PL207961B1 - Granulat o wysokiej zawartości L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny do wytwarzania tabletek przez bezpośrednie sprasowywanie lub kapsułek - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Opisany tu wynalazek dotyczy granulatu zawierającego granule substancji czynnej obdarzonej działaniem leczniczym/odżywczym, powleczone farmakologicznie dopuszczalnym środkiem granulującym/wiążącym, przy czym granulat ten nadaje się do przekształcania w stałe postacie do podawania o bardzo dużej zawartości substancji czynnej, zwłaszcza w postać tabletek, przez bezpośrednie sprasowywanie lub do stanowienia zawartości kapsułek.

W poniższym opisie i w zastrzeż eniach patentowych to co rozumie się przez „granulat oznacza nie tylko rzeczywisty granulat jako taki, lecz także proszki, krystaliczne agregaty, peletki i mikrokapsułki. Jeśli chodzi zwłaszcza o mikrokapsułki, to znane są liczne sposoby ich wytwarzania. Można powołać się tu na publikacje „Microcapsules and Microencapsulation Techniques (1976) i „Microcapsules and other Capsules. Advances since 1975 (1979), obie autorstwa M.H. Guttcho, „Microencapsulation autorstwa J.R. Nixon i „Microencapsulation and Related Process autorstwa P.B. Deasy (Vol. 3 serii Drugs and Pharmaceutical Sciences) oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr, nr, 3155590, 3196827, 3253944, 3341416 i 3415758.

Substancją czynną obdarzoną działaniem leczniczym/odżywczym, będącej przedmiotem zainteresowania do wytwarzania tabletek o dużej zawartości substancji czynnej przez bezpośrednie sprasowywanie lub kapsułek jest wewnętrzna sól L-karnityny lub wewnętrzna sól alkanoilo-L-karnityny, w której prosty lub rozgałęziony ł a ń cuch alkanoilowy zawiera 2-6 atomów wę gla lub jedna z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Wynalazek dotyczy „karnityn zdefiniowanych powyżej, dalszy opis, dla uproszczenia, odnosić się będzie tylko do wewnętrznej soli L-karnityny i podobnie, dla uproszczenia, tylko do wytwarzania granulatu, w którym modyfikacje sposobu do wytwarzania np. produktu mikrokapsułkowanego będą oczywiste dla każdego zwykłego fachowca również na podstawie odnośnej literatury i wspomnianych poprzednio opiów patentowych.

Wiadomo, że karnityna znajduje ma różne zastosowania terapeutyczne. Np., L-karnitynę stosuje się w chorobach sercowo-naczyniowych jako lek wspomagający w terapii ostrego i chronicznego niedokrwienia mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawałów serca i arytmii (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. nr. 4649159 i 4656191, Sigma-Tau). W nefrologii podaje się ją pacjentom cierpiącym na chroniczną uremię poddawanych regularnie hemodializie, aby zapobiec astenii mięśni i napadom kurczów (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4272549, Sigma-Tau). Jest ona także skuteczna w leczeniu chronicznej arteriopatii spowodowanej uniedrożnieniem, zwłaszcza u pacjentów wykazujących objawy chromania przestankowego w ostrej postaci powodującej kalectwo (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4968719, Sigma-Tau). Ponadto, gwałtownie rozprzestrzenia się używanie L-karnityny w zastosowaniach innych niż czysto lecznicze (lub „etyczne), chociaż pokrewne temu ostatniemu, w dziedzinie dodatków do zdrowej żywności i tak zwanych „neutraceutyków.

Wynika to z coraz powszechniejszego i uzasadnionego naukowo uznania, że u atletów lub pacjentów uprawiających sport nawet na poziomie amatorskim, L-karnityna ma znaczny udział w dostarczaniu energii mięśniom szkieletowym i w zwiększeniu odporności na długotrwałe, silne stresy psychiczne, zwiększając tym samym wydolność takich pacjentów.

Ponadto, L-karnityna stanowi niezbędny dodatek odżywczy dla wegetarian o diecie z niską zawartością karnityny i niską zawartością dwóch występujących w naturze aminokwasów, lizyny i metioniny, będących prekursorami biosyntezy L-karnityny w nerkach i w wątrobie. To samo dotyczy pacjentów, którzy czują się zobowiązani przez dłuższy lub krótszy okres czasu do diety niskoproteinowej. Z uwagi na znaną higroskopijność i nietrwałość L-karnityny, nieoczekiwane jest to, że wewnętrzną sól L-karnityny można formułować w granulat o dużej zawartości L-karnityny (>94% wagowych), która sama nadaje się do przekształcania w tabletki za pomocą bezpośredniego sprasowywania lub stanowienia zawartości kapsułek.

W rzeczywistości wiadomo dobrze, ż e wysoki stopień higroskopijności L-karnityny nastręcza szereg problemów zarówno z przerobem jak i trwałością i składowaniem surowców i gotowych produktów. Np., tabletki wewnętrznej soli L-karnityny muszą być pakowane w opakowania konturowe, aby zapobiegać ich stykaniu się z powietrzem, ponieważ w przeciwnym razie, nawet w warunkach normalnej wilgotności, podlegałyby w krótkim czasie zmianom, stając się spęczniałe, kleiste i przybierając konsystencję pasty. Korzystną postacią do podawania są jednak tabletki, gdyż umożliwiają one użytPL 207 961 B1 kownikom w szczególnie prosty sposób przyjąć substancję czynną i sprostać optymalnym reżimom dawkowania. Podobnie, odnosi się to do kapsułek.

Dotychczas usiłowano rozwiązać problem higroskopijności wewnętrznej soli L-karnityny, uznawany za szczególnie ważny podczas wytwarzania stałych postaci do podawania, zwłaszcza tabletek, przekształcając L-karnitynę w sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami na podstawie założenia, że takie sole będą miały takie same właściwości terapeutyczno/odżywcze jak wewnętrzna sól L-karnityny i będą pozbawione niepożądanej toksyczności lub działań ubocznych.

Te pożądane cele nie zawsze da się w pełni osiągnąć. Co więcej, w solach L-karnityny zawartość L-karnityny jest zwykle niższa niż 60 - 70%, w zależności od masy cząsteczkowej kwasu tworzącego sól i stosunku karnityna : kwas 2 : 1 do 1 : 1 w soli.

Dotychczas opracowano i wprowadzono na rynek dwie takie sole, które przezwyciężają trudności związane z higroskopijnością L-karnityny: winian L-karnityny i kwaśny fumaran.

Chociaż winian L-karnityny zawiera większą procentowo ilość karnityny niż jej kwaśny fumaran (68% wobec 58%), to może on powodować kłopotliwe zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wywołane obecnością w soli kwasu winowego, znanego z zastosowania jako środek przeczyszczający.

Dlatego oczywiste są korzyści, wynikające z wytwarzania stałych postaci do podawania, zwłaszcza tabletek, bez konieczności przekształcania najpierw wewnętrznej soli L-karnityny w różne farmakologicznie dopuszczalne sole, lub w każdym razie w sól wykazującą nieprzyjemne działania uboczne, taką jak winian. Równocześnie znane są zalety zarówno natury operacyjnej jak i ekonomicznej, jakie wykazuje sposób bezpośredniego sprasowywania podczas wytwarzania tabletek w porównaniu ze sposobami tradycyjnymi, wymagającymi obróbki wstępnej (granulowania na mokro lub na sucho) surowca (patrz w związku z tym np., Jarrar A. Khan et al., The production of tablets by direct compression, Canadian J. Pharm. Sci., Vol. 8 nr 1, 1 - 5, 1973).

Obecnie stwierdzono, że wspomniane wyżej niedogodności zostają przezwyciężone przez opisany tu granulat według wynalazku, zawierający granule substancji czynnej o działaniu leczniczo/odżywczym i farmakologicznie dopuszczalny materiał granulująco/wiążący te granule, przy czym ten granulat nadaje się do przekształcania w stałe postacie do podawania, zwłaszcza w tabletki, przez bezpośrednie sprasowywanie lub jako zawartość kapsułek, charakteryzujący się tym, że zawiera:

(a) od 92 do 96% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu substancji czynnej wybranej z grupy składającej się z wewnętrznej soli L-karnityny, wewnętrznej soli alkanoilo L-karnityny, w której prosta lub rozgałęziona grupa alkanoilowa zawiera 2-6 atomów węgla lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, i (b) od 4 do 8% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, materiału granulująco/wiążącego wybranego z grupy składającej się z poliwinylopirolidonu, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksybutylocelulozy, glikolu polietylenowego, mikrokrystalicznej celulozy, octanoftalanu celulozy, metylocelulozy, etylocelulozy, polialkoholu winylowego i bezwodnika styrenowomaleinowego lub ich mieszanin.

Zgodnie z alternatywną formułą, produkt według wynalazku może dodatkowo zawierać:

(c) od 0,1 do 1% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, granulatu bezpostaciowej krzemionki.

W zakres opisanego tu wynalazku wchodzą także tabletki otrzymane przez bezpośrednie sprasowywanie tego granulatu i kapsułki zawierające ten granulat, których sposoby wytwarzania są dobrze znane fachowcom w dziedzinie technologii farmaceutyków.

W szczególnie korzystnej postaci wykonania, w przypadku wewnętrznej soli L-karnityny, granuIat zawiera:

(a) 94 do 96% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, wewnętrznej soli L-karnityny, i (b) od 4 do 6% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, poliwinylopirolidonu, do którego dodano:

(c) 0,4 do 0,6% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, bezpostaciowej krzemionki.

Zgodnie z korzystnym wykonaniem, w przypadku alkanoilo L-karnityn, wewnętrzna sól alkanoilo L-karnityny jest wybrana z grupy składającej się z wewnętrznej soli acetylo L-karnityny, wewnętrznej soli propionylo L-karnityny, i wewnętrznej soli izowalerylo L-karnityny, podczas gdy farmakologicznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest korzystnie wybrana spośród fumaranów, winianów lub chlorków. Szczególnie korzystny jest chlorek L-karnityny.

P r z y k ł a d I. Wytwarzanie granulatu, zawierającego około 94% wagowych wewnętrznej soli L-karnityny.

PL 207 961 B1

Sporządzono roztwór do granulowania, umieszczając w pojemniku ze stali nierdzewnej, wyposażonym w mieszadło, 37,5 kg demineralizowanej wody, do której wlano, podczas umiarkowanego mieszania, 7,5 kg poliwinylopirolidonu, PVPK30.

Do bębna granulatora ze złożem fluidalnym Aeromatic (Aeromatic Inc., Towaco, N.J, 07082 - USA) wprowadzono bezpośrednio 141,75 kg wewnętrznej soli L-karnityny, otrzymanej przez przesianie na sicie 1,250 mm zamontowanym na granulatorze Alexanderwerk.

Po wstępnym ogrzaniu wewnętrznej soli L-karnityny do temperatury 60 - 65°C, prowadzono granulowanie w granulatorze ze złożem fluidalnym przy szybkości natryskiwania 750 g/minutę. Całkowity czas natryskiwania wynosił 60 minut. Zawartość wody (oznaczana metodą Karla Fishera) pod koniec natryskiwania wynosiła około 3% wagowych.

Otrzymany produkt suszono w temperaturze 60 - 70°C aż do uzyskania produktu o wilgotności (oznaczanej metodą Karla Fishera) mniejszej niż 1,5% wagowych.

Następnie produkt przesiewano na sucho na sicie 1,250 mm na granulator Alexanderwerk, aby wyselekcjonować granule o pożądanych rozmiarach.

P r z y k ł a d II. Wytwarzanie granulatu zawierającego około 94% wagowych wewnętrznej soli L-karnityny.

Postępowano jak w przykładzie I. Przed ostatecznym przesianiem, do bębna granulatora ze złożem fluidalnym zawierającego produkt o wilgotności poniżej 1,5% wagowych dodano jednak 750 g, (co odpowiada około 0,5% wagowym) bezpostaciowej krzemionki (Syloid 244), i powstałą mieszaninę mieszano w ciągu około 5 minut w złożu fluidalnym.

Następnie prowadzono ostateczne przesiewanie, jak opisano w przykładzie I.

P r z y k ł a d III. Wytwarzanie tabletek przez bezpośrednie sprasowywanie.

Granulaty z przykładów I i II przekształcano w tabletki, stosując rutynowe bezpośrednie sprasowywanie (patrz wyżej cytowany artykuł Khan et al. i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 Ed. (1985), strony 1613 - 1614).

Tak otrzymane tabletki wykazywały doskonałą trwałość a pozostawały niezmienione z upływem czasu.

P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie kapsułek.

Wytwarzano twarde kapsułki żelatynowe, zawierające, odpowiednio, granulat z przykładu I i II.

Kapsułki nie wykazywały oznak zmian po przechowywaniu w ciągu dwóch miesięcy w termostacie w temperaturze 35°C.

Claims (9)

1. Granulat zawierający granule substancji czynnej o działaniu leczniczym/odżywczym i farmakologicznie dopuszczalny środek granulujący/wiążący, nadający się do przekształcania w stałe postacie do podawania, zwłaszcza w postać tabletek, przez bezpośrednie sprasowywanie lub do stanowienia zawartości kapsułek, znamienny tym, że zawiera :

(a) od 92 do 96% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, substancji czynnej wybranej z grupy składającej się z wewnętrznej soli L-karnityny, wewnętrznej soli alkanoilo L-karnityny, w której prosta lub rozgałęziona grupa alkanoilowa zawiera 2-6 atomów węgla lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli;

(b) od 4 do 8% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, materiału granulująco/wiążącego wybranego z grupy składającej się z poliwinylopirolidonu, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksybutylocelulozy, glikolu polietylenowego, mikrokrystalicznej celulozy, octanoftalanu celulozy, metylocelulozy, etylocelulozy, polialkoholu winylowego i bezwodnika styrenowomaleinowego lub ich mieszanin i (c) od 0,1 do 1% wagowych bezpostaciowej krzemionki, w przeliczeniu na ciężar granulatu.

2. Tabletki, znamienne tym, że wytwarza się je przez bezpośrednie sprasowywanie granulatu określonego w zastrz. 1.

3. Kapsułki, znamienne tym, że zawierają granulat określony w zastrz. 1.

4. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:

(a) 94 do 96% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, wewnętrznej soli L-karnityny;

(b) od 4 do 6% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, poliwinylopirolidonu i

PL 207 961 B1 (c) 0,4 do 0,6% wagowych, w przeliczeniu na ciężar granulatu, granulowanej bezpostaciowej krzemionki.

5. Granulat produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wewnętrzną sól alkanoilo L-karnityny, wybraną z grupy składającej się z wewnętrznej soli acetylo L-karnityny, wewnętrznej soli propionylo L-karnityny i wewnętrznej soli izowalerylo L-karnityny.

6. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny, wybraną z grupy składającej się z fumaranów, winianów lub chlorków.

7. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera chlorek acetylo-L-karnityny.

8. Tabletki, znamienne tym, że wytwarza się je przez bezpośrednie sprasowywanie granulatu określonego w zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7.

9. Kapsułki, znamienne tym, że zawierają granulat określony w zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7.