CZ363598A3 - Anti-"heliobacter pylori" prostředky obsahující 1-methylkarbapenemové deriváty jako aktivní sloučeniny - Google Patents
Anti-"heliobacter pylori" prostředky obsahující 1-methylkarbapenemové deriváty jako aktivní sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ363598A3 CZ363598A3 CZ983635A CZ363598A CZ363598A3 CZ 363598 A3 CZ363598 A3 CZ 363598A3 CZ 983635 A CZ983635 A CZ 983635A CZ 363598 A CZ363598 A CZ 363598A CZ 363598 A3 CZ363598 A3 CZ 363598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ester
- oxo
- esters
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Přípravek proti Helicobacter pylori obsahující jako aktivní složku deriváty 1methylkarbapenemu
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravku proti Helicobacter pylori, který obsahuje jako aktivní složku deriváty 1-methylkarbapenemu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli či estery, použití těchto derivátů, solí nebo esterů pro přípravu léčiva proti Helicobacter pylori a metody zahrnující podávání farmakologicky účinného množství derivátů, solí nebo esterů teplokrevným živočichům pro léčbu a prevenci infekčních onemocnění vyvolávaných Helicobacter pylori.
Dosavadní stav techniky
Podle nedávných studií existuje řada záznamů o tom, že Helicobacter pylori je detekován u velkého množství pacientů, trpících chronickou gastritidou nebo žaludečními a duodenálními vředy, a že tyto gastrointestinální poruchy lze léčit eradikací Helicobacter pylorř, a rovněž o tom, že v důsledku eradikace Helicobacter pylori drasticky poklesne poměr rekurence u gastrointestinálních vředů. Předpokládá se proto, že infekce způsobená touto bakterií má vztah ke chronickým gastrointestinálním vředům a je navíc ještě v bližším vztahu s rakovinou žaludku a gastritidou [G.E. Buck et al., J. Infect.Dis., 153, 664-669 (1986), G.Geis et al., J. Clinical Microbiology, 930-932 (1990), etc.j.
V současnosti existují zprávy o tom, že sloučeniny vizmutu jako je vizmut citrát, nitroimidazolové sloučeniny, jako je metronidazol a antibiotika jako je tetracyklin,
-z• · · · • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· amoxicilin a clarithromycim jsou účinné proti Helicobacter pylori. Žádná z těchto sloučenin nemá dostatečnou antibakteriální aktivitu a každá má chemickou strukturu výrazně odlišnou od derivátů 1-methylkarbapenemu, kterýje účinnou složkou podle tohoto vynálezu.
Deriváty 1-methylkarbapenemu, které jsou aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny (např. Japanese Patent Publication No. Hei 7-45499, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 2-223587, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 4-279588, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 8-53453 atd.), ale jejich aktivita proti Helicobacter pylori není vůbec známa.
Podstata vynálezu
Předkladatelé toho vynálezu provedli rozsáhlý výzkum týkající se antimikrobní aktivity derivátů 1-methylkarbapenemu. Bylo zjištěno, že určité 1-methylkarbapenemové deriváty mají vynikající účinnost proti Helicobacter pylori a jsou užitečné jako aktivní složka v přípravcích proti Helicobacter pylori' (léčba nebo prevence infekčních onemocnění způsobených Helicobacter pylori, a to zvláště léčba).
Tento vynález se týká přípravku proti Helicobacter pylori, který obsahuje jako aktivní složku deriváty 1-methylkarbapenemu, nebo jeho farmakologicky vhodné soli či estery, pro přípravu léčiva proti Helicobacter pylori a týká se rovněž metody zahrnující podávání farmakologicky účinného množství těchto derivátů, solí nebo esterů teplokrevným živočichům pro léčbu a prevenci infekčních nemocí vyvolávaných Helicobacter pylori.
Deriváty 1-methylkarbapenemu, účinné složky podle tohoto vynálezu, mají následující vzorec;
-1'
(Uc)
R2 představuje atom vodíku nebo Ci-C6 alkylovou skupinu a
R3 představuje atom vodíku nebo C^Cg alkylovou skupinu.
Ve vzorci (I), příklady CrC6 alkylových skupon pro R2 nebo R3 zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sbutylovou, t-butylovou, pentylovou a hexylovou skupinu, výhodně (>-04 alkylové skupiny, ještě výhodněji methylovou nebo ethylovou skupinu, a nejvýhodněji methylovou skupinu.
R1 je výhodně skupina mající vzorec (Ha).
• · • * · · · · · · · · · • ...... ··· ··· • · · · · · · *··· Μ· ·· ♦·· ♦* ·*
Oxopyrrolidinylová část skupiny mající vzorec (lla) je výhodně 2-oxo-3pyrrolidinylová nebo 2-oxo-4-pyrolidinylová skupina, a nejvýhodněji 2-oxo-4pyrrolidinylová skupina.
Thioxopyrrolidinylová část skupiny mající vzorec (lid) je výhodně 2-thioxo-3pyrrolidinylová nebo 2-thioxo-4-pyrrolidinylová skupina, a nejvýhodněji 2-thioxo-4pyrrolidinylová skupina.
Farmakologicky vhodné soli Sloučeniny (I), které jsou zároveň aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou soli Sloučeniny (I), které vykazují antibakteriální aktivitu a při podání živému organismu je lze použít jako léku. Příklady zahrnují anorganické soli jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté; soli amonné; a soli organických aminů jako jsou soli triethylaminu, diisopropylaminu a cyklohexylaminu; výhodně soli lithné, sodné a draselně; výhodněji soli sodné a draselné; a nejvýhodněji soli sodné.
Farmakologicky vhodné estery Sloučeniny (I), které jsou zároveň aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou estery sloučeniny (I) vykazující antibakteriální aktivitu a při podání živému organismu je lze použít jako léku; a výhodně estery, které lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit je na příslušné karboxylové kyseliny. Specifické příklady zahrnují;
C1-C4 alkyl estery (výhodně methyl a ethyl estery),
C1-C4 alkoxykarbonyloxy-(CrC4 alkyl)estery [například, methoxykarbonyloxymethyl -estery, 1-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, 1(ethoxycarbonyloxy)ethylestery, propoxykarbonyloxymethylestery, 1 (propoxykarbonyloxy)ethylestery, isopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, butoxykarbonyloxymethylestery, 1 (butoxykarbonyloxy)ethylestery, isobutoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isobutoxykarbonyloxy)ethy estery, t-butoxykarbonyloxyměthylestery, 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)propylestery a 1 -(tbutoxykarbonyloxy)butylestery, ze kterých lze použít výhodně methoxykarbonyloxymethylestery, 1(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, 1 (ethoxykarbonyloxy)ethylestery, isopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery nebo 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery; výhodněji 1-(methoxykarbonyloxy)ethyl estery, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, tbutoxykarbonyloxymethylestery a 1-(t-butoxykarbonyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji 1(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery];
C5-C6 cykloalkyloxykarbonyloxy-(Ci-C4 alkyl)estery [například, cyklopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl- estery, cyklohexyloxykarbonyloxymethylestery, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)propylesters a 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)butylestery, ze kterých lze výhodně použít cyklopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, cyklohexyloxykarbonyloxymethylestery and 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery; výhodněji 1- (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery a 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery;
C2-C5 alkanoyloxy-(C1-C4 alkyl)estery [například, acetoxymethylestery, 1(acetoxy)ethylestery, 1 -(acetoxy)propylestery, 1 -(acetoxy)butylestery, propionyloxymethylesters, 1-(propionyloxy)ethylesters, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, 1(isobutyryloxyjpropylestery, 1-(isobutyryloxy)butylestery, pivaloylpxymethylestery, 1(pivaloyloxy)ethylestery, 1-(pivaloyloxy)propylester a 1-(pivaloyloxybutylestery, ze • · ·· ··♦· » · · · • · · ··· ··· kterých lze výhodně použít acetoxymethylestery, 1-(acetoxy)ethylestery, propionyloxymethylestery, 1-(propionyloxy)ethylestery, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1 -(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery and 1-(pivaloyloxy)ethylestery, výhodněji acetoxymethylestery, 1-(acetoxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethyl- estery, pivaloyloxymethylestery a 1-(pivaloyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji pivaloyloxymethylestery];
(C5-G6 cykloalkylkarbonyloxy)- nebo (1-alkyl-C5-C6 cykloalkylkarbonyloxy)-(C1-C4 alkyl)estery [například cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 (cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-ethylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(1-ethylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)propylestery, 1 (cyklohexylkarbonyloxy)butylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyIestery, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylestery, 1-(1~methylcyklohexylkarbonyloxy)butylestery, 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(1 -ethylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -propyicyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-butylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ze kterých lze výhodně použít cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methylcyklopentylkarbonyloxymethylesters, 1 -(1 methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-ethylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(1 -methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery a 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, výhodněji cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methylcyklopentylkarbonyl• · ·« 9999 99
9 9 9
9999 9 9
9 9 9 9 · 9 ·
9999 999 99
99
9 9 9 « · · · • ··· ··· « · oxymethylestery, 1-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, ještě výhodněji cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-methyIcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, a nejvýhodněji 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery];
ftalídylové estery; a
5-(Ci-C4 alkyl- nebo fenyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery [například, 5methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yimethylestery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmeťhylestery, ze kterých lze výhodně použít 5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylestery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl estery, výhodněji 5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylesterý a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, a nejvýhodněji 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery].
Z těchto esterů lze výhodně použít methoxykarbonyloxymethylestery, 1(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, 1 (ethoxykarbonyloxy)ethylestery, isopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, 1 -(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, cykiopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, cyklohexyloxykarbonyloxy-methylestery, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethyl- estery, 1-(acetoxy)ethylestery, propionyloxymethylestery, 1-(propionyl-oxy)ethylestery, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethyl estery, 1-(pivaloyloxy)ethylestery,
-z·« ···· • ·
999 • · · · • 999 ··· • · • 9 · · · cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 methylcyklopentylkarbonyloxy-methylestery, 1-(1methylcyklopentylkarbonyloxyjethylestery, 1-ethyl-cyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 methylcyklohexylkarbonyl-oxymethylestery, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ftalidylové estery, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-ylmethyl- estery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
výhodněji 1-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(ethoxykarbonyl-oxy)ethylestery, 1(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyl-oxymethylestery, 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklopentyloxy-karbonyloxy)ethylestery, 1 (cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethylestery, 1 -(acetoxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1(pivaloyloxy)ethyl estery, cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-( 1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethyl- estery, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyl-oxymethylestery, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxyjethylestery, ftalidylové estery, 5-methyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-ylmethylestery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
ještě výhodněji 1-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethylestery, 1 -(acetoxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1(pivaloyloxy)ethylestery, cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-methylcyklo9 9 9999 • 9 9 999
9
99
9 9 9 • · · 9
999 999 • ·
99 pentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ftalidylové estery a 5-methy1-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylestery;
zvláště výhodně 1-(isopropoxykarbonyíoxy)ethylestery, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1methylcyklohexylkarbonyloxymethyl- estery and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylestery;
a nejvýhodněji 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery and pivaloyloxymethyl estery.
Sloučenina (I), která je aktivní složkou podle tohoto vynálezu, obsahuje ve své molekule asymetrické uhlíky, a proto má různé izomery. Tento vynález zahrnuje různé izomery sloučeniny (I) a směsi těchto izomerů, z nichž se dává přednost izomerům s konfigurací (1R,5S,6S) a s R konfigurací hydroxylové skupiny v alfa pozici na 6substituentu v karbapenemové kostře.Tato patentová přihláška zahrnuje rovněž hydratované produkty sloučeniny (I) a její soli a estery.
Výhodné příklady sloučeniny se vzorcem (I) zahrnují:
(1) sloučeninu, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (Ha) (ve které R2 představuje atom vodíku nebo CrC4 alkylovou skupinu), skupinu se vzorcem (lib), skupinu se vzorcem (llc) nebo skupinu se vzorcem (lid) (ve které R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu),
Ίο • 4 ···· » · · • ·*· • 4 44
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
44 (2) sloučeninu, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (lla) ( ve které R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), (3) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-3-pyrrolidinylovou, 1-methyl-2-oxo-3pyrrolidinylovou, 2-oxo-4-pyrrolidinylovou nebo 1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (4) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou nebo 1-methyl-2oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (5) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (6) sloučeninu, ve které konfigurace v karbapenemové kostře je (1R,5S,6S), (7) sloučeninu, ve které je hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře v R konfiguraci, (8) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodné soli jsou soli lithné, sodné nebo draselné, (9) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodné soli jsou soli sodné nebo draselné, (10) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná,
-ΊΊ·· ··«· ·· ♦ *· « · · · · ·· · · · • ··* * · · · · · • · · · · · · ··· • · · · ♦ · ······<* ♦ · ··· ·· (11) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit jej na příslušnou karboxylovou kyselinu, (12) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1-(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1-(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 (cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1 -methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-(1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyioxymethylester, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -(1 -methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylester, ftalídylový ester, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester, (13) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(eyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1-(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalídylový ester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester, *· «··· • ·
• · · · * · · · · · · • · <·♦ ·» (14) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je 1-(isopropoxykarbonyloxy)~ ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester, a (15) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je l-(ísopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
V každé skupině od (1) do (5), od (8) do (10) a od (11) do (15), stoupá se zvyšujícím se číslem výhodnost užití sloučeniny.
Dále se dává přednost sloučeninám, které lze získat výběrem R1 ze skupiny (1) až (5), s konfigurací (6) nebo (7), soli ze skupiny (8) až (10) a esteru ze skupiny (11) až (15) a jejich použití v jakékoliv kombinaci. Příklady takových sloučenin jsou následující:
(16) sloučenina, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (Ha) (ve které R2 představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkylovou skupinu), skupinu se vzorcem (lib), skupinu se vzorcem (llc) nebo skupinu se vzorcem (lid) (ve které R3představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl lithná, sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je takový, který lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit na příslušnou karboxylovou kyselinu.
(17) sloučenina, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (lla) (ve které R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, aeetoxymethylester, 1-(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1 methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 (cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -(1 «1 ··«· ·· · *· ·· ««« 9 9 99 * · · * • · + · · · 9 9 · · · • · « * · · » ··· ···
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylester, ftalidylový ester, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen4-ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester, (18) sloučenina, ve které R1 představuje 2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, 1methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1 -(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethyl ester, ftalidylový ester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylester,
- /Γ44 4444 • · • ··· • 4
4 • ·
4
44 «ο ·
4
4 4 4 4
4 444 444
4 4
444 44 44 (19) sloučeniny, ve kterých R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester, a (20) sloučenina, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná, a
farmakofogicky vhodný ester je 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
Specifické příklady sloučenin se vzorcem (I) l^e ilustrovat tabulkou 1.
-ΗTabulka 1
| Sloučenina č. | R |
| I | H |
| Na | |
| 3 | K |
| 4 | MeOCO2CHMe |
| 5 | EtOCO2CHMe |
| 6 | Pr'OCO2CHMe |
| 7 | Bu'OCO2CH2 |
| 8 | BuOCOjCHMe |
| 9 | PrTOCOjCHMe |
| I0 | HxťOCO2CHMe |
| I I | AcOCH2 |
| I2 | AcOCHMe |
| 13 | Pr'CO2CH2 |
| 14 | Bu’CO2CH2 |
| 15 | PiíCO2CH2 |
| 16 | 1 -MePneCO2CH2 |
| 17 | HxcCO2CH2 |
| 18 | 1-McHxCOCH2 |
| 19 | Phthz |
R'a
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
• · · · · ·
| 20 | MODM | 2-oxo-4-Pyrr |
| 21 | Η | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| τη | Na | l-Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 23 | K | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 24 | MeOCChCHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 25 | EtOCOzCHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 26 | Pr'OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 27 | BuOCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 28 | Bu'OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 29 | PnOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 30 | Hx<OGO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 31 | AcOCH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 32 | AcOCHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 33 | Pr'OCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 34 | Bu'CO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 35 | PncCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 36 | 1 -MePncCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 37 | HxcCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 38 | 1-MeHxrCO2CH2 | 1 -Me-2--oxo-4-Pyrr |
| 39 | Phthz | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 40 | MODM | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 41 | H | 2-oxo-3-Pyrr |
| 42 | Na | 2-oxo-3-Pyrr |
| / ~ «· ···· 11 · · · • · · · • · • · | ||
| 43 | κ | 2-oxo-3-Pyrr |
| 44 | MeOCOjCHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 45 | EtOCOjCHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 46 | PrOCOjCHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 47 | Bu'CO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 48 | Bu'CO2CHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 49 | AcOCHí | 2-oxo-3-Pyrr |
| 50 | AcOCHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 51 | Pr'CO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 52 | Bu'CO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 53 | l-MePncCO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 54 | l-MeHxťCQ2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 55 | Phthz | 2-oxo-3-Pyrr |
| 56 | MODM | 2-oxo-3-Pyrr |
| 57 | H | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 58 | Na' | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 59 | K | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 60 | MeOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 61 | Pr’OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 62 | Bu'OCO2CH2 | ! -Me-2-oxo-3-Pyt r |
| 63 | Bu'OCO2CHMc | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 64 | AcOCHj | l-Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 65 | AcOCHMe | l-Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 5le - | • · ···· • · to ·· · · • · < • · |
| Pr'CO2CH2 | l-Me-2-oxo-3-Pyrr |
| Bu‘CO2CH2 | l-Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 1-McPiíCO2CH2 | l-Me-2-oxo-3-Pyrr |
| l-MeHxcCO2CH2 | l-Me-2-oxo-3-Pyrr |
| Phthz | l -Me-.2-oxo-3-Pyrr |
| MODM | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| H | ImdzoPyrr |
| Na | ImdzoPyrr |
| K | ImdzoPyrr |
| Pr'OCO2CHMe | ImdzoPyrr |
| Bu'CO2CH2 | ImdzoPyrr |
| HxcCO2CHMe | ImdzoPyrr |
| H | ThizAze |
| Na. | ThizAze |
| K | ThizAze |
| Pr'OCO2CHMe | ThizAze |
| Bu'CO2CH2 | ThizAze |
| HxcCO2CHMe | ThizAze |
| H | 2-thioxo-4-Pyrr |
| Na | 2-thioxo-4-Pyrr |
| K | 2-thioxo-4-Pyrr |
| Pr’OCO2CHMe | 2-thioxo-4-Pyrr |
| Bu'CO2CH2 | 2-thioxo-4-Pyrr |
• · · · · ·· • 9 • 9 9 9 9
| 89 | HxcC02CHMe | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 90 | H | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 91 | Na | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 92 | K | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 93 | Pr’OCO2CHMe | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 94 | Bu'CO2CH2 | 1 ”Me-2-thioxo-4’Pyrr |
| 95 | HxcCO2CHM« | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
Zkratky v předchozí tabulce představují následující skupiny podle daného pořadí.
Ac: acetvl
Bu‘: t-butyl
Et: ethyl
Hxc: cyclohexyl
ImdzoPyrr: skupina se vzorcem (lib)
Me: methyl
MODM: 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl
Phthz: ftalidyl
Pnc: cyklopentyl
Pr1 isopropyl
Pyrr: pyrrolidinyl
ThizAze: skupina se vzorcem (llc)
-fr' • 44 4 · 4 · 4
9 4 4
4 4 4 • 9 4 9 • 9 4 4 4 4
9
44 [Obr. 1]
Terapeutický efekt na nahých myších infikovaných Helicobacter pylori
Na obr. 1, představuje Lék A kontrolní skupinu, Léky B(1) a B(2) jsou v tomto pořadí CAM (clarithromycin: 1 mg/kg) a CAM (10 mg/kg) a Léky C(1) a C(2) jsou v daném pořadí Sloučenina č. 4 to jest pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4pyrrolidinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (1 mg(kg) a Sloučenina č. 4 (10 mg/kg). Signifikantní rozdíl Léků B(2), C(1) nebo C(2) je p<0.01 (proti kontrolní skupině).
-ί%99 9999
9 9 9 9 9 ·· · · · • 9 9 9
999 ···
| (Přípravek podle Příkladu 1) | |
| Kapsuiy | |
| Sloučenina 4 | 50.0 mg |
| Laktosa | 128.7 |
| Kukuřičný škrob | 70.0 |
| Stearát hořečnatý | L3 |
250 mg
Na výrobu kapsule byly výše uvedené ingredience v práškové formě smíchány, prosety sítem (60-mesh) a použity k naplnění 250-mg želatinové kapsule č.3.
Průmyslová využitelnost
Jestliže se sloučenina (I) použije jako antibakteriální přípravek, může se samotná Sloučenina (I) nebo její směs s farmakologicky vhodným excipientem, diluentem, atd. podávat perorálně ve formě tablet, kapsulí, granulí, prášků nebo sirupů či parenterálně ve formě injekcí. Doporučen je perorální způsob.
Předchozí přípravky ize připravit známým způsobem za použití aditiv. Příklady těchto aditiv zahrnují excipient (kluznou látku) (například cukerné deriváty jako laktosa, sacharosa, dextrosa, manitol a sorbitol; škrobové deriváty jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, alfa-škrob, dextrinový a karboxymethylový škrob; celulosové deriváty jako je krystalická celulosa, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, kalcium karboxymethylcelulosa a sodium karboxymethylcelulosa s vnitřními příčnými vazbami; arabská guma; dextran;
-wpufíuían; silikátové deriváty jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminium silikát a hořečnato-hlinitý metasilikát; fosfátové deriváty jako je fosfát vápenatý; deriváty uhličitanu jako je uhličitan vápenatý; a síranové deriváty jako je síran vápenatý), pojivo (například uvedené excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon a Macrogol), dezintegrátor (například uvedené excipienty, chemicky-modifikované škrobové naho celulosové deriváty jako je sodium kroskarmelosa (sodium croscarmellose), sodium karboxymethylový škrob a polyvinylpyrrolidon s příčnými vazbami), lubrikant (například talek, kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; koloidní kysličník křemičitý; vosky jako veegum and spermacet; kyselinu boritou; glykol; karboxylové kyseliny jako je kyselina fumarová a adipová; sodné soli karboxylových kyselin jako benzoát sodný; sírany jako síran sodný; leucin; laurylsulfáty jako je sodium laurylsulfát a magnesium laurylsulfát; kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a stejné škrobové deriváty jako jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech pro excipient), stabilizátor (například paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorobutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu jako je fenol a kresol; thimerosal; acetanhydrid; a kyselinu sorbovou), ochucovadlo (například běžně užívaná sladidla, acidifikátory a barviva), diluent a roztok tvořící agens pro injekce (například voda, ethanol a glycerin). Dávka sloučeniny (I) se liší podle podmínek, věku pacienta a podobně. Perorálně se podává množství 30 mg (výhodněji 50 mg) jako minimální jednotlivá dávka a 5000 mg (výhodněji 300 mg) jako maximální jednotlivá dávka, a intravenózně se podává množství 10 mg (výhodněji 30 mg) jako minimální jednotlivá dávka a 3000 mg (výhodněji 200 mg) jako maximální jednotlivá dávka. Je žádoucí podávat přípravek jednou až šestkrát denně v závislosti na stavu pacienta.
Přípravek proti Helicobacter pylori, který obsahuje Sloučeninu (I) podle tohoto vynálezu jako aktivní složku, může obsahovat jako přídavek jedno nebo více léčiv. Lze použít každé léčivo, které nemá nepříznivý vliv na Sloučeninu (I) tohoto vynálezu. Příklady zahrnují vizmutové přípravky (jako je vizmut citrát a vizmut salicylát), nitroimidazolové sloučeniny (jako je metronidazole), antiulcerativa typu blokátorů H2 receptorů (jako je cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, roxatidin acetát hydrochlorid a nizatidin), antiulcerativa typu inhibitorů protonové pumpy (jako je omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, reminoprazol and saviprazol), antiulcerativa typu látek posilujících slizniční ochranný faktor (jako je plaunotol, teprenon and sofalkon), antibakteriální látky (jako je clarithromycin, azithromycin, erythromycin, roxithromycin and amoxicillin) a syntetické antibakteriální látky (jako je ofloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin); výhodně lze použít vizmutové preparáty, nitroimidazolové sloučeniny, antiulcerativa typu blokátorů H2 receptorů, antiulcerativa typu inhibitorů protonové pumpy a antiulcerativa typu látek posilujících slizniční ochranný faktor; výhodněji cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, roxatidin acetát hydrochlorid, nizatidin, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, reminoprazol a saviprazol; a nejvýhodněji cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, omeprazol a lansoprazol.
Claims (2)
1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethyl 2-(2-Oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1 hydroxyethyl)-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát,
1. Použití sloučeniny mající vzorec (I), jak je definován níže, nebo farmakologicky přijatelné soli nebo esteru této sloučeniny, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolávaných Helicobacter pylorí:
kde R1 představuje skupinu následujícího vzorce:
(Dd)
R2 představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkylovou skupinu, a R3 představuje atom vodíku nebo CrC6 alkylovou skupinu.
.„ZMĚNĚNÝ UST
Μ·♦ ···· » · · • ···
2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je skupina mající vzorec (lla) (kde R2 představuje atom vodíku nebo CrC4 alkylovou skupinu), skupina mající vzorec (lib), skupina mající vzorec (llc) nebo skupina mající vzorec (lid) (kde R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu).
3. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je skupina mající vzorec (lla) (kde R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu).
4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je 2-oxo-3pyrrolidinylová, 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylová, 2-oxo-4-pyrrolidinylová nebo 1-methyl2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je 2-oxo-4pyrolidinylová nebo 1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
•J
6. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R je 2-oxo-4pyrolidinylová skupina.
7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde konfigurace v karbapenemové kostře je (1R,5S,6S).
ZMENĚNÝ-UST
-338. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde konfigurace hydroxylové skupiny v alfa poloze 6-substituentu v karbapenemové kostře je R.
9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl sloučeniny mající vzorec (I) je lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl.
10. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl sloučeniny mající vzorec (I) je sodná sůl nebo draselná sůl.
11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl sloučeniny mající vzorec (I) je sodná sůl.
12. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je ester, který je hydrolyzován in vivo a je přeměněn na odpovídající karboxylovou skupinu.
„ZMĚNĚNÝ ÚST t
-Vř~ ·· ···· • 9 9 ·· 99 • · · · « · · ·
999 999 • · • · ·>·
13. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1 -(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1 (isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1 methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(1 methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 (cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxyjethylester, ftalidylester, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester.
14. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je1-(methOxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1 -(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalidylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester.
«ZMĚNĚNY USF
- tf- 3£
15. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester.
16. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je1-(isopropoxykarbonyloxy)ethyiester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
17. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, kde farmakologicky přijatelná sůl nebo ester sloučeniny mající vzorec (I) je vybrán ze skupiny zahrnující:
2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-karbapen-2-em-3karboxylát sodný, pivaloyloxymethyl 2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1karbapen-2-em-3-karboxylát,
2-(1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-karbápen-2em-3-karboxylát sodný, a pivaloyloxymethyl 2-(1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11444896 | 1996-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ363598A3 true CZ363598A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ287902B6 CZ287902B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=14637995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983635A CZ287902B6 (cs) | 1996-05-09 | 1997-05-08 | Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180621B1 (cs) |
| EP (1) | EP0913151B1 (cs) |
| KR (1) | KR20000005535A (cs) |
| CN (1) | CN1101189C (cs) |
| AT (1) | ATE223216T1 (cs) |
| AU (1) | AU711128C (cs) |
| CA (1) | CA2253860A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715208T2 (cs) |
| DK (1) | DK0913151T3 (cs) |
| ES (1) | ES2180972T3 (cs) |
| NO (1) | NO985202L (cs) |
| NZ (1) | NZ332687A (cs) |
| PT (1) | PT913151E (cs) |
| RU (1) | RU2173147C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997041853A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11335269A (ja) * | 1998-05-19 | 1999-12-07 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤 |
| US6479478B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Carbapenem compounds |
| JP2003520233A (ja) | 2000-01-18 | 2003-07-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジャイレースインヒビターおよびそれらの使用 |
| WO2002072102A1 (en) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked liquid pharmaceutical compositions |
| RU2207120C1 (ru) * | 2001-12-29 | 2003-06-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Лекарственное средство брилид антибиотического действия |
| RU2245134C1 (ru) * | 2003-09-02 | 2005-01-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Состав офлоксацина для инъекций |
| US7670624B2 (en) * | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| RU2281773C1 (ru) * | 2005-06-03 | 2006-08-20 | Зимин Дмитрий Владимирович | Лекарственная форма, обладающая антибактериальным воздействием, и способ ее изготовления |
| CN101260108B (zh) * | 2007-03-11 | 2010-06-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物 |
| WO2014070774A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Southern Methodist University | Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds |
| US9394634B2 (en) | 2014-03-20 | 2016-07-19 | Arun Agarwal | Woven shielding textile impervious to visible and ultraviolet electromagnetic radiation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2708576B2 (ja) | 1988-11-08 | 1998-02-04 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| US5234910A (en) * | 1989-07-18 | 1993-08-10 | University Hospital | Acid inhibitor of bacterial origin |
| US5258178A (en) * | 1990-07-30 | 1993-11-02 | Abbott Laboratories | Method and product for the treatment of gastric disease |
| CA2050255C (en) * | 1990-09-07 | 1997-02-04 | Tameo Iwasaki | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof |
| FI920206A0 (fi) * | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Pekka Untamo Heino | Medicinsk anvaendning, medicinskt foerfarande och preparat. |
| DE69324106T2 (de) * | 1992-11-17 | 1999-12-09 | Sankyo Co., Ltd. | Krystallines Carbapenemderivat |
| AU682510B2 (en) | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| JP3266994B2 (ja) | 1993-07-28 | 2002-03-18 | 株式会社ニコン | 反射型マスク |
| EP0642797B1 (en) * | 1993-09-09 | 2000-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
| JPH07126189A (ja) * | 1993-09-09 | 1995-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗潰瘍併用療法用製剤 |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
-
1997
- 1997-05-08 RU RU98120485/14A patent/RU2173147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 KR KR1019980708335A patent/KR20000005535A/ko not_active Ceased
- 1997-05-08 CA CA002253860A patent/CA2253860A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-08 WO PCT/JP1997/001542 patent/WO1997041853A1/ja not_active Ceased
- 1997-05-08 NZ NZ332687A patent/NZ332687A/xx unknown
- 1997-05-08 PT PT97918382T patent/PT913151E/pt unknown
- 1997-05-08 EP EP97918382A patent/EP0913151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 AT AT97918382T patent/ATE223216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 AU AU26515/97A patent/AU711128C/en not_active Ceased
- 1997-05-08 CZ CZ19983635A patent/CZ287902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 DE DE69715208T patent/DE69715208T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 ES ES97918382T patent/ES2180972T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 DK DK97918382T patent/DK0913151T3/da active
- 1997-05-08 CN CN97196245A patent/CN1101189C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-06 US US09/187,680 patent/US6180621B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 NO NO985202A patent/NO985202L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE223216T1 (de) | 2002-09-15 |
| CA2253860A1 (en) | 1997-11-13 |
| NO985202D0 (no) | 1998-11-06 |
| RU2173147C2 (ru) | 2001-09-10 |
| US6180621B1 (en) | 2001-01-30 |
| PT913151E (pt) | 2002-11-29 |
| NZ332687A (en) | 2000-05-26 |
| DE69715208D1 (de) | 2002-10-10 |
| WO1997041853A1 (en) | 1997-11-13 |
| CN1101189C (zh) | 2003-02-12 |
| DK0913151T3 (da) | 2002-10-14 |
| EP0913151A1 (en) | 1999-05-06 |
| AU2651597A (en) | 1997-11-26 |
| KR20000005535A (ko) | 2000-01-25 |
| HK1019710A1 (en) | 2000-02-25 |
| NO985202L (no) | 1999-01-08 |
| AU711128B2 (en) | 1999-10-07 |
| EP0913151B1 (en) | 2002-09-04 |
| DE69715208T2 (de) | 2003-04-17 |
| CN1225011A (zh) | 1999-08-04 |
| AU711128C (en) | 2002-11-07 |
| ES2180972T3 (es) | 2003-02-16 |
| EP0913151A4 (en) | 2001-01-17 |
| CZ287902B6 (cs) | 2001-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9012491B2 (en) | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof | |
| CZ363598A3 (cs) | Anti-"heliobacter pylori" prostředky obsahující 1-methylkarbapenemové deriváty jako aktivní sloučeniny | |
| BE1005808A5 (fr) | Medicaments pour traiter les troubles gastro-intestinaux. | |
| ES2653837T3 (es) | Antibacterianos carbapenem con actividad gramo-negativa | |
| US20020128254A1 (en) | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives | |
| US6221859B1 (en) | Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment | |
| BRPI0616137A2 (pt) | inibidor da metalo-ß-lactamase, composição farmacêutica, processo para tratar infecções bacterianas, composto, e, uso do mesmo | |
| US20040176350A1 (en) | Carbapenem compound | |
| CN101711251B (zh) | 1β-甲基碳青霉烯抗生素及其药物组合物和用途 | |
| HK1019710B (en) | Anti-helicobacter pylori compositions containing 1-methylcarbapenem derivatives as the active ingredient | |
| US11752128B2 (en) | Benzimidazoles and indoles as taro inhibitors | |
| JPH1045586A (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| HUP9903093A2 (hu) | 1-Metil-karbapenem-származékok alkalmazása helicobacter pylori elleni gyógyászati készítmények előállításánál | |
| HK1021325A (en) | An anti-helicobacter pylori composition comprising 1-methylcarbapenem derivatives as an active ingredient | |
| EP3402777B1 (en) | Oxazolidinones as taro inhibitors | |
| US20200339582A1 (en) | Atypical Carbapenem Antibiotics with Improved Activity Against Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii | |
| CA2341650A1 (en) | Carbapenem antibacterial compositions and methods of treatment | |
| CN101328176B (zh) | 四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物 | |
| CN101328177B (zh) | 氮杂环乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物 | |
| CN101412719B (zh) | 碳代青霉烯类衍生物 | |
| CN101372490B (zh) | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 | |
| CN101550138B (zh) | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 | |
| CN121311228A (zh) | 肿瘤联合治疗和使用方法 | |
| JPH05255331A (ja) | Ｍｒｓａ活性２−ハロフェニルカルバペネム | |
| JP2005200412A (ja) | 新規２−エチニルカルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050508 |