JPH06135925A - ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ヒスタミンＨ_２−受容体拮抗活性をもつ置換
３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾールの製造
に有用な中間体化合物及びその製法を提供する。 【構成】 式Ｉで示されることを特徴とする化合物又は
その塩、水化物又は溶媒和物および相当するモノオキシ
ド−１，２，５−チアジアゾール誘導体からの式Ｉの化
合物の製造方法。 （式中、Ａは置換されていてもよいフェニル、ピリジ
ル、フリル又はチオフェニル基を、ＺはＯ、Ｓ又はＣＨ
_２をＲ^１はＨ、アリル、置換されていてよいフェニルア
ルキル又はピリジルアルキルであり、ｍは０〜２で、ｎ
は２〜５である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒスタミンＨ_２−受容体
拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チ
アジアゾールに関連したものである。式Ｉ：

【０００２】

【式１７】

【０００３】（上式中Ａ、ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ^１は下に
定義する）をもつある３−（アミノ又は置換アミノ）−
４−（置換アミノ）−１，２，５−チアジアゾールおよ
びその製薬上許容される無毒塩、水化物および溶媒和物
は胃酸分泌を抑える効力のあるヒスタミンＨ_２−受容体
拮抗物質であり、胃潰瘍その他の異常分泌過多状態の治
療に便利である。この化合物は式ＩＩ：

【０００４】

【化１８】

【０００５】をもつ対応する置換エタンジイミダミドの
閉環によって製造される。出願人らの英国特許出願第
２，０６７，９８７号（特開昭５６−４０６７５号公報
に対応）は式：

【０００６】

【化１９】

【０００７】（上式中Ａ、ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ^１は本発
明の化合物の対応する置換基と同様である）をもつ３，
４−２置換−１，２，５−チアジアゾール １−オキサ
イドおよび１，１−ジオキサイドおよびその製法を発表
している。しかしそこに発表の化合物は１−オキサイド
と１，１−ジオキサイド（ｐは１又は２）であって、本
発明の化合物はそこに記載の従来化合物を製造するため
のどの製法でも製造できない。公開されたヨーロッパ特
許出願第４０，６９６号は特に式：

【０００８】

【化２０】

【０００９】（上式中Ｒ、Ａ、ｎ、Ｘ、ｍ、Ｒ^１および
Ｒ^２は本発明化合物の対応する置換基と同じである）を
もつ３，４−２置換−１，２，５−チアジアゾル １−
オキサイドと１，１−ジオキサイドを発表している。し
かしその化合物もまた１−オキサイド又は１，１−ジオ
キサイド（ｐは１又は２）であり、本発明の化合物はそ
こに記載の従来化合物の製法によっては製造できないの
である。上記２文献中の従来化合物の各製法は３−およ
び４−位置にいづれもアミノ基又は適当な“離脱基”を
もつ１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド又は
１，１−ジオキサイドを使用している。３−および４−
位置上の望む置換基はあとでアミノ基上の置換又は“離
脱基”の置換によってえられる。出願人らは同じ方法、
即ち出発物質又は中間体として３−又は４−位置上にア
ミノ基又は適当“離脱基”をもつ１，２，５−チアジア
ゾールを使ってまた反応条件を変えて本発明化合物製造
に種々努力を重ねたが、上記の方法では本発明の化合物
を単離することはできなかった。出願人らは今や本発明
の化合物が式ＩＩ：

【００１０】

【式２１】

【００１１】をもつ対応する置換されたエタンジイミダ
ミドの閉環によって製造できることを発見したのであ
る。この化合物ＩＩは新規な化合物である。中間体ＩＩ
自体は種々の方法で製造できる。本発明は式Ｉ：

【００１２】

【式２２】

【００１３】〔上式中Ｒ^１は水素、低級アルキル、２−
フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ア
リル、プロパルギル、

【００１４】

【式２３】

【００１５】（但しｐは１又は２とし、Ｒ^２とＲ^３は各
無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンであり、Ｒ^２が水素のときＲ^３はトリフルオロメチ
ルでもよく又はＲ^２とＲ^３が共にメチレンジオキシでも
よくかつＲ^４は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ
である）を表わし、ｍは０乃至２の整数とし、ｎは２乃
至５の整数とし、Ｚは酸素、いおう又はメチレンを表わ
しかつＡは

【００１６】

【式２４】

【００１７】（上式中Ｒ^５は水素、低級アルキル又は低
級アルコキシとし、ｑは１乃至４の整数とし、かつＲ^６
とＲ^７は各無関係に低級アルキル、低級アルコキシ部分
が窒素原子から除去された少なくも２炭素原子である低
級アルコキシ低級アルキル、又はフェニル低級アルキル
であり、またＲ^６が水素であればＲ^７はシクロ低級アル
キルでもよく、又はＲ^６とＲ^７がその結合している窒素
原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピ
ロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメ
チレンイミノ、３−アザバイシクロ［３．２．２］ノン
−３−イル又は３−ピロリノを形成している）を表わ
す〕で示されるヒスタミンＨ_２−受容体拮抗物質および
その製薬上許容される無毒塩、水化物および溶媒和物に
関連する。

【００１８】本発明はまた式Ｉをもつ化合物の製造法に
も関連し、さらに式ＩＩをもつ中間化合物の製法にも関
する。本発明の関連する範囲内には式Ｉをもつ化合物の
可能なすべての互変異性体、ジアステレオ異性体および
光学活性異性体とそれらの混合物も包含される。本明細
書と特許請求範囲で使用する“低級アルキル”とは炭素
原子１乃至６をもつ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味す
る。“低級アルコキシ”とは炭素原子１乃至４をもつ直
鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。“シクロ低級ア
ルコキシ”とは炭素原子３乃至６をもつシクロアルキル
基を意味する。“製薬上許容される無毒塩”とは塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、フマル
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、くえん
酸、レヴリン酸、安息香酸、こはく酸の様な酸によって
生成された酸付加塩を意味する。

【００１９】式Ｉをもつ化合物のＲ^１は水素又は低級ア
ルキルがよく、水素又はメチルが好ましく、水素が最も
よい。置換基Ａは上記置換フェニル部分、置換フリール
部分又は置換チエニル部分が好ましく、置換フェニル部
分が最もよい。置換基Ｚはいおう又は酸素が好ましくま
たＡが置換フェニル部分ならばＺは酸素がよい。ｍが０
又は１でありｎが２又は３が好ましくまたＡが置換フェ
ニル部分であればｍが０でありｎが３であると好まし
い。Ｒ^５は水素又はメチルがよく、水素が最も好まし
い。ｑは１がよい。Ｒ^６とＲ^７は低級アルキルであるか
又はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ又
はピペリジノを形成するのが好ましい。式Ｉをもつ化合
物は式ＩＩをもつ化合物を１塩化いおう（Ｓ_２Ｃ
ｌ_２）、２塩化いおう（ＳＣｌ_２）又はそれらの化学的
同等のものと反応させて次のとおり製造できる：

【００２０】

【化２５】

【００２１】上式中のＡ、ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ^１は上に
定義したとおりである。化合物ＩＩモル当り少なくも約
１モルのＳ_２Ｃｌ_２又はＳＣｌ_２を使う必要がある。過
剰のＳ_２Ｃｌ_２又はＳＣｌ_２、例えば化合物ＩＩモル当
り約２乃至約３モルのＳ_２Ｃｌ_２又はＳＣｌ_２使用が好
ましい。ＳＣｌ_２はしばしば粗生成物をつくり精製生成
物の収量がわるいことがわかっているので、普通反応に
はＳ_２Ｃｌ_２を使うとよい。反応温度は重要でなく、反
応は約０℃乃至約５０℃の温度で行なわれるが、室温で
反応を行なわせれば最も便利である。反応時間は温度に
より、通常約３０分から約６時間かかる。普通室温にお
いて約１．５乃至４時間の反応時間が好ましい。反応は
不活性有機溶媒、好ましくは不活性有機溶媒とジメチル
ホルムアミドの混合物中で行なうことができる。反応を
ジメチルホルムアミド中で行なえば最もよい。本発明に
関連した好ましい実施態様の化合物は式Ｉ：

【００２２】

【化２６】

【００２３】をもつもの又はその製薬上許容される無毒
塩、水化物又は溶媒和物である。上式中Ｒ^１は水素又は
低級アルキルを表わし、ｍは０又は１であり、ｎは２又
は３であり、Ｚは酸素又はいおうを表わしかつＡは

【００２４】

【化２７】

【００２５】（上式中Ｒ^５は水素又はメチルを表わし、
Ｒ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエチルを表わし、又
はそれらの結合している窒素と共にＲ^６とＲ^７はピロリ
ジノ又はピペリジノ環を形成している）を表わす。より
好ましい実施態様においては式Ｉをもつ化合物は構造Ｉ
ａ：

【００２６】

【化２８】

【００２７】（上式中Ｒ^１は水素又はメチルを表わしか
つＲ^６とＲ^７は各々メチルであるか又はその結合してい
る窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成してい
る）をもつ化合物であるか又はその製薬上許容される無
毒塩、水化物又は溶媒和物である。他のより好ましい実
施態様における式Ｉをもつ化合物は構造式Ｉｂ：

【００２８】

【化２９】

【００２９】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各無関係に水素又は
メチルを表わしかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又は
エチルを表わす）をもつ化合物であるか又はその製薬上
許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物である。他のよ
り好ましい実施態様における式Ｉをもつ化合物は構造式
Ｉｃ：

【００３０】

【化３０】

【００３１】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各無関係に水素又は
メチルを表わしかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又は
エチルを表わす）をもつ化合物又はその製薬上許容され
る無毒塩、水化物又は溶媒和物である。他のより好まし
い実施態様における式Ｉをもつ化合物は構造式Ｉｄ：

【００３２】

【化３１】

【００３３】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各々無関係に水素又
はメチルを表わしかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又
はエチルを表わすか又はそれらの結合している窒素と共
にピペリジノを形成している）をもつ化合物又はその製
薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物である。上
記のとおり式Ｉをもつ最も好ましい化合物は次のもので
ある。 １）３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 ２）３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリール）メチルチオ〕エチルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾール、 ３）３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ４）３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール、 ５）３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール、 ６）３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール、 ７）３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾール、 ８）３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−３−チエニル）−メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール、 ９）３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチル−
２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾールおよび １０）３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール およびこれらの製薬上許容される無毒塩、水化物および
溶媒和物。

【００３４】式Ｉをもつ化合物製造に使われる式ＩＩを
もつ中間体はそれ自体新規で種々の方法で製造される。
１方法は対応する式ＩＩＩをもつ３−（アミノ又は置換
アミノ）−４−（置換アミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール １−オキサイドを強砿酸（ＨＣｌが好ましい）
と処理して式ＩＩをもつ化合物とするのである。

【００３５】

【化３２】

【００３６】反応は不活性溶媒、なるべくはメタノール
中で行なうと好ましい。反応温度は重要ではなく室温で
行なえば最も便利である。式ＩＩＩをもつ化合物はよく
知られておりまた出願人らの英国特許出願第２，０６
７，９８７号に記載の方法によって容易に製造できる。
式ＩＩをもつ化合物製造の別法は次の反応方式のとおり
である。

【００３７】

【化３３】

【００３８】反応は不活性溶媒、なるべくはメタノール
中で行なわせる。式ＩＶをもつ出発物質は知られており
また例えば出願人らの英国特許出願第２，０６７，９８
７号に記載の方法によって容易に製造できる。本発明の
他の形態は式ＩＩ：

【００３９】

【化３４】

【００４０】をもつ新規の化合物又はその塩、水化物又
は溶媒和物に関する。上式中Ｒ^１は水素、低級アルキ
ル、２−フルオロエチル、２，２，２−チオフルオロエ
チル、アリル、プロパルギル、

【００４１】

【化３５】

【００４２】（式中ｐは１又は２とし、Ｒ^２とＲ^３は各
無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンを表わしまたＲ^２が水素のときはＲ^３はトリフルオ
ロメチルでもよく又はＲ^２とＲ^３が共にメチレンジオキ
シでもよく、かつＲ^４は水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシを表わす）を表わし、ｍは０乃至２の整数と
し、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸素、いおう又はメ
チレンを表わし、かつＡは

【００４３】

【化３６】

【００４４】（上式中Ｒ^５は水素、低級アルキル又は低
級アルコキシを表わし、ｑは１乃至４の整数とし、かつ
Ｒ^６とＲ^７は各無関係に低級アルキル、低級アルコキシ
部分が窒素原子から除去された少なくも２炭素原子であ
る低級アルコキシ低級アルキル又はフェニル低級アルキ
ルを表わし、またＲ^６が水素であるときはＲ^７はシクロ
低級アルキルでもよく、又はＲ^６とＲ^７がそれらの結合
している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、ジメチルピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリ
ジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシクロ〔３．
２．２〕ノン−３−イル、又は３−ピロリノを形成して
いる）を表わす。好ましい実施態様における式ＩＩをも
つ化合物は構造式ＩＩ：

【００４５】

【化３７】

【００４６】〔式中Ｒ^１は水素又は低級アルキルとし、
ｍは０又は１とし、ｎは２又は３とし、Ｚは酸素又はい
おうとしかつＡは

【００４７】

【化３８】

【００４８】（上式中Ｒ^５は水素又はメチルとし、かつ
Ｒ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエチルとし又はＲ^６
とＲ^７がそれらの結合している窒素と共にピロリジノ又
はピペリジノ環を形成している）とする〕をもつ化合物
又は製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物であ
る。他の好ましい実施態様における式ＩＩをもつ化合物
は構造式ＩＩａ：

【００４９】

【化３９】

【００５０】（式中Ｒ^１は水素又はメチルとし、かつＲ
^６とＲ^７は各メチルとし又はそれらが結合している窒素
原子と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成してい
る）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物であ
る。他の好ましい実施態様において式ＩＩをもつ化合物
は構造式ＩＩｂ：

【００５１】

【化４０】

【００５２】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各無関係に水素又は
メチルとしかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエチ
ルとする）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和
物である。他の好ましい実施態様において式ＩＩをもつ
化合物は式ＩＩｃ：

【００５３】

【化４１】

【００５４】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各無関係に水素又は
メチルとしかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエチ
ルとする）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和
物である。他の好ましい実施態様において式ＩＩをもつ
化合物は式ＩＩｄ：

【００５５】

【化４２】

【００５６】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各無関係に水素又は
メチルとしかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエチ
ルであるか又はそれらが結合している窒素と共にピペリ
ジノを形成している）をもつ化合物又はその塩、水化物
又は溶媒和物である。上記のとおり式ＩＩをもつ最も好
ましい中間体は次のものである： １）Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル〕エタンジイミダミド、 ２）Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド、 ３）Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド、 ４）Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル〕エタンジイミダミド、 ５）Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド、 ６）Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニ
ル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド、 ７）Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジル
オキシ）プロピル〕エタンジイミダミドおよび ８）Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジル
オキシ）プロピル〕エタンジイミダミド 又はその塩、水化物又は溶媒和物である。

【００５７】治療用途の式Ｉをもつ薬理学的活性化合物
は通常製薬上許容される担体と共に本質的活性成分とし
て少なくも上記１化合物の塩基形又は製薬上許容される
無毒酸付加塩形より成る製薬組成物として投与される。
製薬組成物は経口的に、非経口的に又は直腸座薬によっ
て投与できる。種々の製薬形態が使われる。故に固体担
体が使われるならば調剤は粉末で硬質ゼラチンカプセル
に入れた錠剤又はペレット形又はトローチ又は口腔錠形
にできる。液体担体を使えば調剤はシロップで、乳濁
液、軟質ゼラチンカプセル、注射用殺菌溶液又は水性又
は非水性懸濁液の形でよい。製薬組成物は望む調剤に適
する普通の方法で製造される。

【００５８】本発明化合物の投薬量は患者体重の様な要
素だけでなく望む胃酸抑制度や使用特定化合物の効力に
よるのである。使用特定薬量（および１日投与回数）に
関する指示は医師の判断によるもので、特定患者の特定
状態に対する薬量滴定によって変るであろう。本発明の
好ましい化合物使用の各経口投薬単位は活性成分の約２
乃至約３００ｍｇ、好ましくは約４乃至約１００ｍｇを
含むであろう。活性成分は１日に１乃至４回等量づつ投
与するとよい。

【００５９】ヒスタミンＨ_２−受容体拮抗物質は動物お
よび人の胃酸分泌抑制に有効であるとわかっている。
（ブリムブレコムらのＪ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，
３，８６（１９７５））。ヒスタミンＨ_２−受容体拮抗
物質シメチジンの臨床評価はそれが消化性潰瘍症治療に
有効な治療剤であることを示している。（グレイらのＬ
ａｎｃｅｔ，１，８００１（１９７７））本発明の好ま
しい化合物のいくつかをシメチジンと種々の試験で比較
し分離したモルモット右心房におけるヒスタミンＨ_２−
受容体拮抗物質およびラットと犬の胃酸分泌抑制剤の両
方としてシメチジンよりも効力大きいと発見されてい
る。

【００６０】胃フィストーラ設置ラットにおける胃酸分
泌抑制活性測定 排管の体内移植時の体重約２４０−２６０ｇの雄ロング
エヴァンスラットを使用した。スティンレス鋼排管の仕
様および前胃の前方壁への生体内移植は本質的にペアら
〔Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２７，２４４（１９７７）〕によって記載されたと
おり行なった。胃のフィストーラ内（胃内に設置した管
内）成分は計画され手術法は上記文献に記載と全く同様
に行なった。手術後動物は個々に木屑を入れた底板付か
ごに入れ快復期間中食物と時々水を与えた。手術後少な
くも１５日は試験目的に動物を使わなかった。

【００６１】試験開始前２０時間は動物を絶食させ時々
水だけ与えた。胃液捕集の直前に排管を開き３０−４０
ｍｌの温塩水又は蒸留水で胃をしづかに洗い残留物を全
部除いた。次いで栓の代りにカテーテルを排管にねじ込
みラットを長さ４０ｃｍ、巾１５ｃｍ、高さ１３ｃｍの
透明プラスチック長方箱に入れた。箱の底にカテーテル
がそこからたれ下るに適した巾約１．５ｃｍ、長さ２５
ｃｍのスリットが中央に向ってあいていた。この様にラ
ットは拘束されず捕集時間中かごの中を自由に動くこと
ができた。他の分析はリッドレイら〔Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｏｍｍ，Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍ．，１
７，３６５（１９７７）〕によって記載のとおり行なっ
た。

【００６２】胃洗浄後最初の１時間に捕集した胃分泌液
は汚染の可能性があるので棄てた。経口評価に対しては
カテーテルを排管から取はずし栓に取り換えた。水（２
ｍｌ／ｋｇ）を胃挿管法によって経口投与し、動物を４
５分間かごに戻した。この時以後栓をとり再びカテーテ
ルを入れ、それに小プラスチックびんをつけ胃分泌液を
捕集した。２時間試料をとり（これは対照分泌液を表わ
す）カテーテルをとり再び栓をした。さていよいよ試験
薬を胃挿管をへて容量２ｍｌ／ｋｇだけ経口投与した。
４５分後栓をとり小プラスチックびんのついたカテーテ
ルを再びつけて更に２時間試料を捕集した。試験薬の効
果を検べるため第２試料分泌液を対照試料のそれと比較
した。

【００６３】試験化合物を非経口的に評価しようとする
場合は最初の６０分捕集液を捨てた直後動物に２ｍｇ／
ｋｇ容量の試験化合物賦形薬をｉｐ又はｓｃ注射した。
２時間試料を捕集し（対照分泌液）、動物に２ｍｌ／ｋ
ｇ容量の試験化合物をｉｐ又はｓｃいづれかで注射し
た。更に２時間試料を捕集しその分泌液を対照時のもの
と比較し薬剤効果を検べる。試料を遠心分離し容量測定
のため目盛付き遠心分離管に入れた。自動ビュレットと
電気ｐＨ計（ラジオメーター）を使って１ｍｌ試料を
０．０２Ｎ ＮａＯＨ液で滴定して滴定酸度を測定し
た。ミリリットル容量にリットル当りミリ当量酸濃度を
乗じてミクロ当量の滴定酸量を計算した。

【００６４】結果を対照の読みに対する抑制率として表
わした。服用量応答曲線を作成し回帰分析によってＥＤ
_５０値を計算した。各薬量に対しラット少なくも３匹を
使用し、３投薬量の最小を服用量応答曲線決定に用い
た。

【００６５】

【表１】

【００６６】ヒスタミンＨ_２−受容体拮抗作用−分離さ
れたモルモット心房試験 ヒスタミンは分離された自然に鼓動しているモルモット
右心房の収縮速度に濃度に相関した増加を示す。ブラッ
クらのＮａｔｕｒｅ，２３６，３８５（１９７２）のＨ
_２−受容体の競合する拮抗物質ブリムアミドの性質報告
にヒスタミンＨ_２−受容体としてヒスタミンのこの効果
ある受容体が記載されている。続くビュースとコレット
のＰｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１
４８，１２７（１９７５）およびヴァーマとマックネイ
ルのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２
００，３５２（１９７７）の研究は分離されたモルモッ
ト右心房におけるヒスタミンの正変時性効果がヒスタミ
ンＨ_２−受容体によって伝達されるというブラックらの
結論を支持している。

【００６７】ブラックらのＡｇｒｎｔｓ ａｎｄ Ａｃ
ｔｉｏｎ，３，１３３（１９７３）およびブリムブレコ
ムらのＦｅｄ．Ｐｒｏｃ．，３５，１９３１（１９７
６）ではヒスタミンＨ_２−受容体拮抗物質の活性比較手
段として分離されたモルモット右心房を使用している。
現在の比較研究はラインハルトらのＡｇｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，４，２１７（１９７４）に報告さ
れた方法を修正して使用した。

【００６８】雄ハートレイ種モルモット（３５０−４５
０ｇ）の頭をたたいて殺した。心臓を切除し酸化した
（９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２）修正クレブス溶液（リット
ル当りＮａＣｌ６．６ｇ、ＫＣｌ０．３５ｇ、ＭｇＳＯ
_４・７Ｈ_２Ｏ０．２９５ｇ、ＫＨ_２ＰＯ_４０．１６２
ｇ、ＣａＣｌ_２０．２３８ｇ、ＮａＨＣＯ_３２．１ｇお
よび右旋糖２．０９ｇ）を入れたペトリ皿に入れた。自
然に鼓動している右心房を他の組織から切りとりその両
端に絹糸（４−０）をつけた。３２℃に保った酸化され
た修正クレブス溶液を入れた２０ｍｌ筋肉室に心房をぶ
ら下げた。心房収縮をグラスＦＴ０．０３力移動トラン
スジューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）によって等尺的
に記録しベックマンＲＰダイノグラフを使って収縮力と
速度を記録した。

【００６９】１ｇの休止張力を心房に応用し１時間平衡
させた。１時間の最後に最大下濃度（３×１０^−６Ｍ）
のヒスタミン２塩酸塩溶液を浴に加えて洗い出し組織を
プライム（ｐｒｉｍｅ）させた。次いでヒスタミンを浴
に１／２ｌｏｇ１０間隔を用いて累加的に加えて１×１
０^−７の最終浴モル濃度を３×１０^−５とした。ヒスタ
ミンによって起った心房速度の増加を次の連続濃度を加
える前にプラトー状態にさせた。最大応答は必ず３×１
０^−５Ｍ濃度において起った。ヒスタミンを数回洗浄し
心房を調節速度に戻した。試験化合物を次に適当モル濃
度で加え３０分培養した後必要なより高い濃度を加えて
ヒスタミン量応答を反復させた。

【００７０】解離定数（Ｋ_Ｂ）は少なくも３服用量を用
いてアランラクシヤナＯ．とシルドＨ．Ｏ．〔Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８（１９５９）〕の
方法によりシルド（Ｓｃｈｉｌｄ）プロットから求め
た。使用した拮抗物質濃度における最大応答を押し下げ
ることなく服用量−応答曲線の平行移動をしてえた結果
を表２に示す。

【００７１】

【表２】

【００７２】式Ｉをもつ化合物はこれまた式：

【００７３】

【化４３】

【００７４】をもつＮ，Ｎ′−チオビスフタルイミドを
使って式ＩＩをもつ化合物の閉環によって製造できる。
閉環反応にＳＣｌ_２又はＳＣｌ_２の代りにＮ，Ｎ′−チ
オビスフタルイミドを使えば式Ｉをもつ粗化合物をより
純粋にまたより高収率でえられる。したがって生成され
た式Ｉをもつ粗生成物は予めクロマトグラフ法精製をす
ることなく通常直接結晶性塩を生成するに十分な純度で
ある。この方法における式ＩＩをもつ出発ジイミダミド
はＣＨ_２Ｃｌ_２の様な不活性有機溶媒中でほぼ等モル量
のＮ，Ｎ′−チオビスフタルイミドと反応させられる。
出発ジイミダミドはその３塩酸塩の形で使うとよく、こ
の場合トリエチルアミンの様なアミン３モル当量を反応
混合物に加えて３塩酸塩を中和する。反応は室温におい
て約１時間混合物を撹拌して十分完了させる。

【００７５】反応混合物から沈殿したフタルイミドは強
塩基（例えば１０−２０％ＫＯＨ水溶液）で抽出し、有
機溶媒層を乾燥し濾過し濃縮して式Ｉをもつ粗混合物を
える。反応に使用するＮ，Ｎ′−チオビスフタルイミド
は知られた化合物でＣａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｈｅｍ．，４４，２１１１−２１１３（１９
６６）又は下記製法第１に記載のとおり製造できる。

【００７６】製法第１ Ｎ，Ｎ′−チオビスフタルイミド ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８０ｍｌ中にフタルイ
ミド１４．７ｇ（０．１モル）の溶液を０℃に冷却し２
塩化いおう５．１５ｇ（０．０５モル）を１滴ずつ加え
た。添加後混合物を２０℃まで温ため４時間撹拌した。
生じた固体を捕集し乾燥してＤＭＦ溶媒和物として表題
化合物１２．５ｇをえた。融点３０１−３１５℃。ＩＲ
とＮＭＲスペクトルは共に構造式と一致した。 Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_４Ｓ・Ｃ_３Ｈ_７ＮＯに対する分析値： 計算値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，３．８０；Ｎ，１０．５
７；Ｓ，８．０７． 測定値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，３．８０；Ｎ，１０．２
９；Ｓ，８．５７．

【００７７】ＤＭＦ溶媒和物はクロロホルムから上記物
質を再晶出させて除去できる。ＤＭＦを含まない生成物
の融点は３２０−３２５℃であった。ＮＭＲスペクトル
はＤＭＦが除去されたことを示した。 Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，２．４９；Ｎ，８．６
４；Ｓ，９．８９． 測定値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，２．２１；Ｎ，８．９
１；Ｓ，１０．１４．

【００７８】

【実施例】実施例１ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール Ａ．Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩 メタノール４５０ｍｌ中の３−アミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド１７．１
ｇ（４７．０ミリモル）の懸濁液〔公告された英国特許
出願第２，０６７，９８７号によって製造した〕を３８
ｍｌの濃ＨＣｌと処理した。えた溶液を大気温で３時間
撹拌した後溶液を濃縮し水を無水エタノールと共沸除去
して無色結晶をえた。これを２００ｍｌの無水エタノー
ル中に懸濁させ濾過し真空乾燥して表題化合物１６．６
ｇ（８２．６％）をえた。融点２０５−２２２℃（分
解）メタノール５０％−酢酸エチルから再晶出させて分
析的試料をえた。 融点２０６−２１６℃（分解） Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ・３ＨＣｌの分析値： 計算値：Ｃ，４７．８４；Ｈ，７．０８；Ｎ，１６．４
１． 測定値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，７．１８；Ｎ，１６．７
５．

【００７９】Ｂ．３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ） プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中にＮ−〔３
−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル〕エタ
ンジイミダミド３塩酸塩２．１３ｇ（５．０ミルモル）
の懸濁液（工程Ａで製造）を１塩化いおう２．０２ｇ
（１５．０ミルモル）と処理し４時間撹拌した。えた混
合物を２００ｍｌの水に注意して注入しＫ_２ＣＯ_３で塩
基性とした。これを塩化メチレン５０ｍｌ×３で抽出し
ＭｇＳＯ_４上をとおし乾燥後濃縮し生成物を含む暗色ゴ
ム２．１ｇをえた。流動相としてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
０）：２−プロパノール（１０）：ＮＨ_４ＯＨ（０．
５）を用いてシリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法に
より精製した。適当な分別部分から表題化合物０．８９
ｇをえてこれをｎ−プロパノール中フマル酸と処理して
結晶性表題化合物フマル酸塩０．７６ｇ（２１．４％）
をえた。融点１８７−１８７．５℃。 ＨＰＬＣによる
測定純度は＞９９％であった。

【００８０】（Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５ＯＳ）_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ
_４に対する分析値： 計算値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．２
７，Ｓ；７．９０． 測定値：Ｃ，５６．０９；Ｈ，６．３６；Ｎ，１６．９
８，Ｓ；８．０８． フマル酸塩少量を水に懸濁させＫ_２ＣＯ_３で中和しＣＨ
_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を濃縮し表題化合物
の遊離塩基を晶出させた。融点４３−４７℃。遊離塩基
の少量を塩酸塩に転化した。融点１３８−１４０℃。 Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５ＯＳ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，６．８３；Ｎ，１８．２
４；Ｓ，８．３５． 測定値：Ｃ，５３．１４；Ｈ，６．８８；Ｎ，１８．４
９；Ｓ，８．７４．

【００８１】実施例２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリール）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール Ａ．Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド ３
塩酸塩水化物 メタノール２００ｍｌ中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリール）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール
１−オキサド６．５９ｇ（２０．０ミリモル）〔公告さ
れた英国特許出願第２，０６７，９８７号により製造し
た〕の懸濁液を少しあたためて完全に溶液とした後１
３．３ｍｌの濃ＨＣｌと処理した。大気温で２．５時間
撹拌後溶液を濃縮し残渣を７０ｍｌの無水メタノールと
すりつぶした。結晶を濾過捕集し真空乾燥し表題化合物
４．３ｇ（５２％）をえた。融点１６６−１６９℃（分
解）。 Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_５ＯＳ・３ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏに対する分析
値： 計算値：Ｃ，３５．０８；Ｈ，６．３８；Ｎ，１７．０
５；Ｓ，７．８０． 測定値：Ｃ，３４．８５；Ｈ，６．２４；Ｎ，１７．４
５；Ｓ，７．９７．

【００８２】Ｂ．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール ＤＭＦ１５０ｍｌ中にＮ−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール｝メチルチオ〕エチル｝エタン
ジイミダミド３塩酸塩水化物１２．３ｇ（３０．０ミリ
モル）〔工程Ａで製造した〕の懸濁液を撹拌しながら
７．２ｍｌの１塩化いおう１２．１ｇ（９０ミリモル）
を加えた。大気温で４時間撹拌後ＤＭＦの約半量を減圧
除去した。残留黒色溶液を１１の水中に注入しＫ_２ＣＯ
_３で塩基性とし先づ酢酸エチルと次いでクロロホルムで
抽出した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後濾過濃縮し生成物
を含む黒色ゴム９．０ｇをえた。これを酢酸エチル（１
００）：２−プロパノール（１０）：ＮＨ_４ＯＨ（０．
５）を流動相として使いシリカ上予備高圧液体クロマト
グラフ法によって精製した。適当する部分からゴム状表
題化合物１．２４ｇをえた。

【００８３】この生成物の一部をメタノール中で当量の
２ＮＨＣｌと処理して表題化合物の塩酸塩をえた。 Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_５Ｓ_２Ｏ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，４１．１８；Ｈ，５．７６；Ｎ，２０．０
２；Ｓ，１８．３３． 測定値（１．６５％Ｈ_２Ｏに対し補正）：Ｃ，４０．５
４；Ｈ，５．７０；Ｎ，１９．３９；Ｓ，１８．４４． 生成物をアセトン中当量のシクロヘキシルスルファミン
酸と処理して表題化合物のシクロヘキシルスルファミン
酸塩をえた。融点９３−９５℃。 Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_５Ｓ_２Ｏ・Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する
分析値： 計算値：Ｃ，４３．８８；Ｈ，６．５５；Ｎ，１７．０
６；Ｓ，１９．５３． 測定値：Ｃ，４３．７７；Ｈ，６．１７；Ｎ，１７．２
１；Ｓ，１９．５８．

【００８４】実施例３ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ａ．Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メ
チル−２−チエチル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド ３塩酸塩 メタノール５００ｍｌ中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−２−チエ
ニル）メチルチオ〕−エチルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾール １−オキサイド１７．９ｇ（５０．０ミ
リモル）〔公告された英国特許出願第２，０６７，９８
７号に記載の一般法によって製造した〕の撹拌溶液に濃
ＨＣｌ３３．３ｍｌを加え３時間撹拌後反応混合物を濃
縮し過剰の水を無水エタノールと共に共沸濃縮して殆ん
ど無色の結晶性残渣をえた。残渣を０℃で無水エタノー
ル２００ｍｌとすりつぶし濾過し乾燥して表題化合物１
６．９ｇ（８０％）をえた。融点２０６−２２０℃（分
解）。５０％メタノール−酢酸エチルから再晶出させて
融点２１０−２２１℃（分解）をもつ生成物をえた。 Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_５Ｓ_２・３ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，３６．９２；Ｈ，６．２０；Ｎ，１６．５
６；Ｓ，１５．１７． 測定値：Ｃ，３６．７６；Ｈ，６．３３；Ｎ，１６．９
７；Ｓ，１５．５４．

【００８５】Ｂ．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル｝メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール ＤＭＦ６０ｍｌ中にＮ−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミド６．３４ｇ（１５．０ミリモ
ル）〔工程Ａで製造した〕の撹拌懸濁液に１塩化いおう
６．１ｇ（４５．０ミリモル）を加え大気温で４時間撹
拌後反応混合物を水８００ｍｌ中に注入しＫ_２ＣＯ_３で
アルカリ性とし塩化メチレン１００ｍｌづつで数回抽出
した。抽出液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し瀘過濃縮し生成物
を含む黒色ゴム３．４ｇをえた。生成物はシリカ上予備
高圧液体クロマトグラフ法により流動相としてＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１００）：２−プロパノール（１０）：ＮＨ_４Ｏ
Ｈ（０．５）を用いて精製した。更にまたシリカ上予備
高圧液体クロマトグラフ法によりＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
０）：ＣＨ_３ＯＨ（２．５）：ＮＨ_４ＯＨ（０．５）を
流動相として精製した。適当分別部分から表題化合物
（純度９８％まで）をえた。生成物を当量の２ＮＨＣｌ
と処理して表題化合物の塩酸塩をえた。 Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_５Ｓ_３・ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，４１．０９；Ｈ_２，５．８４；Ｎ，１８．
４３；Ｓ，２５．３２． 測定値（０．５１％Ｈ_２Ｏに対し補正）：Ｃ，４０．７
８；Ｈ，５．６３；Ｎ，１８．３１；Ｓ，２５．４４．

【００８６】実施例４ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール Ａ．Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩 メタノール３５０ｍｌ中に３−アミノ−４−〔３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド１３．４
ｇ（３８．３ミリモル）〔公告された英国特許出願第
２，０６７，９８７号により製造した〕の懸濁液に２
５．５ｍｌの濃ＨＣｌを加え大気温で３時間撹拌した。
液を濃縮し水を無水エタノールと共沸除去して生成物を
えた。結晶性残渣を１５０ｍｌの無水エタノールとすり
つぶし濾過乾燥して表題生成物１０．８ｇをえた。融点
１９５−２０３℃（分解）。 Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ・３ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，４６．５５；Ｈ，６．８４；Ｎ，１６．９
７． 測定値：Ｃ，４６．５５；Ｈ，６．９３；Ｎ，１６．９
３．

【００８７】Ｂ．３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリ
ジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール ＤＭＦ８０ｍｌ中にＮ−〔３−（３−ピロリジノメチル
−フェノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸
塩８．２５ｇ（２０ミリモル）〔工程Ａで製造〕の撹拌
懸濁液に１塩化いおう５．４ｇ（４０ミリモル）を加え
窒素雰囲気のもとで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮
しえた暗色ゴムを５００ｍｌの水に懸濁させＫ_２ＣＯ_３
でアルカリ性とし塩化メチレン１００ｍｌ×３で抽出し
た。抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し濾過し濃縮して生成物
を含む暗色ゴム７．５ｇをえた。生成物をシリカ上予備
高圧液体クロマトグラフ法によりＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
０）：２−プロパノール（５）：ＮＨ_４ＯＨ（０．５）
を流動相として精製した。望む生成物含有部分を併せ濃
縮して精製表題化合物１．６４ｇ（２４．６％）をえ
た。生成物を無水エタノール中当量の２ＮＨＣｌと処理
して表題化合物塩酸塩１．１３ｇをえた。融点１３８−
１４０℃。 Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，６．５４；Ｎ，１８．９
３；Ｓ，８．６７． 測定値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１８．６
３；Ｓ，８．７６．

【００８８】実施例５ 実施例１工程ＡとＢの一般方法において使用した３−ア
ミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−
オキサイドの代りに等モル量の次の化合物： （ａ）３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノメ
チルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール １−オキサイド、（ｂ）３−アミノ−４−
〔３−（３−ジエチルアミノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−アミノチアゾール １−オキ
サイド、（ｃ）３−アミノ−４−｛３−〔３−（２−メ
チルピロリジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ｝
−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド、
（ｄ）３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−メチルピロ
リジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール １−オキサイド、（ｅ）３−
アミノ−４−｛３−〔３−（４−メチルピペリジノ）メ
チルフェノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール １−オキサイド、（ｆ）３−アミノ−４−
〔３−（３−モルフオリノメチルフェノキシ）プロピル
アミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイ
ド、（ｇ）３−アミノ−４−｛３−〔３−（Ｎ−メチル
ピペラジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド、（ｈ）
３−アミノ−４−〔３−（３−ジアリルアミノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール １−オキサイド、（ｉ）３−アミノ−４−〔３−
（３−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキサ
イド、（ｊ）３−アミノ−４−〔３−（３−ヘプタメチ
レンイミノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール １−オキサイド、（ｋ）３−
アミノ−４−｛３−〔３−（３−アザバイシクロ〔３．
２．２〕ノン−３−イル）メチルフェノキシ〕プロピル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイ
ド および

【００８９】（１）３−アミノ−４−｛３−〔３−（３
−ピロリノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド をそれぞれ使用して一般法を反復しそれぞれ （ａ）３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノメ
チルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール、（ｂ）３−アミノ−４−〔３−（３−ジエ
チルアミノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、（Ｃ）３−アミノ−４−｛３
−〔３−（２−メチルピロリジノ）メチルフェノキシ〕
プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、
（ｄ）３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−メチルピロ
リジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール、（ｅ）３−アミノ−４−｛３
−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェノキシ〕
プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、
（ｆ）３−アミノ−４−〔３−（３−モルフオリノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール、（ｇ）３−アミノ−４−｛３−〔３−（Ｎ−
メチルピペラジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、（ｈ）３−アミノ
−４−〔３−（３−ジアリルアミノメチルフェノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール （ｉ）３−アミノ−４−〔３−（３−ヘキサメチレンイ
ミノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール （ｊ）３−アミノ−４−〔３−（３−ヘプタメチレンイ
ミノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール （ｋ）３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−アザバイシ
クロ〔３．２．２〕ノン−３−イル）メチルフェノキ
シ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール
および （１）３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−ピロリノ）
メチルフェノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チ
アジアゾールを生成した。

【００９０】実施例６ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール これはより少量の１塩化いおうを用いより短い反応時間
でできる実施例１工程Ｂの変法である。ＤＭＦ１２０ｍ
ｌ中にＮ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）
プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩１２．０８ｇ
（２８．３ミリモル）の撹拌懸濁液に１塩化いおう７．
６４ｇ（５６．６ミリモル）を加えＮ_２雰囲気のもとで
３時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去しえた黒色ゴムを水
に懸濁させＫ_２ＣＯ_３でアルカリ性としＣＨ_２Ｃｌ_２１
００ｍｌ×３で抽出した。併せた抽出液をＭｇＳＯ_４上
をとおして乾燥させ濾過濃縮して黒色ゴムとした。これ
をシリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法を用いＣＨ_２
Ｃｌ_２（１００）：２−プロパノール（５）：ＮＨ_４Ｏ
Ｈ（０．５）を流動相として精製した。適当する部分を
併せ暗色油として表題生成物３．１ｇをえた。これをｎ
−プロパノール中フマル酸と処理して表題化合物の結晶
性フマル酸塩２．６６ｇ（２３．２％）をえた。ＨＰＬ
Ｃにより純度９９％とわかった。 （Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５ＯＳ）_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４に対する分
析値： 計算値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．２
７；Ｓ，７．９０． 測定値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，６．９６；Ｎ，１７．３
１；Ｓ，７．９８．

【００９１】実施例７ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール これは１塩化いおうの代りに２塩化いおうを使う実施例
１工程Ｂの変法である。 ＤＭＦ６ｍｌ中にＮ−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩８
５４ｍｇ（２ミリモル）の撹拌懸濁液に氷浴中Ｎ_２雰囲
気のもとでＤＭＦ２ｍｌ中にＳＣｌ_２２０６ｍｇ（２ミ
リモル）の液を加えた。反応混合物を大気温で撹拌して
表題化合物をえた。

【００９２】実施例８ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチル
フェノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩 メタノール９５ｍｌ中に３−メチルアミノ−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド ４．
１３ｇ（１０．９ミリモル）〔公告された英国特許出願
第２，０６７，９８７号により製造した〕の懸濁液に濃
ＨＣｌ７．２ｍｌを加え大気温において３時間撹拌した
後、溶液を濃縮し残渣をアセトンとすりつぶし濾過乾燥
し生成物４．３５ｇ（９０．４％）をえた。試料をイソ
プロピルアルコール水溶液から再晶出して表題化合物を
えた。融点２０７−２２５℃（分解）。 Ｃ_１８Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ・３ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，７．３３；Ｎ，１５．８
９． 測定値：（０．９４％Ｈ_２Ｏに対し補正）Ｃ，４９．３
７；Ｈ，７．３５；Ｎ，１５．７１．

【００９３】Ｂ．３−メチルアミノ−４−〔３−（３−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール Ｎ−メチル−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩３．
４７ｇ（８．４７ミリモル）〔工程Ａで製造〕、ＣＨ_２
Ｃｌ_２３４ｍｌおよびトリエチルアミン３．５ｍｌの混
合物を１時間撹拌した。混合物を１０％ＫＯＨ３０ｍｌ
で洗いＭｇＳＯ_４で乾燥し濾過しトルエンで稀釈し濃縮
し生成物３．６ｇをえた。生成物をシリカゲル（２３０
−４００メッシュ）９０ｇ上フラッシュクロマトグラフ
法により酢酸エチル−メタノール（９５：５）を溶離液
として精製し表題化合物１．９ｇ（６２％）をえた。生
成物を１−プロパノール中当量の塩酸液と処理して表題
化合物の塩酸塩をえた。融点１６３．５−１６４．５
℃。 Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_５ＯＳ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，７．０４；Ｎ，１７．６
０；Ｓ，８．０６；Ｃｌ，８．９１． 測定値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，７．０７；Ｎ，１７．６
４；Ｓ，３６；Ｃｌ，８．８６．

【００９４】実施例９ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペラジノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール Ａ．Ｎ−ベンジル−Ｎ′−〔３（３−ピペラジノメチル
フェノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩 メタノール１００ｍｌ中に３−ベンジルアミノ−４−
〔３（３−ピペラジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド
５．１４ｇ（１１．３ミリモル）〔公告された英国特許
出願第２，０６７，９８７号により製造した〕の懸濁液
に濃ＨＣｌ７．５５ｍｌを加え大気温で３時間撹拌し
た。溶液を濃縮し残渣をアセトンとすりつぶし濾過乾燥
し表題化合物５．１６ｇ（８８％）をえた。融点１８７
−２０５℃（分解） Ｃ_２４Ｈａ_３Ｎ_５Ｏ・３ＨＣｌに対する分折値： 計算値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．５
５；Ｃｌ，２０．５７． 測定値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，６．７５；Ｎ，１３．３
３；Ｃｌ，２０．２０．

【００９５】Ｂ．３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール Ｎ−ベンジル−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチルク
エノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド ３塩酸塩
４．７３ｇ（９．１６ミリモル）〔工程Ａで製造〕、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２４５ｍｌおよびトリエチルアミン３．８ｍｌ
の混合物にＮ，Ｎ′−チオビスフタルイミド（ＤＭＦ溶
媒和物）３．６４ｇ（９．１６ミリモル）を加え１時間
撹拌した。混合物を１０％ＫＯＨ４４ｍｌで洗いＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し濾過しトルエンで稀釈し濃縮した。残渣を
シリカゲル（２３０ー４００メッシユ）１１０ｇ上でフ
ラッシュ クロマトグラフ法により精製し酢酸エチルで
溶離し表題化合物３．１ｇ（７７％）をえた。生成物を
２−プロパノール中当量のＨＣｌ溶液と処理して表題化
合物塩酸塩をえた。融点１３８−１４１℃。 Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_５ＯＳ・ＨＣｌに対する分折値： 計算値：Ｃ，６０．８０；Ｈ，６．８０；Ｎ，１４．７
７；Ｓ，６．７６；Ｃｌ，７．４８． 測定値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，６．６４；Ｎ，１４．９
９；Ｓ，６．９１；Ｃｌ，７．４７．

【００９６】実施例１０ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール これは実施例１、工程Ｂに１塩化いおうの代りにＮ，
Ｎ′−チオビスフタルイミドを使用する変法である。 Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピ
ル〕エタンジイミダミド３塩酸塩２７．３ｇ（６４．０
ミリモル）〔実施例１、工程Ａで製造した〕、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２２５０ｍｌおよびトリエチルアミン２６．６ｍｌ
（１９２．０ミリモル）の混合物にＮ，Ｎ′−チオビス
フタルイミド（ＤＭＦ溶媒和物）２５．４ｇ（６４．０
ミリモル）を少しづつ加え大気温で１時間撹拌した。混
合物を２０％ＫＯＨ１２０ｍｌで洗いＭｇＳＯ_４上で乾
燥し濾過濃縮しトルエン１５０ｍｌ中にとり再び濃縮し
た。生成物を１−プロパノール２５０ｍｌと６ＮＨＣｌ
１１０．７ｍｌ中にとり、脱色用炭素と処理しセライト
をとおし濾過した。この溶液を１００ｍｌ容量に濃縮し
１７５ｍｌの乾燥１−プロパノールで稀釈し０℃で放置
し表題化合物の結晶性塩酸塩２０．２ｇ（８２．１％）
をえた。融点１３７−１３８℃。 Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５ＯＳ・ＨＣｌに対する分折値： 計算値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，６．８３；Ｎ，１８．２
４；Ｓ，８．３５． 測定値：Ｃ，５２．７８；Ｈ，６．７４；Ｎ，１８．５
２；Ｓ，８．６６．

【００９７】実施例１１ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール これは実施例４、工程Ｂに１塩化いおうの代りにＮ，
Ｎ′−チオビスフタルイミドを用いる変法である。 Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピ
ル〕エタンジイミダミド３塩酸塩２２．０ｇ（５３．０
ミリモル）、〔実施例４、工程Ａで製造した〕、ＣＨ_２
Ｃｌ_２２００ｍｌおよびトリエチルアミン２２ｍｌの混
合物にＮ，Ｎ′−チオビスフタルイミド（ＤＭＦ溶媒和
物）２１．２ｇ（５３．０ミリモル）を加え大気温で１
時間撹拌した後混合物を２０％ＫＯＨ１００ｍｌで洗い
ＭｇＳＯ_４で乾燥し濾過し、トルエン１００ｍｌで稀釈
し濃縮した。生成物を１一プロパノール中１当量ＨＣｌ
水溶液と処理し表題化合物塩酸塩１３．２ｇ（６７％）
をえた。融点１３５−１３７℃。 Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳ・ＨＣｌに対する分折値： 計算値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，６．５４；Ｎ，１８．９
３；Ｓ，８．６７． 測定値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，６．５５；Ｎ，１９．３
０；Ｓ，９．０６．

【００９８】実施例１２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール Ａ．Ｎ−｛２−〔｛５−ジメチルアミノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド ３
塩酸塩 メタノール１５０ｍｌ中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール
１−オキサイド７．８ｇ（２２．６ミリモル）〔公告さ
れた英国特許出願第２，０６７，９８７号により製造し
た〕の懸濁液に濃ＨＣｌ１５．０ｍｌを加え大気温で３
時間撹拌した後溶液を濃縮し残渣を１−プロパノールと
すりつぶし濾過し乾燥して生成物７．３８ｇ（８０％）
をえた。試料をメタノール−アセトンから再晶出させて
表題化合物をえた。融点１９０−２０５℃（分解）。 Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_５Ｓ_２・３ＨＣｌに対する分折値： 計算値：Ｃ，３５．２５；Ｈ，５．９２；Ｎ，１７．１
３． 測定値：Ｃ，３５．０３；Ｈ，５．９３；Ｎ，１７．３
９．

【００９９】Ｂ．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニ
ル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド ３塩酸
塩６．１３ｇ（１５．０ミリモル）〔工程Ａで製造し
た〕、ＣＨ_２Ｃｌ_２６０ｍｌおよびトリエチルアミン
６．３ｍｌの混合物にＮ，Ｎ′ーチオビスフタルイミド
（ＤＭＦ溶媒和物）５．９６ｇ（１５ミリモル）を加え
１時間撹拌した。混合物を１０％ＫＯＨ１００ｍｌで洗
いＭｇＳＯ_４で乾燥し濾過し、トルエンで稀釈し濃縮し
て生成物５．１ｇをえた。生成物を１−プロパノール中
０．５モル当量のフマル酸と処理して化合物のフマル酸
塩をえた。融点１４１−１４３℃。 ＤＭＳＯ−ｄ_６中のＮＭＲスペクトルは約０．１２モル
の１−プロパノールの存在を示した。 （Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_５Ｓ_３）_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．１２
Ｃ_３Ｈ_８Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ，４３．６８；Ｈ，５．６１；Ｎ，１７．７
５；Ｓ，２４．３８． 測定値：Ｃ，４３．４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１７．５
４；Ｓ，２４．２４．

【０１００】実施例１３ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール Ａ．Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニ
ル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド ３塩酸
塩 メタノール８０ｍｌ中に３−アミノ−４−｛２−〔（５
−ピペリジノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール １−オキサ
イド６．１ｇ（１５．８ミリモル）〔公告された英国特
許出願第２，０６７，９８７号によって製造した〕の懸
濁液に濃ＨＣｌ１０．５ｍｌを加え大気温で３時間撹拌
した後溶液を濃縮し残渣を５０ｍｌの１−プロパノール
とすりつぶし濾過し乾燥して生成物５．８６ｇ（８３
％）をえた。試料をメタノール−アセトンから再晶出さ
せて表題化合物をえた。融点２０１−２１４℃（分
解）。 Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_５Ｓ_２・３ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ，４０．１３；Ｈ，６．２９；Ｎ，１５．６
０；Ｓ，１４．２９． 測定値：Ｃ，３９．９７；Ｈ，６．４７；Ｎ，１５．２
８；Ｓ，１４．６３．

【０１０１】Ｂ．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペ
リジノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニル）
メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド３塩酸塩５．
１７ｇ（１１．５ミリモル）〔工程Ａで製造した〕、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２４８ｍｌおよびトリエチルアミン４．８ｍｌ
の混合物をＮ，Ｎ′−チオビスフタルイミド（ＤＭＦ溶
媒和物）４．５７ｇ（１１．５ミリモル）と共に１時間
撹拌した。混合物を１０％ＫＯＨ９０ｍｌで洗いＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥し濾過し、トルエンで稀釈後濃縮して生成
物４．５ｇをえた。生成物をメタノール中シクロヘキシ
ルスルファミン酸の１当量と処理して表題化合物のシク
ロヘキシルスルファミン酸塩をえた。融点１４２−１４
３℃。 Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_５Ｓ_３・Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する分
析値： 計算値：Ｃ，４５．９６；Ｈ，６．６１；Ｎ，１５．３
１；Ｓ，２３．３８． 測定値：Ｃ，４５．６１；Ｈ，６．４１；Ｎ，１５．４
６；Ｓ，２３．４８．

【０１０２】実施例１４ 実施例１、工程Ａと実施例１、工程Ｂ又は実施例１０の
いづれかとの一般法において用いた３−アミノ−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド
の代りに等モル量の次の化合物： （ａ）３−エチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール １−オキサイド、（ｂ）３−アリルアミ
ノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オ
キサイド、（ｃ）３−（２−プロピニル）−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド、
（ｄ）３−（３−ピリジルメチルアミノ）−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド、
（ｅ）３−（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ
−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキ
サイド、（ｆ）３−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ルアミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール
１−オキサイドを使用してそれぞれ次の化合物：

【０１０３】（ａ）３−エチルアミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、（ｂ）３−アリルアミノ
−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、（ｃ）３
−（２−プロピニル）−４−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール、（ｄ）３−（３−ピリジルメチルアミノ）
−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、（ｅ）３
−（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール および（ｆ）３
−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾールを製造した。

【０１０４】実施例１５ ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−
ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール Ａ．３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチル−
２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール １−オキサイド メタノール５０ｍｌ中に３−（６−ピペリジノメチル−
２−ピリジルオキシ）プロピルアミン４．６５ｇ（１
８．６ミリモル）〔英国特許出願第２，０９８，９８８
号によって製造した〕の溶液を英国特許出願第２，０６
７，９８７号により３−アミノ−４−メトキシ−１，
２，５−チアジアゾール １−オキサイド２．７４ｇ
（１８．６ミリモル）と反応させて３−アミノ−４−
〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−
オキサイドを含む溶液をえた。精製化合物の融点は１４
５−１４７℃であった。

【０１０５】Ｂ．Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−
２−ピリジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド
３塩酸塩 工程Ａで製造した生成物のメタノール性溶液を１００ｍ
ｌにうすめ濃ＨＣｌ１２．４ｍｌを加えた。液を大気温
で１８時間撹拌した後濃縮し残渣を水８０ｍｌにとかし
ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。水層を濃縮しｎ−プロパ
ノールと処理後高真空のもとで濃縮して泡状表題化合物
をえた。

【０１０６】Ｃ．３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリ
ジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール ＣＨ_２Ｃｌ_２８０ｍｌ中に工程Ｂで製造した粗生成物と
トリエチルアミン７．６９ｍｌと混合しＮ，Ｎ′−チオ
ビスフタルイミド（ＤＭＦ溶媒和物）７．３５ｇ（１
８．５ミリモル）と共に大気温で１時間撹拌した。混合
物を４Ｎ ＮａＯＨ５０ｍｌ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液
で順次洗い、ＮａＳＯ_４上で乾燥し濾過し、減圧蒸発し
て粗生成物をえた。生成物をシリカゲル（２３０−４０
０メッシュ）１００ｇ上でフラッシュ クロマトグラフ
法により精製し、酢酸エチル−メタノール（９５：５）
を用いて溶離し粘性油として表題化合物３．３６ｇをえ
た。生成物をアセトン中で１当量のシクロヘキシル ス
ルファミン酸と処理して表題化合物のシクロヘキシル
スルファミン酸塩をえた。融点１２５．５−１３１℃。 Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_６ＯＳ・Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する分
析値： 計算値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，７．０７；Ｎ，１８．５
８；Ｓ，１２．１５． 測定値：Ｃ，５０．０２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１８．５
４；Ｓ，１２．１４．

【０１０７】実施例１６ ３−アミノ−４−〔３−（６−ジメチルアミノメチル−
２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１．２，５−
チアジアゾール ３−（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルオキ
シ）プロピルアミンのメタノール性溶液〔英国特許出願
第２，０９８，９８８号により製造した〕を英国特許出
願第２，０６７，９８７号に記載の一般法により３−ア
ミノ−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール １
−オキサイドと反応させてえた３−アミノ−４−〔３−
（６−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキサ
イドをつづいて実施例１、工程Ａおよび実施例１、工程
Ｂ又は実施例１０のいづれかの一般法により次々に反応
させて表題化合物を製造した。

【０１０８】実施例１７ ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール １−オキサイド〔英国特許出
願第２，０６７，９８７号により製造した〕の懸濁液を
順次実施例１、工程Ａおよび次いで実施例１、工程Ｂ又
は実施例１０のいづれかの方法により反応させて表題化
合物を製造した。

【０１０９】実施例１８ ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ピペリジノメチル−２
−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ピペリジノメチル−２
−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５
−チアジアゾール １−オキサイド〔英国特許出願第
２，０６７，９８７号により製造した〕の懸濁液を順次
に実施例１、工程Ａおよび次いで実施例１、工程Ｂ又は
実施例１０のいづれかの方法により反応させて表題化合
物を製造した。

【０１１０】実施例１９ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル−フェ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル １−オキサイドの代りに等モル量の次の化合物： （ａ）３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
チオフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール １−オキサイド、（ｂ）３−アミノ−４−
〔３−（３−ジメチルアミノメチルチオフェノキシ）プ
ロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オ
キサイド、（ｃ）３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリ
ジノメチルチオフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール １−オキサイド、（ｄ）３−
アミノ−４−〔３−（４−ジメチルアミノメチル−２−
ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール １−オキサイド、（ｅ）３−アミノ−４−
〔３−（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニルオキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール
１−オキサイド、（ｆ）３−アミノ−４−〔３−（５−
ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド、
（ｇ）３−アミノ−４−｛２−〔（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾール １−オキサイドおよび
（ｈ）３−アミノ−４−｛２−〔（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール １−オキサイドをそれぞれ使
用して実施例１、工程Ａおよび次いで実施例１、工程Ｂ
又は実施例１０の一般法のいづれかによって次の化合
物：

【０１１１】（ａ）３−アミノ−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルチオフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、（ｂ）３−アミノ−４−〔３
−（３−ジメチルアミノメチルチオフェノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、（ｃ）３−
アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチルチオフェノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル、（ｄ）３−アミノ−４−〔３−（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、（ｅ）３−アミノ−４−
〔３−（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニルオキ
シ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、
（ｆ）３−アミノ−４−〔３−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、（ｇ）３−アミノ−４−｛２−
〔（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾールお
よび（ｈ）３−アミノ−４−｛２−〔（４−ピペリジノ
メチル−２−ピリジルメチル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾールをそれぞれえた。上
記出発化合物は公告された英国特許出願第２，０６７，
９８７号に記載の一般法によって製造した。出発物質の
先駆物質は英国特許出願第２，０６７，９８７号、２，
０９８，９８８号および２，０６３，８７５号および公
告されたヨーロッパ特許出願第４９，１７３号に記載の
方法および同様の一般法によって製造した。

【０１１２】実施例２０ ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−
ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール Ａ．３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキ
シ）プロピルアミン 英国特許出願第２，０９８，９８８号に記載の３−（６
−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルア
ミンの一般製法で使用した２−クロロ−６−メチルピリ
ジンの代りに２−ブロモ−４−メチルピリジンを使用し
て油状表題化合物を生成した。 Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，９．３０；Ｎ，１６．８
５． 測定値：Ｃ，６７．５４；Ｈ，８．９８；Ｎ，１６．５
５．

【０１１３】Ｂ．３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリ
ジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド 工程Ａの生成物６．５ｇ（２６．０ミリモル）のメタノ
ール９０ｍｌ中の溶液を英国特許出願第２，０６７，９
８７号に記載の一般法により３−アミノ−４−メトキシ
−１，２，５−チアジアゾール １−オキサイド３．８
４ｇ（２６．０ミリモル）と反応させて生成物６．３３
ｇをえた。メタノール−アセトニトリルから再晶出させ
て表題化合物をえた。融点１５４−１５８℃。 Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_６ＯＳに対する分析値： 計算値：Ｃ，５２．７３；Ｈ，６．６４；Ｎ，２３．０
６；Ｓ，８．８０． 測定値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，６．３０；Ｎ，２３．３
２；Ｓ，８．７４．

【０１１４】Ｃ．Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−
２−ピリジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド
３塩酸塩 メタノール８０ｍｌ中に工程Ｂ生成物５．０ｇ（１３．
７ミリモル）をとかし濃ＨＣｌ９．１ｍｌを加えた。大
気温で４．５時間撹拌後溶液を減圧蒸発乾固し表題化合
物をえた。

【０１１５】Ｄ．３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリ
ジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍｌとトリエチルアミン５．７ｍｌ中
に工程Ｃで製造した生成物を加えた混合物にＮ，Ｎ′−
チオビスフタルイミド（ＤＭＦ溶媒和物）５．４４ｇ
（１３．７ミリモル）を加え大気温で１時間撹拌した後
混合物を４Ｎ ＮａＯＨ４０ｍｌ、水および飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で順次洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過し、減
圧濃縮して粗生成物をえた。生成物をシリカゲル（２３
０−４００メッシュ）９０ｇ上でフラッシュクロマトグ
ラフ法により精製し、酢酸エチル−メタノール（９６：
４）を用いて溶離して粘性油として表題化合物３．４４
ｇをえた。生成物をアセトン中で１当量のシクロヘキシ
ルスルファミン酸と処理して表題化合物のシクロヘキシ
ルスルファミン酸塩をえた。融点１２４．５−１２６
℃。 Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_６ＯＳ・Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する分
析値： 計算値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，７．０７；Ｎ，１８．５
８；Ｓ，１２．１５． 測定値：Ｃ，５０．４７；Ｈ，７．１２；Ｎ，１８．３
３；Ｓ，１１．８７．

【０１１６】実施例２１ ３−アミノ−４−｛３−〔３−（１，２，３，６−テト
ラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシ〕プロピル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール 実施例１５において使用した３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミンの代りに等モ
ル量の３−〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル）メチルフェノキシ〕プロピルアミンを用い
て一般法を反復して生成物２．３１ｇをえた。トルエン
から再結晶させて表題化合物をえた。融点９９．５−１
０４℃。 計算値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．２
７；Ｓ，９．２８． 測定値：（２．１９％Ｈ_２Ｏに対し補正）Ｃ，５８．７
８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１９．９０；Ｓ，９．２６． 本発明に関連した実施の態にはさらに次のようなものが
あげられよう。 １．式Ｉ：

【０１１７】

【化４４】

【０１１８】〔式中Ｒ^１は水素、低級アルキル、２−フ
ルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、アリ
ル、プロパルギル、

【０１１９】

【化４５】

【０１２０】（但し、ｐは１又は２とし、Ｒ^２とＲ^３は
各無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハ
ロゲンとし、またＲ^２が水素のときはＲ^３はトリフルオ
ロメチルでもよく又はＲ^２とＲ^３は共にメチレンジオキ
シとなり、かつＲ^４は水素、低級アルキル又は低級アル
コキシとする）を表わし、ｍは０乃至２の整数とし、ｎ
は２乃至５の整数とし、Ｚは酸素、いおう又はメチレン
を表わし、かつＡは

【０１２１】

【化４６】

【０１２２】（上式中Ｒ^５は水素、低級アルキル又は低
級アルコキシであり、ｑは１乃至４の整数とし、かつＲ
^６とＲ^７は各々無関係に低級アルキル、低級アルコキシ
部分が窒素原子から除去された少なくも２炭素原子であ
る低級アルコキシ低級アルキル又はフェニル低級アルキ
ルであり、またＲ^６が水素であればＲ^７はシクロ低級ア
ルキルでもよく又はＲ^６とＲ^７がそれらの結合している
窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペ
リジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−
メチルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペラジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタ
メチレンイミノ、３−アザバイシクロ［３．２．２］ノ
ン−３−イル又は３−ピロリノを形成している）を表わ
す〕で示されることを特徴とする化合物又はその製薬上
許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 ２．式Ｉ：

【０１２３】

【化４７】

【０１２４】においてＲ^１が水素又は低級アルキルであ
り、ｍが０又は１であり、ｎが２又は３であり、Ｚが酸
素又はいおうでありかつＡが

【０１２５】

【化４８】

【０１２６】（上式中Ｒ^５は水素又はメチルであり、か
つＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエチルであるか又
はそれらの結合している窒素と共にピロリジノ又はピペ
リジノ環を形成している）である前記第１項に記載の化
合物又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒
和物。 ３．式Ｉａ：

【０１２７】

【化４９】

【０１２８】においてＲ^１が水素又はメチルでありかつ
Ｒ^６とＲ^７が各メチルであるか又はそれらが結合してい
る窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成する式
Ｉａをもつ前記第１項に記載の化合物又はその製薬上許
容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 ４．式Ｉｂ：

【０１２９】

【化５０】

【０１３０】においてＲ^１とＲ^５が各無関係に水素又は
メチルであり、かつＲ^６とＲ^７が各無関係にメチル又は
エチルである式Ｉｂをもつ前記第１項に記載の化合物又
はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 ５．式Ｉｃ：

【０１３１】

【化５１】

【０１３２】においてＲ^１とＲ^５が各無関係に水素又は
メチルでありかつＲ^６とＲ^７が各無関係にメチル又はエ
チルである式Ｉｃをもつ前記第１項に記載の化合物又は
製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 ６．式：

【０１３３】

【化５２】

【０１３４】（上式中Ｒ^１とＲ^５は各無関係に水素又は
メチルでありかつＲ^６とＲ^７は各無関係にメチル又はエ
チルであるか又はそれらが結合している窒素原子と共に
ピペリジノを形成している）をもつ前記第１項に記載の
化合物又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物。 ７．３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ールである前記第１項に記載の化合物又はその製薬上許
容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 ８．３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール 塩酸塩である前記第１項に記載の化合物。

【０１３５】９．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−アリール）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾールである前記第１
項に記載の化合物又は製薬上許容される無毒塩、水化物
又は溶媒和物。 １０．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾールである前記第
１項に記載の化合物又はその製薬上許容される無毒塩、
水化物又は溶媒和物。 １１．３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチル
フェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾールである前記第１項に記載の化合物又はその製薬上
許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。

【０１３６】１２．３−メチルアミノ−４−〔３−（３
−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾールである前記第１項に記載の
化合物又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物。 １３．３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾールである前記第１項に記載の化合物又はそ
の製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 １４．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−
１，２，５−チアジアゾールである前記第１項に記載の
化合物又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物。

【０１３７】１５．３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピ
ペリジノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾールである前記第１項
に記載の化合物又はその製薬上許容される無毒塩、水化
物又は溶媒和物。 １６．３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアソールである前記第１項に記載の化合物又は
その製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 １７．３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾールである前記第１項に記載の化合物又は
その製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物。 １８．３−アミノ−４−｛３−〔３−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシ〕プ
ロピルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾールである前
記第１項に記載の化合物又はその製薬上許容される無毒
塩、水化物又は溶媒和物。 １９．式ＩＩ：

【０１３８】

【化５３】

【０１３９】〔上式中Ｒ^１は水素、低級アルキル、２−
フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ア
リル、プロパルギル

【０１４０】

【化５４】

【０１４１】（但し上式中ｐは１又は２とし、Ｒ^２とＲ
^３は各無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
はハロゲンであり、またＲ^２が水素であるときはＲ^３は
トリフルオロメチルでもよく、又はＲ^２とＲ^３が共にメ
チレンジオキシであってもよく、かつＲ^４は水素、低級
アルキル又は低級アルコキシである）を表わし、ｍは０
乃至２の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸
素、いおう又はメチレンを表わしかつＡは

【０１４２】

【化５５】

【０１４３】（上式中Ｒ^５は水素、低級アルキル又は低
級アルコキシであり、ｑは１乃至４の整数であり、かつ
Ｒ^６とＲ^７は各々無関係に低級アルキル、低級アルコキ
シ部分が窒素原子から除去された少なくも２炭素原子で
ある低級アルコキシ低級アルキル又はフェニル低級アル
キルであり、またＲ^６が水素であるときはＲ^７はシクロ
低級アルキルでもよく又はＲ^６とＲ^７がそれらの結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
ジメチルピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジ
ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシクロ［３．
２．２］ノン−３−イル又は３−ピロリノを形成してい
る）を表わす〕をもつ化合物を反応に不活性な有機溶媒
中で約０乃至５０℃の温度において少なくもモル当量
の、好ましくはモル過剰の、最も好ましくは２−３モル
過剰の１塩化いおう、２塩化いおう又はこれらと化学的
に同等の化合物。好ましくは１塩化いおうと反応させて
式Ｉ：

【０１４４】

【化５６】

【０１４５】（上式中Ｒ^１、Ａ、ｍ，Ｚおよびｎは上に
定義した意味をもつ）をもつ化合物を生成することを特
徴とする上記式Ｉをもつ化合物又はその製薬上許容され
る無毒塩、水化物又は溶媒和物の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/14 9165−4Ｃ 211/70 9165−4Ｃ 239/26 8615−4Ｃ 279/12 307/52 333/20 417/12 ３０７ 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/155 9283−4Ｃ 31/41 ＡＣＬ 9360−4Ｃ 31/44 ＡＥＭ 9360−4Ｃ 31/445 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/36 285/10 295/08 Ｚ 295/12 Ｚ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒ^１は水素、低級アルキル、２−フルオロエチ
   ル、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパ
   ルギル、 【化２】 （但しｐは１又は２であり、Ｒ^２とＲ^３は各無関係に水
   素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンを表わ
   し、またＲ^２が水素であるときはＲ^３はトルフルオロメ
   チルでもよく、又はＲ^２とＲ^３は共にメチレンジオキシ
   であり、かつＲ^４は水素、低級アルキル又は低級アルコ
   キシを表わす）を表わし、ｍは０乃至２の整数とし、ｎ
   は２乃至５の整数としＺは酸素、いおう又はメチレンを
   表わし、かつＡは 【化３】 （上式中Ｒ^５は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ
   を表わし、ｑは１乃至４の整数とし、かつＲ^６とＲ^７は
   各無関係に低級アルキル、低級アルコキシ部分が窒素原
   子から除去された少なくも２炭素原子である低級アルコ
   キシ低級アルキル、又はフェニル低級アルキルを表わ
   し、またＲ^６が水素であるときはＲ^７はシクロ低級アル
   キルでもよく又はＲ^６とＲ^７はそれらが結合している窒
   素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチル
   ピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリ
   ジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メ
   チルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
   ル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメ
   チレンイミノ、３−アザバイシクロ［３．２．２］ノン
   −３−イル又は３−ピロリノを形成している）を表わ
   す〕で示されることを特徴とする化合物又はその塩、水
   化物又は溶媒和物。
2. 【請求項２】 式ＩＩ： 【化４】 においてＲ^１が水素又は低級アルキルであり、ｍが０又
   は１であり、ｎが２又は３であり、Ｚが酸素又はいおう
   でありかつＡが 【化５】 （上式中Ｒ^５は水素又はメチルでありかつＲ^６とＲ^７は
   各無関係にメチル又はエチルであるか又はそれらが結合
   している窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成
   している）である式ＩＩをもつ化合物又はその塩、水化
   物又は溶媒和物である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 式ＩＩａ： 【化６】 においてＲ^１が水素又はメチルでありかつＲ^６とＲ^７が
   各々メチルであるか又はそれらが結合している窒素と共
   にピロリジノ又はピペリジノ環を形成している式ＩＩａ
   をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式ＩＩｂ： 【化７】 においてＲ^１とＲ^５が各無関係に水素又はメチルであり
   かつＲ^６とＲ^７が各無関係にメチル又はエチルである式
   ＩＩｂをもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 式ＩＩＣ： 【化８】 においてＲ^１とＲ^５が各無関係に水素又はメチルであり
   かつＲ^６とＲ^７が各無関係にメチル又はエチルである式
   ＩＩｃをもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 式ＩＩｄ： 【化９】 においてＲ^１とＲ^５が各無関係に水素又はメチルであり
   かつＲ^６とＲ^７が各無関係にメチル又はエチルである式
   ＩＩｄをもつ化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェ
   ノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド又はその塩、水
   化物又は溶媒和物である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチ
   ル−２−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミ
   ダミド又はその塩、水化物又は溶媒和物である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチ
   ル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル｝
   エタンジイミダミド又はその塩、水化物又は溶媒和物で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフ
    ェノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド又はその塩、
    水化物又は溶媒和物である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
    チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
    ミダミド又はその塩、水化物又は溶媒和物である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
    −３−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
    ミド又はその塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−
    ２−ピリジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド又
    はその塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−
    ２−ピリジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド又
    はその塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｎ−｛３−〔３−（１，２，３，６−
    テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシ〕プロ
    ピル｝エタンジイミダミド又はその塩、水化物又は溶媒
    和物である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 式ＩＩＩ： 【化１０】 〔上式中Ｒ^１は水素、低級アルキル、２−フルオロエチ
    ル、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパ
    ルギル 【化１１】 （上式中ｐは１又は２であり、Ｒ^２とＲ^３は各無関係に
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであ
    り、またＲ^２が水素であるときはＲ^３はトリフルオロメ
    チルでもよく、又はＲ^２とＲ^３は共にメチレンジオキシ
    であってもよくかつＲ^４は水素、低級アルキル又は低級
    アルコキシである）を表わし、ｍは０乃至２の整数と
    し、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸素、いおう又はメ
    チレンを表わしかつＡは 【化１２】 （上式中Ｒ^５は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ
    であり、ｑは１乃至４の整数とし、かつＲ^６とＲ^７は各
    無関係に低級アルキル、低級アルコキシ部分が窒素原子
    から除去された少くも２炭素原子である低級アルコキシ
    低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり、またＲ
    ^６が水素であるときはＲ^７はシクロ低級アルキルでもよ
    く、又はＲ^６とＲ^７がそれらの結合している窒素原子と
    共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジ
    ノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリジノ、メ
    チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペ
    ラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ホモ
    ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイ
    ミノ、３−アザバイシクロ［３．２．２］ノン−３−イ
    ル又は３−ピロリノを形成している）を表わす〕で示さ
    れる化合物を強砿酸と反応させて、下記式ＩＩの化合物
    を生成させるか、又は式ＩＶ： 【化１３】 （上式中Ａ、ｍ，Ｚおよびｎは上に定義したとおりの意
    味をもつ）をもつ化合物を式Ｖ： 【化１４】 をもつ化合物と反応させて式ＶＩ： 【化１５】 をもつ化合物を生成した後上記ＶＩ化合物を式：Ｒ^１Ｎ
    Ｈ_２（但しＲ^１は上に定義したとおりの意味をもつ）を
    もつ化合物と反応させることにより式ＩＩ： 【化１６】 （上式中Ａ、ｍ，Ｚ、ｎおよびＲ^１は上に定義したとお
    りの意味をもつ）をもつ化合物を生成することを特徴と
    する上記式ＩＩをもつ化合物の製法。