DE60002454T2

DE60002454T2 - Granulat mit hohem gehalt an l-carnitine oder einem alkanoyl l-carnitine, insbesondere für die herstellung von direktverpressten tabletten

Info

Publication number: DE60002454T2
Application number: DE60002454T
Authority: DE
Inventors: Ken Hassen
Original assignee: Biosint SpA
Current assignee: Biosint SpA
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-22
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-03-23
Also published as: SK285565B6; JP4637367B2; HU228588B1; US6485741B2; KR20010114227A; ES2197867T3; IT1305308B1; CA2363038A1; KR100729848B1; AU780413B2; CA2363038C; SK11592001A3; IL144957A; EP1171111B1; AU3834400A; DK1171111T3; TR200102802T2; CN1345235A; IL144957A0; ITRM990189A1

Description

Die hier beschriebene Erfindung betrifft ein granuliertes Produkt enthaltend Granulat eines aktiven Inhaltsstoffes, der mit therapeutischer-/Nährmittel-Wirkung ausgestattet ist, beschichtet mit einem pharmazeutisch akzeptablen Granulierungs-/Bindungsmittel, wobei das Granulat geeignet ist, für eine Umwandlung in feste Verabreichungsformen mit einem sehr hohen Gehalt an aktivem Wirkstoff, insbesondere in Form von Tabletten, mittels eines direkten Verpressungsverfahrens, oder um den Inhalt von Kapseln zu bil den. Die Erfindung betrifft auch die festen Verabreichungsformen, insbesondere Tabletten und Granula, die aus dem granulierten Produkt erhältlich sind.
In der nachfolgenden Beschreibung, wie auch in den Ansprüchen, ist das was als "Granulat" bezeichnet wird, nicht nur das tatsächliche Granulat als solches, sondern auch Pulver, kristalline Aggregate, Pellets und Mikrokapseln. Im Hinblick auf die Mikrokapseln sind insbesondere zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Der Leser wird beispielsweise auf die Veröffentlichung "Microcapsules and Microencapsulation Techniques" (1976) und auf "Microcapsules and other Capsules. Advances since 1975" (1979), beide von M. H. Guttcho; "Microencapsulation" bei J. R. Nixon and "Microencapsulation and Related Process" von P. B. Deasy (3. Ausgabe der Serie Drugs and Pharmaceutical Sciences) und auf die US-Patent Nrn. 3,155,590, 3,196,827, 3,253,949, 3,341,416 und 3,415,758 verwiesen.
Der aktive Inhaltsstoff, der mit therapeutischer/Nährmittel-Wirkung ausgestattet ist, bei dem wir daran interessiert sind, Tabletten mit einem hohen aktiven Inhaltsstoffgehalt mit Hilfe eines direkten Verpressungsverfahrens oder Kapseln zu erhalten, ist ein inneres Salz von L-Carnitin oder ein inneres Salz eines Alkanoyl L-Carnitin, in dem das gerade oder verzweigtkettige Alkanoyl 2-6 Kohlenstoffatome hat, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Obwohl die Erfindung alle "Carnitine", die oben erwähnt wurden, betrifft, wird nachfolgend der Einfachheit halber nur auf ein inneres Salz von L-Carnitin Bezug genommen, und wiederum der Einfachheit halber wird auf die Herstellung eines Granulats Bezug genommen, in dem die operativen Ver änderungen zur Herstellung, beispielsweise eines mikroverkapselten Produktes, jedem normalen Experten, auch auf der Grundlage der Referenzen in der Literatur und der oben erwähnten Patente klar sind.
Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Carnitin sich für zahlreiche therapeutische Anwendungen eignet. Beispielsweise wird L-Carnitin im kardiovaskulären Bereich als Unterstützungsmedikament zur Behandlung von akuter oder chronischer Myokardischämie, Angina pectoris, Herzversagen und Arrhythmien verwendet ( US 4,649,159 und US 4,656,191 , Sigma-Tau). In der Nephrologie wird sie an Patienten mit chronischer Urämie verabreicht, die einer regularen Hämodialysebehandlung unterzogen werden, um muskulärer Asthenie und dem Einsetzen von Krämpfen entgegenzuwirken (US 4,272,549, Sigma-Tau). Es ist auch zur Behandlung der chronisch obliterierenden Arteriopathie wirksam, insbesondere bei Patienten, die Symptome von intermittierendem Hinken in schwer störender Form aufweisen (US 4,968,719, Sigma-Tau). Außerdem steigt die Verwendung von L-Carnitin für Anwendungen, die nicht rein therapeutische (oder "ethische") Anwendungen sind, obgleich sie den letztgenannten ähnlich sind, im Bereich von Gesundheitsnahrungsmittelergänzungen und den sog. "neutraceuticals", schnell an.
Dieses Ergebnis stammt aus der zunehmend weit verbreiteten und wissenschaftlich unterstützten Annahme, dass L-Carnitin bei Athleten oder Individuen, die Sport auch auf nicht-professionellem Niveau praktizieren, in markanter Weise mit Zuführen von Energie für die Skelettmuskulatur und der steigenden Widerstandsfähigkeit gegenüber verlängerter, intensiver physischer Anstrengung beiträgt, wodurch die Leistungsfähigkeit dieser Individuen erhöht wird.
Außerdem stellt L-Carnitin ein unverzichtbares Nahrungsergänzungsmittel für Vegetarier dar, deren Diät einen niedrigen Carnitingehalt hat und einen niedrigen Gehalt der zwei natürlich auftretenden Aminosäuren, Lysin und Methionin, welche die Vorläufer der L-Carnitinbiosynthese in den Nieren und der Leber sind. Die gleichen Ansichten treffen auch gut auf solche Individuen zu, die dazu verpflichtet sind, eine Niedrigproteindiät für mehr oder weniger lange Zeiträume zu durchlaufen. Im Hinblick auf die bekannte Hygroskopität und Instabilität des L-Carnitins ist es überraschend, dass ein inneres Salz von L-Carnitin in einem Granulat mit einem hohen L-Carnitingehalt (> 94 Gew.%) formuliert werden kann, was sich für die Umwandlung in Tabletten mit Hilfe einer direkten Verpressungsmethode eignet oder um den Inhalt von Kapseln zu bilden. Es ist in der Tat wohl bekannt, dass der hohe Grad an Hygroskopität eines inneren Salzes von L-Carnitin für komplexe Probleme des Verarbeitens, der Stabilität und der Lagerfähigkeit sowohl der Rohmaterialien und der Endprodukte führt. Tabletten aus einem inneren Salz von L-Carnitin müssen in Blisterverpackungen verpackt werden, um sie vor dem Kontakt mit der Luft zu schützen, da sie sonst, selbst in der Gegenwart normaler Feuchtigkeitsbedingungen, Veränderungen in einem kurzen Zeitraum erfahren würden, aufgequollen, klebrig, teigig und pappig werden. Tabletten sind jedoch die bevorzugte Verabreichungsform, da sie es den Verbrauchern sehr leicht machen, den aktiven Inhaltsstoff aufzunehmen und optimale Dosierungsverordnungen zu erfüllen. Ähnliche Ansichten betreffen ebenfalls den Fall von Kapseln.
Bis heute wurden Versuche unternommen, das Problem der Hygroskopität des inneren Salzes von L-Carnitin zu lösen, das als besonders wichtig zur Herstellung von festen Verabreichungsformen, und insbesondere Tabletten angesehen wird, in denen L-Carnitin in Salze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren auf Grundlage der Vermutung umgewandelt werden, dass solche Salze die gleiche therapeutische/Nährmittel-Wirkung bewahren wie das innere Salz, und keine unerwünschten toxischen Nebenwirkungen auftreten.
Dieses gewünschte Ziel wird nicht immer vollständig erreicht. Außerdem ist der L-Carnitin-Gehalt in den L-Carnitinsalzen im allgemeinen niedriger als 60–70%, abhängig vom Molekulargewicht der versalzenen Säure und des Carnitin : Säure-Verhältnisses von 2 : 1 oder 1 : 1 in dem Salz.
Bis heute sind L-Carnitinsalze entwickelt und vermarktet worden, die das Problem der Hygroskopität überwinden, vertreten durch L-Carnitin : L-Carnitin L-Tartrat und Säurefumarat.
Obwohl L-Carnitintartrat einen größeren Prozentsatz an Carnitin als Säurefumarat aufweist (68% gegenüber 58%), kann das Tartrat bedenkliche gastrointestinale Störungen aufgrund des Vorhandenseins von Tartarsäure in dem Salz verursachen, das für seine Anwendung als Abführmittel bekannt ist.
Die Vorteile, die aus der Herstellung von festen Verabreichungsformen und insbesondere Tabletten resultieren würden, ohne das innere Salz von L-Carnitin notwendigerweise in ein anderes pharmakologisch akzeptables Salz zu verwandeln, oder in jedem Verhältnis zu einem Salz, das unerwünschte Nebeneffekte aufweist, wie beispielsweise die beim Tartrat, sind deswegen offensichtlich. Gleichermaßen sind die Vorteile sowohl der Verarbeitungsweise- und der Wirtschaftlichkeit, die das Verfahren der direkten Verpressung zur Herstellung von Tabletten bedeutet, verglichen mit traditionellen Verfahren, wie der Vorbehandlung (feuchte und trockene Granulierung) des Ausgangsmaterials, gut bekannt (in diesem Zusammenhang siehe beispiels weise: Jarrar A. Khan et al., The production of tablets by direct compression, Canadian J. Pharm. Sci., Band 8, Nr. 1, 1–5, 1973).
Es ist nun herausgefunden worden, dass die oben erwähnten Probleme durch das erfindungsgemäße granulierte Produkt gelöst werden, das hier beschrieben wird, das Granula des aktiven Inhaltsstoffs enthält, dass mit einer therapeutischen-/Nähr-Wirkung ausgestattet ist, und einem pharmazeutisch akzeptablen Granulierungs-/Bindemittel für die Granula, wobei das granulierte Produkt für die Umwandlung in feste Verabreichungsformen, insbesondere in Tabletten, durch direkte Verpressungsverfahren geeignet ist, oder um den Inhalt von Kapseln zu bilden, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält:

(a) 92 bis 96 Gew.-%, bezogen auf das Verhältnis des Gewichts des granulierten Produkts eines aktiven Inhaltsstoffs, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem inneren Salz von L-Carnitin, einem inneren Salz eines Alkanoyl L-Carnitin, in dem die gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe 2-6 Kohlenstoffatome hat, oder eines ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze, und
(b) 4 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Verhältnis des Gewichts des granulierten Produkts, eines Granulierungs-/Bindemittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Polyethylenglykol, mikrokristalliner Cellulose, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylalkohol und Styrolmaleinsäureanhydrid oder Gemischen davon.

Gemäß einer alternativen Formel kann das erfindungsgemäße Produkt außerdem enthalten:

(c) von 0,1 bis 1 Gew.-% amorphen Kieselerdegranulats, bezogen auf das Verhältnis des Gewichts des granulierten Produkts.

Ebenfalls im Rahmen der hier beschriebenen Erfindung sind Tabletten, die durch direkte Verpressung des granulierten Produkts erhalten werden und Kapseln, die das granulierte Produkt enthalten, wobei die Herstellungstechniken hierfür den Experten in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt sind.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des inneren Salzes von L-Carnitin enthält das granulierte Produkt:

(a) 94 bis 96 Gew.-% des inneren Salzes von L-Carnitin, bezogen auf das Gewichtsverhältnis des granulierten Produkts; und
(b) 4 bis 6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, bezogen auf das Gewichtsverhältnis des granulierten Produkts, zu dem möglicherweise hinzugegeben werden:
(c) 0,4 bis 0,6 Gew.-% amorpher Kieselerde, bezogen auf das Gewichtsverhältnis des granulierten Produkts.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für die Alkanoyl L-Carnitine wird das innere Salz eines Alkanoyl L-Carnitin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem inneren Salz von Acetyl L-Carnitin, dem inneren Salz von Propionyl L-Carnitin und dem inneren Salz von Isovaleryl L-Carnitin, während das pharmakologisch akzeptable Salz des L-Carnitin oder L-Alkanoyl L-Carnitins bevorzugt ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fumarat, Tartrat oder Chlorid. Besonders bevorzugt ist das innere Salz von Acetyl L-Carnitinchlorid.
Beispiel 1
Herstellung des granulierten Produkts, enthaltend ungefähr 94 Gew.-% des inneren Salzes von L-Carnitin.
Eine Granulierungslösung wurde hergestellt durch das Füllen von 37,5 kg demineralisierten Wassers in einem Edelstahlbehälter, ausgerüstet mit einer Rührvorrichtung, in die 7,5 kg Polyvinylpyrrolidon, PVPK30, unter leichtem Rühren geschüttet wurden.
141,75 des inneren Salzes von L-Carnitin, erhalten durch Sieben mit einem 1.250 mm Sieb, der auf einem Alexanderwerk-Granulator aufgesetzt war, wurden direkt in die Trommel eines Aeromatic Fließbettgranulators (Aeromatic Inc., Towaco, N. J. 07082-USA) gegeben.
Nach dem Vorwärmen des inneren Salzes von L-Carnitin bei 60–65°C wurde die Granulierung in dem Fließbettgranulator bei einer Sprührate von 750 g/min durchgeführt. Die gesamte Sprühzeit betrug 60 min. Der Wassergehalt (bestimmt unter Verwendung der Karl Fisher Methode) am Ende des Sprühens betrug ungefähr 3 Gew-%.
Das erhaltene Produkt wurde bei 60–70°C getrocknet bis ein Produkt mit einer Feuchtigkeit von weniger als 1,5 Gew.-% erhalten wurde (bestimmt mit der Karl Fisher Methode).
Das Produkt wurde dann unter Verwendung eines 1.250 mm Siebs auf dem Alexanderwerk-Granulator trockengesiebt, um Granula der gewünschten Größe zu selektieren.
Beispiel 2
Herstellung eines granulierten Produkts, enthaltend ungefähr 94 Gew.-% des inneren Salzes von L-Carnitin.
Das in Beispiel 1 dargestellte Verfahren wurde wiederholt. Vor dem letzten Sieben jedoch wurden in die Fließbettgranulattrommel, die das Produkt bei einer Feuchtigkeit unter 1,5 Gew.-% enthielt, 750 g amorphe Kieselerde (Syloid 244) (entsprechend ungefähr 0,5 Gew.-%) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde in dem Fließbett für ungefähr 5 min gemischt.
Das endgültige Durchsieben wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.
Beispiel 3
Herstellung von Tabletten durch Direktverpressung
Die Granula der Beispiele 1 und 2 wurden in Tabletten mit Hilfe eines Standarddirektverpressungsverfahrens umgewandelt (siehe den oben zitierten Artikel von Khan et al. und Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe (1985), Seiten 1613–1614).
Die so erhaltenen Tabletten wiesen exzellente Stabilitätseigenschaften auf und blieben über die Zeit unverändert.
Beispiel 4
Herstellung von Kapseln
Harte Gelatinekapseln wurden hergestellt, wobei der Gehalt aus den Granula der Beispiele 1 bzw. 2 bestand.
Diese Kapseln wiesen nach einer Lagerung für zwei Monate in einem Thermostaten bei 35°C keine Veränderung auf.

Claims

Granuliertes Produkt, enthaltend Granula eines aktiven Inhaltsstoffes, ausgestattet mit therapeutischer-/Nähr-Wirkung und ein pharmakologisch akzeptables Granulierungs-/Bindemittel, wobei das granulierte Produkt für die Umwandlung durch ein direktes Verpressungsverfahren in feste Darreichungsformen, insbesondere Tabletten geeignet ist, oder zum Bilden des Inhalts von Kapseln, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt enthält: (a) 92 bis 96 Gew.-%, errechnet unter Bezug auf das Gewicht des granulierten Produkts, eines wirksamen Inhaltsstoffs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den inneren Salzen von L-Carnitin, einem inneren Salz von Alkanoyl L-Carnitin, in dem die gerade- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe 2-6 Kohlenstoffatome hat, oder eines ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze; und (b) 4 bis 8 Gew.-% eines Granulierungs-/Bindemittelmaterials errechnet unter Bezug auf das Gewicht des granulierten Produkts, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Polyethylenglykol, mikrokristalliner Cellulose, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylalkohol und Styrolmaleinanhydrid, oder Gemischen davon.
Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 1, zusätzlich enthaltend: (c) 0,1 bis 1 Gew.-% an amorpher Kieselerde errechnet unter Bezug auf das Gewicht des granulierten Produkts.
Tabletten, erhalten durch direktes Verpressen des granulierten Produkts gemäß Anspruch 1 oder 2.
Kapseln, enthaltend das granulierte Produkt gemäß Ansprüchen 1 oder 2.
Granuliertes Produkt gemäß Ansprüchen 1 oder 2, enthaltend: (a) 94 bis 96 Gew.-% des inneren Salzes von L-Carnitin, errechnet unter Bezug auf das Gewicht des granulierten Produkts; und (b) 4 bis 6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidin, errechnet unter Bezug auf das Gewicht des granulierten Produkts.
Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 5, zusätzlich enthaltend: (c) 0,4 bis 0,6 Gew.-% an amorphem Kieselerde-Granulat, errechnet unter Bezug auf das Gewicht des granulierten Produktes.
Granuliertes Produkt gemäß Ansprüchen 1 oder 2, in dem das innere Salz von Alkanoyl L-Carnitin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem inneren Salz von Acetyl L-Carnitin, dem inneren Salz von Propionyl L-Carnitin und dem inneren Salz von Isovaleryl L-Carnitin.
Granuliertes Produkt gemäß Ansprüchen 1 oder 2, in dem das pharmakologisch akzeptable Salz des L-Carnitins oder des Alkanoyl L-Carnitins ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ihren Fumaraten, Tartraten oder Chloriden.
Granuliertes Produkt gemäß Ansprüchen 1 oder 2, in dem der wirksame Inhaltsstoff Acetyl L-Carnitinchlorid enthält.
Tabletten, erhalten durch direktes Verpressen des granulierten Produkts gemäß Ansprüchen 7, 8 oder 9.
Kapseln, enthaltend das granulierte Produkt gemäß Ansprüchen 7, 8 oder 9.