DD249022A1 - Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-thieno/2,3-d/pyrimidin-2-yliden)-essigsaeureestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-yliden)-essigsaeureester der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R3 H, alkyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 2-Aminothiophen-3-carbonsaeureestern bzw. -amiden der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R3 amino, alkoxy bedeuten, 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-yliden)-essigsaeureester darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylsaeuremethylester, wobei die anfallenden 3-(3-Ethoxycarbonyl- bzw. 3-Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylsaeuremethylester der allgemeinen Formel III anschliessend thermisch in Dimethylformamid oder in ethanolischer Loesung bei Raumtemperatur mit Ammoniak oder primaeren aliphatischen Aminen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert werden.

Description

Anwendung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R³ = H, alkyl bedeuten.

Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und zugleich Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen'

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. In ihrer tautomeren Form sind lediglich die analogen Thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylcarbon-,-essigsauren und deren Derivate bekannt. J. Med. Chem. 22, 505 (1979), DE 2746750; J. Heterocycl. Chem. 17,1497 (1980), WP C07 D 267718/0; WP C07 D 224917, WP C07 D 267717/2, WP C07 D 267719/7; J. Heterocycl. Chem. 21, 375 (1984).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.

Darstellung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R³ = H, alkyl bedeuten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester und -amide der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² = H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R⁴ = amino, alkoxy bedeuten, mit 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylsäuremethyiester in Dimethylformamid oder Ethanol in der Siedehitze oder bei Raumtemperatur zu 3-(3-Ethoxycarbonyl- bzw. 3-Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylsäuremethylester umgesetzt werden. Diese spezifisch substituierten Acrylsäuremethylester der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² = H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R⁴ = amino, alkoxy bedeuten, cyclisieren unter Rückfluß in Dimethylformamid bzw. mit Ammoniak oder primären aliphatischen Aminen in ethanolischer Lösung bei Raumtemperatur zu den 2-Cyano-2-(tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylestem der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachfolgend an vier Beispielen erläutert werden: Beispiel 1

S-tS-Carbamoylthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester Methode A

0,01 mol 2-Aminothiophen-3-carbonsäureamid und 0,01 mol S^-Bis-methylthio-^-cyanoacrylsäuremethylester werden in Ethanol 10 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abtrennen des dabei entstehenden Feststoffes wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Methode B

0,01 mol 2-Aminothiophen-3-carbonsäureamid und 0,01 mol S^-Bismethylthio^-cyanoacrylsäuremethylester werden mit 0,01 mol Na₂CO₃In 20 ml Dimethylformamid mehrere Tage bei Raumtemperatur belassen. Nach Eingießen in 50 ml Wasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Folgende Substanzen wurden danach synthetisiert:

S-fS-CarbamoyM.B-dimethylthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester

C₁₃H₁₅N₃O₃S₂ (325,4) Schmelzpunkt: 175-178°C, Ausbeute: 30% (Methode A)

S-O-Carbamoyl-^S-tetramethylenthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester

C₁₅H₁₇N₃O₃S₂ (351,4) Schmelzpunkt: 180-185⁰C, Ausbeute: 20% (Methode A)

43% (Methode B)

S-fS-Carbamoyl-B-phenylthien^-yll-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäurernethylester C₁₇H₁₅N₃O₃S₂ (373,4) Schmelzpunkt: 220-225X, Ausbeute: 6% (Methode A)

48% (Methode B)

Beispiel 2

S-fS-Ethoxycarbonyl^B-dimethylthien-Z-yll-amino-S-methyl-thio^-cyanoacrylsäuremethylester, C₁₅H₁₈N₂O₄S₂, (354,4) 0,01 mol 2-Amino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäureethylester und 0,01 mol 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylsäuremethylester werden mit 0,01 mol Na₂CO₃ in 20 ml Dimethylformamid 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird in 50ml Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 120-122⁰C, Ausbeute: 48% Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:

S-fS-Ethoxycarbonyl^B-tetramethylenthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester

C₁₇H₂₀N₂O₄S₂ (380,5) Schmelzpunkt: 92-95°C, Ausbeute: 53%

S-fS-EthoxycarbonylAB-pentamethylenthien^-yll-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester

C₁₈H₂₂N₂O₄S₂ (394,5) Schmelzpunkt: 87-89⁰C, Ausbeute: 30%

S-fS-Ethoxycarbonyl-B-methyl^-phenylthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester

C₂₀H₂₀N₂O₄S₂ (416,5) Schmelzpunkt: 133-135⁰C, Ausbeute: 61%

S-tS^-Diethoxycarbonyl^-methylthien^-ylJ-amino^-cyanoS-methylthioacrylsäuremethylester

C₁₇H₂₀N₂O₆S₂ (412,5) Schmelzpunkt: 154-156⁰C, Ausbeute: 40%

Beispiel 3

2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester Methode A

Der nach Beispiel (Methode A) primär anfallende und abgetrennte Feststoff wird mit viel heißem Methanol gewaschen und stellt das bereits cyclisierte Produkt dar.

Methode B

0,01 mol 2-Aminothiophen-3-carbonsäureamid und 0,01 mol 3,3-Bis-methylthio-2-cyanoacrylsäuremethylester werden mit 0,01 mol Na₂CO₃ in 20ml Dimethylformamid 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird in 50ml Wasser und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und heißem Methanol gewaschen.

Methode C

Die aus 2-Aminothiophen-3-carbonsäureethylestem und S^-Bis-methylthio^-cyanoacrylsäuremethylester nach Beispiel 2 entstehenden S-O-Ethoxycarbonylthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrylsäuremethylester werden in 50ml ethanolischem Ammoniak gelöst und einen Tag bei Raumtemperatur belassen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser und heißem Methanol gewaschen.

Folgende Verbindungen werden nach den o. g. Methoden dargestellt:

2-Cyano-2-(5,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester C₁₂H₁₁N₃O₃S (277,3) Schmelzpunkt: 260⁰C (Zers.), Ausbeute: 4% (Methode A)

76% (Methode B)

2-{Cyano-2-(5,6-tetramethylen-1_/2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester C₁₄H₁₃N₃O₃S (303,3) Schmelzpunkt: 23O⁰C (Zers.), Ausbeute: 7% (Methode A)

56% (Methode B)

75% (Methode C)

2-Cyano-2-(5,6-pentamethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₅H₁₅N₃O₃S (317,3)

Schmelzpunkt: 240⁰C (Zers.), Ausbeute: 60% (Methode C)

2-Cyano-2-(6-methyl-5-phenyl-1,2,3,4-tethahydro-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₇H₁₃N₃S (339,3)

Schmelzpunkt: 255°C (Zers.), Ausbeute: 73% (Methode C)

2-Cyano-2-(6-ethoxycarbonyl-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₄H₁₃N₃O₅S (335,3)

Schmelzpunkt: 240⁰C (Zers.), Ausbeute: 52% (Methode C)

Beispiel 4 2-Cyano-2-(3-methyl-5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₅H₁₅N₃O₃S (317,3)

1 g des nach Beispiel 2 zugänglichen S-P-Ethoxycarbonyl^ö-tetramethylenthien^-yD-amino^-cyano-S-

methylthioacrylsäu remethylesters wird in 50 ml Ethanol gelöst, mit 0,02 mol Methylaminhydrochlorid und 0,02 mol Triethylamin versetzt und einen Tag bei Raumtemperatur belassen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird der abgesaugte

Niederschlag mit viel Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.

Schmelzpunkt: 189-192⁰C, Ausbeute: 87% In Analogie dazu werden folgende Strukturen erhalten:

2-Cyano-2-(3,5,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₃H₁₃N₃O₃S (291,3)

Schmelzpunkt: 198-201 °C, Ausbeute: 73%

2-Cyano-2-(3-methyl-5,6-pentamethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₆H₁₇N₃O₃S (331,3)

Schmelzpunkt: 174-176°C, Ausbeute: 70%

2-Cyano-2-(3_/6-dimethyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₈H₁₅N₃O₃S (353,3)

Schmelzpunkt: 200-202X, Ausbeute: 82%

2-Cyano-2-(6-ethoxycarbonyl-3,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

C₁₆H₁₅N₃O₃S (349,3)

Schmelzpunkt: 192-195⁰C, Ausbeute: 83%

Formelblatt

(GN)GCOGR

R¹, R² = H, Alkyl, Polymethylen, Aryl, Alkoxycarbonyl,

R³ = H, Alkyl Formel I

-COR

R¹, R² = H, Alkyl, Polymethylen, Aryl, Alkoxycarbonyl,

R⁴ = Amino, Alkoxy Formel Il

,-COR

UiIi-C=CCC*

CCN)COCCII,

^ir2

¹, R² = H, Alkyl, Polymethylen, Aryl, Alkoxycarbonyl,

R⁴ = Amino, Alkoxy Formel III

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-essigsäuremethylestern der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R³ = H, alkyl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester und -amide der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² = H, alkyl, polymethylen, aryl, alkoxycarbonyl, R⁴ = amino, alkoxy bedeuten, mit SiS-Bismethylthio^-cyanoacrylsäuremethylester zu 3-(3-Ethoxycarbonyl- bzw. 3-Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylsäuremethylester der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² und R⁴ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden und diese anschließend thermisch im Dimethylformamid bzw. bei Raumtemperatur mit Ammoniak bzw. primären aliphatischen Aminen in alkoholischer Lösung zu den Endprodukten cyclisiert werden.