DD287034A5

DD287034A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansaeuren und -estern

Info

Publication number: DD287034A5
Application number: DD33186089A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Dorothee Cleve; Siegfried Johne
Original assignee: Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De; Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,Institut Fuer Biochemie Der Pflanzen,De
Priority date: 1989-08-17
Filing date: 1989-08-17
Publication date: 1991-02-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansaeuren und -estern. Erfindungsgemaesz wird eine * oder deren Ester mit einem Orthokohlensaeuretetraalkylester in einem inerten organischen Loesungsmittel oder ohne Loesungsmittel unter Erwaermen zu einem 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansaeureester der allgemeinen Formel II umgesetzt. Durch anschlieszende Hydrolyse im basischen Medium werden die entsprechenden Saeuren (R3H) der allgemeinen Formel II erhalten. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II befinden sich fungizid oder pflanzenwachstumsregulatorisch wirksame Substanzen. Formel II{* und -ester; * und -ester; Orthokohlensaeuretetraalkylester}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansäuren und -estern der allgemeinen Formel II.

Die Erfindung ist für die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse, wo erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen z. B. als Fungizide oder Pflanzenwachstumsregulatoren einsetzbar sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Eine große Anzahl von Chinazolinen mit potentieller Wirkung als Phytoeffektoren, Fungizide, Akarfcide, Insektizide oder Herbizide ist bekannt (M. Süße, S.Johne, Z. Chem. 21,431 (1981)). Einige 4-Alkoxy- und 2,4-Dialkoxy-chinazolino wurden bisher aus den entsprechenden Halogenchinazolinen und Alkoholaten

erhalten (W. L. F. Armarego, „The Chemistry of Heterocyclic Compounds*, 24. Band .Fused Pyrimidines, I. Quinazolines", New

York, London, Sydney, 11967.'?.

^-Alkoxy^-oxo-chinazolin-S-yl-alkansäuren und -ester der allgemeinen Formel Il sind bisher nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue, biologisch aktive 2-Alkoxy-4-oxo-chinaiolin-3-yl-alkansäuren und -ester der Praxis als Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansäuren und •estern der allgemeinen Formel Il zu entwickeln.

Erfindungsgemäß wird eine N-(2-Amino-benzoyl)-aminoalkansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel I mit einem Orthokohlonsäuretetraalkylester bei Temperaturen von 110 bis 130°C zu einem 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansäureester der allgemeinen Formel Il umgesetzt. Überraschend ist dabei, daß neben der Cyclisierung gleichzeitig eine Veresterung der Carboxylgruppe stattfindet. Im Vergleich mit bisher bekannten Reaktionen des Onhokohlensäuretetraalkylesters ist weiter überraschend, daß die erfindungsgemäße Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Il nur in dem engen Temperaturbereich verläuft.

Die 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansäuren der allgemeinen Formel Il werden durch Hydrolyse der entsprechenden Ester

der allgemeinen Formel Il im basischen Medium erhalten.

In den allgemeinen Formeln I und Il stehen R für Alkyl, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder Alkyl, X für Alkylen

(geradkettig [C₁-Ci₀I oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), R¹ für Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF₃, NO₂, CN oder Dielkylamino und η für 0 bis 4, wobei in den Fällen η = 2,3 odet 4 die R¹ gleich oder verschieden sind.

Es ist möglich, die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem Orthokohlensäuretetraalkylester ohne Zusatz

eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, DMF, DMSO oder Acetanhydrid. Der Orthokohlensäuretetraalkylester wird im Überschuß eingesetzt. Es ist zweckmäßig, niedrigsiedende Produkte, insbesondere Alkohole ROH und Wasser, aus dem Reaktionsg'jmisch kontinuierlich zu entfernen, beispielsweise durch Destillation.

Die Hydrolyse der Ester der allgemeiner·¹ Formel Il (R³ = Alkyl) zu den entsprechenden Säuren (R³ = H) erfolgt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen z. B. mit einem Alkalihydroxid, -alkoholat oder -carbonat. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus Isatosäureanhydriden und aliphatischen Aminosäuren leicht zugänglich

(M.Süße, S.Johne, HeIv. Chim. Acta 68,8112 [1985)) und können als Rohprodukte eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht erstmalig die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formol II. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind biologisch aktiv. Unter ihnen befinden sich solche, die eine fungizide oder

pflanzenwachstumsregulatorische Wirkung zeigen.

Die Erfindung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiele erläutert. Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1

2,08g 2-Amino-hippursäuremethylester (I: π = 0, X = CH₂, R¹ = CH₃) werden mit 4,08g Orthokohlensäuretetramethylester in einer Destillationsaoparatur 2 Stdn. auf 11O⁰C erhitzt und das entstehende Methanol abdestilliert. Der Überschuß an Orthokohlensäurees'.er wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand säulenchromatografie^ (Kieselgel 60, Elution mit Chloroform, dem steigende Mengen an Methanol zugegeben werden) getrennt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Ri = 0,65 (Benzon/Aceton = 20:7), Schm.: 113-116°C, Ausbeute: 420mg an ß^-Dihydro-a-methoxy^-oxo-chinazolin-S-yl)-essigsäuremethylesterdl: η = 0, R = R³ = CH₃, X = CH₂).

Beispiel 2

1,94g 2-Amino-hippursäure (I: η = 0, R² = H, X = CH₂) werden mit 4,08g Orthokohlensäuretetramethylester in einer Destillationsapparatur 3 Stdn. beginnend bei 110 und steigernd auf 130°C erhitzt unter kontinuierlichem Abdestillieren aller niedrigsiedenden Produkte. Weiter wie unter Beispiel 1. Ausbeute: 400mg an (3,4-Dihydro-2-methoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl)-essigsäuremethylester (II: η = 0, R = R³ = CH₃, X = CH₂).

Beispiel 3

2,22g 2-Amino-hippursäureethylester (I: η = 0, R² = C₂H₆, X = CH₂) werden mit 5,86g Orthokohlensäuretetraethylester in einer

Destillationsapparatur 3 Stdn. auf 130°C (Badtemperatur) erhitzt. Weiter wie unter Beispiel 1.Ri = 0,7 (Benzen/Aceton = 20:7), Schmp.: 75-77⁰C, Ausbeute: 970mg an (2-Ethoxy-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin-3-yl)-essigsäureethylester (II: η = 0,

R = R' = C₂H₆, X = CH₂).

Beispiel 4

2,42g OAmino-S-chlorl-hippursäuremethylester (I: [R¹I_n = 5-CI.R² = CH₃, X = CH₂) werden mit 4,08g Orthokohlensäuretetramothylester nach Beispiel 2 umgesetzt. Ri - 0,65 (Benzen/Aceton = 20:7), Schmp.: 113-115⁰C, Ausbeute: 480mg an (e-Chlor-SAdihydro^-methoxy^-oxo-chinazclin-S-yO-essigsäuremethylester (II: [R¹I_n = 6-CI, X = CH₂, R = R'=, CH₃).

Beispiel 5

2,22g N-(2-Amino-benzoyl)-aminopropansäure (I: η = 0, X = CH₂CH₂, R^: = H) und 3g Orthokohlensäuretetramethylester werden in 20ml Acetanhydrid in einer Destillationsapparatur langsam auf 12O⁰C (Bad) erhitzt und noch 1 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Im Vakuum wird zur Trockne eingedampft und nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Ri = 0,6 (Benzen/ Aceton = 20:7), Schmp.: 52-56⁰C, Ausbeute: 430mg an 3-(3,4-Dihydro-2-methoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl)-propansäuremethylester (II: η = 0, X = CH₂CH₂, R = R³ = CH₃).

Beispiel β

1,63g 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion werden unter Rühren zu 70ml einer wäßrigen Lösung von 1,1 g 4-Amino-buttersäure und 1,1 g Triethylamin gegeben und bei 30-PO⁰C bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung (2 Stdn.) gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 4,08g Orthokohlensäuretetramethylester nach Beispiel 2 umgesetzt. R₍ = 0,6 (Benzen/Aceton = 20:7), Ausbeute: 310mg (Öl) an 4-(3,4-Dihydro-2-methoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl)-butansäuremethylester (II: η = 0, X = CH₂CH₂CH₂, R = R³ = CH₃).

Beispiel 7

1,63g 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,7g 4-Aminobuttersäuremethylesterhydrochlorid und 1,1 g Triethylamin in 50ml abs. Methanol gegeben. Es wird bei 30-50⁰C bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung (2-3 Stdn.) gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Chloroform aufgenommen, filtriert und erneut das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mit 4g Orthokohlensäuretetramethylester und 10g Acetanhydrid nach Beispiel 2 weiter umgesetzt. Ausbeute: 400mg an 4-(3,4-Dihydro-2-methoxy-4-oxo-rhinazolin-3-yl)-butansäuremethylester (II: η = 0, X = CH₂CH₂CH₂, R = R³ = CH₃).

Beispiel 8

100mg O^-Dihydro^-methoxy^-oxo-chinazolin-S-yD-essigsäuremethylester (II: η = 0, R = R³ = CH₃, X = CH₂) werden in 5ml Methanol gelöst und 2 ml 2N Natronlauge zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird mit Essigsäure angesäuert (pH 6-7), im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 40g Kieselgel 60 (Merck, 0,063-0,2 mm Korngröße) mit Chloroform/Methanol/ 25%igem Ammoniak = 80/20/0,5 chromatografiert. Ausbeute: 40mg an O^-Dihydro^-methoxy^-oxo-chinazolin-S-yl)-essigsäure (II: η = 0, R = CH₃, R³ = H, X = CH₂).

(R¹)

NH-X-COOR²

(R¹)_n

N-X-C00R3 Λ,

OR

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansäuren und deren -estern der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-(2-Amino-benzoyl)-aminoalkansäura oder deren Ester der allgemeinen Formel I mit einem Orthokohlensäuretetraalkylester bei Temperaturen von 110 bis 13O⁰C zu einem 2-Alkoxy-4-oxochinazolin-3-yl-alkansäureester der allgemeinen Formel Il umsetzt, aus dem durch anschließende Hydrolyse im basischen Medium die entsprechende 2-Alkoxy-4-oxo-chinazolin-3-yl-alkansäure der allgemeinen Formel Il (R³ = H) erhalten wird, wobei in den allgemeinen Formeln I und Il R für Alkyl, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder Alkyl, X für Alkylen (geradkettig [C₁-C₁₀] oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), R¹ für Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF₃, NO₂, CN oder Dialkylaminoundnfür0bis4,wobeiindenFällenn = 2,3 oder 4 die R¹ gleich oder verschieden sind stehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Rohprodukte einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem Orthokohlensäuretetraalkylester in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Orthokohlensäuretetraalkylester im Überschuß einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man niedrigsiedende Produkte (Alkohole) kontinuierlich au3 dem Reaktionsgemisch entfernt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester (R³ = Alkyl) der allgemeinen Formel Il bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen mit einem Alkalihydroxid, -alkoholat oder -carbonat zu einer Säure (R³ = H) der allgemeinen Formel Il umsetzt.