DD283388A5 - Verfahren zur herstellung von anxiolytica - Google Patents

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DD283388A5
DD283388A5 DD88321032A DD32103288A DD283388A5 DD 283388 A5 DD283388 A5 DD 283388A5 DD 88321032 A DD88321032 A DD 88321032A DD 32103288 A DD32103288 A DD 32103288A DD 283388 A5 DD283388 A5 DD 283388A5
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Willard Mckowan Welch Jr
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Abstract

Die Erfindung stellt Anxiolytica zur Verfuegung, naemlich * und * sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.{Therapeutika; Anxiolytica; Herstellungsverfahren; * heterocyclische Saeureamide; heterocyclische Sulfonamide}

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte l-Acyl-B-^fl-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl^propane, die als Anxiolytica Mittel von Wert sind. Insbesondere bezieht sie sich auf solche Verbindungen, in denen der Acyl-Substituent eine Heterocyclyl-carbonyl- oder eine Heterocyclyl-sulfonylgruppe ist.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Das US-Patent 3.717.634 beschreibt eine Reihe von N-(Heteroarcyclus)piperazinyl-azaspiroalkandionen mit der Fornel
worin A C2_,-Alkylen ist, B unter anderem 2-Pyrimidinyl ist und η 4 oder 5 bedeutet. Diese Verbindungen haben beruhigende und antiemetische Eigenschaften.
Ziel der Erfindung
Es ist nun gefunden worden, daß bestimmte l-Acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperiziny^propane mit den Formeln I und II als Anxioiytica von Wert sind. In den Verbindungen dieser Erfindung enthalten die Acyl-Substituenten bestimmte Heterocyclylcarbonylgruppen (Formel I) oder bestimmte Heterocyclylsulfonylgruppen (Formel II).
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die allgemeine Struktur der Verbindungen mit der Formel (I) lautet:
0 / \ $—ν
R-C-(CH2) 3-N N-(^ \> (I)
worin R bedeutet:
(b)
388
(C)
N-
(e)
(d)
O-
(f)
CH.
CH.
CH.
N-
CH.
(g)
(i)
(h)
QO-
(j)
N-
(k) (1)
CH.
'N-
CH
3 (m)
oder
N-
(n)
Die allgemeine Struktur der Verbindungen mit der Formel (II) lautet:
O O
4-(CH2)
r-\.r,
(ID
worin R bedeutet: CH-
(a)
HO
(O
(b)
(d)
(e)
— 9 —
Ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze von Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) , pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die Verbindungen mit der Formel (I) oder (II) oder ein Salz dieser Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, sowie die Anwendung von Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) und/oder deren Salzen für die Behandlung von Angstzuständen in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, der daran leidet.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Formeln (I) und (II)" bezieht sich auf die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Sulfamat-, p-Toluolsulfonat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat- und Methansulfonat-Salze und auf Salze mit anderen organischen Säuren, die dem Fachmann bekannt sind und die bei der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzen zur Verwendung gelangen. Diese Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit der Formel (I) oder (II) mit einem oder im wesentlichen einem Äquivalent der gewünschten Säure in einem reaktionsinerten Solvens (Ethanol, Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe) und Isolieren des Salzes durch Filtration oder durch Eindampfen des Solvens' .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich leicht herstellen, indem man 4-^4*-(2-Pyrimidinyl)-1-piperaziny!^-buttersäure in einem reaktionsinerten Solvens, d.h. in einem solchen, das mit den Reaktanden oder Produkten nicht reagiert, mit dem entsprechenden Amin RH unter Wasserabspaltung verknüpft. Geeignete wasserabspaltende Kopplungsreagentien sind den Fachleuten bekannt und umfassen Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid und Di-p-dimethylaminophenylcarbodiimid, N,N' -Carbonyldiimidazol, n-Ethyl-5-phenylisoxazolen-3'-sulfonat und Diethylcyanophosphat. Man setzt im
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allgemeinen der Reaktionsrnischung 1-Hydroxybenzotrj azol zu, ι die Verknüpfungsreaktion zu erleichtern. Repräsentative reaktionsinerte Solventien umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan und Bis(2-methoxyethyl)ether.
Während die Stöchiometrie der Verknüpfungsreaktion äquimolare Mengen an den einzelnen Reaktionspartnern erfordert, werden in der Praxis das Amin, die Säure, das Verknüpfungsreagens und 1-Hydroxybenzotriazol in einem molaren Verhältnis von 1:1:1,1:1,5 eingesetzt. Die Proportionen der eingesetzten Reaktionspartner zur Optimierung der Herstellung einer gegebenen Verbindung mit der Formel (I) zu variieren, fällt natürlich unter den Rahmen des Fachmännischen. Die Reaktion wird bei etwa 0 C bis Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Produkte werden auf gut bekannte Weise isoliert.
Die Säure-Komponente, 4-^4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperaziny\J-buttersäure, ist im allgemeinen in Form ihres Dihydrochlorid-Salzes verfügbar und wird deshalb in dieser Form in der Verknüpfungsreaktion eingesetzt. Aus diesem Grund wird in der Reaktion ausreichend Base verwendet, um die in diesem Salz vorhandene Säure zu neutralisieren. Eine Vielzahl von Basen kann benutzt werden. Die bevorzugten Basen sind tertiäre organische Amine wie Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die 4-^*4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperaziny!/-buttersäure wird hergestellt, indem man 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin in einem reaktionsinerten Solvens, z.B. in Methylisobutylketcn, bei der Siedetemperatur mit 4-Brombuttersäureethylester zur Reaktion bringt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Molare Anteile der Reaktionspartner werden zugleich mi> einem 10%igen Überschuß an Natriumhydrogencarbonat als sSureakzeptor eingesetzt. Kaliumiodid, etwa 1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf den 4-Brombuttersäureethylester, wird ebenfalls verwendet, um die Reaktion zu beschleunigen. Der so hergestellte Ester wird isoliert, indem man feste Nebenprodukte abfiltriert und das Solvens entfernt. Saure Hydrolyse des
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Esters, z.B. mit Salzsäure bei der Siedetemperatur, liefert die gewünschte Säure.
Die Verbindungen mit der Formel (II) lassen sich bequem herstellen, indem man 1-(2-Pyrimidyl)piperazin mit einem geeigneten 3-Chlorpropylsulfonamid mit der Formel
Cl (CH2J3-SO2-R1
umsetzt, worin R wie oben definiert ist. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt, das in der Tat ein beliebiges Solvens sein kann, welches nicht an der Reaktion teilnimmt, indem es mit Reaktanden oder Produkten interagiert. Ein bevorzugtes Solvens ist Methylisobutylketon. Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur durchgeführt, bis sie vollständig oder im wesentlichen vollständig·ist. Im allgemeinen werden Reaktionstemperaturen von etwa 600C bis 150 C bevorzugt, um die Reaktion zu erleichtern. Wenn die obere Grenze des Temperaturbereichs für die umsetzung gewählt wird, wird ein Solvens wie Bis(2-methoxymethyl)ether ausgesucht.
Das Amin und das Chlorpropylsulfonamid werden im allgemeinen in einem Molverhältnis von 1:1 in Gegenwart eines Säureakzeptors wie von wasserfreiem Carbonat oder eines tertiären Amins wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin umgesetzt. Um die Reaktion zu beschleunigen, wird der Reaktionsmischung Kaliumiodid in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf den chlorhaltigen Reaktionspartner, zugesetzt. Das Produkt wird nach bekannten Verfahren isoliert.
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- 12 - λ$3 38*
Die benötigten 3-Chlorpropylsulfonamide lassen sich leiche herstellen, indem man das entsprechende Amin R H /worin R eine heterocyclische Gruppe mit der obigen Formel (I.I-a II-g) ist7 in Methylenchlorid bei etwa 00C bis Umgebungstemperatur mit 3-Chlorpropan-sulfonsäurechlorid umsetzt. In der Praxis gibt man bei etwa L/0C bis 100C ein Äquivalent des 3-Chlorpropan-sulfonsäurechlorids zu einer Lösung, die jeweils ein Äquivalent des entsprechenden Amins sowie an Triethylamin enthält. Wenn die Zugabe vollständig erfolgt ist, läßt man die Reaktionsmischung weitere zehn Minuten rühren und dann auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Produkt wird mit Hilfe von Extraktion isoliert, wie hier an anderer Stelle erläutert.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anxiolyticci wird mit Hilfe einer Modifikation des Vogel"* sehen Antikonflikt-Tests bestimmt. Das Verfahren basiert auf der Fähigkeit der Testverbindungen, die Anza.il der elektrischen Schläge zu erhöhen, die von durstigen Ratten hingenommen worden, wenn diese jeweils beim Trinken einen solchen Schlag erhalten. Das Verfahren umfaßt, daß man männliche CD-Ratten {160-170 g) beim Eintreffen bei der Testeinrichtung eine Woche vor Beginn des Experiments zu je 6 Ratten pro Käfig in den Tierunterkünften unterbringt. Den Tieren wird 48 Stunden vor dem Konflikt-Test kein Wasser mehr gegeben.
Vor dem Test werden die Tiere (N = 8 pro Gruppe) für ein dreiminütiges Training in Experimentier-Kammern gesetzt. Nach Anbringen der Tränke darf jedes Tier drei Minuten lang trinken, ohne bestraft zu werden, und dann wi/.d es aus der Kammer genommen.
Dann wird den Tieren ein Vehikel oder das Arzneimittel injiziert, und nach einer variablen Vorbehandlungszeit werden sie für den Konflikt-Test zurück in die Testkammer gesetzt. Nach den ersten 20 Schleckbewegungen wird über das Trinkrohr und den Gitterboden ein 0,5 Sekunden dauernder elektrischer
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Schlag versetzt. Der Schlag auf das Maul wird deshalb von dem Versuchstier kontrolliert, indem es sich vom Trinkrohr fernhält. Danach wird den Tieren nach jeder zwanzigsten Schleckbewegung bis zu einem Zeitraum von 15 Minuten ein Schlag versetzt. Die Daten von Tieren, die die Tränke innerhalb der ersten fünf Minuten nicht finden, werden aus der Analyse eliminiert. Die Daten der ersten 10 Minuten nach dem ersten Schlag werden analysiert.
Ein Standard-Anxiolyticum wird verabreicht und gleichzeitig mit den zu untersuchenden Verbindungen getestet. Die mittlere Anzahl der Schläge, die von jeder Gruppe erhalten werden, wird statistisch mit der mittleren Antwort- der entsprechenden Kontrollgruppe verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdoppeln zumindest die Anzahl der von den Tieren hingenommenen Schläge im Vergleich zu der Anzahl, die von den Kontrollgruppen, d.h. denjenigen, die kein Anxiolyticum erhielten, hingenommen wird.
Wenn sie für a.'^ Behandlung von Angstzuständen eingesetzt werden, werden sie als solche oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzlangen verwendet, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbarem Säure-Additionssalz hiervon und pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon enthält, wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil im allgemeinen im Bereich von 20:1 bis 1:1 und vorzugsweise von 10:1 bis 1:1 liegen. Das gewählte Verhältnis wird jedoch im Einzelfall von solchen Faktoren wie der Löslichkeit des aktiven Bestandteils, der in Aussicht genommenen Dosierung und dem präzisen Dosisbereich abhängen. Für die orale Verabreichung, dem bevorzugten Darreichungsweg dieser Verbindungen, umfassen geeignete pharmazeutische Träger inerte Verdünnungs- oder Füllmittel, wobei
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- 14 - 282 3« δ
Dosierungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln und ähnliches gebildet werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Wunsch zusätzliche Bestandteile enthalten, wie z.B. Aromastoffe, Bindemittel, Korrigentien und ähnliches. Beispielsweise werden Tabletten verwendet, die verschiedene Korrigentien wie z.B. Natriumeitrat enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Außerdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Laurylsulfat und Talcum häufig für Tablettierungszwecke günstig. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllmittel in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in einem menschlichen Patienten eingesetzt werden soll, wird die tägliche Dosierung vom verschreibenden Arzt bestimmt werden. Im allgemeinen, wird die Dosierung vom Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten abhängen, wie auch von der Schwere der Symptome des Patienten. In den meisten Fallen wird jedoch eine wirksam die Angst lindernde Menge einer der Verbindungen mit der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon 1 bis 300 mg pro Tag und vorzugsweise" 5 bis 100 mg pro Tag in einzelnen oder geteilten Dosen betragen. Natürlich wird man die stärker aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen mit den niedrigeren Dosierungen einsetzen, während man die weniger aktiven Verbindungen in den höheren Dosen verwenden wird.
Die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele sind einzig zum Zwecke der weiteren Erläuterung angegeben. Bezüglich der Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR-Spektren) sind die Absorptionen in Teilen pro Million (ppm), im Vergleich zu Tetramethylsilan zu tieferem Feld verrchoben, angegeben.
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- 15 - Ä*3 383
Ausführungsbeispiele
BEISPIELE 1-14 Allgemeine Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I)
Eine Lösung des entsprechenden Amins, eines Mol-Äquivalents 4-/4—(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl/-buttersäure-Dihydrochlorid, von 2 Äquivalenten Triethylamin und 1,5 Äquivalenten 1-Hydroxybenzotriazol in Methylenchlorid wurde in einen Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Rückflußkühler, Stickstof f atmosphäre, einem Magnetrührer und einem Thermometer versehen war, und in einem Eis/Salzwasser-Bad auf 00C gekühlt. 1,1 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid wurden dann zugesetzt. Die entstandene Mischung ließ man 3 Stunden lang bei 0 C rühren, dann auf Raumtemperatur aufwärme'n und über Nacht bei Raumtemperatur rühren.
Dicyclohexylharnstoff (DCCU) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde (dreimal) mit 100 ml Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, um Spuren von 1-Hydroxybenzotriazol zu entfernen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und mit Methylenchlorid rückgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde in einer möglichst kleinen Men^« Aceton aufgenommen und eine Stunde lang gerührt, um eventuell verbliebene Spuren von DCCU auszukristallisieren. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einem braunen Öl eingeengt.
Gereinigte Produkte erhielt man entweder durch direktes Kristallisieren des Öls aus Ethylacetat oder durch Blitz-Säulenchromatographie über Silicagel. Die Endprodukte wurden dann aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Ausbeuten wurden nicht optimiert.
- 16 -
- 16 - .2*3
Die folgenden Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt.
R = Smp. % Beisp. Gruppe °c Ausbeute NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
115-116
87-88
(CDCl3) delta 8.26 (2H,d) 7.20-7.40 (5H,m) 6.42 (IH,t) 3.80 (4H,t) 3.38 (2H,t) 3.10 (2H,t) 2.30-2.50 (12H,m) 1.92-(3H,s) 1.80-1.90 (2H,m)
(CDCl3)
8.28 (2H,d) 6.42 (IH,t) 3.80 (4H,t) 3.54 (2H,t) 3.38 (2H,t) 2.48 (6H,t) 2.30-2.50 (4H,m) 1.96 (2H,t) 1.30-1.40 (2H,m) 0.98 (6H,s)
2.96, 3.44, 3.56,
6.00, 6.20, 6.44,
6.52, 6.78, 7.22,
7.42, 7.70, 8.00
3.45, 3.58, 3.65,
5.80, 6.18, 6.35,
6.45, 6.72, 6.98,
7.22, 7.42, 7.70, 8.00
435.2610 (M+, berechn.
for C2SH33NS°2: 435.2631), 435,420, 272 (100%), 191, 177, 163
345.2553 (M+, berechn.
345.2524), 345, 250, 225, 191, 182 (100%), 177, 163
R = Snip. %
Beisp. Gruppe °C Ausbeute
NMR (ppm)IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
98-99
(CDCl3)
8.30 (2H,d) 6.50 (IH,t)
3.80-4.00
(4H, breites t)
3.54 (2H,t) 3.40 (2H,t) 2.40-2.70 (12H,m) 1.94 (2H, m) 1.54-1.70 (4H,m) 1.40-1.52 (4H,m)
2.92, 3.40, 3.50,
3.54, 6.14, 6.34,
6.52, 6.72, 6.94,
7.35, 7.86, 7.96
371.2720 (M+, berechn for C21H33N5O1 371.2680), 371, 224, 208 (100%), 191, 177,
138-139 20 (CDCl3)
8.30 (4H,m) 6.52 (lH,t) 6.48 (IH,t) 3.80-3.90 (8H,m) 3.70 (2H,t) 3.58 (2H,t) 2.40-2.60 (8H,m) 1.90-2.00 (2H,m)
2.86, 3.42, 3.50,
3.58, 6.10, 6.34,
6.44, 6.72, 6.90,
7.40, 7.68, 8.00
396.2397 (M , berechn. f<5r C20H28N8O: 396.2386), 396, 288, 233, 191, 177 (100%),
R = Smp.
Beisp. Gruppe °c
Ausbeute
NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
178-180 25 (DMSO)
8.44 (2H,d) 6.78 (IH,t) 4.68 (2H,d) 3.00-3.60 (12H,m) 2.40 <2H,t) 1.70-2.02 (6H,m)303.1936 (M ,berschn.for C 16H25N5O: 303.2056), 303.3(P) 233, 208, 191, 177, 163, 148, 140 (100%)
178-180 37 (DMSO)
8.44 (2H,d) 6.80 (IH,t) 4.68 (2H,d) 3.38-3.60 (8H,m) 3.00-3.20 (4H,m) 2.44 (2H,t) 1.90-2.04 (2H,m) 1.40-1.64 (6H,m)317.2264 (M , berechn.
317.2212), 317 (P) 222, 197, 191, 177, 163, 154 (100%)
R = Smp., Beisp. Gruppe 0C
Ausbeute
NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrorn.
HRMS (ro/e)
168-170 41 (DMSO)
8.44 (2H,d) 6.80 (IH,t) 4.70 (2H,d) 3.40-3.60 (4H,m) 3.30 (2H,s) 3.18 (2H,s) 3.0-3.1 (4H,m) 2.38 (2H,t) 1.90-2.0 (2H,m) 0.90 (12H,s)359.2604 (M , berechn
359.2680), 360 (P) 239, 196 (100%), 191, 177, 163
114-115 34 (CDCl3)
8.30 (2H,d) 6.50 (IH,t)
3.82
(4H, breites t)
3.20-3.50 (4H,m)
2.10-2.60 (1OH,m)
1.80-2.00 (2H,m)
1.30-1.70 (8H,m)
3.40, 3.56, 3.68,
6.30, 6.52, 6.62,
6.90, 7.04, 7.28,
7.50, 8.02
357.2503 (M , berechn. für C20H31N5O: 357.2529), 357, 262,
249, 194 (100%), 191, 177, 163
R = Smp
Beisp. Gruppe °C
Ausbeute
NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
110-111 39 (CDCl3)
8.30 (2H,d) 6.42 (lll,t)
3.80
(4H,breitest)
3.60-3.70 (2H,m)
3.10-3.20 (2H,m)
2.00-2.60 (12H,m)
1.80-2.00 (2H,ro)
1.30-1.50 (3H,m)
1.00-1.20 (3H,m)
3.42, 3.54, 3.68,
6.18, 6.40, 6.52,
6.80, 7.02, 7.42,
7.70, 8.20
369.2556 (M ,berechn
369.2529), 369, 274,
261, 249, 224, 206 (100%), 191, 177, 163
94-95
(CDCl3)
8.30 <2H,d) 6.44 (IH,t) 6.10-6.20 (2H,m)
3.82
(4II,breites t)
3.60-3.70 (2H,m)
3.20-3.40 (2H,m)
2.20-2.80 (12H,m)
1.80-2.00 (2H,ro)
1.40-1.50 (2H,m)
3.46, 3.58, 6.22,
6.38, 6.42, 6.82,
7.00, 7.40, 7.70, 8.20
367.2350 (M+,berechn. fur C21H29N5O: 367.0372), 367, 301, 247, 204, I
191, 177 (100%), 163
R = Smp. %
Beisp. Gruppe 0C Ausbeute NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HPMS (m/e)
123-124 21 (CDCl3)
8.30 (2H,d) 6.42 (IH,t)
4.34
(2H, breites s)
3.80-3.90 <6H,n^ 3.20-3.30 (2H,m) 2.20-2.60 (1OH,m) 1.80-2.00 (211,In) 1.60-1.80 (2H,m) 1.42 (2H,d)
3.42, 3.52, 6.15,
6.38, 6.44, 6.70,
6.90, 7.30, 7.52, 7.92
'371.231(M+,berechn. C20H29N5O2:' 371.2321) , 371, 251, 208 (100%), 191, 177,
105-106 22 (CDCl,)
8.24 (2H,d) 6.42 (IH,t) 3.80 (4H,t) 3.70 (2H,t) 3.50 (2H,t) 2.40-2.60 (8H,m) 2.00 (2H,m) 1.80-1.94 (2H,ra) 1.50-1.70 (8H,m)
3.24, 3.30, 3.42,
3.55, 3.60, 6.12,
6.35, 6.45, 6.92,
7.30, 7.60, 7.78, 7.88
357.249 (M, berechn.
C20H31N5O: 357.2514), 357,
(100%), 191, 177, 163
R = Smp
Beisp. Gruppe "C
Ausbeute
NMR (ppm) IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
m 210-211.5 45 (DMSO)
8.44 (2H,d) 6.80 (IH,t) 4.70 (2H,d) 4.00 (IH,d) 3.60-3.80 (5H,m) 3.00-3.12 (4H,m) 2.30-2.60 (4H,m) 1.90-2.10 (2H,m) 1.20-1.60 (6H,m) 1.00 (6H,s)
3.25, 3.50, 3.58,
4.12, 6.32, 6.60,
7.02, 7.22, 7.38,
7.62, 7.90, 8.22
371.2710 (M , berechn.
for
371.2685), 371, 251, 208 (100%), 191, 177, 163
77-78
(CACl3)
8.30 (2H,d) 6.42 (IH,t) 4.30 (IH,d)
3.80
(4H^bTeJLtES t)
3.60 (IH,d) 3.10 (IH,d) 2.20-2.70 (HH,m) 1.80-2.00 (2H,m) 1.40-1.80 (6H,m)3.52, 3.58, 3.12,, 6.28, 6.52, 6.78, 7.20, 7.64, 7.88
343.2348 (M , berechn. fir C19H29N5O: 343.2368), 343, 248, 203, 191, 180 (100%), 177,
- 24 BEISPIELE 15-21
3SS
Allgemeine Herstellung der Verbindungen mit der Formel (II)
Das 1- (2-Pyrimidyl)piperazin-Hydrochloridsalz wurde in Wasser gelöst, und dann wurde die Lösung mit 10 %iger NaOH stark basisch (pH 12-14) gemacht. Die zweiphasige Mischung (das Produkt ist ein gelbes Öl) wurde dreimal mit Methylisobutylketon· (MIBK) extrahiert.
In einen einhalsigen Rundkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten, einem Dean-Stark-Wassersammler, Rüokflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr, gab man die vereinigten MIBK-Phasen, die die freie 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin-Base enthielten. Hierzu fügte man ein Äquivalent des entsprechenden geeigneten 3-Chlorpropylsulfonamids /Cl(CH2J3-SO2NR , worin R wie oben definiert ist/, 1,3 Äquivalente wasserfreies Na3CO3 und eine katalytische Menge KI. Dann ließ man die Reaktionsmischung über Nach bei mäßigem Rückfluß sieden.
Die anorganischen bestandteile in der abgekühlten Reaktionsmischung wurden aus der Mischung abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. In den meisten Fällen wurde das Öl über Silicagel chromatographiert, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel diente. Gelegentlich kristallisierte das Produkt aus dem rohen öl, wenn es in Ethylacetat gelöst wurde. In a.Uen Fällen lieferte das Umkristallisieren des gereinigten Produkts aus Ethylacetat oder Isopropylalkohol ein reines, kristallines Produkt.
- 25 -
R = Smp
Beisp. Gruppe °C
Ausbeute
-2 5-
NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
117-118 15.9 (CDCl3)
8.28 (2H, d)
6.46 (IH, t)
3.81 (4H, breites s)
3.22 (4H, t)
3.00 (2H, t)
2.52 (6H, breites s)
2.04 (2H, breites, s)
1.54 (2H, breites s)
1.42 (4H, t)
0.94 (6H, s)
2.82, 3.38, 3.52,
6.31, 6.51, 6.75,
6.91, 7.30, 7.60, 8.70
381.2191 (M+,berechn.für
C18H31N5SO2S 381.2200), 381, 273,261, 205, 177, 126 (100%)
115-116.5 9.8 (CDCl3)
8.27 (2H, d) 6.45 (IH, t) 3.80 (4H, t) 3.24 (4H, t) 2.98 {2H, t) 2.43 (6H, m) 2.0 (2H, m) 1.32-1.64 (12H, m)
2.90, 3.38, 3.51, 6.28, G.50, 6.69, 6.78, 6.95, 7.42
407.2383 (M , berechn. fürC20H33N5S(V
407.2355), 407, 299, J
287, 205, 177 (100%), 162, 152, 108
R1 = Beisp. Gruppe Smp. % 0C Ausbeute NMR .30 (2H, (ppm) (4H, m)
17 c 152-153.5 27.8 (CDCl3) .41 (2H, (2H,
8 .32 (2H, d)
7 .50 (IH, d)
7 .72-3.90 d) m)
6 .28 (2H, t) m)
3 109 (2H, (6H,
3 t)
3 t)
2 .54-2.64 (6H, breites s)
2 .10-2.21
1 .80-1.84
18 d 242-242.5 66.2 (CDCl3)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
8.79 (IH, breites β) 8.50 (2H, d) 7.18-7.71 (7H, m) 7.08 (2H, d) 6.48 (IH, t) 4.50 (IH, m) 3.82-4.06 (6H, in) 3.12 (2H, t) 2.98 (2H, t) 2.46-2.64 (6H, m) 2.12 (2H, m) 1.92 (2H, m)3.20, 3.38, 3.44, 3.55, 6.30, 6.45, 6.70, 6.85
3.55, 5.90, 6.39, 6.45, 6.75, 6.90
'479.1715 (M , berechn. for C22H30N5O3SCl: 479.1756), 481, 479, 373, 371, 361, 359, 177 (100%), 162, 148, 108
485.2239
(M , berechn.
fur C23H31N7O3S: 485.2209), 485, 377, 365, 265, 177 (100%), 148
R1 = Smp
Beisp. Gruppe 0C
% Ausbeute
NMR {ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
175.5-178 10.7 8.28 <4H, m)
6.50 (IH, t)
6.42 (IH, t)
3.92 (4H, t)
3.78 (4H, breites 8)
3.30 (4H, t)
2.99 (2H, t)
2.40-2.50
(6H, breites s)
1.94-2.06 (2H, m)
2.85, 3.32, 3.42,
3.48, 3.52, 3.58,
6.25, 6.40, 6.75, 6.96
432.2013 (M+, berechn. for C19H28N8O2Sx 432.2056), 432, 337, ^-24, 298, 177 (100%) 148, 122, 108
135.5-137 15.2
(endo-Torm)
(CDCl3) 8.14 (2H, d) 6.34 (IH, t)
3.62-3.80
(4H, breites s)
3.24-3.40 (2H, d) 2.89-3.10 (4H, m) 2.34-2.56 (6H, m)
2.12-2.22
(2H, breites s)
1.90-2.06
(2H,breites s)
1.22-1.62 (8H, m)
1.91, 3.38, 3.48, 3.52, 3.54, 3.60, 6.35, 6.52, 6.80,
6.92, 7.39, 7.52, 7.68, 7.80, 7.91
405.2216 (M , berechn. fur C20H31N5O2S: 405.2198), 405, 297,
285, 205, 177 (100%), 162, 151, 148
R = Smp
Beisp. Gruppe °C
Ausbeute
NMR (ppm)
IR (KBr)
Mikrom.
HRMS (m/e)
(endo-Torm)
223-224 (HCl-SaIt)
5.7 (DMSO)
8.42 (2H, d) 6.74 (IH, t) 6.24 (2H, s) 4.62-4.74 (2H, d) 2.76-3.59 (16H, m)
2.00-2.17
(2H, breites s)
1.40-1.49
(2H, breites s)
2.89, 3.40, 3.49,
3.90, 4.09, 6.28, 6.45, 6.70, 6.85, 6.98, 7.18, 7.26, 7.50, 7.89
403„2061(M , berechn. fur C20H29N5O2S: 403.2042), 403, 295, 283, 265, 177 (100%), 1.62, 1.48, 136, 132, 111, 108
- 29 - -3*3
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 4-/*4- (2-Pyrimidiny!) -l-piperazinyl^-buttersäureethylester
1,2 Äquivalente 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin-Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 10 %iger NaOH stark basisch (pH 12-14) gemacht. Die zweiphasige Mischung (das Produkt ist ein gelbes Öl) wurde dreimal mit Methylisobutylketon (MIBK) extrahiert. Die gebildete MIBK-Lösung wurde in einen einhalsigen Rundkolben eingefüllt, der mit einem Magnetrührer, Rückflußkühler und einer Stickstoffatmosphäre und mit einer Dean-Stark-Falle versehen war. Zu dieser Lösung gab man 1 Xqivalent 4-Brombuttersäureethylester, 1,1 Äquivalente Na3CO3 und eine katalytische Menge KI. Die entstandene Mischung wurden dann 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und daraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt. Die anorganischen Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat würde eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhielt. Ausbeute 75%.
- 30 -
_ 30 -
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 4-/4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinylJ-buttersäure-Hydrochlorid
Der Ester des Herstellungsbeispiels 1 und 6N HCl wurden in einen Rundkolben gegeben, der mit einem Magnetruhrer, Stickstof fatmosphäre und einem Rückflußkühler versehen war, und zwei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und das Wasser wurde im Vakuum abgezogen, wobei die Titel-Säure (70 % Ausbeute) in Form eines schwach gelben Feststoffs anfiel, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Smp. 254-255°C. M/e: 250, 191, 177, 163, 122, 108 (100%), 80.
NMR (DMSO), ppm: 8,44 (2H, d), 6,80 (IH, t), 4,62 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38-3,50 (2H, verbreitertes t) 3,00-3,20 (4H, m), 2,32 (2H, t), 1,70-2,0 (2H, m) .
- 31 -
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 Allgemeines Verfahren zum Herstellen von 3-Chlorpropylsulfon-
amiden; Cl 1
Eine Lösung, die 1 Äquivalent des entsprechenden Amins R H (oben, definiert) und 1 Äquivalent Triethylamin in Methylenchlorid enthielt, wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 0°C-5°C gekühlt. Nach Abkühlung der Mischung gab man tropfenweise Äquivalent 3-Chlorpropan-sulfonsäurechlorid hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 C und 10 C hielt. Dann ließ man die Reaktionsmischung im Eisbad weitere 10 Minuten lang rühren und anschließend auf Raumtemperatur aufwärmen.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. -Die organischen Phasen wurde dreimal mit Wasser extrahiert, und dann wurden die wäßrigen Phasen vereinigt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengegeben, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das rohe 3-Chlorpropylsulfonamid, Cl (CH0)7-S0_-R , erhielt, worin R wie hier voranstehend definiert ist, und das man ohne weitere Reinigung in den Beispielen 10-14 einsetzen kann.

Claims (5)

-Ί-
1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel(I)
(i)
R-C-
worin R bedeutet: CH3-CO
(a)
CH.
CH.
(b)
(O
(d)
(e)O-
(f)
.CH3
CH.
CH3-J
N-
CH
(g)
(h)
(i)
(j)
(k)(D
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die mit (c) benannte Gruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die mit (h) benannte Gruppe ist.
'3
(ro)
oder
(n)
dadurch gekennzeichnet, daß 4-£4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl/buttersäure mit einem Amin mit der Formel RNH, worin R wie oben definiert ist, in einem reaktionsinerten Solvens unter Wasseraustritt verknüpft wird.
3&8
PFIZER INC. 235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
PATENTANSPRÜCHE
P.C.(PhRe) 7289/AEF
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die mit (k) benannte Gruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die mit (1) benannte Gruppe ist.
(C)
(e)
oder
(d)
(f)
(g)
dadurch gekennzeichnet, daß 1-(2-Pyrimidy1)piperazin mit einem 3-Chlorpropyl-sulfonamid mit der Formel
Cl (CH2)3-SO2-R
umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß R die mit (a) bezeichnete Gruppe ist.
,1
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß R die mit (e) bezeichnete Gruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß R die mit (f) bezeichnete Gruppe ist.
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