DD219768A5

DD219768A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten aethandiimidamid-zwischenprodukten, die zur herstellung von substitituierten 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolverbindungen dienen

Info

Publication number: DD219768A5
Application number: DD83260707A
Authority: DD
Inventors: Ronnie R Crenshaw; Aldo A Algieri
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1983-03-29
Publication date: 1985-03-13
Also published as: AT386599B; CH655111A5; ATA111083A; ES527686A0; GB8432809D0; AU586037B2; FR2597867B1; SE8704689L; SE461040B; IL68259A0; ES527685A0; SE464302B; KR840004095A; FR2542741A1; JPH0568472B2; AU1290783A; BE896291A; KR880002209B1; FR2597867A1; DE3311281A1

Abstract

Erfindungsgemaess wird ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aethandiimid-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II bereitgestellt. Aus diesen Zwischenprodukten koennen durch Ringschluss Histamin-H2-Rezeptor Antagonisten der allgemeinen Formel I erhalten werden. Letztere Verbindungen stellen wertvolle Antiulcus-Mittel dar. Formeln I und II

Description

M/24 300 . ..';'... ; . -1-

Verfahren zur Herstellung von

substituierten Äthändiimidamid-Zwischenprodukten, die zur Herstellung von substituierten 3,4-Diairiino-l,2,5-thiadiazolverbindungen dienen. ,

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Äthandiimidamid- -iF- Zwischenprodukten, die zur Herstellung von substituierten 3,4-Diamind-l,2,5-thiadiazolverbindungen dienen. Letztere Verbindungen stellen Histamin-H_-Rezeptor-Antagonisten dar. , . ; ·.··..

.. . '" '·.-., , " .. . ·.';. \ : : „ .; '^{: v}

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die veröffentlichte GB-Anmeldurtg 2 067 987 beschreibt Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazol-1-oxiden und 1,1-Dioxiden der Formel

.' , , 1 A- (CH_ ) Z .(CH-) NH«

.. ΙΪΛ

M/ 24 .HK) ·..··:. -2-

wobei die Reste A, m, Z, η und R den in der vorliegenden Anmeldung offenbarten und beanspruchten Resten ähnlich sind. . . . .

Die veröffentlichte Europäische Patent Anmeldung Nr. 40 696 beschreibt Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten-1,2,5-Thiadiazol-l-oxiden und 1,1-Dioxiden der allgemeinen Formel: ^:

' ^{X ;} " ' -^; 1 ^: 2 "

wobei, die Reste R, (a), n, X, m, R und R den entsprechenden Substituenten der hier beschriebenen Verbindungen , ähnlich sind.

Bei den in den oben genannten Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren wird als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt ein 1,2,5-Thiadiazol-l-oxid oder -1,1-Dioxyd, welches entweder Aminogruppen oder geeignete Abgangsgruppen in der 3- oder 4-Stellung aufweist, zur Herstellung

oQ der dort beschriebenen Verbindungen eingesetzt. Die gewünschten Substituenten in der '3- und 4-Stellung erhält . ₍ man dann durch Substitution an den Aminogruppen oder durch Ersatz der "austretenden Gruppen".

Es wurden weitreichende Versuche unternommen, die Ver-

o5 ' - ;

bi ndungen ( F.ndprodukte ) , die mit Hilfe der erf indungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte synthetisiert werden können und die nachstehend be-

M/24 3 00 . : -3- . - . ' "

schr.i ebon worden , aiii 'ahn 1 iche Weise herzustel l'en , :i ndcnn man zum Beispiel 1,2,"5-Thiadiazol, welches Aminogruppen

5 oder geeignete "austretende Gruppen" in der 3- und 4-Stellung aufweist, als Ausgangsmaterial oder als Zwischenprodukt verwendet. Obwohl die bekannten Verfahren in vielerlei Hinsicht variiert wurden und unterschiedliche Reaktionsbedingungen gewählt wurden, war man nicht in der Lage, auf diesem Wege die entsprechenden Verbindungen zu erhalten. <

Ziel der Erfindung

- .' ' ^: ' - ' ' ·. ' . "" .' Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Zwischenprodukten ι der allgemeinen Formel II:

- NH

worin A, m, Z,η und R die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

^J . ' . '

Darlegung ^ ^cs Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur. Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II,:

M/ .M . "HH) "4-

ι ' '

A- (CH₂)_mZ

HN NH

worin A, m, Z, η und R die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Dabei behandelt man das entsprechende 3-(Amino- oder substituierte Amino-)-4-(substituierte Amino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid der Formel III mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl), um die Verbindung der Formel II zu erhalten.

M / 2 4 3 00

-S-

N N

III

ί\/

HCl

A-(CH₂)_mZ(CH₂)_nNH

II

/Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden und wird, bevorzugt in Methanol durch-geführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch;die Reaktion wird am bevorzugtesten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können leicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie in dem Britischen Patent 2 067

beschrieben sind. ,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden.

A-(CH.,) Z(CH-) NH-

2. m ι 2 η 2

IV

^CH3°\ HN

NH

\Λ/ /A '', (j O

A-(CH-) Z(CH₀) NHv λ m 2. η \

HN'

VI

R¹NH.

A- (CH₂)_mZ

η/

.NHR TJH

III

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, und vorzugsweise in Methanol, durchgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in unserer veröffentlichten Britischen Patentanmeldung 2 067 987 beschrieben sind.

Es wird somit ein neues Verfahren bereitgestellt zur herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen

Formel II:

A-

HR

ff \\

HN NH

II

worin R für ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, 2-Fluoroäthyl, 2,2,2-Trifluoroäthyl, Allyl, Propargyl,

M /2.4 300

R³

^oder

steht, 2 3

worin ρ für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeuten, und wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R auch

2 3

Trifluororoethyl sein kann, oder R und R zusammen MeLhylendioxy und R ein War,!;,(M:;l.of fatotn, (n.i edr ig) Alky

oder (niedrig)Alkoxy bedeuten können;

iri ist eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2; η ist eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5; Z steht für ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder

Methylen; Und 20 A. steht für

N (CH.

R-

oder

worin R ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl oder ^(niedrig)Alkoxy ist, q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet und R und R jeweils unabhängig (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl bedeuten, wobei der (niedrig)Alkoxyrest mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist,

M//4 3 00 . " -8-

oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, undywenn

b R für ein Wasserstoffatom steht, R auch. Cyclo(niedrig) alkyl sein kann, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, Pyrrolidono, . Methylpyrrolidino, . Dimethylpyrrolidino/ Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, ' Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl oder 3-Pyrrolino bedeuten können, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

. . . . '

. Erfindungsgemäß erhältlich sind somit vorzugsweise 'Zwischenprodukte der Formel IT.

A-(CH₂)_mZ(CH₂J_nNH .

Ti

HN NH

worin R für ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alkyl steht, m Null oder 1 ist, η für 2 oder 3. steht, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom betreutet und

A für . . '. -

R⁶'

M/24 3ΌΟ

oder

steht, worin .

R ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-

oder Piperidinoring bedeuten; Oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon. ,

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Struktur Ha:

Ha

worin R

für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R und R jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

M/24 300 - , -3 0-

Nach einer bevorzugten Ausführungsform haben die. Zwischenprodukte der Formel Il die Struktur Hb:

VCH₂-U- ¹^X-CH₂SCH₂CH₂NH_x NHR¹

HN

1 5 '

worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein

Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R und R \ jweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Öolvat davon.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Stuktur lic:

HN NH

worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wü . :;:->(? rs l.o( Ta t. om oder Methyl bedeuten, und R und'R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl sind; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Struktur Hd:

\Λ/'2Α 300 . -11-

ι [ / / ι Ii " > TV-. ; ; ·> 1 I Cl

NH

worin R und R unabhängig voneinander für ein .Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stiqkstoffatom.an das sie gebunden sind, Piperidino bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon-

15 ' , ' . . ' ;.';.; _ ·. , ' Di ο licvoi -/ucjtost on Zwischenprodukte der Formel II

s i η d: , ; ·

1) N- [3- (3-Piperidinomethylphenoxy) propyl] ät^handiimidamid, 2.) N-{2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-

äthylf-äthandiimidamid, 3) N-J2-t(5-Dimethylaminόmethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]äthylj äthandiimidamid, 4) Nt1-3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]äthan-

diimidamid, ,

5) N- \2- [ ( S-Dirnethylaminomethyl-3~thienyl) methylthio] äthyljät handiimidamid , '

6). N- -\2- [ (5-Piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] äthyljäthandiimidamid, ' . ^v

7) N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-äthandiimidamid und

8) N-[3-(4-Piperidonomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-äthandiimidamid;

9) N-13- [3-.(1 ,2,3 , 6-Tetrahydro-1 -pyridyl) methy lphenoxy] propyl] äthandiimidamid, -

oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

M/24 300

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte allgemeinen Formel II können durch Ringschluß in 3,-(AmI-in)- oder substituierte Amino-)- 4-(substituierte Amino)-1,2>5-Thiadiazole der allgemeinen Formel I überführt werden. .

A- (CH.

) Z(CH-) NH-C -t— C-

^{m 2 n} // \\

HN N

-NHR H

S₂Cl₂ SCl.,

A-(CH-) Z(CH_n) NH

NHR"

N N

In den angegebenen Formeln besitzen A, m, Z, η und R. die oben angegebenen Bedeutungen.

Zur Durchführung dieser Reaktion setzt man mindestens ein Mol S,jCl_ oder SC1_ pro Mol Verbindung. II ein; zweckmäßigerweise verwendet man einen Überschuß an S₇Cl₇ oder

SCl₉, zum Beispiel etwa 2 bis' 3 Mol S_C1 oder SC1„ pro . Mol an Verbindung II. Es wurde, gefunden, daß SCl₉ oft

ein roheres Produkt und eine geringere Menge an gereinig-' tem Produkt ergibt. Die Reaktion führt man daher zweckmäßigerweise mit S_C1_ durch.

M/24 300 ' -- , :".' .. .-13-

Die.Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; zweckmäßigerweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von . 0°C bis etwa 50⁰C durch. Am besten arbeitet man bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Temperatur ab. Normalerweise läßt man 30 Minuten bis etwa 6 Stunden reagieren. Bei Umgebungstemperatur sind Reaktionszeiten von etwa 1 Γ/2 bis 4 Stun-

iQ den zweckmäßig. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise verwendet man eine Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylformamid. Am zweckmäßigsten führt man die Reaktion mit Dimethylformamid

^g' durch.: , ,

Die aus den erfindungsgemäß erhältlichen Zwischehprodukten der allgemeinen Formel II hergestellten 3-(Amino- oder substituierter Amino-)-4-(substituierte Amino-)- „'« 1,2,5-thiadiazolen der allgemeinen Formel I sind starke Histamin-H_-Rezeptor-Äntagonisten, welche die Magensaft-. Sekretion inhibieren und brauchbar sind bei der Behandlung von peptischem Ulcus und anderen pathologischen •' , i ' ."'

Hypersekretionen.

· . , ' ': . .· . .'. . ; . ' . ' · . . '

Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendete Bezeich-

; nung Niedrigalkyl steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 "Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" steht für eine geradkettige

_on oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. "Cyclo-(niedrig)-alkoxy" steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "nichttoxische -pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Säureadditionssalze, welche mit Säuren, z.B. Chlorwasser-

„ p. stoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Essig-, Propion-, Fumar-, Methansulfon-. Malein-, Wein-, Gitro-

M/24 300

nen-, Laevulin-, Benzoe- und Bernsteinsäure und dergleichen gebildet werden.

Man kann die Ringschlußreaktion bei den erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukten der Formel II auch dadurch erreichen, indem man die Verbindungen- der Formel II mit N, N'-Thiobisphthalimid der -Formel:

10 15

umsetzt, wobei man die Verbindungen der .allgemeinen Formel I erhält. " ' ,

20 25 30 35

m/:m

, Die Verwendung von N,N'-Thiobisphthalimid anstelle von s' Cl_ oder SCl₂ für den Ringschluß ergibt sowohl höhere als auch reinere Ausbeuten an Verbindungen der Formel I. Die so hergestellten rohen Produkte der Formel I sind normalerweise rein genug, um direkt K kristalline Salze zu bilden, ohne daß vorher chromatographische Reinigung erforderlich ist.,

Bei diesem Verfahren wird das als Ausgangsprodukt verwendete Diimidamid der Formel II mit einer etwa

Ic äquimolaren Menge N,N'-Thiobisphthalimid in einem anorganischen inerten Lösungsmittel, wie CH CL, umgesetzt. Vorzugsweise wird das Diimidamid in Form seines Trihydrochloridsalzes verwendet,; in welchem Fall drei Moläquivalente eines Amins, wie Triethylamin,

SO der Reaktionsmischung zugegeben werden, um das Trihydrochloridsalz zu neutralisieren. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde führt um die Vollständigkeit·· der Umsetzung zu gewährleisten. Das Phthalimid, das aus

'·*' der Reaktionsmischung ausfällt, wird dann mit einer starken Base extrahiert (z.B. 10 - 20 %-iger wäßriger KOH) , und das organische Lösungsmittel wird getrocknet, abfiltriert und eingeengt, um das rohe Produkt der Verbindung der Formel I zu erhalten. Das Ν,Ν'-Thiobis-

3⁽ phthalimid, welches erfindungsgemäß verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung wxe im Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966) oder wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden kann

M/ .' μ ',On . 1 (,

Herstellung von N,N¹-Thiobisphthalimid

Zu einer gekühlten Lösung (0 °C) von 14,7 g (0,1 Mol) Phthalimid in 80 ml Dimethylformamid (DMF) gibt man tropfenweise 5,15g (0,05 Mol) Schwefeldichlorid, läßt die Mischung nach der Zugabe innerhalb von 4 .Stunden auf 20 C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet, wobei man 12,5 g der Titelverbindung als DMF-Solvat erhält, Fp. 301-315 ⁰C, Sowohl das IR- und das NMR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit

15 d,er struktur.

Analyse für C,,H_QN„O.S-C₃H-NO: ι b o Z 4 J /

20 berechnet: gefunden:

Das DMF-Solvat kann aus der Substanz durch Umkristallisation in Chloroform entfernt werden. Der Fp. des DMF-freien Produktes beträgt 320 - 325 °C. Im NMR-Spektrum war kein DMF mehr zu sehen.

Analyse für C _βΗ N₂O₄S: j

C	,4 2	H	,80	N	,57	S	,07
57	,50	3	,80	10	,29	8	,57
57	3	10	8

30	berechnet:	C	25	H	,49	N	,64	S	,89
	gefunden:	59,	21	2	,21	8	,91	9	,14
	59,	2	8	10

35

Μ/Γ'4 TOO

Beispiel T

10

N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid -trihydrochlorid . · '

2b

Man versetzt eine Suspension von 17,1 g (47,0 mMol) 3-Ämino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 4 50 ml Methanol mit 3 8 ml konzentrierter HCl, rührt die erhaltene Lösung wahrend 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 205 bis 220 ^C (zers.). Umkristallisation aus 50 % Methanol/Äthylacetat ; ergibt eine analytische Probe mit Fp. 206-2,16 C (Zers.)

Analyse für C

berechnet: gefunden:

C	84	H	,08	·- N	,41
4 7-,	56	7	,1.8	16	,75
47,	7	16

M/24 300

B e i s ρ i e 1 2

N- {2-[(5~Dimethylaminomethyl-2~furyl)methylthioj- <i I hy 1 ] ·<' ! I hlu id.i i-rn i <ia mi .<!- I r i hy<lro< 'hl ο rid hydra t

Eine Suspension von 6,59 g (20,0 mMol) 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]^ äthylamindj-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt , gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung

ι . ' '

2 06 7 987] in 200 ml Methanol erwärmt man langsam, um eine völlige Lösung zu erreichen. Dann versetzt man mit 13,3 ml konz. HCl, rührt weitere 2,4 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit 70 ml absolutem Äthanol. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,3 g (52 %) d«r Titelverbindung erhält, Fp. 166-169 °G (Zers.).,

Analyse für C	,H₂₁N₅OS	•3HC1	-H₂O:	38	N	05	S	,80
	C		H	24	17,	45	7	,97
berechnet:	35	,08	' 6,		17,		7
gefunden:	34	,85	6,

M/24 300 ; ' .. -19-

B e i s ρ

i e

, H N- {jL- I (5-D.imethy.laini noiii(;lhyl-4-iuethyl-'2-thienyl) methylt-hioj ä_thy_lj^äthancij.jjtni.damid-trihydrochlorid

Man verseLzt eine gerührte Lösung von 17,9 g (50,0 mMol) 3-Amino-4-{2- [ ( S-dimethylaminomethyl-^-methyl-^- thienyl) methylthio] äthylaminoJ-1 ,2 ,5-thiadiazol-1-oxid (hergestellt gemäß dem allgemeinen in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Methanol mit 33 ml konz. HCl, rührt für weitere 3 Stünden, konzentriert die Reaktionsmischung und entfernt überschüssiges Wasser durch azeotropes Einengen mit absolutem Äthanol, wobei man einen fast farblosen kristallinen Rückstand erhält. Man verreibt den Rückstand mit 200 ml absolutem Äthanol bei 0 ⁰C, filtriert und trocknet, wobei man 16,9 g (80 %) der Titelverbindung erhält, F. P. 206 - 220 "⁹C (Zers.) Umkris

sation aus 50 % Methanol/Äthylacetat ergibt ein Produkt mit Fp. 210-221 °C (Zers.).

Analyse für C^3H₂₃N₅S₃·3HCl:

30 .

berechnet:

gefunden:

C	,92	H	20	N	56	S	17
36	,76	⁶'	33	16,	97	15,,	54
36	6/	16,	15,

35

M/2'4 300

10

Beispiel

N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]-äthandiimidain i (1-Lr Ihydrochlörid , _ „ .·_

Eine Suspension von 13,4 g,(38,3 mMol) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyl-phenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 350 ml Methanol behandelt man mit 25,5 ml konz. HCl, rührte die erhaltene Lösung 3 Stunden' bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt dann das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man das Produkt erhält. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Äthanol,

filtriert und trocknet, wobei man 10,8 g der Titelverbindung erhält, Fp/ 195-203 °C (zers.) .

-Analyse für C₁ ,

3HCl:

berechnet: gefunden:

C	,55	H	84	N	/92
46	,55	6,	93	16	,93
46	6,	16

/M/24 3 0 0 , -21-

l· _!L_P i e 1

Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol -1-oxid durch eine äquimolare Menge von: ^ί ' ,

(a) . 3-Amino-4-[3-(3-darnethylaminomethy'lphenoxy) propylamino]-T, 2 ,5-thiädiazol~1~oxid,

(b) 3-Amino-4-[3-(3-diäthylaminomethylphenoxy) propylamino] -.1 , 2 , 5-thiadiazol-l -oxid , ,

(c) 3-Amino-4-{,3- [3-(2-methylpyrrolidino) methylphenoxypropylaminoJ-1 ,2,5, thiadiazo'l-i-oxid

(d) 3-Amino-4-{3-[3-(3-methylpyrrolidino) methylphenoxy]-propylamino}-1 ,2 ,5-thiadiazol-1 -oxid,

(e) 3-Amino-4-{3- [3- (4-methylpiperidino) methylphenoxy] - ,,, propylaminoJ-1 ,2 ,5-thiadiazol- 1-oxid,

(f) 3-Amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy) pröpylamino]-1 , 2 , 5-thiadiazol-1-oxid,

(g) 3-Amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino) methylphenoxy]-propylaminoj'--1 ,2 ,5-thiadiazol-1 -oxid,

(h) 3-Ämino-4-[3-( 3-diallylaminomethylphehoxy) pröpylamino]-

1 ,'? , T>- Lh i ad i azo.l- 1 --o-x i d , ( i) 3 Amino-4- [3- (3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propyl-^N amino] -1 , 2 > 5-thiadiazol- 1-oxid , (j) 3-Amino-4-[3-( 3-heptamethylen-iminomethylphenoxy)-pröpylamino] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

(k) 3-Amino-4--[3- [3-(3-azabicyclo [3 : 2 . 2] non-3-yl) -methylphenoxy]-propylaminoj-1 , 2 ,5-thiadiazol-1-oxid / oder

(1) 3-Amino-4-f3- [3-(3-pyrrolino) methylphenoxy] propylami.noJ-1, 2, 5-thiadiazol-1-oxid

ersetzt.

4 JOO . ' -2 2-

B, e i s ρ i e 1 6 .

N-Methyl-N'- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) propyl]-

Man versetzt eine Suspension von 4,13 g (10,9 mMol)

3--Mot,hyl «-Jin.i.no-4- [3- (3-p.iperidi nomethyl phenoxy) propylamino] -1 , 2,5-thiadiazol-i-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 95 ml Methanol mit 7,2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert '.. '.

die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton.

Dann filtriert man und trocknet, wobei man 4,35 g (90,4 %} des gewünschten Produktes erhält. Eine Probe davon kristallisiert man aus wässrigem Isopropyl-

·..-. .

alkohol um, wobei man die Titelverbindung erhält,

Fp. 207 - 225 °C (Zers.)

Analyse für C₁₈H₂₉N₅O^HCl:

/ C H N berechnet: 49,03 7,33 15,89 %

gefunden(korr. für 49,37 7,35 15,71 %" 0,9 4 % H₂O)

', : ^:

M/24 300 . > -²³" · . . ;

ι . ·' · . ' ' . . ...

Ii,(.ν i s P„_i_-S-.-l·..': ⁷--:_: ·. '

j N-Benzyl-N ' - 1.3- ( 3-piperidinomethylphenoxy) propyl] äthandiimidamid-trihydrochlorid '

Man versetzt eine Suspension von 5,14 g (11,3 mMol) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1 , 2 ,5-thiadiazol-1-oxyd [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 100 ml Methanol mit 7,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 5,16 g (88 %) der Titel verbindung erhält, Fp. 187-205 °C (Zers.)

Analyse für C	^:24^H33	N₅O-31	iCX :	,03	N	,55	Cl	,57
	ι C		H	,75	13	,33	20	,20
berechnet:	55	,75	7		13		20
gefunden:	54	,88	6

' Das Produkt behandelt man mit 1 Äquivalent wäßriger HCl in 1-Propanol, wobei man 13,2 g (67 *).des-Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhält Fp. 135-137 °C. .

^: Analyse für C₁₆H₂₃N₅OS-HCl: r

	C	,95 ,	H	,54	N	,93	S	67
berechnet:	51	,92	6	_r55	18	,30	8,	0.6
gefunden:	51	.6	19	9,

M/24 300 " -24-

" ' ·'. ' ". . . ..'·' . '

'B α is ρ i e 1 8 /

£> N- η2- [ (S-Dimethylaminomethyl-S-thienyl) methylthio]

äthyl}-äthandiimidamid-trihydrochlorid

2030

.Ki nc Susju'ns ion von 7,8 <j (22 ,G iuMol) 3-Ami no-4- -[ 2-L (5-Dirne thy laminome thy 1-3 -thionyl) methylthio] äthyLaminoj--1 , 2 , 5-Thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 o67 987] in 150 ml Methanol versetzt man mit 115,0 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert-dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7,38 g (80 %) des Produkts erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol-Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. . 190-205 °C, (Zers.) .

Analyse

²⁵ berechnet gefunden:

C	,25	H	92	N	13
35	,03	5,	93	17,	39
35	5,	17,

35

,· M/.2 4' M)O , -25-,

Ί _ ' . . ' '-. ,

B _e i s ρ i e 1 ' 9

N- f2- [(5-Piperidinomethyl-3-thienyl) methylthioj äthylj -ä than-diimidamid-trihydrochlqri_d .

Eine Suspension von 6,1 g (15,8 mMol) 3-Arnino-4-0 ^2- [ ( 5-piper."idinqmethyl-3-thienyl) methylthio] -

äLhylaminoJ-1 , 2 , 5-thiacJiazol-i-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur λίτιά konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50'ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man\5,86 g (83 %) des Produktes- > erhält- Eine Probe kristallisiert man aus Methanol/ Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201-214 °C y

Analyse

	C	,13	H	,29	N	,60	S	29
berechnet:	40	,97	6	,47	15	,28	14,	63
gefunden:	39	6	15	14,

'Λ/ /Ί '.'JO , -. /(,

B eis pi el 10 5

A. 3-Amino-4-[3-(6~piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino] -1,2 ,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 4,65 g (18,6 iuMol) 3-(6-Pyridinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 098 988] in 50 ml Methanol setzt man mit 2,74 g (18,6 itiMol) 3-Amino-4-methoxy-1 , 2,5-thiadiazol-i-oxid gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren um, wobei man eine Lösung erhält, die 3-Amino-4-[3-(6-piperidino" methyl-2-pyridyloxy)propylamino]-1 ,2,5-thiadiazoL-1-oxid enthält. Eine gereinigte Probe schmilzt bei

145 bis 147 °C.

^

B. N- L 3- ( 6-PiperidinoiiiGthyl-2-pyri.dyloxy) propyl j äthandiimidamid-trihydrochlorid * '

Eine methanolische Lösung eines, in Stufe A herge- ·. ' . stellten Produktes verdünnt man auf 100 ml, gibt dann 12,4 ml konz. HCl hinzu, rührt die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert und löst den Rückstand in 80 ml Wasser. Dann extrahiert man zweimal mit CH Cl , konzentriert die wäßrige Phase, behandelt mit n-Propanol und konzentriert unter hohem Vakuum, wobei man·die Titelverbindung als Schaum erhält.

JUO -2Ί-

35

^s P

". '.-.)' ' .·.·.

Λ. 3-(4-Piperid_inomethyl-2_-pyridyloxy) propylamin

io' ' . ' .; " . ' . ". . ' KoI <jt, man ,dem in lU-.r (Wi- IV) I cn t .iiinieldung 2 Oi)H 988 beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 3-(ö-Piperidinomethyl-^-pyridyloxy)propylamin, wobei man das dort verwendete 2-Chlor-6-methylpyridin ersetzte durch 2-Brom-4-methylpyridin_/ dann erhält man die Titelverbindung als ein,öl.

^_w Analyse für C H

2.0 *

berechnet·: gefunden:

B. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyriäyloxy)propyl-25, amino] -1 , 2 , 5-thiadiazol-i-oxid __^ .

~ Eine Lösung des Produktes aus der Stufe A (6,5 g, 26,0 mMol) in 90 ml Methanol setzt man mit 3,84 g ' (26,0 mMol) 3-Amino-4-methoxy—1,2,5-thiadiazol-1-oxid gemäß den in der GB-Patentanmeldung

2 067 987 beschriebenen allgemeinen Verfahren um, '.' · -, wobei man 6,33 g eines Produktes erhält. :

Umkristallisation aus Methanol/Acetonitril ergibt

C	,44	H	,30	N	,85
67	,54	9	,98	1 6	,55
67	8	16

die Titelverbindung, Fp. 154-158 °C.

Analyse für	16 246	C	,73	H	,64	N	,06	S	,80
	52	,72	6	,30	23	,32	8	,74
gerechnet:	52		6		23		8
gefunden:

M/24 300 -28-

b C. N-[3-(4-Piperidonomethyl-2-pyridylöxy)propyl]-äthan- diimidamid-trihydrochlorid · __

Das Produkt der Stufe B (5,0 g, 13,7 mMol). löst man in 80 ml Methanol, behandelt mit 9,1 ml konz. HCl, 10 rührt 4,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann

unter vermindertem Druck die Lösung zur Trockne ein, *. wobei man die.Titelverbindung erhält.

Claims

E r f i η d υ h g S a η S P r _u jC_h

'· ' ' '< 1 ' ' ^v·

. worin R ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, 2-Fluoroäthyl, 2 ,2 , 2- Trif luoräthyl, Al,lyl, Propargyl, .

R²

^- (CH₂) - ^oder _R3. ~

bedeutet, · , '

1. 'Verfahren zur Herst (.vl J uiig von Athandiimidamid Verb i ndungen der allgemeinen Formel II:

A-(CH₂)^z (CH₂)_nNH,_v

- HN NH 10
' '' 2 3 " ' ''

worin ρ für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogenatom

bedeuten, und, wenn R für ein Wasserstoffatom steht,
"' 3 * 2

R auch Trifluormethyl bedeuten kann, oder R und ,R ,
' .' . ' 4 ·'

/.uiiainiiicn Methylendioxy bedeuten, und R ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy sein kann;

m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist, η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 ist; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Methylen

steht, V

und

M/24 300

A für

R⁵R?

' K*

oder ^R

steht, worin

R ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl oder (niedrig) Alkoxy ist, q für für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und R und R jeweils unabhängig voneinander steht für (niedrig)Alkyl,

(ni edritj) Alkoxy (niedrig) alkyl, worin der (niedrig) Alköxyrest mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder Phenyl(niedrig)-. alkyl, und, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R auch Cyclo(niedrig)alkyl sein kann, oder R und R , zusammen mit den Stickstoffatom_yan das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Methylpyrrolidino-, Dimethylpyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Diniethy!piperidino-, N-Methylpiperazino-, 1,2,3,6-Tretrahydropyridyl-, Homopiperidino-, Heptamethylenimino-, octamethylenimino-, 3-Azabicyclo[3.2.2)non-3-yl- oder 3-Pyrroli no-Rest bedeuten, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon ,

M/24 300 ; r^- "Ά/

gekennzeichnet dadurch, daß man, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Raum-, temperatur, eine Verbindung der allgemeinen Formel III:

A-(CH₂)_mZ(CH₂)_nNH. .NHR

worin R , A und Z sowie m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit'einerstarken anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, umsetzt,

oder, · . ν

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:

A- (CH,) Z(CH-) NH_n * πι ^n 2

IV

worin A und Z sowie m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

M-/ TA 300

^CH3°\

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

_vl

/ V

HN

umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der a 1 I yeiuc i iien 1'ojiik'J K NU reagieren laßt ,

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.