM990189A1

Abstract

Un producto granulado que contiene gránulos de un principio activo dotado de actividad terapéutica/nutricional y un agente granulado/aglomerante farmacológicamente aceptable, siendo dicho producto granulado adecuado para su conversión en formas de administración sólidas, especialmente comprimidos, mediante un procedimiento de compresión directa o para constituir el contenido de cápsulas, caracterizado porque dicho producto contiene: a) de un 92 a un 96% en peso, calculado en relación al peso del producto granulado, de un principio activo seleccionado del grupo constituido por la sal interna de L-carnitina, una sal interna de alcanoil L-carnitina en la que el grupo alcanoilo posee de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o uno de sus sales farmacológicamente aceptables; y b) de un 4 a un 8% en peso, calculado en relación al peso del producto granulado, de un material granulado/de unión seleccionado del grupos constituido por polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, polietilenglicol, celulosa microcristalina, pftalato de acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico y anhídrido maleico de estireno, o mezclas de estos.

Description

Producto granulado con alto contenido en L-carnitina o alcanoil L-carnitina particularmente apropiado para la producción de comprimidos por compresión directa.

La invención descrita en esta memoria descriptiva se refiere a un producto granulado que contiene gránulos de un principio activo dotado de actividad terapéutica/nutricional, recubierta con un agente granulado/aglomerante farmacológicamente aceptable, siendo adecuado dicho granulado para transformarse en formas de administración sólida con un contenido muy alto de principio activo, especialmente en forma de comprimidos mediante un procedimiento de compresión directa, o para constituir el contenido de cápsulas. Esta invención también se refiere a las formas de administración sólidas, especialmente comprimidos y gránulos obtenidos del producto granulado mencionado.

En la descripción que sigue aquí a continuación, como en las reivindicaciones, lo que se quiere decir con ``granulado'' no es solamente un granulado real como tal, sino también polvos, agregados cristalinos, sedimentos y microcápsulas. Respecto a las microcápsulas en particular, se conocen numerosos métodos para su preparación. Al lector se le remite, por ejemplo, a las publicaciones ``Microcapsules and Microencapsulation Techniques'' (1976) y a ``Microcapsules and other Capsules. Advances since 1975'' (1979), ambas por M. H. Guttcho; ``Microencapsulation'' por J. R. Nixon y ``Microencapsulation and Related Process'' por P. B. Deasy (Volumen 3 de las series Drugs y Pharmaceutical Sciences) y a las patentes de EE.UU. n^{os}. 3.155.590, 3.196.827, 3.253.944, 3.341.416 y 3.415.758.

El principio activo dotado de actividad terapéutica/nutricional a partir del cual estamos interesados en obtener comprimidos con un alto contenido de ingrediente activo mediante un procedimiento de compresión directa o cápsulas es una sal interna de L-carnitina o una sal interna de alcanoil L-carnitina en la cual la cadena lineal o ramificada tiene 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Aunque la invención se refiere a todas las ``carnitinas'' como se definen antes, de aquí en adelante, por simplicidad, se hará referencia sólo a la sal interna de L-carnitina, e igualmente, de nuevo por simplicidad, se hará referencia a la preparación de un granulado, en que las modificaciones operacionales para la preparación, por ejemplo, de un producto microencapsulado serán obvias para cualquier experto, también en base a las referencias en la bibliografía y las patentes mencionadas anteriormente.

Se conoce desde cierto tiempo hasta ahora que la carnitina se presta para varios usos terapéuticos. Por ejemplo, la L-carnitina se usa en el campo cardiovascular como un fármaco de apoyo en el tratamiento de isquemia de miocardio aguda y crónica, angina de pecho, paro cardiaco y arritmias (EE.UU 4.649.159 y EE.UU. 4.656.191, Sigma Tau). En nefrología, se administra a pacientes de uremia crónica que reciben tratamiento habitual de hemodiálisis para contrarrestar astenia muscular y el comienzo de los calambres (EE.UU. 4.272.549, Sigma-Tau). También es efectiva para el tratamiento de arteriopatía oclusiva crónica, especialmente en pacientes que presentan síntomas de claudicación en una forma gravemente discapacitante (EE.UU. 4.968.719, Sigma-Tau). Además, el uso de L-carnitina para otras aplicaciones que las puramente terapéuticas (o ``éticas''), aunque parecido al último, en el campo de los suplementos alimenticios para la salud y los así denominados ``neutracéuticos'' se está extendiendo con rapidez.

Este resultado se debe al reconocimiento cada vez más extendido y confirmado científicamente de que, en atletas o en sujetos que practican deporte incluso a nivel no profesional, la L-carnitina contribuye sensiblemente a aportar energía al músculo esquelético y a aumentar la resistencia al estrés físico intenso, continuado, mejorando así la actuación de tales sujetos.

Además, la L-carnitina constituye un suplemento nutricional imprescindible para los vegetarianos cuya dieta tiene un bajo contenido en carnitina y un bajo contenido de los dos aminoácidos que existen de modo natural, lisina y metionina, que son los precursores de la biosíntesis de L-carnitina en los riñones y en el hígado. Las misma consideraciones sirven para aquellos sujetos que se encuentran obligados a seguir una dieta baja en proteínas durante periodos más o menos prolongados. En vista de la conocida inestabilidad e higroscopicidad de la L-carnitina, es sorprendente que la sal interna de la L-carnitina se pueda formular en un granulado con un alto contenido de L-carnitina (>94% en peso) que le permite la conversión en comprimidos mediante un procedimiento de compresión directa o para constituir el contenido de cápsulas.

De hecho, se sabe que el alto de higrosocopicidad de las sales internas de L-carnitina da lugar a problemas complejos de procesamiento, estabilidad y almacenado tanto de las materias primas como del producto terminado. Por ejemplo, los comprimidos de sal interna de L-carnitina tienen que estar acondicionados en blíster para mantenerlos fuera del contacto con el aire, ya que, de otro modo, incluso en presencia de condiciones normales de humedad, podrían sufrir alteraciones en un corto periodo de tiempo, hinchándose y volviéndose pastosas y pegajosas. Sin embargo, los comprimidos son la forma preferida de administración ya que hace especialmente simple para los usuarios tomar el principio activo y cumpliendo con los regímenes de dosis óptima. También se aplican consideraciones similares en el caso de las cápsulas.

Hasta la fecha se han hecho intentos para resolver el problema de la higroscopicidad de la sal interna de L-carnitina que se ha notado que es especialmente importante en la producción de las formas de administración sólidas, y más notablemente, comprimidos, mediante la conversión de las sales de L-carnitina con ácidos farmacéuticamente aceptables en base a la suposición de que tales sales mantienen las mismas actividades terapéuticas/nutricionales que la sal interna, y no dan lugar a que sucedan efectos secundarios o tóxicos no deseados.

Este objetivo deseable no siempre se lleva a cabo completamente. Además, en las sales de L-carnitina el contenido de L-carnitina generalmente es menor de un 60-70%, dependiendo del peso molecular el ácido que crea la sal y de la relación carnitina: ácido de 2:1 o 1:1 en la sal.

Hasta la fecha, se han desarrollado y comercializado dos sales de L-carnitina que superan el problema de la higroscopicidad presentado por la L-carnitina: L-carnitina L-tartrato y fumarato ácido. Aunque el tartrato de L-carnitina presenta un mayor porcentaje de carnitina que el fumarato ácido (68% frente a un 58%), el tartrato puede causar problemas molestos de trastornos gastrointestinales debido a la presencia de ácido tartárico en la sal, el cual es conocido por su uso como laxante.

Las ventajas que resultan de la producción de formas de administración sólidas, y especialmente comprimidos, sin haber convertido necesariamente primerota sal interna de L-carnitina en una sal diferente farmacológicamente aceptable, o de todos modos en una sal que presente efectos secundarios desagradables, tales como aquellos del tartrato, son por tanto evidentes. De igual modo se conocen bien las ventajas que tanto una naturaleza operacional como profesional presenta el proceso de compresión directa en la preparación de comprimidos si se compara con los procedimientos tradicionales que implican el pretratamiento (granulación en mojado y en seco) del material de partida (a este respecto ver, por ejemplo: Jarrar A. Khan et al., The production of tablets by direct compression, Canadian J. Pharm. Sci., Vol. 8, n.1, 1-5, 1973).

Ahora, se ha encontrado que los problemas mencionados anteriormente se resuelven mediante el producto granulado según la invención que se describe aquí, que contiene gránulos de un principio activo dotado de actividad terapéutica/nutricional y un material de unión /granulado farmacológicamente aceptable para dichos gránulos, siendo el producto granulado adecuado para transformarle en formas de administración sólidas, especialmente comprimidos, mediante un procedimiento de compresión directa o para constituir el contenido de cápsulas, el cual se caracteriza porque contiene:

a): de un 92 a un 96% en peso, calculado en relación al peso del producto granulado, de un principio activo seleccionado del grupo constituido por la sal interna de L-carnitina, una sal interna de alcanoil L-carnitina, en la que el grupo alcanoilo de 2-6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o uno de sus sales aceptables farmacológicamente, y

b): de un 4 a un 8% en peso, calculado en relación al peso del producto granulado, de un material de unión/granulado seleccionado del grupo constituido por polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, polietilenglicol, celulosa microcristalina, pftalato de acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico y anhídrido maleico de estireno, o mezclas de estos.

Según una fórmula alternativa, el producto según la invención puede contener adicionalmente:

c): de un 0,1% a un 1% granulado de sílice amorfo en peso, calculado en relación al peso del producto granulado.

Dentro del marco de la invención descrita aquí están los comprimidos obtenidos mediante compresión directa de dicho producto granulado y las cápsulas que contienen el producto granulado, para los cuales las técnicas de preparación son bien conocidas para los expertos en tecnología farmacéutica.

Según una forma de ejecución preferida especialmente para la sal interna de la L-carnitina, el producto granulado contiene:

a): de un 94 a un 96% de la sal interna de L-carnitina en peso, calculada en relación al peso de producto granulado; y

b): de un 4 a un 6% de polivinilpirrolidona en peso, calculada en relación al peso del producto granulado, al cual existe la posibilidad de añadir:

c): de un 0,4 a un 0,6% de sílice amorfa en peso, calculada en relación al producto granulado.

Según una forma de ejecución preferida para las alcanoil L-carnitinas, la sal interna de alcanoil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por la sal interna de acetil L-carnitina, la sal interna de propionil L-carnitina de y la sal interna de isovaleril L-carnitina, mientras que la sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoil L-carnitina se selecciona preferiblemente del grupo constituido por fumarato, tartrato o cloruro. Se prefiere especialmente el cloruro de acetil L-carnitina.

Ejemplo 1 Preparación de un producto granulado que contiene aproximadamente un 94% en peso de la sal interna de L-carnitina

Se preparó una solución granulada poniendo

\hbox{37,5 Kg}

de agua desmineralizada en un recipiente de acero inoxidable equipado con un agitador, se vertieron entonces dentro 7,5 Kg de polivinilpirrolidona, PVPK30 con agitación moderada.

Se alimentó directamente en el rodillo de un granulador de lecho fluidizado Aeromatic (Aeromatic Inc., Towaco, N.J. 07082-USA) con 141,75 de la sal interna de la L-carnitina, obtenida mediante tamizado con un tamiz de 1.250 mm montado sobre un granulador Alexander.

Después de precalentar a 60-65ºC la sal interna de la L-carnitina, la granulación se hizo en el granulador de lecho fluidizado a una velocidad de pulverización de 750 g/minuto. El tiempo total de pulverización fueron 60 minutos. El contenido de agua (determinado usando el método de Karl Fischer) al final de la pulverización fue de aproximadamente un 3% en peso.

El producto obtenido se secó a 60-70ºC hasta que se obtuvo un producto con una humedad menor del 1,5% en peso (determinado con el método de Karl Fischer).

Luego, el producto se tamizó en seco usando un tamiz de 1.250 mm en un granulador Alexander para seleccionar gránulos del tamaño deseado.

Ejemplo 2 Preparación del producto granulado conteniendo aproximadamente un 94% en peso de la sal interna de L-carnitina

Se repitió el procedimiento resumido en el Ejemplo 1. Sin embargo, antes del tamizado final, se adicionaron 750 g (correspondiendo aproximadamente a un 0,5% en peso) de sílice amorfa (Syloid 244) al tambor granulador de lecho fluidizado que contiene el producto con una humedad por debajo de un 1,5% en peso, y la mezcla resultante se mezcló en el lecho fluidizado durante 5 minutos aproximadamente.

Luego se realizó el tamizado final, como se describe en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 Preparación de comprimidos por compresión directa

Los granulados de los ejemplos 1 y 2 se transformaron en comprimidos por medio de un procedimiento rutinario de compresión directa (ver el artículo de Khan et al. And Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed. (1985), pp. 1613- 1614 citados anteriormente).

Ejemplo 4 Preparación de cápsulas

Se prepararon las cápsulas de gelatina dura, cuyo contenido constaba del granulado de los Ejemplos 1 y 2, respectivamente.

Estas cápsulas no presentaron señal de alteración después de almacenarse durante dos meses en un termostato a 35ºC.

Claims

1. Un producto granulado que contiene gránulos de un principio activo dotado de actividad terapéutica/nutricional y un agente granulado/aglomerante farmacológicamente aceptable, siendo dicho producto granulado adecuado para su conversión en formas de administración sólidas, especialmente comprimidos, mediante un procedimiento de compresión directa o para constituir el contenido de cápsulas, caracterizado porque dicho producto contiene:

a): de un 92 a un 96% en peso, calculado en relación al peso del producto granulado, de un principio activo seleccionado del grupo constituido por la sal interna de L-carnitina, una sal interna de alcanoil L-carnitina en la que el grupo alcanoilo posee de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o uno de sus sales farmacológicamente aceptables; y

b): de un 4 a un 8% en peso, calculado en relación al peso del producto granulado, de un material granulado/de unión seleccionado del grupos constituido por polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, polietilenglicol, celulosa microcristalina, pftalato de acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico y anhídrido maleico de estireno, o mezclas de estos.

2. Un producto granulado según la reivindicación 1, que adicionalmente contiene:

c): de un 0,1% a un 1% en peso granulado de sílice amorfo, calculado en relación al peso del producto granulado.

3. Los comprimidos obtenidos por compresión directa del producto granulado según las reivindicaciones 1 ó 2.

4. Las cápsulas que contienen el producto granulado según las reivindicaciones 1 ó 2.

5. Un producto granulado según las reivindicaciones 1 ó 2 que contiene:

a): de un 94 a un 96% en peso de la sal interna de la L-carnitina, calculada en relación al peso de producto granulado; y

b): de un 4 a un 6% de polivinilpirrolidona en peso, calculada en relación al peso del producto granulado.

6. El producto granulado según la reivindicación 5, que adicionalmente contiene:

c): de un 0,4 a un 0,6% en peso de granulado de sílice amorfo, calculado en relación al peso del producto granulado.

7. El producto granulado según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la sal interna de alcanoil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por la sal interna de acetil L-carnitina, la sal interna de propionil L-carnitina y la sal interna de isovaleril L-carnitina.

8. Un producto granulado según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de L-carnitina o de alcanoil L-carnitina se selecciona del grupo que consta de sus fumaratos, tartratos o cloruros.

9. Un producto granulado según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el principio activo contienen cloruro de acetil L-carnitina.

10. Los comprimidos obtenidos por compresión directa del producto granulado según las reivindicaciones 7, 8 ó 9.

11. Las cápsulas que contienen el producto granulado según las reivindicaciones 7, 8 ó 9.