JPH0643406B2 - １―アシル―３―［４―（２―ピリミジニル）―１―ピペラジニルプロパン類 - Google Patents
１―アシル―３―［４―（２―ピリミジニル）―１―ピペラジニルプロパン類Info
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- JPH0643406B2 JPH0643406B2 JP63268008A JP26800888A JPH0643406B2 JP H0643406 B2 JPH0643406 B2 JP H0643406B2 JP 63268008 A JP63268008 A JP 63268008A JP 26800888 A JP26800888 A JP 26800888A JP H0643406 B2 JPH0643406 B2 JP H0643406B2
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- C07D239/42—One nitrogen atom
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗不安剤として有効な１−アシル−３−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロパン類
に関するものである。より明確には、アシル置換基が複
素環カルボニル基あるいは複素環スルホニル基であるよ
うな化合物に関するものである。
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロパン類
に関するものである。より明確には、アシル置換基が複
素環カルボニル基あるいは複素環スルホニル基であるよ
うな化合物に関するものである。
従来の技術 米国特許第３，７１７，６３４号は式（式中ＡはC2-6 のアルキレンであり、Ｂは、なかんずく２−ピリミジニ
ルであり、ｎは４あるいは５である）のＮ−（ヘテロア
ルシクリツク）ピペラジニルアルキル−アザスピロアル
カンジオン類について述べている。この化合物は鎮静特
性および抗嘔吐特性を持つ。
ルであり、ｎは４あるいは５である）のＮ−（ヘテロア
ルシクリツク）ピペラジニルアルキル−アザスピロアル
カンジオン類について述べている。この化合物は鎮静特
性および抗嘔吐特性を持つ。
課題を解決するための手段 式Ｉおよび式IIの１−アシル−３−［４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］プロパン類は有効な抗不
安剤であることが発見された。この発明の化合物におい
て、アシル置換基は複素環カルボニル基（式Ｉ）、また
は複素環スルホニル基（式II）からなる。式（Ｉ）の化
合物の一般式を次に示す。
ジニル）−１−ピペラジニル］プロパン類は有効な抗不
安剤であることが発見された。この発明の化合物におい
て、アシル置換基は複素環カルボニル基（式Ｉ）、また
は複素環スルホニル基（式II）からなる。式（Ｉ）の化
合物の一般式を次に示す。
式中、Ｒは次の（ａ）から（ｎ）である。
または 式（II）の化合物の一般式を次に示す。
式中、Ｒ１は次の（ａ）から（ｇ）である。
式（Ｉ）および式（II）で示されるこの発明の化合物の
薬学上受容しうる酸付加塩とは塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、Ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、ならび
に当業者に既知のその他の有機酸塩類および薬学上受容
しうる酸付加塩の調製に使用する塩類である。前記塩類
は既知の方法、例えば、反応不活性溶媒（エタノール、
水、ハロゲン化炭化水素）中で式（Ｉ）あるいは式（I
I）の特定の化合物を１当量あるいは１当量以上の望ま
しい酸と反応させることによつて、さらに、溶媒をろ過
あるいは蒸発させて塩を回収することによつて製造され
る。
薬学上受容しうる酸付加塩とは塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、Ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、ならび
に当業者に既知のその他の有機酸塩類および薬学上受容
しうる酸付加塩の調製に使用する塩類である。前記塩類
は既知の方法、例えば、反応不活性溶媒（エタノール、
水、ハロゲン化炭化水素）中で式（Ｉ）あるいは式（I
I）の特定の化合物を１当量あるいは１当量以上の望ま
しい酸と反応させることによつて、さらに、溶媒をろ過
あるいは蒸発させて塩を回収することによつて製造され
る。
式（Ｉ）をもつこの発明の化合物は、反応不活性溶媒、
すなわち反応原系とも生成系とも反応しない溶媒中で特
定のアミンＲＨと４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピベラジニル〕酪酸を脱水素結合させることによつ
て、たやすく製造される。適切な脱水素結合剤は、当業
者に既知であり、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びジ−バラ−ジメチルアミノフエニルカルボジイミドな
どのカルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ル、ｎ−メチル−５−フエニルイソキサゾレン−３′−
スルホン酸塩、ならびにジエチルシアノリン酸塩を含
む。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一般に結合反
応を促進するため反応混合物に付加する。代表的な反応
不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンおよびビス（２−メトキシエチ
ル）エステルである。
すなわち反応原系とも生成系とも反応しない溶媒中で特
定のアミンＲＨと４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピベラジニル〕酪酸を脱水素結合させることによつ
て、たやすく製造される。適切な脱水素結合剤は、当業
者に既知であり、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びジ−バラ−ジメチルアミノフエニルカルボジイミドな
どのカルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ル、ｎ−メチル−５−フエニルイソキサゾレン−３′−
スルホン酸塩、ならびにジエチルシアノリン酸塩を含
む。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一般に結合反
応を促進するため反応混合物に付加する。代表的な反応
不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンおよびビス（２−メトキシエチ
ル）エステルである。
結合反応の化学量論は当量の反応物をそれぞれ必要とす
るが、実際問題として、アミン、酸、カツプリング剤、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一般に１：１：1.
1：1.5のモル比で用いられる。式（Ｉ）の化合物を得る
ための調製を最も効果的にするために使用する反応物の
割合は、もちろん当業者間で変化する。反応は約０℃か
ら空温で行なわれる。生成物はよく知られた方法で回収
する。
るが、実際問題として、アミン、酸、カツプリング剤、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一般に１：１：1.
1：1.5のモル比で用いられる。式（Ｉ）の化合物を得る
ための調製を最も効果的にするために使用する反応物の
割合は、もちろん当業者間で変化する。反応は約０℃か
ら空温で行なわれる。生成物はよく知られた方法で回収
する。
酸性成分、４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕酪酸は一般に二塩酸塩として入手でき、カツ
プリング反応に使用される。それゆえ、十分量の塩基が
前記塩中に存在する酸を中和するため、反応に使用され
る。いろいろな種類の塩基を使用することができる。好
適な塩基はトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリ
ンといつたような第三級有機アミンである。
ラジニル〕酪酸は一般に二塩酸塩として入手でき、カツ
プリング反応に使用される。それゆえ、十分量の塩基が
前記塩中に存在する酸を中和するため、反応に使用され
る。いろいろな種類の塩基を使用することができる。好
適な塩基はトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリ
ンといつたような第三級有機アミンである。
４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕
酪酸は、反応不活性溶媒、例えばメチルイソブチルケト
ン中で４−ブロモ酪酸エチルと１−（２−ピリミジニ
ル）−ピペラジンを反応が十分に完了するまで還流温度
で反応をさせることによつて調製される。反応系のモル
比率は他のものと共に酸受容体として１０％過剰の重炭
酸ナトリウムを加えて行なわれる。また４−ブロモ酪酸
エチルの１重量パーセントから１０重量パーセントのヨ
ウ化カリウムを反応促進のために用いる。ここで生成し
たエステルは、固体副生物のろ過および溶媒の除去によ
つて単離する。エステルの酸加水分解、例えば還流温度
で塩酸と反応させることによつて所望の酸ができる。
酪酸は、反応不活性溶媒、例えばメチルイソブチルケト
ン中で４−ブロモ酪酸エチルと１−（２−ピリミジニ
ル）−ピペラジンを反応が十分に完了するまで還流温度
で反応をさせることによつて調製される。反応系のモル
比率は他のものと共に酸受容体として１０％過剰の重炭
酸ナトリウムを加えて行なわれる。また４−ブロモ酪酸
エチルの１重量パーセントから１０重量パーセントのヨ
ウ化カリウムを反応促進のために用いる。ここで生成し
たエステルは、固体副生物のろ過および溶媒の除去によ
つて単離する。エステルの酸加水分解、例えば還流温度
で塩酸と反応させることによつて所望の酸ができる。
式（II）の化合物は、都合のよいことには、式 Cl(CH2)3-SO2-R1 （式中Ｒ１は前記）の特定３−クロロプロピルスルホン
アミドと１−（２−ピリミジル）ピペラジンの反応によ
つて製造される。反応は反応不活性溶媒中で行なわれ
る。ここで用いる溶媒反応系あるいは生成系と反応しな
い溶媒であればどのような溶媒でもよい。好適な溶媒は
メチルイソブチルケトンである。反応は完了あるいは十
分に完了するまで還流温度で行なう。一般に約６０℃か
ら１５０℃の反応温度が反応を促進するのに好適であ
る。温度範囲の上限が反応によつて高い時、ビス（２−
メトキシメチル）エステルといつた溶媒が選ばれる。
アミドと１−（２−ピリミジル）ピペラジンの反応によ
つて製造される。反応は反応不活性溶媒中で行なわれ
る。ここで用いる溶媒反応系あるいは生成系と反応しな
い溶媒であればどのような溶媒でもよい。好適な溶媒は
メチルイソブチルケトンである。反応は完了あるいは十
分に完了するまで還流温度で行なう。一般に約６０℃か
ら１５０℃の反応温度が反応を促進するのに好適であ
る。温度範囲の上限が反応によつて高い時、ビス（２−
メトキシメチル）エステルといつた溶媒が選ばれる。
アミンとクロロプロピルスルホンアミドは無水炭酸塩ま
たはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンあるいは
ピリジンといつた第三級アミンなどの酸受容体存在下、
一般に１：１のモル比で反応させる。反応を促進するた
めにヨウ化カリウムをクロロ反応物の１重量パーセント
から１０重量パーセント反応に加える。生成物は既知の
方法で回収する。
たはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンあるいは
ピリジンといつた第三級アミンなどの酸受容体存在下、
一般に１：１のモル比で反応させる。反応を促進するた
めにヨウ化カリウムをクロロ反応物の１重量パーセント
から１０重量パーセント反応に加える。生成物は既知の
方法で回収する。
所望の３−クロロプロピルスルホンアミドは塩化メチレ
ン中、０℃から空温で特定のアミンＲ１Ｈ（Ｒ１は前出
の式II−ａからIIｂの複素環の一部分である）を３−ク
ロロプロパンスルホニルクロリドと反応させることによ
つて容易に製造される。実際問題として、１当量の３−
クロロプロパンスルホニルクロリドを約０℃から１０℃
でそれぞれ１当量の特定アミンとトリエチルアミンを含
む溶液に加える。付加が完了すると反応混合物をさらに
１０間攪拌しその後空温にまで暖める。生成物は以下に
示す抽出によつて単離する。
ン中、０℃から空温で特定のアミンＲ１Ｈ（Ｒ１は前出
の式II−ａからIIｂの複素環の一部分である）を３−ク
ロロプロパンスルホニルクロリドと反応させることによ
つて容易に製造される。実際問題として、１当量の３−
クロロプロパンスルホニルクロリドを約０℃から１０℃
でそれぞれ１当量の特定アミンとトリエチルアミンを含
む溶液に加える。付加が完了すると反応混合物をさらに
１０間攪拌しその後空温にまで暖める。生成物は以下に
示す抽出によつて単離する。
作用 この発明の化合物の抗不安剤としての活性は、ボーゲル
（Vogel）の抗葛藤試験を修正したものによつて決定す
る。手順は、飲むことによつて衝撃を受けるのどの渇わ
いたラツトが甘受する衝撃数を増加させる試験化合物の
能力にもとづく。手順は試験を容易にするために、実験
前１週間動物ケージに６匹ずつ雄のＣＤラツト（１６０
−１７０ｇ）を囲う。これらの動物は葛藤試験前４８時
間水を飲むことを許されない。
（Vogel）の抗葛藤試験を修正したものによつて決定す
る。手順は、飲むことによつて衝撃を受けるのどの渇わ
いたラツトが甘受する衝撃数を増加させる試験化合物の
能力にもとづく。手順は試験を容易にするために、実験
前１週間動物ケージに６匹ずつ雄のＣＤラツト（１６０
−１７０ｇ）を囲う。これらの動物は葛藤試験前４８時
間水を飲むことを許されない。
試験前、動物（１群につき８匹）は３分間訓練期間とし
て実験用小室に入れられる。飲み口に置かれた後、それ
ぞれの動物は３分間衝撃を受けることなしに飲むことを
許され、その後小室から移動させられる。
て実験用小室に入れられる。飲み口に置かれた後、それ
ぞれの動物は３分間衝撃を受けることなしに飲むことを
許され、その後小室から移動させられる。
動物はその後賦形剤あるいは薬を注入され、種々の前処
理時間を置いた後、葛藤検査のために検査小室に戻され
る。最初２０回なめると、0.5秒の衝撃が飲み管および
格子床を通じて与えられる。口腔衝撃に対して、被験動
物は飲み管から徹退することによつて衝撃を防止するこ
とができる。その後、動物は１５分以上の期間２０回な
めるごとに衝撃を受ける。最初の５分間飲み物の噴出が
見られない動物のデータは分析から除外した。第１回目
の衝撃の後の最初１０分間のデータを分析した。
理時間を置いた後、葛藤検査のために検査小室に戻され
る。最初２０回なめると、0.5秒の衝撃が飲み管および
格子床を通じて与えられる。口腔衝撃に対して、被験動
物は飲み管から徹退することによつて衝撃を防止するこ
とができる。その後、動物は１５分以上の期間２０回な
めるごとに衝撃を受ける。最初の５分間飲み物の噴出が
見られない動物のデータは分析から除外した。第１回目
の衝撃の後の最初１０分間のデータを分析した。
標準的な抗不安薬を与え、審査化合物と同時に試験し
た。それぞれの群が甘受する衝撃数の平均を、適切な対
照標準群の反応の平均と統計学的に比較する。
た。それぞれの群が甘受する衝撃数の平均を、適切な対
照標準群の反応の平均と統計学的に比較する。
この発明の化合物を与えられた処理群では対照標準群、
即ち抗不安剤を注入されていない群に比べて動物が甘受
する衝撃数が少なくとも二倍になる。
即ち抗不安剤を注入されていない群に比べて動物が甘受
する衝撃数が少なくとも二倍になる。
不安の治療に用いる場合、それらの抗不安剤は式(I)あ
るいは(II)の化合物、または薬学上受容しうる酸付加
塩、および薬学上受容しうる賦形剤あるいは希釈剤から
なる製薬組成物の形で使用される。式(I)あるいは(II)
の化合物、または薬学上受容しうる酸付加塩からなる製
薬組成物において、活性成分に対する担体の重量比率は
一般に２０：１から１：１の範囲であり、好適には１
０：１から１：１である。しかしながら、どのような場
合でも比率の選択は活性成分の溶解性、期待する投薬
量、および正確な投薬範囲といつた要素に依存する。前
記化合物を与えるための適切な経路が経口投薬であるた
め、好適な製薬担体は不活性希釈剤あるいは増量剤を含
み、そのため錠剤、粉末、カプセル等といつた投薬の形
をとる。これらの製薬組成物は要望があれば調味剤、結
合剤、補助剤等の添加要素を含む。例えばクエン酸ナト
リウムといつたような種々の補助剤を含む錠剤は澱粉、
アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩といつたよう
な種々の崩壊剤と共に、また、ポリビニルピロリドン、
スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムといつたよう
な結合剤と共に用いられる。さらにステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクといつた
ような潤滑剤は時として製錠目的に有用である。類似類
型の固体組成物は、また、柔らかくまたは堅く調合され
たゼラチンカプセルの中に増量剤として用いられる。そ
のために好適な物質はラクトースあるいは乳糖および高
分子量のポリエチレングリコール類である。
るいは(II)の化合物、または薬学上受容しうる酸付加
塩、および薬学上受容しうる賦形剤あるいは希釈剤から
なる製薬組成物の形で使用される。式(I)あるいは(II)
の化合物、または薬学上受容しうる酸付加塩からなる製
薬組成物において、活性成分に対する担体の重量比率は
一般に２０：１から１：１の範囲であり、好適には１
０：１から１：１である。しかしながら、どのような場
合でも比率の選択は活性成分の溶解性、期待する投薬
量、および正確な投薬範囲といつた要素に依存する。前
記化合物を与えるための適切な経路が経口投薬であるた
め、好適な製薬担体は不活性希釈剤あるいは増量剤を含
み、そのため錠剤、粉末、カプセル等といつた投薬の形
をとる。これらの製薬組成物は要望があれば調味剤、結
合剤、補助剤等の添加要素を含む。例えばクエン酸ナト
リウムといつたような種々の補助剤を含む錠剤は澱粉、
アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩といつたよう
な種々の崩壊剤と共に、また、ポリビニルピロリドン、
スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムといつたよう
な結合剤と共に用いられる。さらにステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクといつた
ような潤滑剤は時として製錠目的に有用である。類似類
型の固体組成物は、また、柔らかくまたは堅く調合され
たゼラチンカプセルの中に増量剤として用いられる。そ
のために好適な物質はラクトースあるいは乳糖および高
分子量のポリエチレングリコール類である。
この発明の化合物が患者に用いられる時、毎日の投薬量
は医者の処方によつて決定されなければならない。一般
に、投薬量は患者の症状の苦しさと同様に個々の患者の
年令、体重およぴ感応性に依存する。しかしながら、ほ
とんどの例において、式(I)あるいは(II)の化合物、ま
たは薬学上受容しうる酸付加塩の効果的な不安軽減量は
一回あるいは分割した服用量として１日あたり１から30
0mgで好適には５から１００mgである。当然、この発明
のより活性な化合物はこれより低い服用量で用いられ、
活性の低い化合物は高い服用量で用いられる。
は医者の処方によつて決定されなければならない。一般
に、投薬量は患者の症状の苦しさと同様に個々の患者の
年令、体重およぴ感応性に依存する。しかしながら、ほ
とんどの例において、式(I)あるいは(II)の化合物、ま
たは薬学上受容しうる酸付加塩の効果的な不安軽減量は
一回あるいは分割した服用量として１日あたり１から30
0mgで好適には５から１００mgである。当然、この発明
のより活性な化合物はこれより低い服用量で用いられ、
活性の低い化合物は高い服用量で用いられる。
実施例 次に示す実施例および調製は単によりわかりやすい実例
を提供するものである。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ
スペクトル）では吸収をテトラメチルシランから下流へ
の１００万分の１（ppm）で示す。
を提供するものである。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ
スペクトル）では吸収をテトラメチルシランから下流へ
の１００万分の１（ppm）で示す。
例１−１４（式(I)の化合物の製造） 塩化メチレンに溶解した特定アミン、１モル当量の４−
〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕酪酸
二塩酸塩、２当量のトリエチルアミンおよび1.5当量の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、冷却器、
窒素気体、磁気かくはん装置、および温度計を備えた三
ツ口丸底フラスコに入れ、氷−塩の水浴で０℃に冷却し
た。その後1.1モル当量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した後空
温に暖ため、空温で一晩攪拌する。
〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕酪酸
二塩酸塩、２当量のトリエチルアミンおよび1.5当量の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、冷却器、
窒素気体、磁気かくはん装置、および温度計を備えた三
ツ口丸底フラスコに入れ、氷−塩の水浴で０℃に冷却し
た。その後1.1モル当量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した後空
温に暖ため、空温で一晩攪拌する。
ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＣＵ）をろ過して除き、
微量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを除くためろ
液を１００mlの水で３回さらに飽和重炭酸ナトリウムで
２回洗う。水層を集め、塩化メチレンで逆抽出する。集
めた有機層を半固体状にするため乾燥し、ろ過し、蒸発
させる。半固体を最少量のアセトンに溶解し１時間攪拌
して微量残量のＤＣＣＵを結晶化させる。不溶性物質を
ろ過して除き、ろ液を茶褐色の油になるまで濃縮する。
微量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを除くためろ
液を１００mlの水で３回さらに飽和重炭酸ナトリウムで
２回洗う。水層を集め、塩化メチレンで逆抽出する。集
めた有機層を半固体状にするため乾燥し、ろ過し、蒸発
させる。半固体を最少量のアセトンに溶解し１時間攪拌
して微量残量のＤＣＣＵを結晶化させる。不溶性物質を
ろ過して除き、ろ液を茶褐色の油になるまで濃縮する。
精製物は酢酸エチルによる油の直接結晶化あるいはシリ
カゲルの流出カラムクロマトグラフイーのどちらかから
得られる。最終生成物はその後酢酸エチルで再結晶す
る。収率は至適収率ではない。
カゲルの流出カラムクロマトグラフイーのどちらかから
得られる。最終生成物はその後酢酸エチルで再結晶す
る。収率は至適収率ではない。
上述の方法により下記化合物を製造した。
例１５−２１（式(II)化合物の製造） １−（２−ピリミジニル）−ピペラジン塩酸塩を水に溶
解し、その後１０％ＮａＯＨで溶液を強アルカリ性（ｐ
Ｈ１２−１４）にする。２層混合物（生成物は黄色の油
である）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３回
抽出する。
解し、その後１０％ＮａＯＨで溶液を強アルカリ性（ｐ
Ｈ１２−１４）にする。２層混合物（生成物は黄色の油
である）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３回
抽出する。
磁気かくはん棒、デイーン・スターク（Dean-Stark）の
水捕集剤、冷却器および窒素泡発生器を備えた一口丸底
フラスコ中にアルカリ遊離の１−（２−ピリミジニル）
−ピペラジンを含むＭＩＢＫ結合層を入れる。これに対
し１当量の関連する特定３−クロロプロピルスルホンア
ミド〔Cl(CH2)3-SO2NR1、式中Ｒ１は前出〕、1.3当量の
無水Na2CO3、および触媒量のＫＩを加える。反応は一晩
適当な速度で還流させる。
水捕集剤、冷却器および窒素泡発生器を備えた一口丸底
フラスコ中にアルカリ遊離の１−（２−ピリミジニル）
−ピペラジンを含むＭＩＢＫ結合層を入れる。これに対
し１当量の関連する特定３−クロロプロピルスルホンア
ミド〔Cl(CH2)3-SO2NR1、式中Ｒ１は前出〕、1.3当量の
無水Na2CO3、および触媒量のＫＩを加える。反応は一晩
適当な速度で還流させる。
冷却した反応混合物中の無機物固体を反応液からろ過し
て除き、ろ液を油状になるまで蒸発させる。ほとんどの
場合、粗油をシリカゲルクロマトグラフイーにかけ酢酸
エチルで溶出する。時として酢酸エチルに溶解しない場
合、生成物を粗油から結晶化することもある。すべての
場合において、酢酸エチル、あるいはイソプロピルアル
コールによる純生成物の結晶化で純粋な結晶生成物がで
きる。
て除き、ろ液を油状になるまで蒸発させる。ほとんどの
場合、粗油をシリカゲルクロマトグラフイーにかけ酢酸
エチルで溶出する。時として酢酸エチルに溶解しない場
合、生成物を粗油から結晶化することもある。すべての
場合において、酢酸エチル、あるいはイソプロピルアル
コールによる純生成物の結晶化で純粋な結晶生成物がで
きる。
製造例１．（エチル−４−〔４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル）酪酸塩） 1.2当量の１−（２−ピリミジニル）−ピペラジン塩酸
塩を水に溶解し、溶液を１０％ＮａＯＨで強アルカリ
（ｐＨ１２−１４）にする。二層混合物（生成物は黄色
油である）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３
回抽出する。得られたＭＩＢＫ溶液を磁気攪拌器、冷却
器および窒素気体、ならびにテイーンースタークトラツ
プを備えた一口丸底フラスコに入れる。この溶液に１当
量の４−ブロモ酪酸エチル、1.1当量のNa2CO3および触
媒量のＫＩを加える。得られた混合物を４時間還流し、
その後室温に冷却する。無機物固体をろ過して除き表題
化合物が黄色の油状になるまでろ液を濃縮する。収率７
５％。
−１−ピペラジニル）酪酸塩） 1.2当量の１−（２−ピリミジニル）−ピペラジン塩酸
塩を水に溶解し、溶液を１０％ＮａＯＨで強アルカリ
（ｐＨ１２−１４）にする。二層混合物（生成物は黄色
油である）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３
回抽出する。得られたＭＩＢＫ溶液を磁気攪拌器、冷却
器および窒素気体、ならびにテイーンースタークトラツ
プを備えた一口丸底フラスコに入れる。この溶液に１当
量の４−ブロモ酪酸エチル、1.1当量のNa2CO3および触
媒量のＫＩを加える。得られた混合物を４時間還流し、
その後室温に冷却する。無機物固体をろ過して除き表題
化合物が黄色の油状になるまでろ液を濃縮する。収率７
５％。
製造例２．（４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル−酪酸塩酸塩） 製造例１のエステルと６ＮＨＣｌを磁気攪拌器、窒素気
体および冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、２時間還
流した。その後混合物を冷却し水を真空内から取り除
き、それ以上精製の必要のない薄黄色の固体状の表題の
酸（収率７０％）を得た。
ペラジニル−酪酸塩酸塩） 製造例１のエステルと６ＮＨＣｌを磁気攪拌器、窒素気
体および冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、２時間還
流した。その後混合物を冷却し水を真空内から取り除
き、それ以上精製の必要のない薄黄色の固体状の表題の
酸（収率７０％）を得た。
ＭＰ＝２５４−２５５℃ Ｍ／ｅ：２５０，１９１，１７７，１６３，１２２，１
０８（１００％），８０。
０８（１００％），８０。
NMR(DMSO),ppm：8.44(2H,d),6.80(1H,t),4.62(2H,d),3.
52(2H,d),3.38-3.50(2H,広幅t),3.00-3.20(4H,m),2.32
(2H,t),1.70-2.0(2H,m)。
52(2H,d),3.38-3.50(2H,広幅t),3.00-3.20(4H,m),2.32
(2H,t),1.70-2.0(2H,m)。
製造例３．（３−クロロプロピルスルホンアミド：Cl(C
H2)3-SO2-R1の一般方法） 塩化メチレン中に１当量の特定アミンＲ１Ｈ（前出）と
１当量のトリメチルアミンを含む溶液を、氷−塩浴中で
０−５℃に冷やす。混合物を冷却した後、温度を０℃か
ら１０℃の間に保ちつゝ１当量の３−クロロプロパンス
ルホニルクロリドを滴下して加える。反応混合物をその
後さらに１０分間氷浴中で攪拌し、その後室温に暖め
る。
H2)3-SO2-R1の一般方法） 塩化メチレン中に１当量の特定アミンＲ１Ｈ（前出）と
１当量のトリメチルアミンを含む溶液を、氷−塩浴中で
０−５℃に冷やす。混合物を冷却した後、温度を０℃か
ら１０℃の間に保ちつゝ１当量の３−クロロプロパンス
ルホニルクロリドを滴下して加える。反応混合物をその
後さらに１０分間氷浴中で攪拌し、その後室温に暖め
る。
反応混合物を水中に注ぐ。有機層を３回水で抽出し、そ
の後水層を集め、２回塩化メチレンで抽出した。有機層
を集め、塩水で洗い、乾燥、蒸発して粗製物（３−クロ
ロプロピルスルホンアミド、Cl(CH2)3-SO2-R1、式中Ｒ
１は前出）を得た。得られた粗製物はそれ以上精製する
ことなく例１０−１４に使用することができる。
の後水層を集め、２回塩化メチレンで抽出した。有機層
を集め、塩水で洗い、乾燥、蒸発して粗製物（３−クロ
ロプロピルスルホンアミド、Cl(CH2)3-SO2-R1、式中Ｒ
１は前出）を得た。得られた粗製物はそれ以上精製する
ことなく例１０−１４に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/18 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＥ 9360−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ） の化合物あるいはその薬学上受容しうる酸付加塩 （式中Ｒは または である。）
- 【請求項２】Ｒが（ｃ）基である請求項１の化合物。
- 【請求項３】Ｒが（ｈ）基である請求項１の化合物。
- 【請求項４】Ｒが（ｋ）基である請求項１の化合物。
- 【請求項５】Ｒが（ｌ）基である請求項１の化合物。
- 【請求項６】式（II） を持つ化合物あるいは薬学上受容しうる酸付加塩 （式中Ｒ１は または である。）
- 【請求項７】Ｒ１が(a)基である請求項６の化合物。
- 【請求項８】Ｒ１が(e)基である請求項６の化合物。
- 【請求項９】Ｒ１が(f)基である請求項６の化合物。
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| US4797488A (en) * | 1987-04-03 | 1989-01-10 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
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| FR2862967B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2862968B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP2318388A2 (en) * | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
| US8617801B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-12-31 | Carestream Health, Inc. | Film with blue dye |
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|---|---|---|---|---|
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| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
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